Электрофильные реакции с участием тетразолов в кислотных и суперкислотных средах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛИСАКОВА Анна Дмитриевна

ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ С УЧАСТИЕМ ТЕТРАЗОЛОВ В КИСЛОТНЫХ И СУПЕРКИСЛОТНЫХ СРЕДАХ

Специальность: 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

28 ОКТ 2015

Санкт-Петербург 2015

005564073

Работа выполнена на кафедре химии и технологии органических соединений азота федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация-

Трифонов Ростислав Евгеньевич

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры химии и технологии органических соединений азота федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Москвин Андрей Вадимович доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой неорганической химии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Пономарев Дмитрий Андреевич доктор химических наук, профессор, профессор кафедры химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего

профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С.М. Кирова»

федеральное государствешюе автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»

Защита состоится «09» декабря 2015 года в 16 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02 на базе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: г. Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26, ауд. K&fi- Р£Г

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» и на официальном сайте СПбГТИ (ТУ) по ссылке hltp://technoloe.cdu.ru/ni/documents/file/2467-lisakova-anna-dmilrievna.html

Замечания и отзывы в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направить на имя ученого секретаря по адресу: Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет). Справки по тел.: (812)494-93-75; email: dissovvet@technolog.edu.ru

Автореферат диссертации разослан « 2015 года.

Ученый секретарь совета по защите

диссертаций на соискание ученой степени

кандидата наук, на соискание ученой

степени доктора наук Д 212.230.02, /7

кандидат химических наук, доцент Аи^Г Н.Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тетразольное кольцо в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) является одним из важнейших структурных фрагментов, которые с успехом используются при конструировании молекул новых лекарственных средств. Среди различных производных тетразола, N-алкилтетразолы имеют особое значение. Данные соединения являются структурными фрагментами различных лекарственных средств, полупродуктами тонкого органического синтеза, входят в состав энергоемких композиций и др. Разработке методов синтеза N-алкилтетразолов посвящено большое количество исследований.

Алкилирование NH-незамещенных тетразолов, а также функционализация заместителя в положении 5 тетразольного кольца являются наиболее распространенными приемами синтеза целевых 1,5- и 2,5-дизамещенных производных тетразола.

Посредством алкилирования NH-незамещенных тетразолов можно получать разнообразные, практически важные N-алкилпроизводные, получение которых другими методами затруднительно. Поиск оптимальных условий проведения данной реакции, обеспечивающей высокую региоселективность и скорость образования продуктов является актуальной задачей. Взаимодействие нейтральных NH-незамещенных тетразолов или соотвествующих тетразолидов с галогеналканами, алкилсульфатами, диазоалканами приводит, как правило, к образованию смеси 1-алкил и 2-алкилизомеров. Ранее был предложен метод региоселективного алкилирования 5-Я-ЫН-тетразолов вторичными и третичными спиртами в среде сильных минеральных кислот (серная, ортофосфорная кислоты или их смеси) с образованием 2-алкилтетразолов. Однако возможность проведения данной реакции в суперкислотах ранее не была исследована.

Перспективным методом функционализации заместителя в положении 5 тетразольного цикла, позволяющим получать разнообразные структурные аналоги, являются металл-катализируемое арилирование и гидроарилирование соответствтующих 5-винилпроизводных. До настоящего времени не были исследованы химические реакции, протекающие с участием 5-стирилтетразолов в суперкислотах. С помощью такого подхода, например, можно получать разнообразные стирил- и диарилэтилтетразолы, которые являются перспективными, но малоизученными субстратами, обладающими набором оригинальных свойств.

В свете вышеизложенного, разработка эффективных методов синтеза Ы-алкилтетразолов, М-алкил-5-стирилтетразолов, 2-алкил-5-(2,2-

диарилэтил)тетразолов в суперкислотах является актуальной проблемой.

Степень разработанности темы. Разработкой методов синтеза И-алкилтетразолов с 1970 года занимались П. Н. Гапоник, А. О. Корень, Г. И. Колдобский и В. А. Островский, которые впервые показали возможность региоселективного синтеза 2-алкилпроизводных тетразола. Данная научная группа исследовала кинетику и механизм реакций образования 1- и 2-алкилтетразолов, а так же ими был предложен метод региоселективного алкилирования 5-замещенных ЫН-тетразолов вторичными и третичными спиртами в среде сильных минеральных кислот. Алкилирование первичными спиртами ранее не было изучено. Также не была исследована возможность проведения данной реакции в суперкислотах.

Методы синтеза винилтетразолов и их дальнейшая модификация были предложены В. Н. Кижняевым и Л. И. Верещагиным.

В последние годы над проблемой функционализации ЫН-тетразолов работают П. А. Алешунин, В. А. Островский, Ю. Н. Павлюкова, Е. А. Попова и Р. Е. Трифонов. Металл-катализируемое арилирование и гидроарилирование соответствтующих 5-винилпроизводных пока оставались мало изучены. До настоящего времени не были исследованы химические реакции, протекающие с участием 5-стирилтетразолов в суперкислотах.

