3-аминотиено(2,3-b)пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Липуное Михаил Михайлович J ^^

3-АМИНОТИЕНО[2,3-£]Ш[РИДИН-2-ИЛАРИЛ(АЛКИЛ)-МЕТАНОНЫ В СИНТЕЗЕ АННЕЛИРОВАННЫХ АЗОЛОВ, АЗИ-НОВ, ОКСАЗИНОВ И РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Краснодар - 2006

Работа выполнена в Кубанском государственном технологическом

университете

Научный руководитель: доктор химических наук, старший научный

сотрудник Кайгородова Елена Алексеевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Косулина Татьяна Петровна

кандидат химических наук, доцент Пушкарева Кира Степановна

Ведущая организация: Саратовский государственный университет

им. Н.Г. Чернышевского

Защита состоится 21 ноября 2006 г. в 14 40 на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 в Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2, корпус А.

Автореферат разослан октября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н., доцент

Кожина Н.Д.

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Одним из интенсивно развивающихся направлений в химии гетероциклических соединений является синтез-веществ, содержащих в своем составе аннелированые гетероциклы. Наличие в одной молекуле различных по природе гетероциклов приводит к появлению у аннелированных гетероциклических соединений различных видов биологической активности и других ценных свойств. Так, пиридотиенот-риазины проявляют антигистаминные, антианафилактические и противо-микробные свойства. Пиридотиенопиримидины обладают антиаллергическим, а пиридотиенопиразолы - противомикробным действием.

* 3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ила.рил(алкил)метаноны, содержащие в вицинальном положении электронодонорную аминогруппу и элек-троноакцепторную карбонильную группу, являются классическим примером прекурсора для аннелирования других гетероциклов по связи с?, что открывает путь для конструирования сложных гетероциклических систем: аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений и изучения их свойств.

В отличие от других 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов 2-ацилпроизводные являются недостаточно изученными. Вместе с тем, их синтез хорошо разработан, прост в исполнении и не требует специального оборудования. Поэтому исследование химических трансформаций 3-ами-

нотиено[2,3-6]ниридин-2-иларил(алкил)метанонов в конденсированные гетероциклические системы представляет собой актуальную задачу.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ ХГС КубГТУ, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования РФ: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, И-, Б-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по теме кафедры органической химии КубГТУ 04.39.1 «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания физиологически активных веществ с направленным биологическим действием».

Целью настоящей работы является:

- систематическое исследование химических свойств 3-аминотиено-[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов и продуктов их превращений;

- разработка методов синтеза анелированных с тиено[2,3-6]пири-динами азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений;

- изучение физико-химических и спектральных характеристик синтезированных соединений;

- поиск биологически активных веществ.

Научная новизна:

- Оптимизирована методика ацилирования 3-аминотиено[2,3-6]пи-ридин-2-иларил(алкил)метанонов- хлорангидридами карбоновых кислот,

позволяющая получать продукты ацилирования с выходами до 95 % и на основе последних разработаны эффеюттные и рациональные методы синтеза производных ранее не описанных рядов 2-замещенных тиено[2,3-£]пцри-динов: 2-падрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбоксамидо-, 2-бутил ими-но(арил)метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-&]пиридинов и продуктов восстановления последних, а также пиридо[3,,2':4,5]тиено[3,2-бГ|пиримидинов, содержащих в положении 4 ароматический заместитель.

- Впервые при взаимодействии 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил-фенилметанонов с гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тие-но[2,3-6]пиридинами зафиксировано образование тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диамина.

- Исследовано поведение 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-кар-боксамидотиено[2,3-6]пиридинов под действием минеральных кислот и разработаны методы синтеза получены 4#-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с/]-[ 1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-£]пи-ридинов.

- Найден новый подход к синтезу дипиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-6:3,2-йГ]пиридинов, основанный на взаимодействии карбоновых кислот и 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов.

- Обнаружена новая реакция образования тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диамина взаимодействием 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-К-карбокс-амидотиено[2,3-6]пиридинов с гидразингидратом. Исследована реакцион-

ная способность аминогрупп в положении 2 и 3 тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов в реакциях с монокарб'онильньши и 1,3-дикарбонильными соединениями, ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот.

- Методом ЯМР 'Н установлено наличие кольчато-цепной таутомерии в ряду продуктов взаимодействия тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов и ароматических альдегидов.

Практическая ценность: Разработаны препаративные методы синтеза пиразолов, пиримидинов, оксазинов, аннелированных по связи с! с тие-но[2,3-Ь]пиридинами, и родственных им соединений, а также дипири-до[3',2':4,5]тиено[3,2-6:3,2-</]пиридинов. Методы просты по экспериментальному исполнению и могут бьгп» легко масштабированы.

Синтезированные тиено[2,3-£>]пиридин-2,3-диамины могут быть использованы в качестве исходных соединений для дальнейших превращений.

В процессе выполнения настоящей работы было синтезировано 94 не описанных в литературе соединения. В ряду 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов обнаружены соединения являющиеся эффективными рострегуляторами.

По результатам выполненных исследований в рамках НТП «Научные исследования высшей школы в области химии и химической продуктов» Минобразования РФ разработаны лабораторные методики и оформлена научно-техническая документация на 2 новых химических реактива.

Апробация работы: Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (МГУ, Москва, Россия, 2005), на Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Судак, Крым, Украина, 2006) и XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Моска, 2005), на Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (АГУ, Астрахань, 2006).

Публикации: По теме диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов докладов.на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы: Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, включая 32 таблицы, 15 рисунков, и состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 97 наименований и 4 приложений.

Основное содержание работы 1 Синтез и химические реакции 3-ам]янотиено[2,3-Ь]пириднн-2-ил-

арил(алкил)метанонов

3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны 1 являются полифункциональными соединениями и использованы нами в качестве ба-

зовых для создания перспективных биологически активных веществ и полупродуктов для тонкого органического синтеза.

Соединения 1 получают алкилированием 2-тиоксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонигрилов 2а-в а-галогенметилкетонами и последующей циклизацией Б-апкилпроизводных по Торпу-Циглеру в присутствии основания с выходами более 70 %.

2а-в За-д 4а-з 1а*3

1а-в, 2а,б, 4а-в Я1 = Ме; 1г-з, 2в, 4г-з Я1 = СН2ОМе;

1а,б,г-з, 2а,в, 4а,б,г-з Я2 = Н; 1в, 26, 4в Я2 = С1;

1а,в>д, За, 4а,в^ Я3 = РЬ; 16,ж, 36, 46,ж Я3 = С6Н3Вг(3)ОМе(4);

1г, Зв, 4г Я3 = Ме; 1е, Зг, 4е Я3 = СДВ^);

1з, 4з Я = оСИ>; Зд Я3 = СН2Вг* Соединения 16,в,ж получены нами впервые.

Наличие сопряжения между амино- и карбонильной группами соединений 1 затрудняет их использование в органическом синтезе. Для активизации электрофильных свойств карбонильной группы этих веществ проведено их ацилирование галогенангидридами карбоновых кислот и оптимизирована методика получения А^-ацилпроизводных. Найдены оптимальные условия проведения реакции: растворитель - 1,4-диоксан, соот-

* в случае использования 1,3-дибромацетона Зд требуется двукратное количество пиридинтио-на 2в

ношение субстрата и реагента - 1:1,05 соответственно, без применения основания для связывания HCl. При этом выходы соединений 5а-т достигают 95 %, что выше для описанных в литературе соединений 5е,л приблизительно на 10-20 % [1-3,5].

Химические реакции соединений 5 рассмотрены в разделе 2.

