C2-Симметричные бис-пролинамиды, модифицированные ионными группами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН)

На правах рукописи

Кочетков Сергей Викторович

Сг-Симметричные бис-пролинамиды, модифицированные ионными группами: синтез и применение в асимметрическом органокатализе

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

э АВГ 2015

005571319

Москва-2015

005571319

Работа выполнена в лаборатории тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор, заведующий

лабораторией тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова ИОХ РАН Злотнн Сергей Григорьевич Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, заведующий

кафедрой химии естественно-географического факультета РГУ им. С. А. Есенина Гаврилов Константин Николаевич доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией асимметрического катализа

ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН Малеев Виктор Иванович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение профессионального образования «Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева»

Защита диссертации состоится «13» октября 2015 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН и на сайте ИОХ РАН http://zioc.ru/.

Автореферат разослан «17» июля 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л. А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Асимметрический органокатализ является быстро развивающейся областью современной органической химии. В присутствии относительно небольших, не содержащих металла органических молекул (органокатализаторов) доступные прохиральные реагенты превращаются в хиральные продукты высокой молекулярной сложности с отличными выходами и прекрасной энантиоселективностью. При этом органокатализаторы, в отличие от металлокомплексных катализаторов, не загрязняют продукты токсичными тяжелыми металлами, что очень важно для синтеза энантиомерно чистых лекарственных и биологически активных препаратов. Высокая селективность органокаталитических реакций и возможность включения всех атомов взаимодействующих соединений в состав продуктов позволяют отнести органокатализ к методам «зеленой химии».

Одной из важнейших органокаталитических реакций является асимметрическая альдольная реакция, которая широко используются для энантиоселективного формирования связей углерод - углерод. К настоящему времени получено большое число органокатализаторов данного назначения, среди которых амиды а-аминокислот, прежде всего пролина, оказываются высоко активными и селективными. Они способны направлять атаку акцепторной компоненты на карбонил-донор в енаминном переходном состоянии, образуя с ней дополнительную стереодифференциирующую водородную связь с участием атома водорода амидной группы, и повышать тем самым энантиоселективность реакций. Наиболее перспективными с точки зрения практического применения представляются «гетерогенизованные» формы пролинамидов, модифицированные полимерными или ионными группами (фрагментами ионных жидкостей), которые легко отделяются от продуктов и могут быть использованы вновь. Важно, что некоторые из них позволяют проводить асимметрические альдольные реакции в гетерогенных условиях в водной среде, в которой реализуются природные процессы ферментативного синтеза углеводов из фосфатов глицеринового альдегида и дигидроксиацетона под действием альдолаз, являющихся прототипами органокатализаторов. Однако, из-за того, что гидрофобные

полимерные цепи обычно приобретают в воде форму глобул, в которых доступ реагентов к активным центрам катализатора затруднен, необходимо добавлять в систему органический со-растворитель, способствующий «разрыхлению» этих глобул (набуханию полимера в реакционной массе). Кроме того, для продления срока службы таких катализаторов, их необходимо периодически реактивировать (обработка муравьиной кислотой).

Весьма перспективным представляется другой подход к созданию рециклизуемых органокатализаторов, включающий их ковалентную модификацию катионными группами (катионами имидазолия, пиридиния и др.) и связанными с ними силами электростатического взаимодействия с противоионами (анионами РЯб~, ЫТ^Г и др.). Такая модификация, как и прикрепление к полимеру, значительно (но не до нуля) уменьшает растворимость катализатора в органических растворителях и/или воде, и, не подавляя каталитическую реакцию, облегчает его регенерацию. Если в полимерных катализаторах молекулярно-массовое распределение и пространственное строение полимерной цепи носит статистический характер, что неминуемо ведет к уменьшению энантиоселективности катализируемых реакций, то катализаторы, содержащие ионные группы, реализуют процесс стереоиндукции «с молекулярной точностью», а их свойствами можно управлять, варьируя строение катиона и аниона. К началу нашей работы был описан единственный модифицированный ионными группами пролинамидный органокатализатор, который обеспечивал высокую активность и уровень стереоконтроля в асимметрической альдольной реакции в водной среде, но довольно быстро дезактивировался и мог быть рециклизован не более 3-5 раз.

Мы предположили, что значительно лучшей регенеративной способностью, при сохранении, а, возможно, и повышении активности и эффективности стереоконтроля, будут обладать Сг-симметричные бис-пролинамиды, модифицированные ионными группами. В промотируемых такими катализаторами асимметрических реакциях могут реализовываться переходные состояния, в которых реагенты связаны водородными связями с обоими амидными фрагментами катализатора, на геометрию которых (и, следовательно, на уровень стереоиндукции) можно влиять, вводя в состав катализатора различные спейсерные группы, в том числе, хиральные. Кроме того, мы полагали, что наличие двух ионных групп должно затруднить «физическое» вымывание

катализатора из реакционной массы при выделении продуктов. Сг-Симметричные иммобилизованные оргакатализаторы ранее не были известны. Цель работы

1. Разработка методов синтеза Сг-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных фрагментами ионных жидкостей.

2. Изучение каталитических свойств и рециклизуемости полученных соединений в асимметрических кросс-апьдольных реакциях между карбонильными соединениями различных типов в водной среде и в среде реагентов.

Научная новизна

Синтезированы первые представители модифицированных ионными группами С2-симметричных бис-пролинамидов с ахиральными и хиральными спейсерными группами.

Установлено, что в присутствии полученных катализаторов линейные и циклические кетоны образуют с ароматическими (гетероароматическими) альдегидами в водной среде соответствующие альдоли с высокой диастерео- и энантиоселективностью (с/г (анти/син) до 99:1, ее до 99%). При этом катализаторы можно вводить в изученные реакции до 15 раз без снижения их активности и уровня стереоиндукции.

Иммобилизованные органокатализаторы впервые применены в асимметрических альдольных реакциях между двумя кетонами. Найдены условия (среда реагентов, протонные добавки), к которых ценные хиральные альдоли, содержащие четвертичные атомы углерода, образуются с высокими выходами и энантиомерной чистотой до 84% ее.

