Изучение перспектив синтеза фторсодержащих производных бета-меркаптоэтиламина как потенциальных радиопротекторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. Несмеянова

Рег. № 12111 - 16 ДСП от 16.11.95

На правах рукописи "Для служебного пользования"

Экз. М- 16_

УДК 546.16: 547.416: 547.436

ИГНАТОВА ЮЛИЯ ЛЕОНИДОВНА

ИЗУЧЕНИЕ ПЕРСПЕКТИВ СИНТЕЗА ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ Р-МЕРКАПТОЭТИЛАМИНА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ РАДИОПРОТЕКТОРОВ

02.00.03 - Органическая химия

02.00.08 - Химия элеменпоорганичсских соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертант» на соискание ученой стелят кандидате химических наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Научные руководители: кандидат химических наук Н.М, Каримова, доктор химических наук, профессор Рожков И.Н.|

Научный консультант. кандидат химических наук А.Ф. Коломиед

Официальные оппоненты: кацщадат химических наук В А. Никаноров, доктор химических наук, АА. Мавдругин

Ведущая организация - Военная академия химической защиты МО РФ

Защита диссертации состоится " " 1995 г. в

у. ~~9 : '

у V— час. на заседании Диссертационного совета К 002.99.02 в Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова по адресу; 117331, ГСП, Москва, В-312, ул. Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан " " 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета К 002.99.02 ^л п Г.П. Зольникова кандидат химических наук

У:

Актуальность теми. Развитие атомной промышленности и энергетики, расширение областей использования источников ионизирующих излучений в различных отраслях промышленности, в медицине и науке немыслимы без создания эффективной системы мер по защите обслуживающего персонала, а в чрезвычайных ситуациях и населения, от облучения. Важное место в этой системе занимает исполъзоваши химических противолучевых средств, так называемых радиопротекторов.

Из нескольких типов соединений с радиозащитными свойствами в медицинскую практику внедрены препараты на основе аминоалкантиолов и их производных, обладающих комплексом ценных радиозащитных свойств. Вместе с тем им присущи и существенные недостатки, связанные в первую очередь с близкими значениями их токсичных и эффективных радиозащитных доз, а также с наличием ряда негативных побочных эффектов. Повышение безопасности применения и улучшение фармакологических характеристик радиопротекторов на основе аминоалкантиолов позволило бы обеспечить надежную защиту организма в экстренных случаях даже от высоких доз ионизирующего излучения.

Настоящая работа посвящена изучению в качестве потенциальных радиопротекторов аминоалкантиолов и их производных, модифицированных полифторалкильными группами. Такой подход, как известно, способствовал ранее созданию серии высокоэффективных лекарственных средств нового поколения.

Целью работы явились разработка перспективных путей синтеза а- и Р-трифторметилзамещенных 2-аминоалкантиолов, их линейных и циклических производных на основе 3,3,3-трифторпрорена и изучение перспектив использования синтезированных соединений в качестве основы радиозащитных препаратов нового поколения.

Научная новизна в практическая ценность. Проведено систематическое изучение 3,3,3-трифторпропена в качестве потенциального предшественника фторсодержащих радиопротекторов. Найдены пути синтеза на его основе а- и р-трифторметилзамещенных 2-аминоэтантиолов, их линейных и циклических производных, исследованы острая токсичность и противо-

лучевые свойства синтезированных соединений. Выявлено перспективное направление поиска радиозавдитных фторсеруазотсодержащих препаратов, обладающих выраженной противолучевой активностью, низкой токсичностью и высокой терапевтической широтой при различных способах применения.

Впервые показаны высокие электрофильные свойства 2-бром-3,3,3-трифторпропена в реакциях с аммиаком, первичными и вторичными аминами, установлено региоспецифичное присоединение последних по кратной связи против правила Марковникова с образованием 2-бром-3,3,3-три-фторпропиламинов.

Осуществлен синтез неизвестных, ранее 1-алкил-2-трифторметил-азиридшюв из вторичных 2-бром-3,3,3-трифторпролиламинов по методу Габриэля. Установлена пониженная ( на два порядка) основность и более низкая реакционная способность этих соединений, по сравнению с нефтори-рованными аналогами, изучены особенности их реакций с тиоуксусной, галогеноводородными и другими кислотами. Показано региоспецифичное раскрытие цикла 2-трифторметилааиридинов этими реагентами в соответствии с правилом Красусското.

Установлено, что основность изомерных а- и р-трифторметил-замещенных 2-бромэтиламинов различается на четыре порядка. Изучены особенности реакций тиолированш изомерных а- и р-трифторметил-замещенных 2-бромэтиламинов тиоцианатом калия, тиомочевиной, таоф«галетами, тиоацетатами й сероуглеродом! Определены границы применения этих реакций в синтезах а- и р-трифторметилзамещенных 2-ами-ноэтантиолов, их линейных и циклических производных.

Разработаны препаративные методы синтеза а- и 0-трифторметил-замиценных 2-бромэтиламинов, 1-алкил-2-трифторметилазиридинов, а- и (5-трифторметалзамешенкых 2-аминоэтантиолов и их производных, 5-три-фторметилтиазолидин-2-тионов, а также 4-трифторметил-2-иминотиазолиди-нов, их солей и ацильных производных.

