Каталитическое цикломагнирование O-,N-,Si-содержащих 1,2-диенов в синтезе Z-алкенов и 1Z,5Z-диенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МАКАРОВА ЭЛИНА ХАМЗИНОВНА

КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ЦИКЛОМАГНИРОВАНИЕ О-, Ж БМГОДЕРЖАЩИХ 1,2-ДИЕНОВ В СИНТЕЗЕ г-АЛКЕНОВ И 17,5Я-ДИЕНОВ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.15 - Кинетика и катализ

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата химических наук

г г апр 2015

Уфа-2015

005567594

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Дьяконов Владимир Анатольевич

Научный консультант:

доктор химических наук, член-корреспондент РАН Днсемилев Усеин Меметович

Официальные оппоненты:

Докичев Владимир Анатольевич - доктор химических наук, профессор, ФГНБУН УИХ РАН

Зорин Владимир Викторович - доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО УГНТУ

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им H.H. Ворожцова СО РАН

Защита диссертации состоится «19» мая 2015 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д.002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук по адресу: 450075, г. Уфа, проспект Октября, 141. Тел./факс: (347)2842750, e-mail: ink@anrb.ni. веб-сайт: http://ipc-ras.nl/defeance.html.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук и с авторефератом на сайте ВАК Министерства образования и науки РФ (http://vak.ed. еоу.гиЛ.

Автореферат разослан "15" апреля 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Шарипов Г.Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.' Разработка новых эффективных методов стереоселективного построения Z-двойных связей является одной из важнейших задач современной органической химии. Соединения, содержащие в своей структуре Z-двойные связи, широко распространены в природе и органическом синтезе в качестве ключевых мономеров при получении природных соединений.

В настоящее время в литературе имеется обширная информация о методах синтеза Z-олефинов. К числу наиболее распространенных можно отнести реакции Виттига, Петерсона, метатезис олефинов, реакции каталитического гидрирования, а также гидро- и карбометаллирования алкинов. Все перечисленные выше методы имеют свои достоинства и недостатки (ограничение по структуре и природе субстрата, высокая стоимость реагентов, препаративные сложности, низкие выходы, образование побочных Е-изомеров и т.д.), поэтому исследования направленные на разработку и освоение новых эффективных препаративных методов построения Z-олефинов является важной и актуальной задачей.

В настоящее время одним из эффективных и оригинальных методов синтеза Z-алкенов, на наш взгляд, является реакция каталитического циклометаллирования 1,2-диенов, проходящая по одной из двойных связей с одновременным образованием новых металл-углеродной и углерод-углеродной связей. Ранее в лаборатории каталитического синтеза ИНК РАН, руководимой член-корр. РАН Джемилевым У.М., были разработаны реакции каталитического цикломагнирования и циклоалюминирования 1,2-диенов с помощью доступных алкильных и алкилгалогенидных производных магния и алюминия в присутствии в качестве катализаторов комплексов Zr и Ti с получением соответствующих пятичленных 2-алкилиден- и 2,5-диалкилиденметаллакарбоциклов, которые после деметаллирования in situ превращались в Z-олефины или 1г,5г-диеновые соединения высокой степени стереочистоты.

Несмотря на то, что в области синтеза Z-олефинов и 1Z,5Z-диенов с использованием реакции каталитического циклометаллирования 1,2-диенов был достигнут определенный прогресс, к началу нашего исследования указанные методы ограничивались использованием в качестве исходных соединений простейших алкил- и арилалленов. Сведения о возможности применения функционально замещенных 1,2-диенов в литературе отсутствовали.

В связи с вышеизложенным разработка эффективных препаративных методов синтеза функционально замещенных пятичленных металлакарбоциклов с использованием реакции циклометаллирования N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов, катализируемой комплексами Zr и Ti, является важной и актуальной задачей.

Реализация запланированной программы исследований в рамках данной диссертационной работы открывает широкие возможности создания

1 Автор выражает благодарность заведтщъщ/ лабораторией каталитического синтеза ИНК РАН члену-корреспонденту РАН У.М. Джемичсву за выбор направления исследования и постоянную помощь при обсуждении

и интерпретации полученных результатов.