С помощью разработанных катализаторов осуществлен асимметрический синтез предшественников практически важных природных соединений, таких как производные гингерола, гексагидрокуркумина, а-гидрокси-у-бутиролактонов, входящих в состав многих биологически активных веществ, и фторсодержащих р-гидроксикетонов, используемых в качестве ингредиентов фармацевтических составов для улучшения метаболизма и биодоступности лекарств. Практическая ценность работы

Разработанные органокатализаторы могут найти применение в новых технологиях получения энантиомерно чистых аналогов природных соединений и хиральных

биологически активных веществ. Отсутствие органических растворителей и многократное использование катализаторов сделает процессы менее ресурсозатратными и более привлекательными с точки зрения экологии, технологии и экономики.

Апробация работы

Результаты работы докладывались на Российских и международных конференциях. В их числе: International Congress on Organic Chemistry dedicated to 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds (Казань, 2011), XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Российский конгресс по катализу «Роскатализ» (Москва, 2011), XV Молодежная школа-конференция по органической химии (Уфа, 2012), V Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2012), конкурс на лучшую научную работу ИОХ РАН (Москва, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, индексируемых в признанных международных системах цитирования, 5 тезисов докладов на научных конференциях. Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 89 страницах печатного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов и списка использованной литературы и включает 4 рисунка, 27 схем, 10 таблиц, 124 библиографические ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез Сг-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных ионными группами

Базовыми структурными блоками для построения активных центров целевых Сг-симметричных бис-пролинамидов послужили природная аминокислота (25',4Л)-4-гидроксипролин и Сг-симметричные диамины, в том числе ахиральные 1,2-диаминоэтан, 1,2-фенилендиамин, 1,4-фенилендиамин и хирапьные

(1Л,2Л)-диаминоциклогексан, (1S,2S)-1,2-дифенилэтилендиамин и (1Л,2Л)-1,2-дифенилэтилендиамин. Вводя в структуру катализатора Сг-симметричные фрагменты, различающиеся электронными (алифатические, ароматические и жирноароматические диамины) и пространственными характеристиками, мы планировали изучить влияние указанных параметров на каталитические свойства, уровень стереоиндукции и возможность повторного использования полученных катализаторов. Стратегия синтеза катализаторов включала взаимодействие защищенной по аминогруппе аминокислоты 1 с диаминами 2 и «пришивку» катионов 1-метилимидазолия к гидроксильным группам образующихся диамидов. При этом роль химических «нитей» играли производные бифункциональной 4-бромпентановой кислоты, которые прикреплялись одним концом к пирролидиновым циклам катализатора с помощью сложноэфирных групп, а другим - к катионам 1-метилимидазолия с помощью связей C-N, образующихся в результате N-алкилирования. В качестве противоионов были использованы анионы PbV, которые благодаря своим гидрофобным свойствам препятствовали растворению гибридных катализаторов в воде, обеспечивая гетерогенные условия процессов и способствуя повышению энантиоселективности каталитических реакций [М. Gruttadauria et al., Adv. Synth. Cata!., 2009, 351, 33].

Разработанная нами схема синтеза гибридных Сг-симметричных органокатализаторов 9 (схема 1) включает взаимодействие (25',4Л)-Н-бензил-оксикарбонилгидроксипролина 1 (полученного взаимодействием бензилхлорформиата с (25,4/?)-4-гидроксипроликом) с соответствующим диамином 2. Амидирование легко протекало в ТГФ в присутствии системы EtsN - CICChEt, давая чистые бис-амиды 3 с выходами 60-97%. Далее их превращали под действием 5-бромпентановой кислоты 4 в присутствии DCC и DMAP в соответствующие бис-бромэфиры 5. Этерификация проходила с высокими выходами (70-93%). Образующиеся бис-бромэфиры 5 вовлекали в реакции с избытком 1-метил-1Я-имидазола 6, приводящие к соответствующим бромидам 7 с выходами 83-97%. Анионы брома в продуктах алкилирования 7 заменяли на анионы PF6~ действием водного KPFó, образующиеся при этом гексафторфосфаты 8 выпадали в осадок и легко отделялись от реакционной массы фильтрованием (выходы 87-93%). Синтетическую последовательность завершали депротекцией соединений 8 каталитическим (Нг, Pd/C) гидрогенолизом.

Суммарные выходы продуктов 9 в расчете на Ы-защищенный 4-гидроксипролин 1 составляют 38-63%.

Все промежуточные соединения и продукты 9 охарактеризованы данными ЯМР ('Н, 13С) и ИК-спектроскопии, масс-спектроскопии высокого разрешения (НЯ-МБ), элементным анализом, величинами углов оптического вращения. Температуры плавления продуктов 9 не превышают 110 °С, что позволяет рассматривать их как ионные жидкости. Растворимость полученных соединений в воде зависит от типа противоиона: бромид 9с1-Вг растворим в воде при комнатной температуре, в то время как гексафторфосфаты 9а-Г образуют с водой суспензии.

Схема 1. Синтез Сг-симметричных пролинамидов 9а-Г.

Н2Ы—(Цпкег)—МН:

НО. ЕШС1С02И о Г^х вг(сн2)4со2н о

у-V -V—ЫН НЫ—Ч -=-к- МН НН—У

но

1 ,—, N (ипкег)

С. /)

м

ли:

<А|)

■ > гЧ

80 °С, 5 мин ^(^^МСЬг

\ ^ / ын нн—%

4

N. е Ап

Мч

Ме

I- Ап = Вг (7а-0 81-97% Ап = РР6 (Эа-О 95-97%

КРРа/Н20 Дп = рре (8а.,} 8/ д1% Ап = Вг (9с1-Вг)97%

- - , /=\ i ( > рь рм

II. Каталитические свойства Сг-симметричных бис-пролинамидов, модифицированных ионными группами, в асимметрических альдольных реакциях кетонов с ароматическими (гетероароматическими) альдегидами в водной среде

11.1. Асимметричные альдольные реакции, катализируемые бис-пролинамидами 9а-с, не содержащими стереоцентров в линкерных группах

Активность и селективность каталитического действия соединений 9а-с, не содержащих стереоцентров в линкерных группах, была изучена в модельной реакции между циклогексаноном 10а (3 экв.) и 4-нитробензальдегидом 11а. Реакцию проводили в воде (100 экв. по отношению к 11а) в течение 24 ч при комнатной температуре, загрузка катализаторов составляла 10 мол. % (Табл. 1). Во всех случаях основным продуктом реакций по данным 'Н ЯМР был амяш-альдоль 12аа. Конверсия исходных соединений в изученных условиях приближалась к количественной (>99%), а показатели диастереомерной (анти/син 92:8 - 95:5) и энантиомерной (ее 95-96 %) чистоты продута 12аа значительно превосходили значения, достигнутые ранее в присутствии аналогов 13 и 14, не содержащих ионных групп (Табл. 1, оп. 4, 5).