5а-г Я1 =Ме; 5д-т Я1 =СН2ОМе; 5а-в,д-т Я2 =Н; 5г Я2 = С1; 5а-г,е-п Я3 = РЬ; 5д Я3 = Ме; 5р Я3 = С6Н4Вг(4); 5с Я3 = СбН3Вг(3)ОМе(4);

м си,

5т Я3 = Х^"1'; 5а,г-е,р-т, 6а Я4 = РЬ; 56,ж, 66 Я4 = С6Н4Н02(4); 5в,к, 6в Я4 = С6Н4ОМе(2); 5з, 6г Я4 = С6Н4Н02(2); 5и, 6д Я4 = С6Н40Ме(4); 5л, бе Я4 = Би; 5м, 6ж Я4 = л-Ви; 5н, 6з Я4 = 1-Ви; 5о, 6и Б'.4 = СН2С1; 5п, 6к Я4 = ОРИ

Соединения 1а,д реагируют с гидразингидратом в ДМСО, образуя

3-арил-Ш-пиразоло[3',4':4,5]тиено[2.3-6]пиридины 7а,б. Впервые показано,

что побочными продуктами реакции являются тиено[2,3-6]пиридин-2,3-

диамины 8а,б.

r3 nh,nh2«2o

дмсо

i^ II « -

+ ш.

Sa,б 8а -14 %

Выходы:

7а,б 7а - 42 %

76 - 52 %

7а, 8а Я1 = СН2С)Ме; 76, 86 Я1 = Ме

86 -1 %

Синтез соединений 7а,б проходит в две стадии: 1) образование гид-разона.; 2) внутримолекулярная гетероциклизация за счет реакции Бы у атома 3-С тиофенового цикла.

Методом ТСХ показано, что в случае длительного кипячения соединений 1а,г-е в избытке гидразингидрата в присутствии щелочи, диамины 8а,б в реакционной смеси не образуются. При использовании в качестве исходных 1а»д,е реакционная масса представляет собой смесь соединений 7а-в и бис[2-имино(арил(метил))метил-3-аминотиено[2,3-6]пиридинов] 8а-в, которые разделяют фракционированием (выходы 30-34 и 27-33 % соответственно). В случае аминокетона 1г вместо соответствующего пиразо-ло[3',4':4,5]тиено[2,3-£]пиридина получен 2-(1-гидразоноэтил)-6-метил-4-метоксиметилтиено[2,3-£]пиридин-3-иламин 10, а также соединение 9г.

7а,б, 9а,б Я = РЬ; 7в, 9в Я2 = С6Н4Вг(4) Отмечено, что особенностью спектров ЯМР *Н соединений 7а-в является двойной набор сигналов, соответствующий двум изомерным формам

\Н- и 2#-пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-6]пиридинов. Соотношение изомеров составляет приблизительно 1:2 соответственно для 1Н и 2Н форм (растворитель ДМСО-(16, Т - 295 — 298 °К)

Установлено, что соединение 1г при взаимодействии с боргидри-дом натрия в этаноле образует дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-6:3,2-£/]пи-ридин 11а, но не аминоспирт 12.

2 Химические свойства 2-ацил-3-И-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов

Изучена реакция восстановления 2-ацил-3-Я-карбоксамидотиено-[2,3-6]пиридинов 5, а также взаимодействие их с //-нуклеофилами: аммиаком и аминами.

Так, восстановлением карбонильной группы соединений 5а-м,р,с боргидридом натрия в этаноле до спиртовой получены представители не описанного ранее ряда — 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-^карбоксамидо-тиено[2,3-6]пиридинов 13а-о с выходами 75-93 % [1,3,5]. Условия проведения реакции определяются характером заместителя К3 соединений 5. Так, в случае ацетилпроизводного 5д требуется поддерживать температуру в процессе реакции в пределах 5 - 10 °С, а в случае бензоилпроизводных 5а-г,е-м,р,с соответственно 60 — 70 °С.

NaBH,

EtOH

ч

13a-o

O OH

R

13а-г Я1 = Ме; 13д-о К1 = СН2ОМе; 13а-в,д-о Я2 = Н; 13г Я2 = С1;

13а-г,е-м Я3 = РЬ; 13д Я3 = Ме; 13н Я3 = С6Н4Вг(4);

13о Я3 = С6Н3Вг(3)ОМе(4); 13а,г-е,н,о Я4 = РЬ; 136,ж Я4 = С6Н4М02(4);

13в,к Я4 = С6Н40Ме(2); 13з Я4 = СбН41\Ю2(2);

13и Я4 = С6Н40Ме(4); 13л Я4 = п-Ви; 13м Я4 = Би

Л/-ацилпроизводные 5, у которых электрофильные свойства карбонильной группы более ярко выражены, чем у предшественников 1, реагируют с ЛГ-нуклеофилами: аммиаком и первичными алифатическими аминами. Так, взаимодействием соединений 5а,б,е,ж,л,с с бутиламином получены 2-бутилимино(арил)метил-3-Я-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридины 14а-е. Бутиламин используют и как реагент, и как растворитель. Выход продуктов 14а-е составляет 78 - 89 %.

14а,б Я1 = Ме; 14в-е Я1 = СН2ОМе; 14а-д Я2 = Ph; 14е Я2 = С6Н4Вг(4); 14а,в,е Я3 = Ph; 146,г Я3 = C6H4N02(4); 14д Я3 = Fu

В спектрах ЯМР 'Н соединений 14а-е наблюдается два набора сигналов соответствующих sin- и awtí-изомерам в соотношении 42:58 для соединений 14а,в,д, 33:67 для веществ 146,г и 23:77 для имина 14е. Сигналы протонов стерически более напряженной з/я-формы, смещены относительно сигналов однотипных протонов дл*7-формы в слабое поле.

R

R

5а,б,е,ж,л,с

14а-е

По иному в аналогичных условиях идет реакция соединения 5е с бензиламином. Из реакционной смеси выделен единственный продукт 6-мс-тил-4-метоксиметил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридин 15а с _ выходом 73 %:

Осуществить взаимодействие соединений 5 с тре/гс-бутиламином не удалось из-за стерических затруднений. С ароматическими аминами реакция веществ 5 также не идет, вероятно, вследствие их низкой нуклео-фильности.

Экзоциклическая связь С = N в соединениях 14а-г,е восстановлива-ется действием ЫаВН4 в этаноле. Полученные 2-бутиламинопроизводные 16а-д охарактеризованы в виде гидрохлоридов 17а-д (выход более 80 %). Последние синтезированы при пропускании сухого НС1 через изопропа-нольные растворы соединений 16. Вещества 14а-е и 17а-д являются первыми представителями нового ряда производных тиено[2,3-£]пиридинов.

и' Н1Ч О

т>—

N V

14а-г,е

16а,в, 17а,в Я1 =Ме; 166,г^, 176,г>д Я1 » СН2ОМе; 16а-г, 17а-г Я2 = РЬ; 16д,17д Я2 =С6Н4Вг(4); 16а,в^, 17а,в^ Я3 =РЬ; 166,г, 176,г Я3 =С6Н4Ш2(4)

Реакцией соединений 5а,б,е,ж,и,л,р с аммиаком впервые синтезированы пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-сГ|пиримидины 18а-ж, содержащие в положении 4 ароматический радикал с выходами более 50 % [2].

к'

нм^о

О КН4С1/КОН

ДМФА

К.