При изучении биоактивности синтезированных веществ установлено, «по введение СГэ-гругиш в .чогсекулы 2-аминоэтатиалов, их линейных и циклических производных заметно (в 2-5 раз) снижает острую токсичность

соединений и в раде случаев резко повышает их радиозащитные свойства; при этом положение СРз-группы относительно атомов серы и азота не оказывает существенного влияния на биоактивность изученных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на У Всесоюзной конференции по химии фторорганических соединений (Звенигород , 1986); на X Всесоюзном съезде по радиобиологии (Москва, 1989); на 4-ой Всесоюзной конференции по химии, фармакологии и механизму действия радиопротекторов (Москва, 1990); на ХШ Международном симпозиуме по химки фтора (ФРГ, Бохум, 1991), на X Европейском симпозиуме по химии фтора (Италия, Падуя, 1992).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ и получено 2 авторских свидетельства СССР.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы ( 163 наименования). Диссертация изложена на страницах, содержит 2\ таблицу.

Основные результаты работы

В литературном обзоре обобщены основные сведения о радиозащитных свойствах аминоалкантиолов, определены требования к строению фторсодержащих аналогов, и в качестве их поте!потального предшественника выбран 3,3,3-трифторпропен. На его основе изучено три пути синтеза а- и (3-трифторметалзамещенных 2-аминоэтантиолов и их производных с использованием в качестве полупродуктов полученного ранее из 3,3,3-трифтор-кропена 2-трифтормеггилоксирана, а также вЛервыс синтезированных в настоящей работе 2-бром-3,3, З-трифторлропиламтгов и 2-трифтормегил-азиридинов.

1. 2-Трифгорметяяоксяраа как потенциальный предшественник фторсодержащих амия отполов.

Синтез сх-трифторметилзамещенных 2-аминоэтантиолов и их производных из 2-трифторметнлоксирана предполагалось осуществить по схеме:

о т !

\R1R2 БД

Реакции 2-трифторметилоксирана с аммиаком и диэтиламином изучены ранее (Мах Би, 1956 г.) в обычных для подобных превращений условиях ( в спирте ), и показана крайне низкая селективность образования 1-трифтор-метил-2-аминоэтанола. Нами установлено, что раскрытие цикла 2-трифторметилоксирана. азотсодержащими нуклеофилами происходит и в отсутствие протонодонорных растворителей; при этом смешение реагентов необходимо осуществлять при охлаждении, а реакцию завершать при 20-25°С. В этих условиях заметно возрастает выход первичного амина в реакции с аммиаком ( 50% при 30-кратном избытке ИНз ), а с бензиламином выход вторичного амина(1) достигает 42% даже при эквимольных количествах реагентов:

ск РП—кц

V он он ^

(1)

Реакции 2-трифторметилоксирана с циклическими вторичными аминами в отсутствие растворителей приводят к спиртам с третичной аминогруппой (2-4) с количественными выходами независимо от основности исходного амина:

V + НШ1Я2 -- ^К^Г®»*

° ОН

1^113-«ОДР* <СНг)4- (ЗУ, -(СН2р(СН4-(4). Спектрами ПМР и ЯМР ^р доказано, что в изученных условиях раскрытие оксиранооого цикля 2-трифторметилоксирана осуществляется ре-гиоспецифично по правилу Красусского. Как оказалось, щдрок.скл1л:гя груп-

па в полученных аминоспиртах не замещается обычными реагентами на атом галогена. Так, бромтшрат 1-трифторметил-2-аминоэтанола не вступает в реакцию с йрнТОбромвдом фосфора:

■ ¡Шг -х---.ЧНГПВГ

ОН Вг

Этот факт, а также низкая доступность 2-трифторметилоксирана п недостаточная селективность его реакций с аммиаком и первичными аминами не позволили считать перспективным использование предложенного нуги для создания общего метода синтеза трифторметилзамещенных аминопгалов и их производных.

2. 2-Брон-3,3,3-трифторпропиламнны: синтез и свойства.

Синтез а-трифтормстилзамещенных 2-аминоэтантиолов предлагаемым путем основан на использовании доступного 2-бром- 3,3,3-тр1и¡/гор-пропена. Он включает присоедините аммиака и аминов по связи С=С с образованием 2-бром-3,3,3-трифторпропиламинов, которые, вступая в реакцию с ссрусодсржащимм реагентами, могут быть превращены в конечные соединения.

СЧ__ нж'к2 ^м»™ . СР,

ЕгХ Вг -Вг вК

К началу наших исследований 2-бром-3,3,3-трифторпропен изучался лишь в реакциях его окси-, алкокси- и урецдокарбонилирования. Вместе с тем, наличие у связи С=С двух геминальных элсктроноакнспторных групп позволяет считать это соединение высокоэлектрофильнъш алкеном с асимметричной л-связью, способным к реакциям с нуклеофильными агентами. Это предположение подтверждено экспериментально.

11.2.3],

3,3,3-Трифтор-2 -бромпропен, как оказалось , энергично реагирует с аммиаком, первичными и низшими вторичными аминами при 20°С. Его

«

взаимодействие с избытком жидкого аммиака без растворителя в автоклаве при 20°С приводит к полной деструкции исходного алкена и образованию смолистых веществ, фторида и бромида аммония. В присутствии растворителей эти процессы заметно подавляются, и в сульфолане с выходом 45% получен 2-бром-3,3,3-трифторпропиламин ( 5 ).