Таблица 1. Катализируемые 9а-с асимметрические альдольные реакции между циклогексаноном 10а и 4-нитробензальдегидом 11а в присутствии воды.

сно

Катализатор

Н20(100 экв.) 24 ч, г.t.

10а (3 экв.)

HNS

R = H (13), ОН (14)

№ Катализатор, мол. % Конв., % dr, анти/сгш ее (анти), %

1 9а (10) 99 92:8 95

2 9Ь (10) 99 93:7 96

3 9с (10) 99 95:5 96

4а 13(5) 92 78:22 71

5а 14(5) 90 72:28 77

а По данным Z. Lu et al. Chem. Biol. Drug. Des., 2010, 76, 181.

Критерием выбора наиболее перспективного катализатора послужила его способность к повторному использованию в модельной реакции между 10а и 11а в

водной среде (Табл. 2). После завершения реакции, продукт 12аа экстрагировали Е1гО, к оставшейся суспензии катализатора в воде добавляли новые порции реагентов и процесс повторяли. Наиболее устойчивым к регенерации оказался катализатор 9с с 1,4-фенилендиаминовым фрагментом, который был повторно использован не менее 15 раз без уменьшения его активности и селективности реакции. Активность рециклизованных катализаторов 9а и 9Ь начинала уменьшаться уже после третьего и шестого цикла соответственно, и в каждом последующем цикле конверсия заметно снижалась.

Таблица 2. Повторное использование катализаторов 9а-с (10 мол. %) в модельной реакции между соединениями 10а и 11а в присутствии воды.

9а 9Ь 9с

Конв., ее, Конв., с/г, ее, Конв., с/г, ее,

Цикл % анти/син % % анти/син % % анти/син %

1 99 92:8 95 99 93:7 96 99 95:5 96

2 95 92:8 95 97 93:7 95 99 96:4 96

3 95 92:8 94 98 93:7 95 99 96:4 96

4 91 92:8 95 98 93:7 93 99 95:5 96

5 87 93:7 94 99 93:7 94 99 94:6 95

6 84 93:7 94 94 94:6 94 99 94:6 96

7 80 92:8 91 90 94:6 94 98 94:6 96

8 76 92:8 92 82 93:7 94 98 94:6 96

9 74 92:8 92 74 95:5 94 96 93:7 95

10 72 91:9 92 66 93:7 94 93 94:6 96

11 - - - 63 93:7 94 91 94:6 95

12 - - - 60 94:6 94 91 94:6 96

13 - - - 54 94:6 93 91 94:6 96

14 - - - 50 92:8 94 91 93:7 96

15 - - - 47 92:8 94 90 93:7 96

Далее мы оценили область применения катализатора 9с в асимметрических кросс-альдольных реакциях между различными кетонами 10 и альдегидами 11 в присутствии воды (Табл. 3). Оказалось, что в присутствии катализатора 9с (10 мол. %) циклогексанон 10а образует с (гетеро)ароматическими альдегидами 11а-Ь соответствующие альдоли 12аа-аМ с высокой диастерео- (анти/син 84:5 - 95:5) и энантиоселективностью (ее 86-98 %) (Табл. 3, оп. 1-8). Скорость реакции зависит от структуры альдегида. Так, для достижения высоких значений конверсии и выхода альдоля 12ag, реакцию циклогексанона 10а с тиофен-2-карбальдегидом необходимо проводить при повышенной температуре (50 °С) (оп. 7). В то же время в

реакции кетона 10а с 5-нитротиофен-2-карбальдегидом НИ количественная конверсия достигается уже при комнатной температуре в присутствии лишь 1 мол. % катализатора 9с (оп. 8). По данным 'Н ЯМР, реакция 4-метилциклогексанона 10Ь с 4-нитробензальдегидом 11а протекает стереоселективно по отношению к стереоцентру С-4, приводя к (25,45)-2-[(Л)-гидрокси(4-нитрофенил)метил]-4-метилциклогексанона 12Ьа (оп. 9). Особенностью реакции циклопентанона 10с с альдегидом 11а является то, что ее основным продуктом, в отличие от соответствующей реакции с участием циклогексанона 10а, оказывается син-альдоль 12са (оп. 10). В случае ацетона 10(1 и других линейных метилкетонов 10^ из альдегида 11а региоселективно образуются «зо-альдоли 12da-12ga - продукты присоединения по метальной группе кетона (оп. 11-14), однако энантиоселективность этих реакций (ее 30-51%) была существенно ниже, чем в случае циклических кетонов.

Таблица 3. Область применения катализатора 9с в кросс-альдольных реакциях между кетонами 10 и альдегидами 11 в присутствии воды.

О II О О и ОН | О ОН II V

А д. 9с (10 мол. ^^ + г"