Цель диссертационного иследования: разработка новых селективных методов функционализации производных тетразола по эндоциклическим атомам азота или атомам углерода кратных связей боковой цепи в суперкислотных средах.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. исследовать реакции 5-замещенных ЫН-тетразолов с алифатическими спиртами в трифторметансульфоновой суперкислоте СР350зН (ТЮН);

2. разработать методы синтеза 5-стирилтетразолов путем металл-катализируемого арилировании 5-винилтетразолов по реакции Хека;

3. исследовать реакции гидроарилирования 5-стирилтетразолов в суперкислотах Бренстеда типа (СР3803Н, РБОзН) или сильных кислотах Льюиса (А1С13, А1Вг3);

4. охарактеризовать с помощью квантово-химических расчетов дикатионые интермедиаты, генерируемые при протонировании атома азота и двойной связи углерод-углерод 2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов.

Объекты исследования. Объектами исследования являются 5-11->Щ-тетразолы (Я=Н, Ме, РЬ, СН2РЬ, 4-Ы02С6Н4, 4-МеОСбН,, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4,

4-РСбН4, 2-МеСбН4, 3-МеСбН4), 2-метил-5-винилтетразол, 5-стирилтетразолы, 2-метил-5-(2,2-диарилэтил)тетразолы.

Научная новизна. В настоящей работе впервые исследованы реакции 5-замещенных ЫН-тетразолов (Я=Н, Ме, РЬ, СН2РЬ, 4-М02С5Н4, 4-МеОСбН4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Н4, 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н4) с первичными и разветвленными спиртами в трифторметансульфоновой кислоте.

Исследовано металл-катализируемое арилирование 5-винилтетразолов по реакции Хека. Показано влияние заместителей в арильном кольце на эффективность протекания данной реакции. Получена серия 5-стирилтетразолов.

Впервые систематически изучены реакции арилирования (Е,)-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов в суперкислотах Бренстедовского типа (СРзБОзН, БЗОзП) или сильных кислотах Льюиса (А1С1з, А1Вг3). Получена серия 2-метил-5-(2,2-диарилэтил)тетразолов.

С помощью квантово-химических расчетов охарактеризованы дикатионные высоко реакционноспособные интермедиаты, генерируемые при протонировании атома азота и связи С=С в (£^-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолах.

Теоретическая и практическая значимость. Оптимизированный метод алкилирования 5-Я-ЫН-тетразолов (Я=Н, Ме, РЬ, СН2РЬ, 4-Н02СбН4,4-МеОСб^, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Н4, 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н4), основанный на региоселективном алкилировании первичными и разветвлеными спиртами в среде трифторметансульфоновой кислоты позволяет получать 2-алкил-2Н-тетразолы с приемлемым выходом в случае 5-арил-ЫН-тетразолов, содержащих электронодонорные заместители. Разработаны методы синтеза

5-(2,2-диарилэтил)-2-метил-2Н-тетразолов на основе гидроарилирования связи С=С в (£)-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолах.

Методология и методы исследования. Для исследования строения полученных в работе соединений использованы современные спектральные физико-химические методы анализа, а именно, ЯМР 'Н, 13С, хромато-масс спектрометрия, масс-спектрометрия высокого разрешения,

высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-детекцией. Катионные интермедиаты исследованных реакций охарактеризованы с помощью теоретических квантово-химических расчетов.

Положения, выносимые на защиту:

- алкилирование 5-К-ЫН-тетразолов (Я=Н, Ме, РЬ, СН2РЬ, 4-Ж>2С6Н4, 4-МеОС6Н4, 2-С1С6Н,, 4-С1С6Н4, 4-РСбН,, 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н4), первичными и разветвлеными спиртами в СР3503Н;

синтез С-стирилтетразолов путем металл-катализируемого арилировании монозамещенных алкенов по реакции Хека;

- арилирование (Е)-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов в суперкислотах Бренстедовского типа (СРзБОзН, РБОзН) или сильных кислотах Льюиса (А1С13, А1Вг3);

- характеристика с помощью квантово-химических расчетов дикатионых интермедиатов, генерируемых при протонировании атома азота и связи С=С 2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности определяется использованием комплекса современных независимых экспериментальных физико-химических методов исследования. Сформулированные в работе выводы обоснованы экспериментальными данными, полученными непосредственно автором, а также существующими литературными сведениями и находятся в согласии с современными научными положениями в данной отрасли знаний. Проведена работа по анализу литературных данных с помощью современных баз данных Яеахуз, БиРтёег и др. Строение соединений установлено методами ЯМР 'Н,13С и масс-спектрометрии.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на международных конференциях:

1. Санкт-Петербургского государственного университета — IX Международная конференция молодых ученых по химии „Менделеев -2015", 7-10 апреля 2015 г. (два доклада).

2. Всероссийская молодежная конференция-школа с международным участием «Достижения и проблемы современной химии», Санкт-Петербург, 10-13 ноября 2014 г.

3. 6-ая Международная конференции молодых ученых «Органическая химия сегодня» (1тегСУС-2014), 23-25 сентября 2014 г.