Вг 20»С X ^

(5)

Первичные амины взаимодействуют с 3,3,3-трифтор-2-бромпропеном и в отсутствие растворителей, которые обычно снижают конверсию исходных реагентов и увеличивают время реакции. При этом при использовании низших аминов смешение реагентов целесообразно проводить при охлаждении (около -20°С) с последующим медленным отогреванием смеси до 20°С. Реакция при комнатной температуре обычно завершается за 1-10 суток в зависимости от основности амина. Этим путем получен ряд Ы-алкилзаме-щенных 3,3,3-трифтор-2-бромпропиламинов (6 - 11) с выходом 40 -70%.

+ ИГСВг -»- ^у^ГЧШ

(6-П)

К = СН3 (6 ); ОН, ( 7 ); СВгС^ (8 ); ЩЖЛО-ОД, (9 );

СН2СН2г/ р(10); ОТ2СН21 ) (11)

\_/ У

снэ

Наряду с адпуктами (5-11) в реакциях 2-бром-3,3,3-трифторпролена с аммиаком и аминами всегда образуются фторид и бромид аммония, фтор- и бро\1пщраты первичных аминов, что обусловлено, по-видимому, побочными превращениями интермедиатов реакции.

В отличие от первичных аминов, вторичные амины - диметиламин, пиперидин, морфолин к ппррсяидин - в отсутствие растворителей при 20°С

однозначно присоединяются к 3,3,3-трифтор-2-бромтропену, образуя аддукты (12 - 15) с выходом 56-90%:

(12 -15)

1*1=1*2= СН3 (12); 1*1=1*2= <СН2)5- ( 13); -(О^СКСН^- (14 ); (Ш^- ( 15 )

При той же температуре в этаноле пиперазин образует аддукт (16) с выходом 40% и продукт присоединения (16) х 2-бром-3,3,3-трифторпропену (17) с выходом 20%:

Диэтиламин не присоединяется к 3,3,3-трифтор-2-бромпропену в обычных условиях, что, по-видимому, обусловлено стерическими эффектами двух этильных групп.

В спектрах ЯМР ^р соединений (5-17) имеется единственный сигнал в виде дублета с химическим сдвигом -б,4т-7,7 м.д. (КССВ 7.5-7.7 Гц), что согласуется с наличием группировки СРзСНВг-.В спектрах ПМР наблюдается отчетливый сигнал при 2.5 - 3.25 м.д.- в виде дублета и/или дублета дублетов, подтверждающий наличие метиленовой группы, смежной с атомом азота. Эти данные подтверждают региоспецифичнос присоединение аммиака, первичных и вторичных аминов к 3,3,3-трифтор-2-бромпропсну против правила Марковяикова.

Общие результаты изученной нами реакции интересны в свете современных представлений о механизме нукпеофильного присоединения аммиака и аминов к активированной двойной связи.

(16)

(17)

Реакции 2-0.Р9М-3.3.3-трифто;рпх>отша?ито» с. ссрусоасдзшшими

Как известно, взаимодействие 2-галогеналкиламинов с нуклеофилами осуществляется в крайне мягких условиях, и протекает через переходное азиридшшевое состояние , особенности раскрытия которого определяют направление процесса. Наличие СРз-группы в геминальном положении к атому брома в исследуемых 2-бромалкиламинах оказывает существенное влияние на их способность вступать в реакции нуклеофильного замещения. Так, попытки осуществи! , реакции первичных и вторичных 2-бром-3,3,3-трифторпропилашшов с серусодержащими нуклеофилами оказались безуспешными. Амины (5) и (6) после многочасового нагревания с тиомо-чевиной в ацетонитриле и тиоци анатом калия в ДМФА остаются практически неизменными. Лишь третичные амины (12-15) в тех же условиях (70- 150°С) с высоким выходом образуют соответствующие продукты замещения брома.

Так, ¡У-(2-бром-3,3,3-трифторпро1шл)пиперидин (13), Ы-(2-бром-3,3,3-трифторпропил)морфолии (14) и N-{2-бром-3,3,3-трифторпропнл)-нирролидин (15) реагируют с тиоцианатом калия с образованием соответствующих К-(2-тиоцианато-3,3,3-трифторпропил)-аминов (18 - 20) при 110 - 120 °С в ДМФА в течение 1-6 часов с выходом 40-50%. К-(2-Бром-3,313-трифторпролил)-К,М-диметиламин (12) вступает в- аналогичную реакцию в ацетонитриле при 70°С за 25 часов с образованием М-[2-тиоцианато-3,3.3-трифторпропил]- К,М-диметлламшт(21) с выходом 90%:

к» <сн2), (18); ченлосотл-а?); чен^-ао)

Названием третичных 2-бромалкиламинов (12- 14) в ацетонитриле с тиомочешп 101! получен ряд бромгидратов изотиомочевин (22-24) с выходом

СР3

ДМФА

№-20)

+ МН1С(=8)КН2

(гг-м)

К1= К2= сн, (22); = -(СН^(23); -{СНг^ССН^- (24) В ацетонитриле при 70°С из >Т-(3,3,3-'1риф'1ор-2-бромпропил)-Н,К-диметиламина(12) и тиофенолята натрия образуется ЬГ-[2-фс1тлтио-3,3,3-трифторпрогтад]->Г,1Ч-диметилам1Ш (25) с выходом 41%:

Вг 70 °С

(25)

К-(2-Бром-3,3,3-трифторпропил)пипсридин(13) с тиоацетатом лития в ДМФА при 150°С за 3 часа превращается в Н-[2-ацетшгшо-3,3,3-три-фторпропил]пипервдин (26) с выходом 65%:

Вг | | 3 150°С

(26)

Полученный продукт легко гидролиэуется при нагревании в спиртовом растворе НС] с образованием хлоргидрата аминотиола (27):

• на

ИОН 8Н

<2б> ^ (27)

Сигнал СРз-группы в спектрах ЯМР ^р соединений (18-26) смещен в область более сильного поля (-9М0 м.д.) по сравнению с исходными аминами ( -6,47-7,7 м.д.), что свидетельствует о превращении группы СРзСНВг- в группу СРзСН(БК)-.