1, 1, И3 Н20 (100 экв.) Г 1 I

Р1 я2 24 ч, гЛ. К1 й2 К1 И2

10 11 анти -12 син-М

№ Я1, Я2 (10) Я3 (И) 12 Коне., % (1г, анти/син ее, %

1 -<СН2)з-(а) 4-02МС6Н4 (а) аа 99 95:5 96

2 -(СНг)з- (а) С6Н5 (Ь) аЬ 96 92:8 94

3 -(СН2)з- (а) 4-МСС6Н4 (с) ас 99 95:5 97

4 _(СН2)з-(а) 4-Ме02СС6Н4 (с1) аа 99 94:6 95

5 ЧСН2)з-(а) 2-НОССбН4 (е) ае 57 93:7 92

6 ЧСН2)з-(а) 2-пиридил(0 аГ 99 92:8 98

Т -(СНг)з- (а) 2-ти ен ил (g) 92 86:14 88

8Ь -(СН2)з-(а) 5-02Ы-2-тиенил (Ь) аЬ 99 84:16 86

9 -СН2СН(Ме)СН2-(Ь) 4-02ЫС6Н4 (а) Ьа 99 88:12 98

10ь -(СН2)2-(с) 4-02МС6Н4 (а) са 84 38:62 90 (76)°

11 н, н (а) 4-02МС6Н4 (а) аа 99 - 51

12 ЕС, Н (е) 4-02ЫС6Н4 (а) еа 99 - 46

13*1 Вп, Н (0 4-02ЫС6Н4 (а) Га 72 - 46

\4Л 3-МеО-4-НО-СбНзСН2, Н (я) 4-02ЫС6Н4 (а) «а 67 - 30

а Реакцию проводили при 50 °С. ь Загрузка катализатора 9с 1 мол. %. с Данные для син-альдоля.11 Время проведения реакции 48 ч.

II.2. Асимметричные альдольные реакции, катализируемые бис-пролинамидами 9d-f, содержащими стереоцентры в линкерных группах

Известно, что асимметрические альдольные реакции, катализируемые Сг-симметричными пролинамидами, содержащими структурные фрагменты хиральных диаминов [S. Samanta et al., Org. Lett., 2005, 7, 5321] в некоторых случаях идут с большей скоростью и энантиоселективностью, чем соответствующие реакции, катализируемыми бис-пролинамидами с ахиральными спейсерными группами [D. Gryko et al. Synlett, 2006, 7, 1059]. Поэтому мы изучили синтезированные нами Сг-симметричные органокатализаторы 9d-f, содержащие структурные фрагменты (Л,Л)-диаминоциклогексана, (5,5)-1,2-дифенилэтилеидиамина и (Л,Я)-1,2-дифенил-этилендиамина, в модельной асимметрической альдольной реакции циклогексанона 10а (3 экв.) с 4-нитробензальдегидом 11а в присутствии воды (Табл. 4). В присутствии катализаторов 9d-f, как и при катализе соединениями 9а-с с ахиральными линкерными группами, преимущественно получался аняш-альдоль 12аа, при этом конверсия (>99%) и диастереоселективность реакции (анти/син 87:13 - 90:10) были весьма высокими. Важно, что энантиоселективность асимметрических реакций, катализируемых амидами 9d-f (ее 92-98 %) оказалась значительно выше, чем при использовании аналогично построенного катализатора 15, не содержащего ионных групп (Табл. 4, оп. 7), что доказывает важную роль ионных взаимодействий в процессе асимметрической индукции. Наибольшая энантиоселективность (ее 98%) модельной реакции, несколько превышающая уровень стереоиндукции катализатора 9с (ее 96%), была достигнута в присутствии диамида циклогексанового ряда 9d. Водорастворимый бромид 9d-Br был менее активен (конверсия 48%), чем гидрофобный гексафторфосфат 9d (конверсия >99%) и, следовательно, гетерогенные условия являются оптимальными для каталитических асимметрических альдольных реакций в присутствии воды. Уменьшение загрузки катализатора 9d до 5 мол. % и проведение модельной реакции при 0°С приводят к уменьшению выхода продукта 12аа (Табл. 4, оп. 3 и 4).

Таблица 4. Катализируемые 9<1-Г асимметрические альдольные реакции между циклогексаноном 10а и 4-нитробензальдегидом 11а в присутствии воды.

сно

Катализатор

Н20(100 экв.) 24 ч, r.t.

12аа

10а (3 экв.)

О Я}-(R О

\—NH HN—^

О нО

15

№ Катализатор, мол. % Конверсия, % dr, анти/син ее (анти), %

1 9d (10) 99 90:10 98

2 9d-Br (10) 48 84:16 97

3 9d (5) 78 91:9 98

4а 9d (10) 72 92:8 98

5 9e (10) 99 88:12 92

6 9f(10) 99 87:13 92

1ъ 16(10) 98 83:17 56

а Реакцию проводили при 0 °С. ь Данные из статьи A.S. Kucherenko et al. Russ.Chem.Bull. Int. Ed. 2008, 57, 591.

Как и бис-амиды 9a-c, катализаторы 9d и 9e легко отделяются от продукта 12аа в процессе обработки реакционной массы и могут быть многократно (не менее 10 раз) использованы (Табл. 5). При этом активность катализаторов остается на прежнем уровне, а в случае применения 9е диастереоселективность реакции и энантиомерный избыток альдоля 12аа даже возрастают (с 92% ее в первом цикле до 99% в 7-10 циклах). В настоящее время мы не можем однозначно объяснить причину этого явления. Возможно, повышение стереоселективности и уровня асимметрической индукции вызвано в данном случае уменьшением массы катализатора в результате постепенного перехода катализатора 9е, содержащего два липофильных ароматических кольца, в органический раствор при экстракции продукта и связанным с этим повышением однородности структуры ассоциатов катализатора с реагентами в переходном состоянии реакции. Химическая устойчивость катализаторов при их длительной работе доказана идентичностью спектра 'Н ЯМР катализатора 9d, отработавшего в альдольной реакции 10 циклов, спектру свежеприготовленного образца.

Таблица 5. Повторное использование катализаторов 9(1 и 9е (10 мол. %) в модельной реакции между соединениями 10а и 11а в присутствии воды.