5г1,б,е,ж,и,л,р , I

19а-ж «

18а-ж

18а,б, 19а,б Я = Ме; 18в-ж, 19в-ж Я = СН2ОМе; 18а,в,ж, 19а,в,ж Л' = РЬ;

186,г, 196,г К* = С6Н4Ы02(4); 18д, 19д В. = С6Н40Ме(4); 18е, 19е Я2 = Ри; 18а-е, 19а-е Я3 = РЬ; 18ж, 19ж Я3 = С6Н4Вг(4)

Очевидно, реакция протекает через стадию образования 2-имино-

(арил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов 19а-ж.

3 Реакции 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-Я-карбоксамидо-

тиено [2,3-6] п и р ид и нов

2-Гидрокси(арил(алкил))метил-3-Я-карбоксамидотиено[2,3-^]пириди-ны использоваш.1 для синтеза пентациклических дипиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-Ь:3,2ч/]пиридинов, трициклических оксазинов, тиено[2,3-6]пири-дин[2,3-6]диаминов и 2-алкокси(фенкл)метил-3-арилкарбоксамидотиено-[2,3-6]пиридинов.

Нами предприняты попытки снятия бензоильной защиты 2-гидрок-си(фенил)метил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-Ь]пиридина 13е спиртовым раствором щелочи, а также этилатом натрия в этаноле. Однако, в ходе реакции было выделено исходное вещество.

Полагая, что реакция соединений 13 с гидразингидратом может

протекать неоднозначно, нами найдены оптимальные условия её проведения и исследованы продукты.

Оказалось, что взаимодействие соединений 13а,е с гидразингидра-том, взятым в качестве реагента и растворителя, приводит к тиено[2,3-6]-пиридин-2,3-диаминам 8а,б с выходами более 60 %. Также выделены побочные продукты - 2,3-дигидро-1Я-пиразоло[3',4,:4,5]тиено[2,3-6]пири-дины 20а,б с выходами 5,6 и 2,4 % соответственно и 6-метил-4-метокси-метил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридин 15а с выходом 9%. Выделить соединение 156 в чистом виде не удалось.

8а,6 20а,б 15а,б

156, 20а И.' = Ме; 206 Я1 = СН2ОМе

Соединения 8а,6 представляют бесцветные кристаллические вещества с температурами плавления выше 160 °С, хорошо хранящиеся в плотно закрытой посуде из темного стекла.

Предложены возможные пуги образования продуктов 8а,б, 15а,б, 20а,6. Путь 1 - нуклеофильное замещение ОН-группы на гидразиногруппу, приводящее к интермедиату А, с последующей реакцией внутримолекулярного нуклеофильного замещения бензамидной группы у 3-С атома с образованием соединений 20а,б, либо разрывом И-И и С-С связей, сопровождающимся миграцией ЫНг-группы к атому 2-С и отщеплением фенил-

метанимина, что приводит к соединению структуры Б, последнее под действием гидразина дает диамины 8а,б.

Путь 2 - нуклеофильное замещение бензамидной группы на гидрази-ногруппу с последующей внутримолекулярной дегидратацией, приводящей к соединениям 20а,б. Путь 3 — миграция атома водорода к 2-С атому тиофено-вого цикла, разрыв С-С связи и элиминирование бензальдегида, приводящие к веществам 15а,б.

Установлено, что под действием сухого НС1 в хлороформе соединения 13а,с,ж,н,н подвергаются внутримолекулярной дегидратации с образованием полученных впервые 4//-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с(][1,3]-оксазинов 21а-д (выход 62-76 %) [1,3,5].

он

20а,б

13а,е,ж,н,н 21а-д

21а Я1 - Ме; 21б-д Я1 = СН2ОМе; 21а-г Я2 = РЬ; 21д Я2 = С^В^);

21а,бл Я3 = РЬ; 21в Я3 = С6Н4Ж)2(4); 21г Я3 = С6Н4ОМе(4)

Если в реакционной смеси помимо метанолов 13а,в,е и минеральной кислоты (Н2504) содержатся алифатические спирты (этанол, изопро-панол), то проходит межмолекулярная дегидратация соединений 13а,в,е и алифатических спиртов и образуются 2-алкокси(фенил)метил-3-арилкарбок'самидотиено[2,3-6]пиридины 22а-г с выходами более 70 % [1].

13а,в,е 22а-г

22а-в Я1 = Ме; 22г Я1 = СН2ОМе; 22а,в. Я2 = РЬ; 226 Я2 = С6Н4ОМе(2); 22г Я2 = С6Н,ОМе(4); 22а,б,г Я' = Ег, 22в Я' « СНМе2

Неоднозначно проходит взаимодействие соединений 13а,ерк и кар-

боновых кислот. В результате нами выделены дипиридо[3',2':4,5]тиено-

[3,2-6:3,2-¿]пиридины 116,в с выходами 26-57 %, но не сложные эфиры 23.

116 Я1 = СН2ОМе; Ив Я1 = Ме Взаимодействие 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-Я-карбоксамидо-

тиено[2,3-6]пиридинов 13 с карбоновыми кислотами является еще одним способом получения соединений 11.

4 Химические превращения тиено[2,3-6]пиридш1-2,3-диаминов Впервые проведены реакции тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов 8а,б с электрофильными реагентами: ангидридами и хлорангидридами кар-боновых кислот, монокарбонильными и 1,3-дикарбонильными соединениями и установлено направление протекания реакций с указанными реагентами.

Показано, что характер радикала в положении 4 тиено[2,3-6]-пиридин-2,3-диаминов 8а,б определяет направление реакции 8 с уксусным ангидридом. Так, ацетилирование соединения 8а с уксусным ангидридом приводит к продукту ТУЗ-ацетилирования 24а. Соединение 86, содержащее в положении 4 метоксиметильный радикал, в аналогичных условиях образует Л?. ,7УЗ-диацетил производное 25.

Ацилирование соединений 8а,б хлорангидридами карбоновых ки-

водит к продуктам моноацилирования 246,в. Во обоих случаях реакция ацилирования протекает по аминогруппе в положении 3.

слот 26а,б в хлороформе при эквимолярном соотношении реагентов при

8а'6 26а ,6 246,у

246 Я1 = СН2ОМе; 24в Я1 = Ме; 246, 26а Я2 = Ег, 24в, 266 Я2 = 1-Ви

Взаимодействие диаминов 8а,б с ароматическими альдегидами 27а-д

приводит к паре кольчато-цепных изомеров //3-(1-арилмсти-лиден)тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов 28а-з - 2-арил-2,3-дигидро-1//-имидазо[4',5':4,5]тиено[2,3-6]пиридинов 29а-з [4].

8а,б 27а-д 28а-з . 29а-з

28а-г, 29а-г Я1 = Ме; 28д-з, 29д-з Я1 = СН2ОМе;

27а, 28а,д, 29а*д Я2 = С6Н4ОН(2); 276, 286,296 Я2 = С6Н4Ме(4);

27в, 28в,е, 29в,е Я2 = СДОЮ^); 27г, 28г,ж, 29г,ж Я2 = С6Н40Ме(4);

27д, 28з, 29з Я2 == С6Н2Вг2(3,5)ОН(2)

Наличие кольчато-цепных таутомеров зафиксировали методом ЯМР !Н спектроскопии. В спектрах ЯМР 'Н продуктов 28а-ж - 29а-ж имеется два набора сигналов соответствующих открытой и циклической формам.

Изучено влияние заместителя в ароматическом фрагменте и растворителя, используемого при записи спектров ЯМР 'Н, на смещение тауто-мерного равновесия пар 28а-з - 29;*-з. Установлено, что донорные заместители способствуют смещению таутамерного равновесия в сторону азаме-тиновой формы 28, электоноакцепторные - наоборот - имидазольной 29.

В тоже время замена ДМСО-ё6 на СБСЬ способствует увеличению массовой доли открытой формы 28.