перспективных методов синтеза практически важных функционально замещенных Z-олефинов и г,г-диенов заданной структуры.

Цель исследования. Разработка перспективных для практического применения методов синтеза труднодоступных и ранее неописанных в литературе классов непредельных моно- и бициклических магнезакарбоциклов каталитическим цикломагнированием функционально замещенных 1,2-диенов с помощью доступных Mg-органических соединений под действием катализаторов на основе Zr и Ti.

В рамках диссертационной работы определены следующие задачи:

- разработка эффективного метода синтеза функционально замещенных Z-алкенов цикломагнированием О-, N-содержащих 1,2-диенов с помощью алкильных и алкилгалогенидных производных Mg, катализируемым соединениями Zr;

- разработка препаративного метода синтеза симметричных и несимметричных функционально замещенных углеводородов, содержащих в своей структуре 1г,5г-диеновый фрагмент, гомо- и перекрестным цикломагнированием O-, N-, Si-содержащих 1,2-диенов с терминальными алифатическими алленами с помощью реактивов Гриньяра под действием соединений Ti;

- синтез ряда практически важных феромонов насекомых и 57,97-диеновых кислот природной структуры.

Научная новизна. Впервые осуществлено каталитическое карбо- и цикломагнирование О- и N-содержащих терминальных алленов с помощью EtMgR (R = Et, Вг) под действием комплексов Zr. Разработаны условия (температура, природа эфирного растворителя), позволяющие проводить данную реакцию с высокой хемо- и региоселекгивностью.

Впервые проведено межмолекулярное цикломагнирование N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов с помощью реактивов Гриньяра, катализируемое Cp2TiCl2, приводящее к ранее неописанным симметричным функционально замещенным 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанам с высокими выходами.

Осуществлено перекрестное межмолекулярное цикломагнирование O-, N- и Si-содержащих 1,2-диенов с алифатическими 1,2-диенами циклической и ациклической структуры с помощью RMgHlg (R = Et, Pr, Bu; Hlg = Cl, Br, I) катализируемое Cp2TiCl2 и приводящее к moho- и бициклическим пятичленным МОС с выходами 80-94%. Разработаны методы селективного синтеза практически важных N-, О- и Si-замещенных углеводородов, содержащих в своей структуре 1г,5г-диеновую группировку.

Предложены вероятные схемы образования циклических МОС в результате Zr-и Ti-катализируемых превращений функционально замещенных 1,2-диенов с помощью диалкил- и алкилмагнийгалогенидов.

Практическая ценность работы. С применением разработанных реакций каталитического цикломагнирования 1,2-диенов предложены оригинальные методы синтеза труднодоступных практически важных феромонов насекомых (контактный феромон Drosophila melanogaster, атграктант розового коробочного червя хлопчатника Pectinophora gossypiella), а также природных 5Z,9Z-,n,renoBbix

кислот, обладающих противоопухлевой, противовирусной и антибактериальной активностью.

В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза новых классов Mg-содержащих металлакарбоциклов - функционально замещенных 2-алкилиден- и 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанов цикломагнированием N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов с помощью доступных диалкил- и алкилмагнийгалогенидов с участием металлокомплексных катализаторов. Разработанные методы синтеза новых классов МОС перспективны для применения как в лабораторной практике, так и в промышленности для получения практически важных Z-алкенов, карбо- и гетероциклов.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на XIX-Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), IV Российской конференции "Актуальные проблемы нефтехимии" (Звенигород, 2012), International conference "Frontiers of Organometallic Chemistry (FOC-2012)" (St. Peterburg, 2012), International conference "Molecular complexity in modern chemistry (МСМС-2014)" (Moscow, 2014).

По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в центральных российских и зарубежных журналах, индексируемых Web of Science, 6 тезисов докладов российских и международных конференций, получено 3 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Первая глава включает литературный обзор на тему «Каталитическое цикломагнирование непредельных соединений реактивами Гриньяра в присутствии комплексов переходных металлов». Во второй главе представлены результаты собственных исследований по изучению реакции цикломагнирования N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов с помощью доступных реактивов Гриньяра в присутствии комплексов на основе Ti и Zr. Третья глава посвящена описанию экспериментальной части работы.