4. Санкт-Петербургского государственного лесотехнического университета им. С.М. Кирова - Всероссийская конференция с международным участием, посвященная научному наследию М.Г.Кучерова «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов», 26 - 28 марта 2014 г.

5. Санкт-Петербургского государственного лесотехнического университета им. С.М. Кирова — «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина», 21—24 июня 2011 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, 6 тезисов докладов на международных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и приложения, содержащего спектры ЯМР 'Н, 13С синтезированных веществ. Материал изложен на 106 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы, 26 схем. Список литературы включает 102 ссылки.

Работа выполнена при финансовой поддержке СПбГУ (грант 12.38.195.2014), Российского фонда фундаментальных исследований (грант №15-03-02936-а) и Госзадания Минобриауки РФ

N10.1264.2014-К.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Электрофильныс реакции РШ-нсзамещенныхтстразолов со спиртами

В настоящей работе исследованы реакции 5-Н.-ЫН-тетразолов (Я=Н, Ме, РЬ, СН2РЬ, 4-Ы02С6Н4, 4-МеОС6Н4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Н4, 4-МеСбН4, 3-МеСбН4) с первичными и разветвлеными спиртами (метанол, этанол, пропанол-1, пропанол-2, октанол-1, трет-бутанол, циклогексанол и п-нитробензиловый спирт) в трифторметансульфоновой кислоте СРзБОзН (ТГОН, Но=-14). Для сравнения исследовано также алкилирование в концентрированной серной кислоте Н2804 (Но -12). Из первичных спиртов в СРзЗОзН возможно генерирование высоко реакционноспособных электрофильных частиц, например, карбониевых ионов, их ассоциированных форм, протонированных форм спиртов или эфира трифторметансульфоновой кислоты и его протонированной формы и проч. В СРзБОзН 5-11-МН-тетразолы существуют в виде монопротонированной формы — тетразолиевого иона (А, Б) (схема 1). Далее катионы А и Б реагируют посредством одной из двух оставшихся свободных неподеленных электроных пар с электрофильной частицей, образующейся из соответствующего спирта с образованием дикатионов В и Г, последовательное депротонирование которых дает сначала монокатион Д, а затем целевые 2-алкилтетразолы 3. Механизм этой реакции объясняет региоселективность алкилирования в положение 2 исходного тетразола 1 (схема 1).

Ин —

N 1а-л

к М А | ; в

«С N Н Б_ "С н м „ Н Г _

N

2 -Н*

N 2 а-с

N-„2

Схема 1

Реакции 5-К-ЫН-тетразолов 1а-л с серией спиртов (метанол, этанол, пропанол-1, пропанол-2, октанол-1, тяреот-бутанол, циклогексанол, пара-нитробензиловый спирт) представлены в таблице 1. Таблица 1 — Алкилирование 1а-л спиртами в СРзБОзН или НгБС^

К1 К1 / и1

+К20Н . >ы / у,;