Взаимодействием тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов 8а,б с 1,3-ди-

карбон ильными соединениями ЗОа-г в присутствии уксусной кислоты пол

лучены (2)-3-(2-аминотиено[2,3-6]пиридин-3-иламино)-1 -Я -2-бутен-1 -оны 31а-е и 3-(2-амино-4,6-диметилтиено[2,3-6]пиридин-3-иламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он 31ж [4].

Попытка замыкания диазепинового цикла под действием серной кислоты, как катализатора приводит к осмолению реакционной среды.

ний 31а-е установлено, что протон >1Н-группы в положении 3 в соединениях 31а-е образует водородную связь с кислородом карбонильной группы.

5 Возможные пути практического использования

Испытания на рострегулир^дощую активность некоторых синтезированных соединений проведены в проблемной научно-исследовательской лаборатории НИИ ХГС КубГТУ.

31а-в Я1 = Ме; 31г-е Я1 = СН2ОМе; 31а, 31а,г Я2 = Ме; 316,31б,д Я2 = ОСИ2Ме; 31в, 31в,е Я2 = РЬ

На основании сопоставления спектров ЯМР 'Н соединения 31ж и соедине-

Из полученных результатов следует, что изученные препараты ряда 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов (соединения 13а,ж,и,л) в оптимальных активирующих рост концентрациях (ЫО^-б-Ю"5 % раствор) улучшают посевные качества семян озимой пшеницы сорта Победа 50.

ВЫВОДЫ

1. Проведены систематические исследования по модификации ацильной группы во втором положении 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов в гидро-ксиалкильную, азаметиновую, амино.шкильную и аминогруппу и анне-лированию по связи <1 тиено[2,3-6]пиридина пиридинового, пиримиди-нового, оксазинового,«пиразольного и имидазольного циклов.

2. Найдена и изучена новая реакция 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов с гидразингидратом приводящая к тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминам, 3-фенил-2,3-дигидро-1//-пиразо-ло[3',4':4,5]тиено[2,3-^]пиридинам и 3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-£>]-пиридинам. Предложены вероятные маршруты образования продуктов реакции.

3. Установлено, что аминогруппа в положении 3 тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов является более реакционноспособной. В реакциях с хло-рангидридами карбоновых кислот и с 1,3-дикарбонильными соединениями получены исключительно продукты взаимодействия по атому азота в положении 3. При ацетилировании уксусным ангидридом об-

разуются продукт //З-ацетилирования и N2, N3 -ди ацетил производное в зависимости от заместителя в пиридиновом кольце исходных тие-но[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов.

4. Методом ЯМР 'Н спектроскопии показано, что продукты взаимодействия тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов и ароматических альдегидов существуют в растворах в виде кольчато-цепных таутомеров. Установлено, что донорные заместители в ароматическом фрагменте продукта смещают равновесия в сторону азаметиновой формы, акцепторные - имидазольной. Использование полярного растворителя способствует смещению равновесия в сторону имидазольной формы.

5. Впервые доказано образование тиеао[2,3-Ь]пиридин-2,3-диаминов при взаимодействии 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илфенилметанонов с гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-6]пиридинами.

6. Оптимизирована методика синтеза 2-ацил-3-11-карбоксамидотие-но [2,3-6] пиридинов. На основе реакций последних с аммиаком синтезированы пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-^пиримидины, с бензиламином выделен 6-метил-4-метоксиметил-3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-Ь]пири-дин, с бутиламином получены 2-бутилимино(арил)метил-3-К-карбокс-амидотиено[2,3-6]пиридины, восстановление которых приводит к 2-бу-тиламино(фенил)метил-3-карбоксам!здотиено[2,3-6]пиридинам.

7. Установлено, что при действии минеральных кислот на 2-гид-рокси(арил(алкил))метил-3-Я-карбоксамвдотиено[2,3-6]пиридины в от-

сутствии нуклеофилов образуются продукты внутримолекулярной дегидратации - 4#-пиридо[3,,2':4.,5]тиено[3,2-с/][1,3]оксазины, а в присутствии нуклеофилов (алифатических спиртов) - продукты межмолекулярной дегидратации 2-алкокси(фенил)метил-3-11-карбоксамидо-тиено[2,3-6]пиридины.

8. Разработана новая методика синтеза дипиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-6:3,2-с/]пиридинов реакцией 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов и карбоновых кислот.

9. Среди синтезированных соединений найдены вещества улучшающие посевные качества семян озимой пшеницы.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Липунов М.М. Аг1-[2-Гидроксиалкил(арил)метилтиено[2,3-6]пиридин-3-ил]ариламиды в синтезе 4#-пиридо[3',2':4,5][3,2-с/][1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3 -карбоксамидотие но [2,3 -6]пиридинов / 1[ипупов М.М., Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Фирганг С.И., Крапивин Г.Д. // Изв. вузов. Химия к химическая технология. - 2005. - т.48, вып. 12.-С. 81-84.

2. Липунов М.М. Синтез новых пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с/]пиридинов с потенциальной биологической активностью / Липунов М.М., Бронникова Т.И., Кайгородова Е.А. // Сб. трудов Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых», Астрахань, АГУ. - 2006. - С..

3. Ляпунов М.М. 2-Гидрокси(алкил,арил)метил-3-ациламинотиено[2,3-6]-пиридины в синтезе конденсированных гетероциклических систем / Липунов М.М., Кайгородова Е.А., Крапивин Г.Д. // Международная конф. по химии гетероцикл. соединений: Тез. докл., Москва, МГУ. -2005.-С. 225.

4. Липунов М.М. Реакции тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диамина / Липунов М.М., Бронникова Т.И., Кайгородова Е.А. // Тез. докл. Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry»: Крым, Судак.-2006.-С. 163.

5. Липунов М.М. Синтез 4Я-пиридо[3\2,:4,5]тиено[3,2-сГ][1,3]-оксазинов / Липунов М.М., Бронникова Т.И., Кайгородова Е.А., Крапивин Г.Д. // Материалы XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики химии, Москва, РУДН. — 2005.-С.103.

Подписано в печать -fB.iO. 'XOO&i.Зак. № -//Я5~Тираж -fоо, Типография КубГТУ, 350058, Краснодар, Старокубанская, 88/4

Введение.

1 Аналитический обзор.

1.1 3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе гетероциклов.

1.2 Синтез и свойства аннелированных 2,3-диаминотиофенов.

1.2.1 Синтез и свойства бензо[£]тиофен~2,3-диаминов.

1.2.2 Синтез и свойства тиено[2,3-Ь]пиридин-2,3-диаминов.

2 Обсуждение результатов.

2.1 Синтез и химические свойства 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов.

2.1.1 Синтез исходных 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил-арил(алкил)метанонов.

2.1.2 Химические свойства 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил-арил(алкил)метанонов.

2.1.2.1 Оптимизация методики синтеза 2-ацил-З-R-карбоксамидотиено [2,3-6]пиридинов

2.1.2.2 Реакция 3 -аминотиено [2,3-Ь] пиридин-2-ил-арил(алкил)метанонов с гидразингидратом.

2.1.2.3 Взаимодействие 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-илэтанона с боргидридом натрия.

2.2 Превращения 2-ацил-З -R-карбоксамидотиено [2,3-6] пиридинов.

2.2.1 Взаимодействие 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов с боргидридом натрия.

2.2.2 Реакции 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов с ^/-содержащими нуклеофилами.

2.2.2.1 Реакция 2-ацил-З -R-карбоксамидотиено [2,3 -6]пиридинов с аминами.