Реакции 2-бромалкиламинов с сероуглероаом[5.б1.

Нами показано, что амины (5-9) при 0 - +5°С в отсутствие растворителя энергично взаимодействуют с сероуглеродом. Реакция завершается при 20°С образованием 5-трифторметилтиазолвдин-2-тионов (28-32). Выход

(28-32) можно повысить до 80%, если смесь реагентов после завершения экзотермической реакции обработать раствором КаОН в спирте или три-этиламином для связывания образующегося Н8г. Полученные соединения оказались кристаллическими веществами белого или светло-желтого цвета. Б ИК-спектрах соединений (28-32) имеются характеристичные для тиазолидин-2-тионов полосы поглощения при 1050 см"1 и 1520 см-1.

С^ „ , ™ ^ СРз

Вх

П (28-32) Б

Я= Н(28), Ме(29), Е1(30),СН2РЬ(31),цшсло-С6Нп(32)

Подобно нефторированным аналогам, не алкилированный по атому азота тиазолвднн-2-тион (28) при 140°С в запаянной стеклянной трубке гидролизуется 20%-ной соляной кислотой (7 часов), образуя с выходом 40% хлорпидрат 1-трифторметил-2-аминоэтантиола(33), являющегося а-трифтор-метилзамещенным производным известного радиопротектора 2-аминоэтан-тиола:

-( 20% на ср3ч ^н2на

в ИН . 140°С . Н8'

У (33)

К-Замехценные 5-трифторметилтиазолидин-2-тионы в этих условиях не гидролизуются.

3. 2-Трифторметилазиридииы : синтез и свойства [2,4] 2-Трифторметилазирвдины могут рассматриваться как исходные соединения в синтезе Р-трифторметил замещенных 2-аминоэтантиолов и их производных. К началу наших исследований был известен единственный представитель соединений этого ряда - 1-бензоил-2-трифтормешлазиридин, полученный реакцией диазометана с бензоилимином трифторацетальдещда (Вейгавд, 1966).

Нам впервые удалось разработать общий способ получения 1-алкил-2-трифтормстилазиридинов из 2-бромалкил аминов (6-9) по Габриэлю

в присутствии оснований при 120°С .Выход азиридинов (34-37) составляет 65-90%. Низшие высоколетучие 1-метил- и 1-этилазиридины(34,35) удобно получать в присутствии неорганических оснований с отгонкой образующихся в ходе реакции азиридинов:

Вг 1200С N 1 '

Я

Н — Ме (3<(); Е1 (35)

Нелетучие 1-бензил- и 1-щжлогексилазиридшш(36, 37) с высоким выходом образуются в присутствии органических оснований:

** ., СРз^Г7 (м,37)

Вг 1200С N

к

К - СНгРЬ (36), тг«кло-С6Нп(37)

Получить этим методом первый представитель исследуемых соединений- 2-трифторметилазиридин - не удалось. В типичных условиях реакции Габриэля в НгО в присутствии щелочей происходит деструкция СРз-группы. При проведении реакции в ДМФА или ДМСО спектрально показано появление 2-трифторметилазиридина, который в условиях образования, по-видимому, полимеризуется.

В спектрах ПМР азиридинов (34-37) отчетливо проявляется неравноценность двух протонов метиленовой группы фрвгмента СРз-СН-СНз^-К, подтверждающая трансформацию линейной системы атомов аминов в жесткую циклическую структуру.

Азиридины (34-37) являются более слабыми основаниями, чем пефто-рированные аналоги; рКь, определенная методом иотенциометрического титрования в воде для (34), (35), (36) и (37), оказалась равной 8,28; 8,16; 8,31 и 8,07 соответственно. Столь близкие величины свидетельствуют о значительном влиянии на основность этих соединений трифторметильной группы в цикле, а не заместителя у атома азота.

Реакции 2-трифторметилазирилинов с нуклсофилъными агентами.

Нами исследованы свойства 1-алкил-2-трифторметилазиридинов и показано, что они отличаются пониженной реакционной способностью по сравнению с нефторированными аналогами. Так, например, 1-алкил-2-три-фторметилазиридины (34-37) не вступают в реакцию с сероводородом в метаноле при 20°С даже в присутствии уксусной кислоты в качестве прото-нирующего агента:

СГ3>_

у + щв X "

г

к

Этиленимин, как известно, вступает в эту реакцию даже при -70°С.