N

1а-л

N0 ,N-02 N К

2а-с

N За-в

№ Тетразол Я1 Спирт Я' Условия реакции Продукты реакции, выход, %

1 Н (1а) Ме ТЮН, 60°С, 4 И Нет реакции

2 Е1 ТГОН, 60°С, 4 Ь Нет реакции

3 4-М02РЬСН2 ТГОН, 60°С, 5 Ь 2а 92

4 Н2504, 60°С, 6 Ь 2а 54

5 Ме (16) Ме ТГОН, 60°С, 4 Ь Нет реакции

6 Е1 ТГОН, 60°С, 4 Ь Нет реакции

7 ;-Рг ТГОН, 60°С, 3 Ь Нет реакции

8 Н2804, 20°С, 2 И 26 | 66

9 (-Ви ТГОН, 60°С, 12 Ь Нет реакции

10 Н2504, 20°С, 2 Ь 2в 60

11 4-К02РЬСН2 ТГОН, 60°С, 5 И 2г 90

12 Н2304, 60°С, 6 Ь 2г 18

13 РЬ (1в) Ме ТГОН, 60°С, 4 Ь 2д 30

14 Е1 ТГОН, 60°С, 4 Ь 2е 48

15 /-Рг ТГОН, 20°С, 0.3 Ь 2ж 90

16 /-Ви ТГОН, 20°С, 2 Ь 2з 98

17 л-Рг ТГОН, 60°С, 6 Ь 2ж' 75

18 Сус1о-С6Нц ТГОН, 20°С, 2 Ь 2н 97

19 п-С8Н17 ТГОН, 60°С, 12 Ь 2к2 55

20 4-Ы02РЬСН2 ТГОН, 60°С, 4 Ь 2л 98

21 Н2804, 60°С, 5 Ь 2л 58

22 РЬСН2 (1г) Ме ТГОН, 60°С, 2 И Нет реакции

23 Е1 ТГОН, 60°С, 12 Ь 2м | 82

24 4^02С6Н4 (1д) Ме ТГОН, 60°С, 2 Ь Нет реакции

25 Е» ТГОН, 60°С, 12 Ь Нет реакции

26 4-МеОС6Н4(1е) Ме ТГОН, 60°С, 2 Ь Нет реакции

27 Е1 ТГОН, 60°С, 12 К 2н 40

За 6

28 2-С1С6Н,(1ж) Me TfOH, 60°C, 2 h Нет реакции

29 Et ТГОН, 60°C, 12 h Нет реакции

30 4-С1С6Н,(1з) Me ТГОН, 60°C, 12 h Нет реакции

31 Et ТГОН, 60°C, 12 h 2о 83

32 4-FC6R,(1B) Me (2a) ТГОН, 60°C, 12 h Нет реакции

33 Et(26) ТГОН, 60°C, 12 h Нет реакции

34 2-МеС6Н,(1к) Me (2a) ТГОН, 60°C, 2 h 2п 34

36 6

35 Et (26) ТГОН, 60°C, 12 h 2р 40

Зв 18

36 3-МеС6Нд(1л) Me (2a) ТГОН, 60°C, 12 h Нет реакции

37 Et(26) ТГОН, 60°C, 12 h 2с 1 87

Примечание. 'R2 /-Pr, ^R2 ;-С8Н|7

Полученные данные позволяют выяснить некоторые особенности и закономерности данных реакций.

Незамещенный (1а) и 5-метил (16) тетразолы не реагирует с метанолом и этанолом в CF3SO3H даже при повышенной температуре 60 °С (таблица 1, опыты № 1, 2, 5, 6). В CF3SO3H эти спирты не образуют метальный или этильный катион, они существуют как О-протонированные формы [МеОН2]+ и [ЕЮН2]+ соответственно (Olah, G. A. Superacid chemistry/ G. A. Olah, G. K. S. Prakash, A. Molnar, J. Sommer - N.-Y.: Wiley, 2009. - 850 p.). Электрофильности таких частиц может быть недостаточно для эффективной атаки катионов А, Б, которые являются слабыми я-нуклсофилами. Аналогично, 5-бензилтетразол 1г не дает продукта алкилирования в реакции с метанолом, но алкилируется этанолом (таблица 1, опыты № 22, 23).

Принципиально другое поведение наблюдается для 5-арилзамещенных тетразолов 1в,д-л в реакциях с метанолом и этанолом в CF3SO3H. Так, 5-фенилтетразол 1в и другие тетразолы с электронодонорными заместителями в ароматическом кольце 4-МеО (le), 2-Ме (1к), З-Ме (1л) вступают в реакцию с этанолом при 60 °С (таблица 1, опыты № 14, 27, 35, 37). Также субстраты 1в и 1к алкилируются метанолом (таблица 1, опыты № 13, 34). В катионах А и Б, генерируемых из этих тетразолов, электронодонорный арильный заместитель существенно делокализует положительный заряд, что облегчает взаимодействие частиц А, Б с электрофилами. В противоположность этому, тетразолы 1д,ж-и с электроноакцепторными группами в арильном кольце не дают продуктов алкилирования с метанолом и этанолом (таблица 1, опыты № 24, 25, 28-30, 32-33). Только 5- (4-хлорфенил) -1Н-тетразол 1з реагирует с этанолом (таблица 1, опыт № 31).

Реакционная способность метанола и этанола во всех этих реакциях различная, что может быть объяснено с точки зрения катионных свойств О-протонированных форм этих спиртов в СРзБОзН. [ЕЮН2]+ имеет более "катионный" характер по сравнению с [МеОН2]+. И взаимодействие первого происходит более эффективно с протонированными тетразолами А, Б (схема !)•

В СРзЗОзН 5-фенилтетразол 1в реагирует со всеми исследованными спиртами с региоселективным образованием только 2-алкилтетразолов 2к-л с хорошими выходами 55-98% (таблица 1, опыты № 15-20). Реакции с вторичными и третичными спиртами протекают при комнатной температуре и занимают всего 0.3-2 ч (таблица 1, опыты № 15, 16, 18). В случае первичных спиртов образуются 2-изо-алкилтетразолы 2ж,к (таблица 1, опыты № 17, 19) за счет перегруппировки карбокатионов, генерируемых из спиртов в суперкислых условиях.

Удивительно, но в СР3803Н 5-метилтетразол 16 не дает продуктов алкилирования с пропанолом-2 и /яре/я-бутанолом (таблица 1, опыты № 7, 9). Возможно это происходит из-за локализации значительного положительного заряда в тетразольном кольце 5-метил-замещенных катионов А, Б, что затрудняет их взаимодействие с карбокатионами (схема 1). Тем не менее, тетразол 16 успешно алкилируется этими спиртами в Н2804 с получением 2-алкильных производных 26,в (таблица 1, опыты № 8, 10), что согласуется с литературнами данными. Разницу в реакционной способности субстанции 16 в СРзБОзН и Н28С>4 можно понять исходя из нуклеофильности катионов А, Б (схема 1) в этих двух различных кислотных средах. Полное протонирование тетразольного кольца в суперкислоте СРзБОзН сильно уменьшает его нуклеофильность в сравнении с протонированием в менее кислой Н2504.