Цикл 9d 9е

Конв., % dr, анти/син ее, % Конв., % dr, анти/син ее, %

1 99 90:10 99 99 88:12 92

2 99 91:9 98 99 89:11 94

3 99 90:10 99 98 90:10 96

4 98 90:10 99 98 90:10 96

5 98 90:10 99 97 90:10 97

6 99 90:10 98 97 91:9 98

7 98 90:10 99 97 91:9 99

8 98 92:8 98 97 92:8 99

9 98 93:7 99 96 92:8 99

10 98 92:8 99 96 93:7 99

Затем, мы изучили область применения катализатор 9d, показавшего наилучшие результаты в модельной реакции (ср. Табл. 4). Оказалось, что в его присутствии (10 мол. %) в асимметрические альдольные реакции в водной среде вступают циклические 10a,c,h-j и линейные кетоны 10d,e,k,l, а также ароматические и гетероароматические альдегиды 11 различного строения (Табл. 6). Продукты 12 катализируемых амидом 9d реакций циклогексанона 10а с ароматическими lla,c,d,i-l и гетероароматическими альдегидами llf-h характеризуются высокой диастерео-(анти/син до 99:1) и энантиомерной (до 99% ее) чистотой (Табл. 6, оп. 1-10). В реакциях гетероциклических кетонов 10h,j с 4-нитробензальдегидом 11а также образуются преимущественно онты-альдоли 12ha и 12ja, однако диастерео- (анти/син < 83:17) и энантиоселективность (ее 83-90%) этих реакций уступают соответствующим показателям реакции с участием 10а (оп. 13, 15). Циклопентанон 10с и тетрагидротиоперан-4-он 10i взаимодействуют с 4-нитробензальдегидом 11а в присутствии бис-амида 9d, давая преимущественно смн-альдоли 12са (анти/син 33:67) и 12ia (анти/син 40:60) (оп. 12 и 14). В ряде случаев, например, в реакциях циклогексанона 10а с 5-нитротиофен-2-карбальдегидом llh (Табл. 6, оп. 6) и циклопентанона Юс с 4-нитробензальдегидом 11а (оп. 12), благодаря высокой активности катализатора 9d его загрузка может быть уменьшена до 1 мол. %.

Под действием бис-амида 9d на основе (1й,2Л)-диаминоциклогексана в реакции с 4-нитробензальдегидом 11а вступают ацетон 10d и метилкетоны 10е,к,1 (Табл. 6, оп. 16-19). При этом, в зависимости от строения кетона, диастереонаправленность

реакций может быть различной: в случае кетонов 10е,к региоселективно образуются линейные продукты альдолизации 12еа и 12ка с энантиоселективностью 40-63% ее, а метоксиацетон 101 дает исключительно разветвленный альдоль 121а (dr (анти/син) 78:22) с энантиомерным избытком 68%. Уровень асимметрической индукции в изученных реакциях зависит от строения спейсерной группы катализатора 9 и кетона-донора 10: в реакции ацетона 10d с 4-нитробензальдегидом 11а он выше при катализе Сг-симметричным анилидом 9с (для 9с - ее 51%, для 9d - ее 40%), а в аналогичной реакции с участием 2-пентанона 10е - предпочтительным оказалось использование производного 1,2-диаминоциклогексана 9d (для 9с - ее 46%, для 9d - ее 63%).

Таблица 6. Область применения катализатора 9d в кросс-альдольных реакциях между кетонами 10 и альдегидами 11 в присутствии воды.

?, О он о он

А + 9 9d(ioMon.%) ХА* + XXR3

i, ¿2 ^xr0 ¿ t í I

10 11 анти-лг син-12

№ R',R2(10) R3 (11) 12 Конв., % dr, aumuJcitH ее, %

1 -<СН2)з-(а) 4-02NC6H4 (a) aa >99 90:10 98

2 -<СН2)3-(а) 4-NCC6H4 (C) ac 99 90:10 99

3 -(СН2)з- (а) 4-Ме02ССбН4 (d) ad 96 90:10 99

4 -(СН2)з- (а) 2-пиридил (f) af 99 74:26 88

5а -<СН2)з-(а) 2-тиенил (g) ag 89 86:14 86

6Ь -(СН2)з- (а) 5-02Г^-2-тиенил (h) ah 99 88:12 84

7 -(СН2)з- (а) 4-FCÓH4 (i) ai 94 86:14 91

8 ЧСН2)з-(а) C6FS 0) aj 72 99:1 97

9 -{СН2)з- (а) 2-CIC6H4 (k) ak 79 93:7 93

10 -{СН2)з- (а) 2-нафтил (I) al 63 89:11 92

11е -{СН2)з- (а) 2-фурил (m) am 71 64:36 86

12ь -<СН2)2-(с) 4-02NCóH4 (a) ca 99 33:67 40 (80)d

13a -СНгОСНг- (h) 4-02NC6H4 (a) ha 65 83:17 90

14е -CH2SCH2- (i) 4-02NC6H4 (a) ia 96 40:60 81 (49)d

15е -CH2N(C02Et)CH2- (j) 4-02NC6H4 (a) ja 40 76:24 83

16 H, H (d) 4-02NCóH4 (a) da 99 - 40

17е Et, H (e) 4-02NC6H4 (a) ea 73 - 63

18е n-CsHn, H (k) 4-02NC6H4 (a) ka 68 - 39

19 H, MeO (1) 4-02NC6H4 (a) la 95 78:22 68

а Время проведения реакции 72 ч. ь Реакцию проводили в присутствии 1 мол. % катализатора 9d. с Время проведения реакции 48 ч. а Данные для «ш-альдоля. с Реакцию проводили при 50 °С.

Учитывая необычное поведение катализатора 9е в модельной реакции, выразившееся в увеличении ее диастерео- и энантиоселективности с увеличением продолжительности работы катализатора, мы решили сравнить его с изомером 9f, содержащем (1/?,2Л)-1,2-дифенилэтилендиаминовую спейсерную группу (Табл. 7, данные для катализатора 9f приведены в скобках). В реакциях с участием циклических кетонов 10а,b,j (on. 1-8) уровень стереоиндукции в присутствии катализаторов 9е и 9f был, как правило, весьма высок и близок показателям стереоселективности реакций, катализируемых соединениями 9с и 9d (ср. Таблицы 3 и 6). Интересно отметить, что, несмотря на различную конфигурацию стереоцентров в Сг-симметричных линкерных группах катализаторов 9е и 9f, образующиеся в ходе каталитических асимметрических реакций альдоли 12 имели одинаковую абсолютную конфигурацию (по данным ВЭЖХ), что доказывает определяющую роль (5)-пролинамидных фрагментов катализаторов в енаминном асимметрическом катализе.* Из двух изомерных катализаторов бис-амид 9е отличался несколько более высокой активностью: в его присутствии в реакцию с циклогексаноном 10а диастерео- и энантиселективно вступал (хотя и с невысоким выходом) даже такой малоактивный акцептор, как ванилин llq, содержащий две электронодонорные группы в ароматическом ядре (Табл. 7, оп. 6).