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, включает 16 схем, 7 рисунков, 7 таблиц. Список литературы включает 130 наименований.

Работа выполнена в лаборатории каталитического синтеза Института нефтехимии и катализа РАН в соответствии с научным направлением Института по бюджетной теме «Дизайн и применение металлокомплексных катализаторов в химии непредельных и металлоорганических соединений» (№ Госрегистрации 01201168014).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Цикломагнированпе N- и О-содержащих 1,2-диенов с помощью RMgR1, катализируемое соединениями Zr

Реакция каталитического цикломагнирования олефинов с помощью RMgR' в присутствии CP2Z1CI2 позволяет получать магнезациклопентаны с высокой регио- и стереоселективностью. Дальнейшее изучение указанной реакции на примере соединений норборненовой структуры, ацетиленов и 1,2-диенов дало

возможность осуществить синтез moho-, би-, три- и полициклических магнезакарбоцшслов, а также разработать большое число препаративных однореакторных методов синтеза практически важных и ранее труднодоступных карбо- и гетероциклических соединений.

Несмотря на большое разнообразие непредельных соединений, использованных в качестве объектов исследования в реакции каталитического цикломагнирования, в литературе имеется лишь несколько примеров применения функционально замещенных олефинов и совершенно отсутствуют сведения о проведении данной реакции с участием 1,2-диенов, содержащих в своей структуре гетероатомы.

В связи с вышеизложенным впервые исследовали цикломагнирование N-, О-содержащих 1,2-диенов с помощью RMgR' под действием Zr-содержащих катализаторов, проявивших наибольшую активность в реакциях циклометаллирования простейших олефинов, алленов и ацетиленов.

На примере взаимодействия 1Ч,К-диэтил-1-бута-2,3-диен-1-иламина 1а с двукратным избытком Et2Mg установлено, что в присутствии Cp2ZrCl2 (5 мол.%) в Et20 при температуре 20-22 °С за 8 ч селективно образуется магнезациклопентан 2а (схема I).2

Схема 1

__4 Í

/=• = [Zr],Et,Mg Q~\/ \ H*(D*)

-EtH Mg x

la-д 2a-,т

За-д 4а-д

[2г] = Ср^гСЦ; X = Н (3), О (4); п = 1, О = N£12 (а), ОТг'2 (6), (в), N^0 (г);

п - 4, С? = 0ТНР (д).

Структура полученных магнезациклопентанов 2а-д устанавливалась с привлечением одно- и двумерной ЯМР-спектроскопии по продуктам гидролиза За-д и дейтеролиза 4а-д.

Например, гидролизом соединения 2а получили 1М,К-диэтилгекс-2-ен-1-амин За, который содержит двойную связь исключительно 7-конфигурации, что однозначно доказано наличием КОЕ-эффекта между аллильными протонами (5Н(1)= 3.09 и 6Н(4) = 2.06 м.д.), а также значением вицинальных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) 5Н(3) = 5.43 д.т. (д. 3./= II Гц, т. V = 7Гц).

После дейтеролиза магнийорганического соединения 2а получили непредельный частично дейтерированный амин 4а, содержащий атомы дейтерия при С(3) и С(6), что однозначно подтверждает наличие двух Mg-C-cвязeй в исходном соединении 2а. Аналогичные результаты получены при цикломагнировании М-, О-содержащих алленов 1б-д, что позволяет сделать вывод об образовании в ходе реакции 1М-, О-содержащих 2-алкилиденмагнезациклопентанов 2а-д.

Наличие заместителя при алленовой группе оказывает заметное влияние на стереоселективность реакции. Так, 1,1-дизамещенные ^содержащие 1,2-диены

2 Жури. орг. ши. - 2012. -Вып. 48. -№ 3, С. 357-361.