Лара-нитробензиловый спирт взаимодействует с тетразолами 1а-в селективно с образованием соответствующих 2-(4->ТО2СбН4СН2)-5-11-тетразолов и в суперкислоте СР3803Н и в Н2804. Выход целевых соединений 2а,г,л в СР3803Н намного выше по сравнению с выходом продуктов реакции в Н2804 (таблица 1, опыты № 3, 4, 11 и 12, 20, 21).

Следует отметить, что в результате реакций тетразолов 1е,к, содержащих электронодонорные заместители в 5-арильном кольце, были получены не только 2-алкил-2//-тетразолы 2, но и дополнительно 1-алкил-//7-тетразолы За-в с низкими выходами (таблица 1, опыты 27, 34, 35). Образование 1-алкильных изомеров 3 из 2-алкильных 2 происходит в результате реакции трансалкилирования через промежуточное образование катионов Д, В (схема 2).

я2

У/

N.

Н _ М

% -н+ 3

Схема 2

Полученные данные (таблица 1) свидетельствуют о том, что в суперкислоте СРзЗОзН как структура тетразола, так и природа спирта оказывают существенное влияние на селективность протекания и выходы продуктов реакции. Реакция алкилирования весьма чувствительна к заместителю в 5-положении гетероциклического кольца. Так, тетразолы с сильными донорными группировками в арильном заместителе в этом положении легко алкилируются различными спиртами в суперкислых условиях. Протекание реакций такого типа определяется нуклеофильностью протонированного тетразольного кольца и электрофильностью катионов, полученных из спиртов.

2 Гидроарилирование 1Ч-алкил-5-(2-арилэтен-1-ил)-тетразолов по связи

С=С боковой цепи 2.1 Металл-катализируемое арилирование 2-метил-5-виннлтетразола

по реакции Хека

На первом этапе синтезировали 5-стирилтетразолы. Функционализацию по боковой цепи проводили с помощью реакции Хека. Для синтеза стирилтетразолов (5а-д), содержащих донорные [Ме (о -0.170), трет.-Ви (о -0.197), МеО (ст -0.268) и акцепторный С1 (а 0.227)] заместители было проведено металл-катализируемое арилирвание 2-метил-5-винилтетразола 5. В качестве катализатора использовали Рс1(ОАс)2 (4 мол%), процесс проводили в присутствии поташа в ДМФА при нагревании в атмосфере аргона (схема 3).

4 мол% Р<1(ОЛс)2, Оз, ДМФА, а

120 °С, 3 ч

(Г К,СО,, ДМФА, аргон N<4 -Ы-Мг ^ " 1 -

4 Я = Н (а), Ме (б), 1-Ви (в), а (г), МеО (д) 5а-д

Схема 3

2-Метил-5-винил-2Н-тетразол 4 вступает в реакцию Хека с йодаренами, содержащими как электроноакцепторные, так и электронодонорные заместители, приводя к соединениям 5а-д с выходами 73-85 % за 3-4 ч с полной конверсией исходных соединений (таблица 2).

Таблица 2 - Арилирование 2-метил-5-винилтетразола по Хеку

А г.

=\ 4мол% Р<1(ОАс)2,

\ К,СО„ ДМФА, аргон / \

N<4 ^1Ч~Ме + Аг-1 -^----1Ч~Ме

N 120 °С, 3-4 ч N

4 5а-д

Аг Время', ч Продукт Выход, %

РЬ (6а) 3 5а 85

п-СН3- С6ЬЦ(6б) 3 56 75

пЧСН3)гС-С6Н<(6в) 4 5в 77

п-С1- С6Н| (6г) 3 5г 73

п-СН30-С6Н4 (6д) 4 5д 80

Примечание. "Определяли методом ТСХ.

В результате реакции стереоселективно образуются только £-2-метил-5-стирилтетразолы 5а-д. О транс-конфигурации связи С=С свидетельствуют высокие значения констант спин-спинового взаимодействия винильных протонов (V 16.5 Гц).

2.2 Реакции тетразолов с аренами в условиях суперэлектрофильной

активации

Гидроарилирование (£)-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов 5а-д проводили в суперкислотах Бренстеда типа С^ОзН, Р503Н или сильных кислотах Льюиса (А1С13, А1Вг3), используемых для суперэлектрофильной активации органических соединений. Протонирование 5-стирилтетразола 5 в суперкислотах по атому азота И4 тетразольного кольца и по атому углерода связи С=С арилэтенильного заместителя приводит к образованию реакционноспособных дикатионов II. Далее эти частицы в реакциях электрофильного ароматического замещения с аренами дают продукты гидроарилирования связи С=С ба-ф с выходами до 95 % (схема 4) (таблица 3).