Значительно лучшие, по сравнению с аналогами 9с и 9d, результаты дало применение бис-амида 9е (10 мол. %) для сочетания метилкетонов 10e-g, 10k и 10m-o с 4-нитробензальдегидом 12а в присутствии воды (Табл. 7, оп. 10-16). При катализе соединением 9е (10 мол. %) линейные альдоли 12 (продукты присоединения альдегида по метильной группе кетона) имели, как правило, более высокие значения ее, чем соответствующие продукты реакций, катализируемых бис-амидами 9с и 9d. Образование значительного количества изомерного разветвленного альдоля 12та' (dr (анти/син) 96:4) было зафиксировано лишь в случае бутан-2-она Ют, в котором метальная и этильная группы близки по размеру (оп. 10). Степени конверсии уменьшались с удлинением алкильной цепи в метилкетонах 10d,e,k, m-o, вероятно, из-за возрастания неблагоприятных стерических взаимодействий в переходном состоянии реакции TS (Рис. 1).

Абсолютная конфигурация альдоля 12аа определена на основании соответствия измеренной величины оптического вращения ([а]ц22 = 11.9 (с = 1.0, СНСЬ)) литературным данным для (2 S, 17?)-2-[ 1 '-гидрокси-1 '-(4-нитрофенил)метил]циклогексан-1 -она (|«Ь25 = 12.6 (с = 1.0, СНСЬ)) [G. Ma et al. Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 3114], остальным продуктам 12 она приписана по аналогии.

[Ионная группа

R

R-

TS

[Ионная группа

Рис. 1. Предполагаемое переходное состояние TS асимметрических альдольных реакций метилкетонов 10d,e,k, m-o с альдегидом 11а (двойные стрелки обозначают стерическое отталкивание).

В присутствии органокатализатора 9е в реакцию с 4-нитробензальдегидом 11а вступает и 4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)бутан-2-он 10g (Табл. 7, оп. 16), структурный фрагмент которого входит в состав ряда биологически активных веществ, в том числе [4]-, [6]-, [8]-гингеролов и гексагидрокуркумина - компонентов имбиря, применяемых в медицине как антиоксиданты, противовоспалительные и противораковые средства [A. Nievergelt et al. Bioorg. and Med. Chem., 2010,18, 3345; С. Changtam et al. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 941; S. Sang et al. J. Agrie, and Food Chem., 2009, 57, 10645; J. Lu et al. Molecules, 2011, 16, 2636]. Продукт этой реакции при этом образуется с выходом 66% и имеет энантиомерный избыток 73% ее.

Таблица 7. Область применения катализаторов 9е и 9Г в кросс-альдольных реакциях между кетонами 10 и альдегидами 11 в присутствии воды.

О ОН

: (10 мол. %)

А + —

Г 1 R3 н2о

R1 R2 10

(100 экв.) 24 ч, r.t.

/ О ОН

:6H4N02-4

11

анти-12

V

Me

12ma'

rr (12ha': 12ha) = 1 :1.1/

№ R',R2(10) R3(ll) 12 Коне., % dr, анти/син ее, %

1 ЧСН2)з-(а) 4-02NC6H4(a) aa 99 (99a) 88:12 (87:13a) 92 (92a)

2 ЧСН2)з-(а) 2-С1СбН4 (к) ak 98 93:7 98

3 ЧСН2)з-(а) 2-FC6H4 (n) an 98 95:5 97

4 ЧСН2)з-(а) 4-BrC6H4 (о) ao 75 88:12 93

5 ЧСН2)з-(а) 3-НОС6Н4 (р) ap 72 86:14 91

6 ЧСН2)з-(а) З-МеО-4-НО-СбНз (q) aq 21 80:20 93

7 - СН2СН(Ме)СН2-<Ь) 4-02NC6H4(a) ba 99 (97a) 73:27 (70:30a) 86 (96a)

8 -CH2N(C02Et)CH2-ü) 4-02NC6H4(a) ja 99 (99a) 62:38 (49:51a) 96 (94a)

9 Н, Н (d) 4-02NC6H4(a) da 99 (99a) - 42 (40a)

10 Me, Н (m) 4-02NC6H4(a) ma ma' 51» 46b 96:4 58 64

11 Et, Н (е) 4-02NC6H4(a) ea 80 - 70

12 Л-С3Н7, Н (п) 4-02NC6H4(a) na 79 - 88

13 Л-С4Н9, Н (о) 4-02NC6H4(a) oa 64 (91a) - 70 (62a)

14 /7-С5Н11, Н (к) 4-02NC6H4(a) ka 23 - 61

15 Вп, Н (0 4-02NC6H4(a) fa 70 - 86

16 З-МеО-4-НО-СбНзСНг, H(g) 4-02NC6H4 (a) ga 66 - 73

а Результаты катализа соединением 9f.b Выходы соединений 12та и 12та', конверсия

11а 99%.

III. Каталитические свойства Сг-симметричных бис-пролииамидов, модифицированных ионными группами, в асимметрической альдольной реакции ацетона с активированными кетонами

Более редким, но очень важным типом каталитических асимметрических кросс-альдольных реакций являются реакции между двумя различными кетонами, один из которых играет роль донора, а другой, содержащий электроноакцепторный заместитель (например, сложноэфирную или полифторалкильную группу) у карбонильного атома углерода, служит акцепторной компонентой. Образующиеся в хиральные а-гидрокси-у-кетоэфиры и полифункциональные трифторметильные карбонильные соединения используются в медицинской химии, соответственно, как

предшественники а-гидрокси-у-бутиролактонов [X.-Y. Xuetal. J. Org. Chem., 2007, 72, 9905], входящих в состав многих природных соединений, и как ингредиенты лекарственных композиций, улучшающие характер метаболизма и повышающие биодоступность лекарств [К. М. Muller et al. Science, 2007, 317, 1881]. Насколько нам известно, иммобилизованные органокатализаторы в каталитических асимметрических кросс-альдольных реакциях между двумя кетонами ранее не применялись.