В то же время, сильная тиоуксусная кислота в отсутствие растворителей легко реагирует с азиридинами, давая продукты раскрытия цикла, которые без выделения, затрудненного возможным лереацилированием, были превращены в соответствующие тиолы или дисульфиды. Так,1-циклогексил-2-трифторметилазяридин региоспецифично вступает в реакцию в соответствии с правилом Красусского, давая 1-трифторметил-2-ацетил-тиоэтил) -К-циклогехсиламин, который гидролизом в кислой среде переведен в хлорщдрат соответствующего аминотиола(38) с выходом 88%:

ск,._ снзсойн ск3 вс(0)сн3 на ав,. ян

^---- - -"

У » ИЕК-На -

и

Я = цвщхо-С6Н,1 (38)

Трудности выделения чистых аминотиолов, связанные с их легким окислением, приведи к тому, что продукты раскрытия 1-метил- и 1-этил-2-трифторметилазиридинов тооухсусной кислотой путем гидролиза были переведены в аминотиолы, которые в свою очередь окислялись спиртовым раствором йода до дисульфидов (39) и (40) с выходом 65 и 70%, соответственно.

СЩСОЗН , 8С(0)СН3 ^

£ йни КШУ

/с

12

И сг.

\ТШМ у 2 (39^0)

1< = Ме (39), Е1 (40)

В аналогичных условиях 40%-ная бромистоводородная и 20%-пая соляная кислота однозначно взаимодействуют с азиридинами (34-37), давая 1-трифторметил-2-галогенэтиламины (41-46) с выходом 80-90%.

СК

5°С —»- 20°С СТК /шк

N + ННа! -- >- (М'И)

К ШШ

На1 = Вг, Я= Ме(41),Е1(42), СН2РЬ(43), цикло-С«Ни(44)

На1 = С1, Е1(45), цикло-С^Нц (46)

Сильные кислородсодержащие органические и минеральные кислоты в отсутствие растворителей также однозначно взаимодействуют с 1-алкил-2-трифторметилазиридинами.Так, 1-бензил-2-трифторметилазиридин при 0°С энергично взаимодействует с 50%-ной серной кислотой, давая после нейтрализации 2-бензиламино-3,3,3-трифторпропанол (47) с выходом 70%'.

.ОН

+ Н^О,,

N . ОН" РЬСНгГО1

СИ^РЬ №

М-Циклогексил-2-трифторметияазиридаш при взаимодействии с г.-толуол -сульфокислотой в эфире с выходом 80% превращается в кристаллический 2-циклогексиламино-3,3,3-трифторпропил-п-толуол-сульфонат (48) даже при -70°С:

У + СНзС.Н^ОзН >—/

& игш

К=цикло-С6Нп (48)

Уксусная кислота не взаимодействует с азиридинами (34-37) даже при длительном стоянии.

Особенности реакций а-трифторметилзамететтных 2-бромэтиламинов

с ссрусодержашими нуклеоФилами 17]. М-(1-бромметил-2,2,2-трифторэтил)-К-алкиламины (41-44) по реакционной способности отличаются от описанных выше химически инертных ^(2-бром-3,3,3-трифторпро11ил)-К-алкиламинов, что согласуется с литературными данными о более высокой лабильности связи С-Вг в вицинальных трнфторметилзамещецных алкилбромидах, по сравнению с их геминальными аналогами. Так, 1-бромметт-2,2,2-трифгорэтил)-Г\т-бензиламин вступает в реакцию гетероциклизации по Габриэлю уже при 30°С.

+ ГШ, ДМФЛ > \7 гьсн2кн зоос ^

СН2РЬ

В мягких условиях при 20-30°С осуществляется реакция а-трифтор-метилзамещенных 2-бромэтиламинов с серусодержащими нуклеофилами. Например, ^(1-брокшетил-2,2,2-трифторэтгс)-Н-метила1,1ин(41) в ацето-шггриле реагирует с тиофенолятом натрия с образованием сульфида (49):

С|Х .Вт СР3х ,8РЬ

МеОУ

+ \aSPh ----

Mc.NI! 20-25°С МсЧЦ

(49)

Также легко осуществляется реакция 1^-(1-бромметил-2,2,2-три4^ор:ти)-\-мстпд(этл)амкков (41,42) с тиоацетатом калия. Образовавшиеся при этом продукты замещения идентифицированы в виде дисуль-фиаов{ 39,-40):

ск3. ИГ^Н

ВГ СНдСО^К ^ ШЧН

5С(0)СН3 НС|^ СГз^_

ШЧН-НС!

сг,

^а2СОа щун

'2

К=Ме(39),ЕХ(40)

40-50%

О высокой подвижности связи С-Вг а~трифторметилзамещенных 2-бромэтиламинов (41-44) свидетельствует способность их солей к реакциям с тиомочевиной при кипячении в кислых водных растворах. Образующиеся при этом соли изотиурония претерпевают внутримолекулярную гетеро-циклизацию с элиминированием солей аммония и образованием З-алкил-4-трифторметил-2-иминотиазолидинов, легко образующих соли(50-52).

/Вг

}- + ШС

ШЧН/НВг

100°С

СТ3

ЯМИ

2И8г

1т

тщ

О-ЮЦЭГ, ¡0 ИХ

шТ?

(¿О-М)

,2х

Я=Ме, Х=Вг (50); 1*=Й,Х=То5 (51); И=СНгРЬ, Х=Вг(52)

3-Алкил-4-трифторметил-2-им1шотиазолидины легко реакции хлорацетилировапия и метансульфошишрования.

вступают и

С1СН2С(0)С1

11=РЬСН,

ш-на

Ме8Р2а

И=Ме

-на

в реакцию с электрофилами, например, с С$2 с целью получения тиазоли-дин-2-тионов оказались безуспешными.