2Н*

1 -—

N 2 CF3SO3H or ACI3 (А!ВГз)/

Vi—Ме FS03H

4 N

5а-д

•+;n—Ме

1. CeHnR2- -80 °С - 20 °С, 0.5-4 h

2. Н2О - NaHC03

Схема 4

Таблица 3 - Реакции 5-стирилтетразолов 5а-д с аренами в условиях суперэлектрофильной активации

Rn

Ч

CeHnR ' -80 С - 20 °С, 0.5-4 ч

CF3SO3H или AICI3 (AIBr3yFS03H

5а-д

N-Me

№ R R2 Условия реакции Продукты реакции

R R выход, %

1 Н(5а) II AlClj, 20'С, 3 h 6а II Н 95

AlBr,, 20'С, 3 h 90

2 1,3-Ме2 ТГОН, 20"С, 3 h 66 Н 2,4-Мег 73

ба И II 15

3 1,4-Ме2 ТЮН, 20"С, 3 h 6в II 2,5-Ме2 80

4 Г-Ви ТГОН, 20"С, 3 h 6а Н Н 46

6г Н 4-i-Bu 14

5 1,2-СЬ ТГОН, 20"С, 3 h 6д Н 3,4-CI: 30

бе Н 2,3-С12 30

6 ОМе ТГОН, 20"С, 3 h 6ж Н 4-ОМе 62

6з Н 2-ОМе 24

6и Н 3,4- 66

7 1,2-(МеО)г ТГОН, 20"С, 3 h (МеО)2

6к Н 2,3-(МеО)2 10

8 Ме (56) Н ТГОН, 20"С, 4 h ба н Н 59

6л Ме II 29

9 Н FSO3H, СН2С12, -80'С, 4 h 6л Ме Н 67

10 /-Ви (5в) Н ТГОН, 20"С, 3 h ба II Н 46

11 1-Ви (5в) Н А1С1,, 20"С, 4 Ь 6а Н Н 58

12 1,3-Ме2 ТГОН, 20"С, 3 Ь 66 Н 2,4-Мег 63

6м Н 3,5-Ме2 21

13 ОМе ЕБОзН, -80С, 3 Ь 6н Г-Ви 4-ОМе 15

6ж Н 40Ме 8

14 С1 (5г) Н ТЮН, 20*С, 3 Ь 6о С1 Н 48

15 1,2-С12 ТЮН, 20"С, 3 Ь 6п С1 3,4-С12 86

16 ОМе ТЮН, 20"С, 3 Ь 6р С1 4-ОМе 72

6с С1 2-ОМе 11

17 ОМе (5д) Н Н250< 96%, 20°С, 1 Ь Нет реакции

18 НгБОд 96%, 20°С, 4 И Нет реакции

19 ТЮН, 20'С, 4 Ь 6а Н Н 51

20 А1С1,, СН2С12,20°С, 3 И 6ж ОМе Н 44

А1Вгз, 20"С, 3 Ь 6а Н Н 74

6ж ОМе Н 24

21 ТЮН, СН2С12, ОС, 4 Ь 6ж ОМе Н 73

22 ТГОН, СН2С12,0"С, 0.5 Ь 6ж ОМе Н 40

23 ИЗОзН, СН2С12, -80'С, 4 Ь 6ж ОМе Н 85

24 1,3-Ме2 ТЮН, 20"С, 3 Ь 6т ОМе 2,4-Мег 21

25 ОМе ТГОН, 20"С, 3 Ь 6у ОМе 4-ОМе 35

6ф ОМе 2-ОМе 5

В реакцию с (£>2-метил-5-стирил-2Н-тетразолом 5а, не содержащим заместителей в ароматическом кольце, в СР3803Н вступали бензол, арены с донорными (м-, и-ксилолы, трет-бутилбензол, анизол и вератрол) и слабоакцепторными заместителями (о-дихлорбензол) (таблица 3). Соединение 6а легко образуется из 5-стирилтетразола 5а в присутствии бензола под действием СР3803Н. Так же реакция протекает с хорошим выходом (90-95%) в случае 5-стирилтетразола 5а и бензола в присутствии сильных кислот Льюиса (А1Вг3/А1С13). Соединения 66-к в СР3803Н легко образуются из 5-стирилтетразола 5а и соответствующих аренов в мягких условиях: при комнатной температуре в течении 3-х часов с выходами 1078%. В случае м-ксилола и и-(/ире/и-бутилбензола) образуется соединение 6а и целевые продукты бб и 6г соответственно. Однако основным продуктом в реакции 5-стирилтетразола 5а с и-(/ярети-бутилбензолом) является 5-(2,2-дифенилэтил)-2-метил-2Н-тетразол 6а, вследствие мисо-замещения трет-бутильной группы в суперкислых условиях реакции. При взаимодействии соединения 5а с «-ксилолом с хорошим выходом (78%) образуется целевой продукт 6в. В реакцию вступает даже такой дезактивированный арен, как о-дихлорбензол (таблица 3, опыт № 5). В результате реакции образуется два региоизомера 6д и бе вследствии замещения в разные положения ароматического кольца этого арена. Аналогично идет взаимодействие 5-

стирилтетразола 5а с анизолом и вератролом с образованием двух региоизомеров 6ж,з и 6и,к соответственно (таблица 3, опыт № 6-7) (схема 5).

пм.

МеО.

Л 20°С,Зч

СРзБО,!!