5а-г в разработанных условиях вступают в реакцию с в присутствии

Ср2ЖЛ2 (5 мол.%), давая после гидролиза реакционной массы соответствующие непредельные амины в виде цис- 8а-г и транс-изомеров 10а-г дейтеролиз приводит к непредельным аминам 9а-г и 11а-г. В случае 2-метил-1-бута-2,3-диен-1 -ил(дизтил)амина 5а или 2-метил-1-бута-2,3-диен-1-илморфолина 56, с метальным заместителем при алленовой группе, преобладают г/ис-изомеры {2\Е = 10:1). Конфигурация заместителей при двойной связи основного изомера однозначно доказана наличием интенсивного кросс-пика атомов водорода метальной группы 6Н(7) = 1.74 м.д. с протоном при двойной связи 5Н(3) = 5.34 м.д. в МОЕЗУ-эксперименте, а также проявлением сигнала метальной группы при 5С(7) = 23.09 м.д. для цис-изомера и 5С(7) = 14.96 м.д. для транс-изомера. С увеличением длины цепочки алкильного заместителя при алленовой группе, например, в 2-этил-1-бута-2,3-диен-1-илморфолине 5в или 2-бутил-1-бута-2,3-диен-1-илморфолине 5г, наблюдается увеличение содержания транс-изомеров по отношению к г^/с-изомерам (схема 2, табл. 1).

Схема 2

5а-г

Я Мй

ба-г

Н^)

М8

7а-г

[Ь] = Ср,ггС12; Х-1Н8,10), Б (9,11); О = Я = Ме (а), О = К(С,Н4-0-С2Н4), и = Ме (6);

<3 = >ч7С21Г4-0-С2НД К =Е1 (в); О = N(0,11,-0-0,11,), Я = Ви (г).

Таблица 1. Цикломагнирование И- и О-содержащих 1,2-диенов 1а-д, 5а-г с помощью Е121^ под действием катализатора Ср:2гСЬ

№

1,2-дпен

Н'

7.1Е

Выход, %

1 -Буга-2,3 -диен-1 -ил(диэтил)амин (1а)

N^2

н

1:0 (За)

68

1-Бута-2,3-диен-1-нл(ди-юо-пропил)амин (16)

ЫРг'з

1 -Буга-2,3-диен-1 -илшшеридин (1 в)

1:0 (36)

72

1:0 (Зв)

75

1-Бута-2,3-диен-1-илморфолин (1г)

К-(С2Н4-0-С;Ш)-

1:0 (Зг)

2-(Гепта-5,6-диен-1-олокси)тетрагиро-2Н-пиран

ОТНР

1:0 (Зд)

79 74

2-Мет1ш-1-бута-2,3-д11ен-1-ил(диэтил)ам11н

(5а)_

КЕ12

Ме

10:1 (8а:10а)

77

2-Метил-1-бута-2,3-диен-1-илморфолин (56)

К-(С2Н4-Р-С2Н4)-

Ме

10:1 (86:106)

2-Этил-1 -бута-2,3-диен-1 -илморфолтга (5в)

К-(С2Н4-О-С2Н4)-

Е1

2-Бушл-1-бута-2,3-диен-1-шшорфолин (5г)

К-(С2(Ь-О-СаШ)-

Ви

3:1 (8в:10в)

82 84

1:1 (8г:10г)

81

Структуры полученных циклических МОС идентифицировали не только по продуктам гидролиза и дейтеролиза, но и в ряде случаев по 1D и 2D спектрам ЯМР'Н и 13С, полученных непосредственно для магнезакарбоциклов.

Так, для основного продукта цикломагнирования соединения 5а в области спектра, соответствующей 8р2-гибридизованным углеродным атомам, наблюдаются сигналы 168.86 и 136.34 м.д., последний из которых уширен из-за влияния соседнего атома металла (спин ядра магния 5/2). Данные характеристичные сигналы имеют в спектре НМВС (рис. 1) три кросс-пика, благодаря которым были отнесены сигналы метиленовых протонов N-СНг группы при 2.74 м.д. и СН2-2 цикла при 2.01 м.д., а также протонов метального заместителя при 1.56 м.д. По данным HSQC корреляционного спектра химические сдвиги углеродных атомов, связанных с этими протонами, составляют 54.1^5, 39.93 и 28.50 м.д. соответственно. Однозначно определив ЯМР Ни С параметры атомов в третьем положении магнезациклопентана, установлены также химические сдвиги всего циклического остова с помощью COSY НН (рис. 1).