2.2.2.2 Синтез трициклических пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й?]пиримидинов взаимодействием 2-ацил-3-Е1-карбоксамидо-тиено[2,3-Ь]пиридинов с аммиаком.

2.3 Химические реакции 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов.

2.3.1 Исследование реакции 2-гидрокси(фенил)метил-3-фенилкарбокс-амидотиено[2,3-6]пиридинов с гидразингидратом.

2.3.2 Кислотнокатализируемая внутримолекулярная дегидратация 2-гидрокси(арил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов. Синтез 4#-пиридо[3 ',2' :4,5]тиено [3,2-d\ [ 1,3 ]оксазинов.

2.3.3 Реакция 2-гидрокси(фенил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-£]-пиридинов и алифатических спиртов в условиях кислотного катализа.

2.3.4 Взаимодействие 2-гидрокси(фенил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов с карбоновыми кислотами. Синтез дипири-до[3',2':4,5 ]тиено [3,2-Ь :3,2-йГ]пиридинов.

2.4 Превращения тиено[2,3-6]пиридин-2,3-Диаминов.

2.4.1 Ацилирование тиено[2,3 -6]пиридин-2,3-диаминов хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот.

2.4.2 Взаимодействие тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов с ароматическими альдегидами.

2.4.3 Реакция тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов с 1,3-Дикарбонильными соединениями.

2.5 Исследование биологической активности синтезированных соединений.

3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность проблемы. Одним из интенсивно развивающихся направлений в химии гетероциклических соединений является синтез веществ, содержащих в своем составе аннелированые гетероциклы. Наличие в одной молекуле различных по природе гетероциклов приводит к появлению у аннелиро-ванных гетероциклических соединений различных видов биологической активности и других ценных свойств. Так, пиридотиенотриазины проявляют анти-гистаминные [1], антианафилактические [2] и противомикробные [3] свойства. Пиридотиенопиримидины обладают антиаллергическим [4], а пиридотиенопи-разолы - противомикробным [5] действием. Антибактериальная активность выявлена у тиенопиридопиридазинонов и их тиоаналогов [6,7].

3 -Аминотиено [2,3-Ь] пиридин-2-иларил(алкил)метаноны, содержащие в вицинальном положении электронодонорную аминогруппу и электроноакцеп-торную карбонильную группу, являются классическим примером прекурсора для аннелирования других гетероциклов по связи d, что открывает путь для конструирования сложных гетероциклических систем: аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений и изучения их свойств.

В отличие от других 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов 2-ацилпроизводные являются недостаточно изученными. Вместе с тем, их синтез хорошо разработан, прост в исполнении и не требует специального оборудования. Поэтому исследование химических трансформаций 3-аминотиено-[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов в конденсированные гетероциклические системы представляет собой актуальную задачу.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ ХГС КубГТУ, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования РФ: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по теме кафедры органической химии КубГТУ 04.39.1 «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания физиологически активных веществ с направленным биологическим действием».

Целью настоящей работы является:

- систематическое исследование химических свойств 3-аминотиено-[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов и продуктов их превращений;

- разработка методов синтеза анелированных с тиено[2,3-6]пиридинами азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений;

- изучение физико-химических и спектральных характеристик синтезированных соединений;

- поиск биологически активных веществ.

Научная новизна:

- Оптимизирована методика ацилирования 3-аминотиено[2,3-6]пи-ридин-2-иларил(алкил)метанонов хлорангидридами карбоновых кислот, позволяющая получать продукты ацилирования с выходами до 95 % и на их основе разработаны эффективные и рациональные методы синтеза производных ранее не описанных рядов 2-замещенных тиено[2,3-&]пиридинов: 2-гидрокси(арил(алкил))-метил-3 -R-карбоксамидо-, 2-бутилимино(арил)метил-3 -R-карбоксамидотиено-[2,3-6]пиридины и продуктов восстановления последних, а также пири-до[3',2':4,5]тиено[3,2-<^)пиримидинов, содержащих в положении 4 ароматический заместитель.

- Впервые при взаимодействии 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-ил-фенилметанонов с гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-Ь]-пиридинами зафиксировано образование тиено[2,3-£]пиридин-2,3-диамина.

- Исследовано поведение 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбокс-амидотиено[2,3-6]пиридинов под действием минеральных кислот и разработаны методы синтеза получены 4#-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-</|[1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов.

- Найден новый подход к синтезу дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-6:3,2-d\-пиридинов, основанный на взаимодействии карбоновых кислот и 2-гидроксиарил(алкил))метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов.

- Обнаружена новая реакция образования тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диамина взаимодействием 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3 -R-карбоксамидо-тиено[2,3-6]пиридинов с гидразингидратом. Исследована реакционная способность аминогрупп в положении 2 и 3 тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов в реакциях с монокарбонильными и 1,3-дикарбонильными соединениями, ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот.

- Методом ЯМР !Н установлено наличие кольчато-цепной таутомерии в ряду продуктов взаимодействия тиено[2,3-6]пиридин-2,3-Диаминов и ароматических альдегидов.

Практическая ценность:

Разработаны препаративные методы синтеза пиразолов, дигидропиразо-лов, пиримидинов, оксазинов, аннелированных по связи d тиено[2,3-6]-пиридинов, и родственных им соединений, а также дипиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-6:3,2-йГ]пиридинов. Методы просты по экспериментальному исполнению и могут быть легко масштабированы.

Синтезированные тиено[2,3-£]пиридин-2,3-диамины могут быть использованы в качестве исходных соединений для дальнейших превращений.

В процессе выполнения настоящей работы было синтезировано 94 не описанных в литературе соединения. В ряду 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов обнаружены соединения являющиеся эффективными рострегуляторами.

По результатам выполненных исследований в рамках НТП «Научные исследования высшей школы в области химии и химической продуктов» Минобразования РФ разработаны лабораторные методики и оформлена научно-техническая документация на 2 новых химических реактива.

Апробация работы: Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста

МГУ, Москва, Россия, 2005), на Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Судак, Крым, Украина, 2006) и XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Моска, 2005), на Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (АГУ, Астрахань, 2006).

125 ВЫВОДЫ

1. Проведены систематические исследования по модификации ацильной группы во втором положении 3-аминотиено [2,3-6]пиридинов в гидроксиалкильную, азаметиновую, аминоалкильную и аминогруппу и аннелированию по связи d тиено[2,3-й]пиридина пиридинового, пиримидинового, оксазинового, пира-зольного и имидазольного циклов.

2. Найдена и изучена новая реакция 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-&]пиридинов с гидразингидратом приводящая к тие-но[2,3-6]пиридин-2,3-диаминам, 3-фенил-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[3',4,:4,5]-тиено[2,3-6]пиридинам и 3-фенилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридинам. Предложены вероятные маршруты образования продуктов реакции.

3. Установлено, что аминогруппа в положении 3 тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов является более реакционноспособной. В реакциях с хлорангидри-дами карбоновых кислот и с 1,3-дикарбонильными соединениями получены исключительно продукты взаимодействия по атому азота в положении 3. При ацетилировании уксусным ангидридом образуются продукт ЖЗ-ацети-лирования и 7У2,7УЗ-диацетилпроизводное в зависимости от заместителя в пиридиновом кольце исходных тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов.

4. Методом ЯМР !Н спектроскопии показано, что продукты взаимодействия тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов и ароматических альдегидов существуют в растворах в виде кольчато-цепных таутомеров. Установлено, что донорные заместители в ароматическом фрагменте продукта смещают равновесия в сторону азаметиновой формы, акцепторные - имидазольной. Использование полярного растворителя способствует смещению равновесия в сторону имидазольной формы.