Мс - ОМс

МеО^

20 °С, 3 ч

СРзвОзН

Ы-Мс ♦ Мс(

МеО* Ы-Мс * МсО

Схема 5

При взаимодействии 5-стирилтетразолов 56,д, содержащих донорные заместители в ароматическом кольце, с бензолом в СРзБОзН при комнатной температуре кроме основных продуктов реакции 6л и 6ж соответственно, также образуется соединение 6а. 5-Стирилтетразолы, имеющие донорные заместители, дают дополнительно продукт обмена арильных групп 6а кроме ожидаемых целевых продуктов (таблица 3, опыты № 8, 19) (схема 6).

Ме.

АгН, 20 °С, 3-4 ч Ы-Ме -

СР,503Н или А1СЦ (А1Вг,)

Лг11, 20 °С, 3-4 ч

Ы-Ме -»

N^1' СК^О^! или А1СЦ (АШг,)

Ттл-

Лг

6л

МеО.

Лг №

Схема б

Для подавления такого обмена реакцию проводили при пониженной температуре. Действительно в СРзБОзН при 0 °С (таблица 3, опыт № 21, 22) или в РБОзН при -80 °С (таблица 3, опыт № 9, 23) этот обмен полностью подавлен.

2-Метил-5-(4-хлорфенилэтен-1-ил)-2Я-тетразол 5 г не дает продуктов обмена арильных заместителей (таблица 3, опыт № 14-16). Таким образом, можно сделать вывод, что арильному обмену подвергаются только соединения, содержащие донорные (алкильными или метоксильными) заместители в ароматическом ядре. В результате реакции 5-стирилтетразолов 5г,д с анизолом образуются два региоизомера 6р,с и 6у,ф соответственно (таблица 3, опыт № 16, 25) (схема 5).

Таким образом, показано, что 5-стирилтетразол эффективно взаимодействует с разнообразными аренами под действием суперкислот Бренстеда и Льюиса с образованием 2-алкил-5-(2,2-диарилэтил)тетразолов.

2.3 Квантовохимические рассчеты катионих интермедиатов реакций гидроарилирования 2-метил-5-стирилтетразолов в условиях суперэлектрофильной активации С помощью квантово-химических рассчетов методом ОРТ были охарактеризованы катионные интермедиа™ реакций. Для данных частиц определены энергии граничных орбиталей, заряды на атомах, вклады атомных орбиталей в НСМО. Был также рассчитан индекс глобальной электрофильности для оценки реакционной способности этих катионов. Электронные характеристики исходного (Е)-2-метил-5-стирил-2Н-тетразола 5а и полученных из него катиона 1а и дикатиона Па представлены в таблице 4. Среди этих трех частиц 5а, 1а и Па, дикатион Па обладает самым большим значением индекса электрофильности со, что отражает его высокую реакционную способность.

Таблица 4 - Расчетные величины электронных характеристик катионов (метод ОРТ)

№ п/ п Частица Евзмо» еУ с ^нсмо, еУ со,' еУ ЯСС0)," е к(С°) немо," % е

1 РИ. _ 1 1М-Ме и;- / ™ N 5а -6.23 -1.84 1.9 -0.14 17.8 -0.293

2 РН. 11 +; 1Ч-Ме - N н " 1а -10.0 -6.46 9.6 -0.04 12.4 -0.32

3 + К +"; Ы-Ме - N н Па -15.0 -11.5 25.0 0.13 17.2 -0.30

4 ^——"""У^ч + [>'ы-мс ' И н " Пб -14.7 -11.0 22.1 0.09 14.5 -0.30

5 + > Ме - N н Пг -14.5 -11.2 23.4 0.09 15.0 -0.30

6 ^— + [<'+ч; м-мс 4->Л / н- ы 11д -14.3 -10.4 19.6 0.04 18.8 -0.30

Дикатионы Пб и Ид, генерируемые из соединений 56 и 5д соответственно, с донорными заместителями в ароматическом кольце, имеют заметно меньшее значение индекса глобальной электрофильности со по сравнению с незамещенным дикатионом На (таблица 4). В ряду На —» Пб —> Нг —» Пд уменьшается положительный заряд на реакционном центре — атоме углерода С . Это может объяснить наблюдаемые экспериментально различия в реакционной способности 5-этенилтетразолов. В дикатионах Па, Пб, Пг и Ид этот атом углерода Сь имеет довольно большую долю орбитали НСМО -15-19%. Это указывает на орбитальный контроль в реакциях таких электрофилов. Следует отметить, что катионный центр Ы4 имеет отрицательный заряд (-0.30 е) и не участвует в реакциях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработаны новые селективные методы функционализации производных тетразола по эндоциклическим атомам азота и атомам углерода кратных связей боковой цепи в суперкислотных средах. Иследованы реакции 5-замещенных 1ЧН-тетразолов с первичными и разветвлеными спиртами. Исследовано металл-катализируемое арилирование 5-винилтетразолов по реакции Хека. Изучены реакции арилирования (£^-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов в суперкислотах Бренстедовского типа (СР3803Н, Р803Н) или сильных кислотах Льюиса (А1С13, А1Вг3).