28.50

Рисунок 1. Доказательство структуры магнезациклопентана 6а.

Таким образом, впервые синтезированные Ы-

алкилиденмагнезациклопентаны идентифицированы с помощью ЯМР-спектроскопии.

Из числа испытанных цирконийсодержащих катализаторов (Ср2ггС12 (79%), (СрМеЬггСЬ (51%), 1пс122гС12 (10%), 2г(асас)4 (8%), гЮС 12 (5%), гг(ОВи)4 (3%)) наиболее высокую каталитическую активность в реакциях цикломагнирования циклических алленов с помощью Е(2М§ проявляет Ср2ггС12.

Разработанные условия и катализатор Ср2ггС12 позволяют с высокой хемоселективностью осуществлять реакции цикломагнирования ^-содержащих 1,2-диенов с получением непредельных циклических МОС с высокими выходами.

Взаимодействие 1,2-диенов 2г,д с EtMgBr, в разработанных выше условиях, приводит к смеси продуктов цикло- 2г,д и карбомагнирования 12а,б в соотношении -1:1 и уменьшению выхода циклических Mg-opгaничecкиx соединений до 40% (схема 3).

Схема 3

И

_ Е1М8Вг о-а ГЛ о-а

Q-O" EtzO Mg R/ \—Et

[Zr] = Cp,ZrCl;; n = 1, Q = (2r, 12a); n = 4, Q = OTHP (2д, 126).

В случае применения ТГФ в качестве растворителя в данной реакции наблюдается образование исключительно продуктов карбомагнировакия 1,2-диенов, что хорошо согласуется с полученными ранее данными по цикломагнированию алифатических 1,2-диенов и а-олефинов.

Опираясь на литературные и собственные экспериментальные данные предположили, что образование циклических магнийорганических соединений включает формирование в качестве ключевых интермедиатов цирконациклопропановые 13 и цирконациклопентановые комплексы 14, последовательные трансформации которых под действием приводят в

зависимости от условий реакции к продуктам цикло- 2, 6, 7 или карбомагнирования 12 (схема 4).

Схема 4

На примере 1,2-диена 56 изучена активность Mg-C-связей в полученном на его основе магнезацпклопентане 66 в реакциях с 12, аллилхлорндом и пропаналем. Показано, что взаимодействие полученного in situ циклического МОС 66 с указанными реагентами приводит к образованию соответствующих монофункционализированных производных 15, 17, 19 исключительно по винильной Mg-C-связи. Применение катализаторов на основе Си или Ni позволило задействовать вторую Mg-C-связь с получением бифункциональных соединений 16, 18, 20 с высокими выходами ~ 80% (схема 5).

Схема 5

[№] = МЧаслс^-грЦГ

Таким образом, нами впервые осуществлено каталитическое цикломагнирование М-, О-содержащих терминальных алленов с помощью Et2Mg в присутствии комплексов на основе Ъг с получением ¡4, О-содержащих алкилиденмагнезаниклопентанов, которые могут быть использованы в синтезе малодоступных гетероциклических и ациклических бифункциональных соединений заданной структуры.

2. Межмолекулярное цикломагнирование IV-, О- и БЬсодержащих 1,2-диепов реактивами Гриньяра в присутствии СргТЮг

Разработка новых, перспективных для практического применения методов синтеза функционально замещенных углеводородов, содержащих в своей структуре 12,52-диеновую группировку, стимулируется их широким распространением в составе большого числа феромонов насекомых, биологически активных соединений природной структуры и прекурсоров ацетогенинов, обладающих противовирусными, антибактериальными и противоопухолевыми свойствами.

В мировой литературе отсутствуют общие, универсальные методы синтеза 1г,52-диеновых соединений высокой стереохимической чистоты, кроме того, известные способы синтеза 12,52-диенов многостадийны и выходы конечных соединении варьируются в пределах 5-15%.