Основной причиной этого можно было считать крайне низкую основность аминов (41-44). Подтверждение этому получено нами при сравнительном изучении основности синтезированных в работе изомерных 2-бром-алклл аминов.

ОСНОВНОСТЬ ИЭ9МСР1МХ СРгЗРМИДСИНШ 2-бром?тдлэмшив .131.

В литературе имеется ряд примеров изучения влияния перфтор-алкильных заместителей на основность аминов, заключающегося в значительном ее понижении по сравнению с нефторированными аналогами. Нами была измерена основность синтезированных аминов СРзСН(М'Н11)СН2Вг (А) (41- 43). СР3СНВг-СН2МНК (В) (5-8) и СРзСНВг-СНгКЯ'К2 (С) ( 13-15 ) методом потеншюметрического титрования. Данные измерений представлены в таблице 1.

Константы диссоциации прогонированных форм а-трифторметили-рлишгь» лмннов вьппе по сравнению с аналогичными константами аминов,

Я

содержащих СРз-группу в р-положешш. Подобная зависимость рК^ от положения СРз-группы соблюдается не только в воде, но и в нитрометане. Относительное повьштение основности в нитрометане можно объяснить меньшей протоноакцепторной способностью этого растворителя.

Известно, что наряду с прямой сольватацией ионов и диполей, влияние полярного растворителя на равновесие ионных реакций может проявляться и в специфической сольватации внутримолекулярных диполей. Для оценки вклада такой сольватации в значите основности были определены рКа для изомерной пары аминов (б) и (41) в ацетонитриле, обладающем отличными от Н20 и СН^'О^ сольватирующими способностями. При этом оказалось, что роль специфической сольватации невелика, и различие в основности аминов сохраняется и в ацетонитриле

№=4,1).

Таблица 1

рКа протежированных форм 2-бромалкиламинов

Соединение рКа (Н20) рК^СНзИОД рКаССНзСИ)

Я, и1+к2

А Ме (Ц) 3.21 5.6 9.7

Е1 3.22 5.6

СНаРй 3.31 3.8

В Ме (6) 8.10 10.0 13.8

Ш 8.11 9.8

СН2РЬ 7.78 8.2

Н 7.02 ■ 9.0

С -(СН2)5- 8.11 10.0

-(СН2)4- 8.12 10.6

-(СН2)20(СН2^ 6.09 7.6

Для того, чтобы оценить влияние сольватации на равпопссие про-тонирования, а также влияние диэлектрической проницаемости срслы на внутримолекулярные взаимодействия диполей, были проведены расчеты

сродства к протону в газовой фазе для A (R=H) и В (R=H) с использованием квантово-химичесхого полуэмпирического метода AMI. Расчеты молекул проводились с полной оптимизацией геометрии, и значения величины сродства к протону определялись как разница теплот образования конечных и исходных продуктов реакции. Сродство к протону а-трифторметилиро-ванного амина (A, R=H) оказалось на 14 ккал/моль меньше, чем для р-три-фторметилированного изомера В (R=H):

CH2BrCH(CF3)NH2 + Н+ -CH2BrCH(CF3)NH3+

СП = 142,96 ккал/моль

CF3CHBrCH2NH2 +Н+ -т> CF3CHBrCH2NH3+

СП «= 157,03 ккал/моль

Полученные результаты расчетов для газовой фазы качественно совпадают с экспериментальными данными потенциометрического титрования в Н20 и CH^NOj.

4.Биологическая активность синтезированных соединений (5,7,9-12].

Радиозащитная активность и острая токсичность синтезированных фгорсодержащих линейных и циклических аналогов 2-аминоэтантиола (23,27-33,50-52) исследовалась на мышах в Российском Научном Центре -Институте биофизики МЗ РФ(РНЦ ИБФ) стандартными методами. При оценке противолучевой активности вещества вводили животным в виде водных растворов или взвеси с твином-80 в объеме 0,2 мл внутрибрюшинно или перорально за 15-30 минут до облучения. Облучение проводили на гамма-установке ИГУР в дозе 900Р при мощности 208-210 Р/мин. Об эффективности соединений судили по выживаемости животных на 30 сутки после облучения, при этом контрольные животные, которым не вводилось вещество, погибали. Полученные результаты приведены в табл.2, там же для сравнения приведены литературные данные о свойствах аналогичных структур, не содержащих CFj-rpymry.

Исследования показали, что введение СР3-грутты в структуры как ли-нсйных (23,27,33), так и циклических (28-32, 50-52) производных 2-амино-этантиола оказывает значительное влияние на биологическую активность соединений. Особенно вахными являются следующие выявленные особенности свойств фторсеруазотсодержаютх веществ.

Во-первых, как и предполагалось, острая токсичность трифторметил-замсщенных аминоэтантиолов и их производных заметно ниже, чем у не-фторированных аналогов. Различия по этому показателю составляют от 2 до 5 раз. Например, для хлоргадрата 1-трифторметил-2-ашшозтантиола(33) СД5о=790 мг/кг против СД50=250 мг/кг для хлоргвдрата 2-аминоэтантиола, максимальное снижение острой токсичности наблюдается для хлорпщрата Х-(2-меркатоэтил)тшеридина и его трифтормстилированного аналога.

Таблица 2

Радиозащитная активность и токсичность фторированных и нсфторировашшх

аналогов МЭА.