Сначала мы изучили каталитические свойства бис-амидов 9с, 9d, 9е и 9f в модельной реакции ацетона 10d с этиловым эфиром фенилглиоксалевой кислоты 16а в сопоставимых условиях (среда реагентов, загрузка катализатора 20 мол. %, комнатная температура) (Табл. 8, оп. 1-4). Во всех случаях альдоль 17а, содержащий четвертичный атом углерода в а-положении к сложноэфирной группе, получался с количественным выходом, однако энантиоселективность реакции была умеренной. Тем не менее, в присутствии амида 9е уровень стереоиндукции (ее 33%) был на 16-24% выше, чем при катализе соединениями 9с, 9d и 9f (ее 9-17%), и практически совпадал с энантиоселективностью реакции, катализируемой аналогом 18, не содержащим ионных групп (оп. 5). Уменьшение загрузки катализатора 9е до 10 или 5 мол. % привело к снижению энантиоселективности процесса (оп. 6 и 7). К счастью, нам удалось повысить оптическую чистоту альдоля 17а до 51-63% ее, проводя реакцию при пониженной температуре (-5 - -30 °С) (оп. 8 и 9). Еще более высокие показатели энантиоселективности (ее 67-69%) обеспечило добавление в каталитическую систему протонных добавок (Н20 или АсОН), способствующих, по-видимому, образованию дополнительных стереодифференциирующих водородных связей в активированном комплексе реакции (оп. 10 и 11). Наконец, максимальное значения энантиомерной чистоты продукта 17а (ее 84%) было достигнуто в присутствии кооперативной каталитической системы амид 9е/Н20 (2 экв.)/АсОН (0.5 экв.) при мольном соотношении реагентов 10d/16a 5:1 (on. 14).

Таблица 8. Каталитические свойства бис-амидов 9с-Г в асимметрической альдольной реакции ацетона 10(1 с а-кетоэфиром 16а и оптимизация условий проведения реакции.

о оч о

О М катализатор, О ОН \\ » //

добавки II „I ..рь _ / ^Н NN

А ♦ Ph>VOEt XA"Ph s/" -Me Me Ц neat, 24 ч M (Г—4;02Et I-\ /-\

° 17a C^NH 18 HN^

10d 16a

№ Катализатор Т, °С Добавка, экв. lOd, Конвер- ее, %

(мол. %) экв. сия, %

1 9с(20) 20 - 25 99 17

2 9d (20) 20 - 25 99 12

3 9е (20) 20 - 25 99 33

4 9f (20) 20 - 25 99 9

5a 18 (20) 0 - 25 91 32

6 9е (10) 20 - 25 99 30

7 9е(5) 20 - 25 99 25

8 9е (20) -5 - 25 99 51

9 9е (20) -30 - 25 99 63

10 9е (20) -30 Н20(Ю) 25 99 67

11 9е (20) -30 АсОН (0.5) 25 99 69

12 9е (20) -30 Н20(10), АсОН (0.5) 25 99 78

13 9е (20) -30 Н20 (4), АсОН (0.5) 10 99 78

14 9е (20) -30 Н20 (2), АсОН (0.5) 5 99 84

a Данные из работы [F. Wang et al. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2665], продолжительность реакции 12 часов.

В оптимальных условиях осуществлены реакции ацетона 10(1 с кетоэфирами 16а-1", и получены соответствующие альдоли 17а-Г с энантиоселективностью 62-84% ее (Табл. 9). Электронодонорный заместитель (ОМе) в ароматическом ядре кетона 16(1 практически не влияет на энантиомерный избыток продукта 17(1, но сильно замедляет реакцию (конверсия 12% за 24 ч) (Табл. 9, оп. 4). Вводя в реакцию в качестве исходных соединений эфиры 2-оксопропионовой (16е) или 2-оксобутановой (161) кислот, мы получили соответствующие альдоли алифатического ряда 17е и \11 с высокими выходами и энантиоселективностью 62 и 65% ее соответственно (оп. 5 и 6). Трифторацетофенон 16g в реакции с ацетоном 10(1 образует фторсодержащий альдоль 17g с количественным выходом и энантиомерным избытком 55% (оп. 7).+

* Абсолютная (¿^-конфигурация апьдоля 17а доказана сравнением угла оптического вращения этого соединения ([o]d22 = -91.3 (с = 1.0, СНСЬ)) с литературными данными ([а]о25 = -99.9 (с = 1.15, СНС13)) [К. Mikami et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12950]. Продуктам llb-g no аналогии также приписана (.^-конфигурация.

Таблица 9. Катализируемые бис-амидом 9е асимметрические кросс-альдольные реакции ацетона 10d с активированными кетонами 16a-g.

М М 9е (20 мол.%) ° °Н

А А Н20 (2 экв.), АсОН (0.5 экв.) JL

Me Me + FT^EWG -—---1-Me^^^R

neat, -30 °C, 24 ч

10d (5 экв.) 16a-g 17a-g

№ R EWG 16,17 Конверсия, % 17, ее, %

1 Ph C02Et а 99 (98,89,77,65)а 84 (81,77,74,70)а

2 Ph СОгМе b 99 79

3 2-С1С6Н4 С02Ме с 99 63

4 4-СНзОС6Н4 СОгМе d 12 72

5 Me СОгВп е 99 62

6 Et СОзВп f 99 65

7ь Ph CF3 R 99 55

a В скобках приведены данные, полученные в присутствии рециклизованных образцов катализатора 9е (2-5 циклы). b Реакцию проводили при комнатной температуре.