5. Впервые доказано образование тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диаминов при взаимодействии 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-илфенилметанонов с гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тиено[2,3-6]пиридинами.

6. Оптимизирована методика синтеза 2-ацил-З-R-карбоксамидотиено[2,3-6] -пиридинов. На основе реакций последних с аммиаком синтезированы пиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-с/]пиримидины, с бензиламином выделен 6-метил-4-метоксиметил-3 -фенилкарбоксамидотиено[2,3-Ь]пиридин, с бутиламином получены 2-бутилимино(арил)метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридины, восстановление которых приводит к 2-бутиламино(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинам.

7. Установлено, что при действии минеральных кислот на 2-гид-рокси(арил(алкил))метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридины в отсутствии нуклеофилов образуются продукты внутримолекулярной дегидратации -4Я-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-й(][1,3]оксазины, а в присутствии нуклеофилов (алифатических спиртов) - продукты межмолекулярной дегидратации 2-алкокси(фенил)метил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридины.

8. Разработана новая методика синтеза дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-6:3,2-d\-пиридинов реакцией 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-К-карбоксамидо-тиено[2,3-6]пиридинов и карбоновых кислот.

9. Среди синтезированных соединений найдены вещества улучшающие посевные качества семян озимой пшеницы.

Заключение

Анализ литературы показывает, что синтетический потенциал 3-амино-тиено[2,3-6] пиридин-2-иларил(алкил)метанонов в синтезе аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственным им соединений раскрыт далеко не полностью. Между тем такие аннелированные системы представляют интерес как перспективные биологически активные вещества.

Из литературного обзора также следует, что разработан единственный метод синтеза тиено[2,3-6]пиридин-2,3-диамина. Химические свойства этого соединения не исследованы, в то время как оно также с успехом может использоваться в синтезе аннелированных гетероциклов, что составляет предмет нашего исследования.

2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез и химические свойства 3-аминотиено[2,3-^]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов

3-Аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны 1 являются полифункциональными соединениями, представляющими интерес для использования их в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. В то же время, как следует из литературного обзора, соединения 1 изучены недостаточно. Исследованы лишь реакции диазотирования, взаимодействия с гидразингидра-том, малондинитрилом, ацеталями, ортоэфиром, боргидридом натрия. Синтетический же потенциал соединений 1 явно значительно выше, а синтез их достаточно хорошо разработан, прост и не требует специальных условий проведения реакций и оборудования. Все это позволило нам рассматривать 3-амино-тиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны 1 в качестве базовых структур для создания перспективных биологически активных веществ и полупродуктов для тонкого органического синтеза.

2.1.1 Синтез исходных 3-аминотиено[2,3-£]пиридин-2-ил-арил(алкил)метанонов

Удобным методом синтеза 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(ал-кил)метанонов является алкилирование 2-тиоксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбо-нитрилов а-галогенметилкетонами и последующая циклизация S-алкил-производных по Торпу-Циглеру в присутствии основания [8-10].

Для получения базовых 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)-метанонов 1а-и сначала в присутствии эквимолярного количества гидроксида калия проводят алкилирование 2-тиоксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрилов 2а-в 2-бромметилкетонами За-д. Промежуточно образующиеся алкилпроизвод-ные 4а-з из реакционной смеси не выделяются (схема 2.1), а используются для внутримолекулярной циклизации по Торпу-Циглеру под действием гидроксида калия в соединения 1а-з.

Схема 2.1 r'

КОН

П + —" н

2а-в За-д 4а-з 1а"3 la-в, 2а,б, 4а-в R1 = Me; 1г-з, 2в, 4г-з R1 = СН2ОМе; 1а,б,г-з, 2а,в, 4а,б,г-и R2 = Н; 1в, 26, 4в R2 = С1;

1а,в,д, За, 4а,в,д R3 = Ph; 16,ж, 36, 46,ж R3 = С6Н3Вг(3)ОМе(4); 1г, Зв, 4г R3 = Me; 1е, Зг, 4е R3 = С6Н4Вг(4);

-С0

1з, 4з R3 = °'сн'; Зд R3 = СН2Вг*

Вещества 1а,г-е,з синтезированы ранее и их свойства описаны в работах [16,37,38]. 3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларилметаноны 16,в,ж получены впервые.

Соединения 16,в,ж - ярко-желтые кристаллические вещества с температурами плавления выше 170 °С, данные элементного анализа, температуры плавления и выходы приведены в табл. 2.

1. Quintela J.M. Synthesis, antihistamine and cytotoxic activity of pyridothieno-and pyridodithienotriazines / J.M Quintela, C. Peinador, M.C.Veiga, L.M. Bota-na, A. Alfonso, R. Riguera // Eur. J. Med. Chim. Ther. 1998. - V.33. - №11. -P.887-898.

2. Wagner G. Synthesis of some new pyrido(3\2':4,5)thieno(3,2-d)l,2,3-triazines with antiaphilactic activity / G. Wagner, S. Liestner, H. Vieweg, U. Kraselt, J. Prantz // Pharmazie. 1993. - V.48. - №7. - P.514-518.

3. Abdel-Rahman A.E. Synthesis and Antimicrobi Activity of New Pyridothieno-pyrimidines and Pyridothienotriazines // A.E. Abdel-Rahman, E. A. Bakhite, E.A. Al-Taifi // J. Chin. Chem. Soc. 2002. - V. 49. - № 2 - P. 223-231.

4. Quintela J.M. Synthesis and Antiallergic Activity of Pyridothienopyrimidines / J.M. Quintela, C. Peinador, M.C. Veiga, L. Gonzales, L.M. Botana et al. // Bio-org. Med. Chem. 1998. - V.6. - №10. - P.1911-1926.

5. El-Emary T.I. Synthesis and biological screening of new 1,3-diphenylpyrazoles with different heterocyclic moieties at position 4 / El-Emary T.I., Bakhite Etify A. // Pharmazie. 1999. - B.54. - № 2. - S. 106 -111.

6. Литвинов В.П., Доценко B.B., Кривоколыско С.Г. Химия тиенопиридинов родственных систем. М.: Наука, 2006. - 407 с.

7. Litvinov V.P. Advances in the chemistry of hydrogenated 3-cyanopyridin-2(lH)-thiones and -selenones Phosphorus, Sulfur and Silicon Relat. Elem. -1993 -V. 74. -N 1-4. -P. 139-156.

8. Литвинов В.П. Синтез и свойства 3-цианопиридин-2(1#)-халькогенонов / В.П. Литвинов, С.Г. Криволыско, В.Д. Дьяченко // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 5. - С. 579-609.

9. Patent 4355164 US, МКИ С 07D 495/04, С 07D 495/14. Pyridothienopyridaz-ine antiallergy compounds / D. Youssefueh Raymond, N.Y. Tarrytown. -№ 264756; Заявлено 18.05.1981; Опубл. 19.10.1982.

10. Elgemeie Galal E. Novel synthesis of pyridine and thieno2,3-6.pyridine derivatives: reaction of arylmethylenecyanothioacetamide with aliphatic ketones / Galal E. Elgemeie, Hassan A. Elfahham, Hesham A. Nabey // Sulfur lett.1989.-№2.-P. 45-55.

11. Dunn A. D. Novel thienopyridines / A.D. Dunn, R. Norrie // J. Prakt. Chem. -1992.-№6.-P. 483-486.

12. Ho Yuh Wen Studies on the synthesis of some styryl-3-cyano-2(lH)-pyridinethiones and polyfunctionally substituted 3-aminothieno2,3-6.pyridinederivatives / Ho Yuh Wen, Wang Ing Jing // J. Heterocycl. Chem. 1995. -V. 32. - № 3. - P. 819-825.