Соединение СЕ>50> Радиозашитное действие

мг/кг Доза, мг/кг Выживаемость животных, %

СР3СН(8Н)СН2МН2НС1 (33) 790 112 (в/б) 150 (в/б) 61 56

Н8СН2СН2ЫН2НС1 250 112 (в/б) 150 (в/б) 64 87

СГ3СН(8И)СНг^ на (27) 250 50 (в/б) 200 (п/о) 45 20

Н8СН,СНг!^} на 45 30 (в/б) 0

СРзСНСП^О (23) 8С(-т>гшгнвг 100 10 (в/б) 25 (в/б) 24 35

гр 5Г-\ (28) в РШ 4 ' I 500 100 (в/б) 100 (п/о) 40 36

Vй Б 300 200 (в/б) 0

с*>гл Sv NMe (29) 430 150 (в/б) 70

СГзг~\ S NEt (30) в s >1000 500 (в/б) 750 (п/о) 70 20

CFjr-\ S Nmauio-CtH„ Y S >750 500 (в/б) 750 (п/о) 33 10

S NCH,Ph (3Z) Y s >1000 500 (в/б) 250 (п/о) 33 40

MeN S 1н.нвГ(50) 420 50 (в/б) 100 (в/б) 200 (п/о) 56 70 65

ГЛ MeN^S nh на 197 131 (в/б) 65 (в/б) 0 0

cr>r-\ EtN^S (51) NH CHjCj^SOjH 620 50 (в/б) 200 (п/о) 41 73

PhCH,N s (52) Y NHHBr 100 40 (в/б) 80 (п/о) 50 40

Препарат-цистамин (NH,CH,CH2S-b-2HCl 320(в/б) 700(п/о) 150-278 400-500 30-70 20-50

Контроль 0

Большинство исследованных новых соединений относится к числу средне- и малотоксичных веществ.

Во-вторых, все изученные на противолучевую активность новые соединения проявляют умеренные или высокие радиозащитные свойства как при внутрибрюшинном (23, 27-33, 50-52), так и при пероральном (28, 32, 50-52) способах введения. Причем высокой радиозащитной активностью обладают аналога ::сггти*иых производных 2-аминоэтаитиола. Положение CFj-rpynrai относительно «тома серы не оказывает существенного мш»^ на

противолучевые свойства соединений, для сравнения можно рассматривать 3-алкил-5-трифтормстилтиааолзшл1-2-тмо11ы(29-32) и З-алкил-4-трифторме-тил-2-иминотиазолидшш(50-52).

В третьих, среди чередованных новых веществ выявлены соединения, обладающие высокой радиозащитной активностью в более низких, чем у иефторированкых аналогов, дозах(50-100мг/кг при внутрибрю-Ц1ишюм(27,28,50) и 200 мг/кг при пероральном (50-52) способах введения). Благодаря этому, а также пониженной острой токсичности возрастает терапевтический индекс и безопасность применения фторсеруазотсодержа-щих радиопротекторов.

В четвертых, изученные при пероральном способе введения трифтор-метилзамещешше производные 2-аминоэтантиола(28-32, 50-52) не вызьшают характерного для применяемых препаратов -цистамина и гаммафоса-рвотного эффекта у собак. Более того, на примере 3-алкил-4-трифторметил-2-иминотиазолидинов(50-52) показана возможность применения этих соединений внутримышечно (на собаках в дозе 20 мг/кг), поскольку инъекции оказались безболезненными и не вызывали, некротической реакции.

Таким образом, изученные СРз-замещенные ациклические и циклические производные 2-аминоэтантиола отличаются от нефториро-ваниых аналогов повышенной безопасностью применения в качестве радиопротекторов и отсутствием ряда негативных побочных эффектов. По-видимому, введение в структуры 2-аминоэтантиола й его производных трифтор-метилъной группы увеличивает биодоступность соединений, то есть облегчает их прохождение через биологические барьеры в организме. Поэтому выбранное направление можно считать перспективным в области создания препаратов нового поколения.

Представляется очевидной необходимость дальнейшего более глубокого исследования радиозащтшпьм свойств ряда синтезированных фторсеру-азотсодержащих веществ. Из изученных наиболее интересными следует считать соли 3-метил(этал)-4-трифторметнл-2-1шш1отиазолэдшюв(50,51), которые при умеренной токсичности (СД5о"*420-620 мт/кг, мыши, в/б) защищают

от лучевого поражения 65-73% животных в дозе 200 иг/кг при пероральном способе введения.

1-Этил-2-трифторметилазиридин(35) был испытан в качестве потенциального средства защиты растений. Показано, что соединение (35) подавляет прорастание спор фитопатогенных грибов и развитие колоний культур бактерий на 80-100%. В опытах на растениях огурца 1-этил-2-трифтор-метилазиридин в концентрации 0,1% проявил высокий защитный эффект (88%) против возбудителя угловатой пятнистости.

ВЫВОДЫ

1.Проведено систематическое изучение 3,3,3-три фторпропсна в качестве потенциального предшественника фторсеруазотсодержащих радиопротекторов. Найдены пути синтеза на его основе а- и ¡}~трифторметилзамещенных 2-аминоэтантиолов, их линейных и циклических производных, проведено изучение острой токсичности и противолучевых свойств синтезированных соединений. Выявлено перспективное направление поиска радиозащитных фторсеруазотсодержащих препаратов, обладающих выраженной противолучевой активностью, низкой токсичностью и высокой терапевтической широтой при различных способах применения.