Возможность повторного использования катализатора 9е в асимметрических альдольных реакциях указанного типа была проверена в модельной реакции между соединениями 10d и 16а. Альдоль 17а и избыток ацетона 10d экстрагировали диэтиловым эфиром, оставшийся катализатор 9е сушили in vacuo, после чего добавляли к нему новые порции исходных соединений 10d и 16а, воду и АсОН и проводили реакцию вновь. Нам удалось повторить процедуру регенерация - реакция 4 раза, хотя в каждом следующем цикле наблюдалось постепенное уменьшение конверсии и энантиомерного избытка продукта 17а (Табл. 9, on. 1). Несмотря на очевидное уменьшение показателей конверсии и стереоиндукции, спектр 'Н ЯМР катализатора 9е, «отработавшего» в реакции в изученных условиях пять циклов, был аналогичен спектру свежеприготовленного образца 9е, что свидетельствует об отсутствии существенных изменений в углеводородном скелете катализатора в ходе каталитического процесса. Вероятнее всего, наблюдаемое снижение активности катализатора 9е обусловлено его вымыванием в процессе выделения продуктов реакции. Однако, снижение энантиоселективности этим объяснить нельзя. Возможно, катализатор 9е обратимо реагирует с а-кетоэфиром 16а с образованием побочного иминиевого катиона А, который превращается в изомерный катион В и далее эпимерный катион А' с (/^-конфигурацией стереоцентра при C-2-атоме пирролидинового кольца (схема 2). Это превращение не играет заметной роли в первом цикле, однако, при многократном использовании оно неизбежно приводит к

снижению энантиоселективности. [М. Lombardo et al., Tetrahedron, 2008, 64, 9203] Эти соображения подтверждаются снижением величины оптического вращения 9е ([a]D20 снижается с -5.85 до —1.95 (с 2.0, MeCN) после 120 часов использования).

Схема 2. Возможная схема эпимеризации катализатора 9е в ходе каталитической реакции.

Ph Ph Ph

АСО АсО АсО VnH (Щ ___/ _<R)S

Д C02Et B C02Et Д. C02E1

ВЫВОДЫ

1. Синтезированы модифицированные катионами имидазолия и анионами РРб- бис-(5)-прол инамиды, содержащие 1,2-диаминоэтановую, 1,2- и 1,4-фенилен-диаминовую, (Л^?)-1,2-диаминоциклогексановую и (5,Л)- или (7?,/?)-1,2-дифенил-этилендиаминовую спейсерные группы — первые представители иммобилизованных органокатализаторов с симметрией Сг.

2. Полученные соединения катализируют асимметрические альдольные реакции между циклическими (линейными) кетонами и ароматическими (гетероароматическими) альдегидами в водной среде. Соответствующие альдоли получаются с выходами от умеренных до высоких и высокими показателями диастерео- г (анти/син) до 99:1) и энантиоселективности (ее до 99%). Катализаторы легко отделяются от продуктов и могут быть введены в реакцию 10-15 раз с сохранением их активности и уровня стереоиндукции.

3. Осуществлены катализируемые бис-пролинамидом 9е асимметрические альдольные реакции ацетона с а-кетоэфирами и трифторацетофеноном - первые примеры асимметрических реакций между двумя кетонами в присутствии иммобилизованных органокатализаторов. Продукты - хиральные а-гидрокси-у-

кетоэфиры и трифторметил-Р-гидроксикетоны, содержащие четвертичные стереоцентры, - образуются с высокими выходами и ее до 84%.

4. Разработанные катализаторы применены для энантиоселективного получения предшественников практически важных природных и биологически активных соединений (производных гингерола, гексагидрокуркумина, а-гидрокси-у-бутиролактонов и фторсодержащих а-гидроксикетонов).

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Kochetkov S.V. (l/f,2.K)-Bis[(S>prolinamido]cyclohexane Modified with Ionic Groups: The First C2-Symmetric Immobilized Organocatalyst for Asymmctric Aldol Reactions in Aqueous Media / S.V. Kochetkov, A.S. Kucherenko, S.G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. -

2011. - P. 6128-6133

2. Kochetkov S.V. Simple Ionic Liquid Supported C2-Symmetric Bisprolinamides as Recoverable Organocatalysts for the Asymmetric Aldol Reaction in the Presence of Water / S.V. Kochetkov, A.S. Kucherenko, G.V. Kryshtal, G.M. Zhdankina, S.G. Zlotin // Eur. J. Org. Chem. - 2012. - P. 7129-7134

3. Кучеренко А.С. Асимметрический органический катализ: от пролина к высокоэффективным иммобилизованным органокатализаторам / А.С. Кучеренко, Д.Е. Сиюткин, О.В. Мальцев, С.В. Кочетков, С.Г. Злотин // Изв. АН. Сер. Хим. -

2012,-№7.-С. 1299-1306

4. Kochetkov S.V. Asymmetric aldol reactions in ketone/ketone systems catalyzed by ionic liquid-supported C2-symmetrical organocatalyst / S.V. Kochetkov, A.S. Kucherenko, S.G. Zlotin // Mendeleev Commun. - 2015. - Vol. 25. - Issue 3. -P. 168-170

5. Zlotin S.G. Tandem of Organocatalysis and Ionic Liquids: Novel Opportunities for Asymmetric Organic Synthesis / S.G. Zlotin, O.V. Maltsev, A.S. Kucherenko, D.E. Siyutkin, S.V. Kochetkov // International Congress on Organic Chemistry dedicated to 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds: Book of Abstracts. Kazan - 2011. - P. 84

6. Злотин С.Г. Асимметрический органический катализ: от пролина к высокоэффективным иммобилизованным органокатапизаторам / С.Г. Злотин, A.C. Кучеренко, Д.Е. Сиюткин, О.В. Мальцев, C.B. Кочетков // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: сб. тез. докл. Волгоград. -2011. - Т. 1. - С. 59.

7. Злотин С.Г. Хиральные органокатализаторы, модифицированные ионными группами: синтез и применение в асимметрическом катализе / С.Г. Злотин, A.C. Кучеренко, Д.Е. Сиюткин, О.В. Мальцев, C.B. Кочетков // Росс, конгресс по катализу «Роскатализ» : сб. тез. докл. Москва - 2011, - Т. 1, - С. 236

8. Кочетков C.B. Модифицированные ионными группами Сг-симметричные биспролинамиды - эффективные регенерируемые органокатализаторы альдольной реакции в водной среде / C.B. Кочетков, A.C. Кучеренко, С.Г. Злотин // XV Молодежная школа-конференция по органической химии: сб. тез. докл. конф. Уфа. -2012.-С. 45

9. Кочетков C.B. Модифицированный ионными группами (1R,2R)-6hc-[(S)-пролинамидо] циклогексан: синтез и применение для катализа альдольной реакции в водной среде / C.B. Кочетков, A.C. Кучеренко, С.Г. Злотин // V Молодежная конференция ИОХ РАН: сб. тез. докл. конф., Москва. - 2012. - С. 109

Заказ № 42-А/07/2015 Подписано в печать 13.07.2015 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-тай:zak@cfr.ru