13. Родиновская JI.A. Синтез 6-метил-3-циано-5-этилпиридин-2(1Н)-тиона и конденсированных гетероциклов на их основе / JI.A. Родиновская,

14. A.M. Шестопалов, Е.В. Белухина, В.П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 6. - С. 851-857.

15. Иванов В.Л. Новые подходы к синтезу функционально замещенных пири-до3,2:4,5.тиено[3,2-б/]пиридинов и строение полученных продуктов /

16. B.Л. Иванов, В.А. Артемов, Л.А. Родиновская, A.M. Шестопалов, В.Н. Нестеров, Ю.Т. Стручков, В.П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. -1996. № 1.-С. 115-122.

17. Дьяченко В.Д. Синтез 6-метил-4-2-(5-метилфурил).-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона в реакции Михаэля / В.Д. Дьяченко, В.П. Литвинов // Жур. Орг. Химии. 1998 - № 5. - С. 739-741.

18. Дьяченко В.Д. Синтез и свойства тУ-метилморфолиний 6-метил-5-фенилкарбомоил-4-(2-фурил)-3-циано-2,4-дигидропиридин-2-тиолатов и -селеноатов / В.Д. Дьяченко, С.Г. Кривоколыско, В.П. Литвинов // Жур. орг. Химии. 1998 - № 6. - С. 927-932.

19. Abu-Shanab Fathi A. Synthesis of 2,3,4,6-tetrasubstituted pyridines as precursors to bicycles and polycycles // J. Chem. Res, Synop. 1999. - № 7. - P. 430431.

20. Aivars K. Derivatives of 3-cyano-6-phenyl-4-(3-pyridyl)-pyridine-2(lH)-thione and their neirotropic activity / K. Aivars, G. Skaidrite, E. Ojars, T. Igors, K. Vija, D. Gunars // Eur. J. Med. Chem. 1999. - Vol. 34. - № 4. - P. 301-310.

21. Al-Omran Fatima Studies with 1-functionally substituted alkylbenzotriazoles: an efficient route for the synthesis of 1-azolylbenzotriazoles, benzotriazolylazines and benzotriazolylazoloazines // J. Heterocycl. Chem. 2000. - V. 37. - № 5. -P. 1219-1223.

22. Abdel-Fattah Azza M. A novel synthesis of thieno2,3-b.pyridine, pyridothie-notriazine and pyridothienopyrimidine derivatives // Phosph, Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2000. - V. 156.- P. 53-68.

23. Якунин Я. Ю. Синтез, структура и реакции алкилирования 5-теноил- и 5-бензоил-6-трифторметил-3-цианопиридин-2-тиолатов N-метилморфоли-ния / Я.Ю.Якунин, В.Д. Дяченко, В.П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. 2000. - № 12. - С. 1667-1673.

24. Василии В.К. Новая гетероароматическая система изоксазоло3' ,4':4,5.-тиено[2,3-6] пиридинов / В.К. Василии, Е.А. Кайгородова, Г.Д. Крапивин // Химия гетероцикл. соединений. - 2000. - № 4. - С. 565-566.

25. Якунин Я. Ю. Новый метод синтеза 5-ацетил-6-метил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона и его свойства / Я.Ю. Якунин, В.Д. Дяченко, В.П. Литвинов // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - № 5. - С. 633-639.

26. Yehya M. Elkholy. Studies with polyfunctionally substituted heterocycles: syntheses of polyfunctionally substituted isoquinolines // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - № п. - С. 1525-1530.

27. Федоров A.E. Реакции метилового эфира (8)-А^-трифторацетил-5-бромо-4-оксонорвалина с вицинальными меркаптонитрилами. Синтез (5-гетарил-а-аминокислот. / А.Е. Федоров, A.M. Шестопалов, П.А. Беляков // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 9 - С. 1953-1959.

28. Василии В.К. Синтез и свойства замещенных изоксазоло3',4':4,5.тиено-[2,3-6]пиридинов / В.К. Василии, Е.А. Кайгородова, С.И. Фирганг, Крапивин Г.Д. // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - №3. - С. 462-473.

29. Кайгородова Е.А., Василии В.К., Крапивин Г.Д. Аминотиено2,3-6.пири-дины в синтезе кондесированных гетероциклов (монография) // Деп. ВИНИТИ 28.08.2001. № 1901. - В 2001.

30. Peinador Carlos A. An efficient iminophosphorane-mediated synthesis for pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-<^pyrimidine derivatives / Carlos A. Peinador, Maria J. Moreira, Jose M. Quintela // Tetrahedron. 1994. - V. 50. - № 22. - P. -67056714.

31. Veiga M. Carmen A synthesis for some new thieno2,3-6:4,5-6.dipyridines / M. Carmen Veiga,, Carlos Peinador // Heterocycles. 1996. - V. 43. - № 1. -P. 91-100.

32. Hassan K.M. Synthesis and reactions of some thienopyridine derivatives / K.M. Hassan, El-Dean A.M. Kamal, M.S.K. Youssef, F.M. Atta M.S. Abbady // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1990. -V. 47. - № 1-2. -P. 181-189.

33. Badr M.Z.A. Synthesis and reactions of some new thieno2,3-b.pyridines and the antimicrobial effects / M. Z. A. Badr, S. A. Mahgoub, F. F. Abdel-Latif, A. A. A. Abd El-Hafez // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1991. - Vol. 55. -№ 1-4.-P. 175-183.

34. El-Dean Adel M. Kamal Reactions of 3-Aminothieno2,3-b.pyridine-2-carboxamides // J. Chem. Res. Miniprint. 1996. - V.6. - 1401-1415

35. Peinador C. A convenient synthesis of some new pyrido3',2':4,5.thieno[2,3-d]-pyrimidine derivatives with potential biological activity / C. Peinador, V Ojea, J.M. Quintela // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - № 7. - P. 1693-1702.

36. Dave C.G. Synthesis and S-methylaction of2-thioxopyrido3',2':4,5.thieno[2,3-fi0-pyrimidin-4(3H)-ones with and without a phase transfer catalyst / C.G. Dave, A.B. Shah, H.C. Shah // J. Heterocycl. Chem. 1997. - V. 34. - № 3. -P. 937 - 940.

37. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. М.: Мир, 1996.-464с.

38. Общая органическая химия / Под. ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.З. Азотсодержащие соединения. / Под ред. И.О. Сазерленда. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и J1.B. Бакиновского. - М.: Химия, 1982. - 736 с.

39. Guerrera F. A comparative study on the synthesis of the l#l.benzothieno[2,3-<i]-imidazole and IH[ 1 ]benzothieno[2,3 -d]-o-triazole / F. Guerrera, M.A. Siracusa, N.A. Santagati, B. Tornetta // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. - № 3. -P. 951-953.

40. Erian Ayman Wahba An Easy Direct Conversion of Pyridine- and Pyrimidine-Thiones into Multi-Fused Heterocyclic Compounds / Erian Ayman Wahba, Abu-Shanab Fathi AH // Bull. Chem. Soc. Jap. 1998. - Vol. 71. - № 10. -P. 2387-2391.

41. Fishwick B.R. Bromonitromethane, a Versalite Electrophile: Reactions with Thiolates / B.R. Fishwick, D.K. Rowles, C.J.M. Stirling // J. Chem. Soc., Chem. Communs. 1983. - № 15. - P. 834-835.

42. Fishwick B.R. Bromonitromethane A Versalite Electrophile / B.R. Fishwick, D.K. Rowles, C.J.M. Stirling // J. Chem. Soc., Perk.Trans I. - 1986. - № 7. . P. 1171-1179.