2. В трифторметансульфоновой кислоте протекает алкилирование 5-Р1-МН-тетразолов (Я=Н, Ме, РЬ, СН2РЬ, 4-Ы02С6Н4, 4-МеОСбН4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н,, 4-РСбН4, 2-МеСбН4, 3-МеСбН4) первичными и разветвлеными спиртами. Полнота протекания реакции существено зависит от природы заместителя в положении 5 тетразольного цикла. В случае электронодонорных заместителей, способных к эффективному я-сопряжению с тетразольным кольцом наблюдается высокий выход данной реакции.

3. Наблюдаются существенные различия в реакционной способности 5-замещенных тетразолов. Эти различия, очевидно, обусловлены различной природой реагирующих электрофильных частиц. В случае СР3803Н в реакцию вступают О-протонированные формы спиртов.

4. Металл-катализируемое арилирование монозамещенных алкенов по Хеку является удобным методом синтеза 5-стирилтетразолов. Во всех случаях реакция протекает с высокими выходами (73-80%). 2-Метил-5-винил-2#-тетразол вступает в реакцию Хека с йодаренами, содержащими не только электроноакцепторные, но и электронодонорные заместители.

5. Превращения 5-стирилтетразолов в суперкислотах протекают региоселективно по связи С=С и не затрагивают тетразольный цикл. В результате суперэлектрофильной активации двойной связи С=С под действием суперкислот Бренстеда или Льюиса образуются реакционноспособные карбокатионы, участвующие в разнообразных превращениях, в том числе в реакциях образования новой связи углерод-углерод. При проведении реакций гидроарилирования 5-стирилтетразолов возможно протекание реакций обмена, которые удается подавить путем понижения температуры реакционной среды.

6. С помощью квантово-химических расчетов были охарактеризованы дикатионные высоко реакционноспособные интермедиаты, генерируемые при протонировании атома азота и связи С=С 2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов. С увеличением донорных свойств заместителей в ароматическом кольце дикатионов уменьшается положительный заряд на реакционном центре, а так же они имеют меньшее значение индекса глобальной электрофильности по сравнению с незамещенным дикатионом.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Лисакова, А. Д. Гидроарилирование £-2-метил-5-(2-фенилэтен-1-ил)-2#-тетразола в условиях суперэлектрофильной активации/ А. Д. Лисакова, Д. С. Рябухин, Р. Е. Трифонов, В. А. Островский, А. В. Васильев// Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51. - № 9. - С. 1382-1384.

2. Лисакова, А. Д. Реакция Хека 2-метил-5-винил-2Н-тетразола с иодаренами/ А. Д. Лисакова, Д. С. Рябухин, Р. Е. Трифонов, В. А. Островский, А. В. Васильев // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51.-№.2.-С. 300-301.

3. Lisakova, A. D. Electrophilic reaction of 5-substituted NH-tetrazoles with alcohols/ A. D. Lisakova, D. S. Ryabukhin// Saint Petersburg State University, IX International conference of young scientists on chemistry „Mendeleev- 2015". 7-10 of April 2015.

4. Zalivatskaya, A.S. Hydroarylation of (E)-3-(3-mtrophenyl)-5-styryl-l,2,4-oxadiazole/ A. S. Zalivatskaya, A. D.Lisakova, D. S.Ryabukhin, M. V. Karunnaya// Saint Petersburg State University, IX International conference of young scientists on chemistry „Mendeleev- 2015". 7-10 of April 2015.

5. Лисакова, А. Д. Новые каталитические реакции непредельных производных тетразола/ А. Д. Лисакова, Д. С. Рябухин, Р. Е. Трифонов, В. А. Островский, А. В. Васильев// Всероссийская молодежная конференция-школа с международным участием «Достижения и проблемы современной химии» Санкт-Петербург, 10-13 ноября 2014 г.

6. Лисакова, А. Д. Гидроарилирование 2-метил-5-стирилтетразола в суперкислотах/ А. Д. Лисакова, Д. С. Рябухин, Р. Е. Трифонов, В. А. Островский, А. В. Васильев// Санкт-Петербургский государственный университет, 6-ая Международная конференция молодых ученых «Органическая химия сегодня» (InterCYS-2014). 23 - 25 сентября 2014 г.

7. Лисакова, А. Д. Алкилирование 5-фенилтетразола спиртами в CF3S03H/ А. Д. Лисакова, Д. С. Рябухин, Р. Е. Трифонов, В. А. Островский, А. В. Васильев// Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет им. С.М. Кирова. Всероссийская конференция с международным участием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов». 26-28 марта 2014 г.

8. Trifonov, R. Е. Antibacterial drugs as enviromental pollutants/ R. E. Trifonov, A. D. Goryachikh, E. A. Popova, V. A. Ostrovskii// Международная конференция «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина». 21-24 июня 2011 г.

Подписано в печать 07.10.2015. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,25. Тираж 100 экз. Заказ 434. Отпечатано в типографии «Адмирал» 199178, Санкт-Петербург, В.О., 7-я линия, д. 84 А