2. Впервые показаны высокие электрофильные свойства 2-бром-3,3,3-трифгорпропена в реакциях с аммиаком, первичными и вторичными аминами, установлено региоспецифичное присоединение последних по кратной связи против правила Марковникова с образованием 2-бром-3,3,3-трифторпропил аминов.

3. Осуществлен синтез неизвестных ранее 1-алкил-2-трифпгор-метилазиридинов из вторичных 2-бром-3,3,3-трифторпропиламинов по методу Габриэля. Установлена пониженная ( на два порядке) основность и более низкая реакционная способность этих соединений, по сравнению с нефторированньши аналогами, изучены особенности их реакций с тио-уксусной, гиюг-сНйБодорелагмя н другими кислотами. Показано регио-

специфичное раскрытие цикла 2-трифторметилазиридинов этими реагентами в соответствии с правилом Красуссхого.

4. Показано, что основность изомерных а- и р-трифторме-тилзамещенных 2-бромэтиламлнов различается на четыре порядка. Изучены особенности реакций тиолирования этих соединений тиоцианатом калия, тиомочешшой, тиофенолятами, тиоацетатами и сероуглеродом. Определены границы применения этих реакций в синтезах а- и р-трифторметил-замещенных 2-аминоэтантиолов, их линейных и циклических производных.

5. Разработаны препаративные методы синтеза а- и р-трифторме-тнлзамещенных 2-бромэтиламинов, 1-алкил-2-трифторметалазиридинов, а- и р-трифторметилзамещенных 2-аминоэтантиолов и их производных, 5-трифторметилтиазолидин-2-тионов, а также 4-трифторметил-2-имянотиазо-лидинов, их солей и ацильных производных.

6. При изучении биоактивностя синтезированных веществ установлено, что введение CFj-rpynma в молекулы 2-аминоэтантиолов, их линейных и циклических производных заметно (в 2-5 раз) снижает острую токсичность соединений и в ряде случаев резко повышает их радиозащитные свойства; при этом положение СТз-группы относительно атомов серы и азота не оказывает существенного влияния на биоактивность изученных соединений.

Основные материалы, изложенные в диссертации,* опубликованы в следующих печатных работах:

1. Игнатова ЮЛ., Каримова Н.М., Килвдишева О.В., Синтез вицинальных бромалкиламинов, содержащих трифторметияьную группу, Изв. АН СССР, Сер.хим.,1989, 2 , с.480.

2. Игнатова ГОЛ., Каримова Н.М., Килвдишева О.В., Кнунянц ИЛ., Синтез 1-бензил-2-трифторметилазиридина реакцией Габриэля, Изв. АН СССР, Сер.хим.,1986, 3 , с.732.

3. Игнатова ЮЛ., Каримова Н.М, Килвдишева О.В., Кнунянц ИЛ., Синтез и реакции вицинальных бромалкиламинов и азиридянов, содержащих СТэ-группу, Y Всесоюзная конференция по химии фторорганических соединений,Звенигород, 1986, Сб.тез., с.36.

4. Игнатова ЮЛ., Каримова Н.М., |Рожков И.Н], Нуклсофильное замещение брома в вищшальных бромтрифторалкиламинах, Изв, АН СССР, Сер. хим.,1994, 5 , с.955.

5. Знаменский В.В., Гречка И.И., Игнатова ЮЛ., Каримова Н.М., Синтез и противолучевые свойства линейных и циклических аналогов меркап-тоэтиламина, содержащих CFj-rpyrmy, Хим.-фарм. журнал,1995, в печ.

6. Ignatova Ju.L.,Karimova N.M., StrcLkova T.V., Vasielejva T.P., Rozhkov

J.N.,Synthesis of some heterocycles containing CF3-group, J.Fluor.Chem., 1991, v.54, p.261.

7. Каримова H.M., Игнатова ЮЛ., Знаменский В.В., Михайлов П.П., Соли 4-трифторметил-3-алкил-2-иминотиазолидинов, обладающие радиозащкт-ным действием, Авт. свид. СССР.Л723802, 1991.

8. Рожков И.Н., Каримова Н.М., Игнатова ЮЛ., Матвеева А.Г., Электронное строение и реакционная способность фггорорганических соединений. Сообщение 6. Влияние положения CFj-грушш на основность алифатических аминов., Изв. АН СССР, Сер.хим., 1994, 2 , с.279.

9. Знаменский В.В., Каримова Н.М., Игнатова ЮЛ., Ковтун В.Ю., Плахот-ник В.М., Радиозащитная эффективность производных МЭА, 1_Всесоюз-ный съезд по радиобиологии, Москва, 1989, т.З, с.707.

10. Каримова Н.М., Игнатова ЮЛ., Знаменский В.В., Синтез и радиозащитные свойства некоторых производных меркалтоэтил амина, содержащих трифторметильную группу, 4-ая Всесоюзная конференция по химии, фармакологии и механизму действия радиопротекторов, 1990, Москва, Сб.тез., с.26.

11. Karimova N.M., Ignatova Ju.L., Rozhkov I.N.,Biological activity of some heterocycles contaning СFj-group, J.Fluor.Chem., v.58, 2-3, p. 365.

12. Каримове H.M., Игнатова ЮЛ., Медведь В.Н., Молчанов О.Ю., 1-Этял-2 -трифторметил азиридин, обладающий фунгицвдной и бактерицидной активностью, Авт.сввд. СССР»/ 1626619, 1990.