43. Cannizzo S. Synthesis of Substituted 1 .Benzothieno[2,3-6]pyrazines / S. Can-nizzo, F. Guerrera, M.A. Siracusa // J. Heterocycl. Chem. 1990. - Vol. 27. -№7.-P. 2175-2179.

44. Guerrera F. Synthesis of Novel 1-Alkyl or l-aryl-2-(4-sustituted-l-piperazinyl)-l#-benzothieno2,3-d. imidazoles / F. Guerrera, L. Salerno, M.A. Sarva, M.A. Siracusa//J. Heterocycl. Chem. 1995. - Vol. 32. - № 2. - P. 591-594.

45. Sheetal S. Surange Oxidative nucleophilic substitution of hydrogen by primary amines in 2-nitrobenzo6.thiophene / Sheetal S. Surange, Srinivasachari Rajappa // Tetrahedron. 1998. - Vol. 39. - № 39. - P.7169-7172.

46. Galvez C. New routes to condensed thiophene ring systems from ortho-diaminothiophene derivatives / C. Galvez, F. Garcia, J. Garcia // J. Chem. Res. Synop. 1985. - № 9. p. 296-297.

47. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс для университетов и химических вузов: Пер. с англ. М.: Мир, 1987.-Т. 2.-С. 164-165.

48. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций: Пер. с нем. М.: Мир, 1977. - С. 551-552.

49. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии: Пер. с нем. М.: изд-во «Химия», 1968. - С. 872-873.

50. Toselli М. Thermal reactivity of 2-azido- and 3-azido-benzo6.thiophene with dialkylamines and alkanethiols / M. Toselli, P. Spagnolo, P. Zanirato // Gazz. Chim. Ital. 1989. - Vol. 119. - № 7. - P. 411-413.

51. Preston P.N. Wege zur synthese von lHl.benzothieno[2,3-<^imidazolen und thieno[2,3 J]imidazolen / P.N. Preston, S.K. Sood // J. Chem. Soc., Perk. Trans. I. - 1976. - № 1. - P. 80-83.

52. Schrader S. Isomer distribution in the methylation of l.-benzothieno[2,3-d]-triazole under phase-transfer catalytic conditions / S. Schrader, E.V. Dehmlow // Org. Prep, and Proced. Int. 1996. - Vol. 28. - № 5. - P. 634-637.

53. Corsaro A. Methylation of l.benzothieno[2,3-J]triazole / A. Corsaro, F. Guer-rera, G. Perrini, L. Salerno, M.C. Sarva, M.A. Siracusa // J. Chem. Res. Synop. -1993.-№3.-P. 128-129.

54. Patent 2241717 DT, МКИ С 07D 63/18. 3-Aminothieno2,3-b.pyridine / R. Ni-ess, H. Eilingsfeld. № 409811; Заявлено 24.08.1972; Опубл. 14.03.1974.

55. Guerrera F. Synthesis of l#-Imidazo3',4':4,5.thieno[2,3-6]pyridines. A New Ring System / F. Guerrera, M.A. Siracusa, B. Tornetta, E. Bousquet // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. - № 2. - P. 587-589.

56. Кайгородова E.A. Электрохимический синтез и исследование замещенных . 2-тиопиридинов / Е.А. Кайгородова, Л.Д. Конюшкин, М.Е. Ниязымбетов, С.Н. Квак, В.Н. Заплишный, В.П. Литвинов // Изв. Академии наук. Сер. химич. 1994. - № 12. - С. 2215-2219.

57. Кайгородова Е.А., Квак С.Н., Заплишный В.Н. Синтез новых 2(1Н)-пири-динтионов // РИОР. 1992. - №8. - С. 22.

58. Кайгородова Е.А. Синтез и превращения 4-метил-6-метоксиметил-3-циано-2( 1Я)-пиридинтиона / Е.А. Кайгородова, Л.Д. Конюшкин, С.Н. Михайли-ченко, В.К. Василии, А.В. Сазонов, В.Г. Кульневич // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - № 3. - С. 337-341.

59. Липунов М.М. Л/1-2-Гидроксиалкил(арил)метилтиено[2,3-6.пиридин-3-ил]-ариламиды в синтезе 4Я-пиридо[3',2' :4,5] [3,2-d] [ 1,3]оксазинов и 2-алкок-си(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов / Липунов М.М.,

60. Костенко Е.С, Кайгородова Е.А, Фирганг С.И, Крапивин Г.Д. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. 2005. - т.48, вып. 12. - С. 81-84.

61. Tornetta B. Synthesis and spectral behaviour of pyridothienoisothiazoles and pyri-dothienopyrimidine derivatives / Tornetta B, Siracusa M.A, Ronsisvalle G, Guer-reraF. // Gazz. Chim. ItaL -1978. -№ 108. -P. 57-62.

62. Шведов В.И. Исследования в ряду тиенопиридинов и пиридотиенопирими-динов / Шведов В.И, Сычева Т.П., Т.В. Сакович // Химия гетероцикл. соединений. 1979. - № ю. - С. 1340-1342.

63. Артемов В.А Новый удобный метод синтеза замещенных 6,9-дигидро-пиридо3',2':4,5.тиено[3,2-6]пиридинов и 6,9-дигидропиридо[3',2':4,5]-тиено[3,2-6]пиримидинов //Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 4. -С. 553-556.

64. Кайгородова Е.А. Синтез и превращения 3-аминотиено2,3-6.пиридин-2-карбоксамидов / Е.А. Кайгородова, В.К. Василии, А.А. Осипова, М.М. Липунов, Г.Д. Крапивин // Известия вузов. Химия и химическая технология. -2004. Т.47. - Вып. 4. - С. 144-148.

65. Нейланд О .Я. Органическая химия: Учеб. для хим. спец. вузов. М.: «Высшая школа», 1990.-С. 751.

66. Vieweg Н. Synthese neuer 4-Oxo-4H-pyrido3',2':4,5.thieno[3,2-c/][l,3]oxazme / Н. Vieweg, Krasselt U., N Bohm, J. Prantz, G. Wagner // Pharmazie. 1990. -H. 45.-№ 10.-S. 731-733.

67. Boehm N. Reaction of 4-oxo-4H-pyrido(3',2':4,5)thieno(3,2-d)\,3-oxazines with amines / N. Boehm, U. Krasselt, S. Liestner, G. Wagner // Pharmazie. 1992. Bd.47. № . S. 897-901

68. Wagner G. Synthese von N-(2-Carboxy-4-aryl-5,6,7,8-tetrahydrothieno2,3-6.-chinolin-3-yl)acet- und -propionamiden / G. Wagner, H. Vieweg, S. Liestner // Pharmazie. 1993. - V.48. - №1. - P. 63-64.

69. Никишин К. Г. Синтез, строение и свойства вицинальных меркаптонитри-лов гетероциклического ряда : Автореф. дис. канд. химич. наук Москва, 2001.-22с.

70. Родиновская JI.A. Синтез, строение, свойства 3-цианопиридин-2(1Н)-онов, -тионов и -селенонов : Автореф. дис.д-ра химич.наук: 02.00.03- Москва, 1994-50с.

71. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Реакционная способность и механизмы реакций органических соединений. 2-е изд., перераб. - Л.: Химия, 1991. - 558 с.

72. Липунов М.М. Реакции тиено2,3-6.пиридин-2,3-диамина / Липунов М.М., Бронникова Т.Н., Кайгородова Е.А. // Международной конференции по достижениям в органической химии: тез. докл., Крым, Судак. 2006. - С. 163

73. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: Пер. с немец. М.: «Мир», 1999. - С. 399.

74. Органикум: В 2-х т. Т.2: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 474 с.