Разработанная нами ранее реакция межмолекулярного цикломагнирования алифатических 1,2-диенов приводит к образованию труднодоступных \Т,5Т-диенов с высокими выходами и может служить, как мы предположили, эффективным инструментом в синтезе \ заданной структуры.

Основными недостатками приведенного выше метода являются два обстоятельства - это получение только симметричных углеводородов, содержащих 1г,57-диеновую группировку и отсутствие каких-либо сведений о возможности цикломагнирования функционально замещенных 1,2-диенов, что существенно снижает ценность подхода для его применения в направленном синтезе 1,5-диеновых соединений.

С целью восполнения указанных выше пробелов и демонстрации возможностей реакции каталитического цикломагнирования 1,2-диенов в синтезе О-, К- и 81-содержащих 1г,52-диенов, в том числе применительно к синтезу биологически активных соединений природного происхождения, нами впервые изучены реакции гомо- и перекрестного цикломагнирования с участием функционально замещенных 1,2-диенов с помощью доступных реактивов Гриньяра катализируемые соединениями на основе 11

В качестве объектов исследования выбрали О-, И- и ЗЬсодержащие аллены с различным удалением функциональной группы от 1,2-диеновой группировки.

Первоначально было показано, что О-содержащие 1,2-диены с незащищенной гидроксильной группой, а также их триметилсилильные эфиры не вступают в катализируемую Ср2Т1С12 реакцию цикломагнирования в разработанных ранее условиях для гомоцикломагнирования терминальных алифатических алленов. В тоже время алленовые спирты с тетрагидропиранильной, тетрагидрофуранильной, этоксиэтильной или бензилыюй защитой 21а-в, 22-24, в которых 1,2-диеновая группа удалена от атома кислорода на две и более метиленовые группы реагируют с избытком ЕАУ^Вг в условиях (аллен:Е11^Вг:Ме:[Т1] = 10:20:24:0.5, Е120, 6 ч, 20-22 °С), давая 2,5-дилкилиденмагнезациклопентаны 25а-е с выходами 69—34%3 Последние после кислотного гидролиза или дейтеролиза дают соответствующие симметричные О-содержащие 1г,5г-диеновые соединения 26а-е, 27а-е (схема 6, табл. 3).

Схема 6

ЕШ°Вг [ТО, мг

м8

21а-в, 22-24 25а-е

[ТП = СрзТС^

о = ОТНР, п = 2, (21а), 4 (216), 6 (21в); (} = ОВп, п = 2 (22); О = ОЕЕ, п = 4 (23); 0 = ОТОТ, п = 4 (24).

V

н,о«(п,о*) д 0

Таблица 3. Влияние природы заместителя на выход магнезациклопентанов 25а-е. № (3 п Выход, %

1 ОТНР 2 69 (25а)

2 4 78 (256)

3 6 84 (25в)

4 ОВп 2 71 (25г)

5 ОЕЕ 4 83(25д)

6 ОТНР 4 80 (25е)

ОйМСНй па ^аыисм » ^хии^цд*, —----о—-?----о '

Ви}У^Вг, полученные в диэтиловом эфире, не оказывает влияния на выход и селективность образования целевых МОС 25.

В развитие этих исследований показано, что К- и 8 ¡-содержащие 1,2-диены в разработанных выше условиях способны вступать в реакцию каталитического

3 Известия АН. Сер. хим. - 2012. -№> 10, С. 1928-1934.

цикломагнирования с помощью Е11У^Вг под действием Ср2Т1С12. Гидролиз и дейтеролиз магнезациклопентана ЗОа-и, 35а-в приводит к образованию соответствующих непредельных а,ю-диаминов и а,ш-дисиланов с выходами 6892% (схема 7,8, табл. 4,5).

В результате проведенных исследований нами установлено, что содержащие 1,2-диены 1а-г, 5а-г, 28, 29, аналогично О-содержащим 1,2-диенам, способны вступать в реакцию каталитического цикломагнирования с Е1Л^Вг в присутствии металлического (акцептор галогенид ионов) и 5 мол.%

катализатора Ср2ТЮ12 в условиях: aллeн:EtMgBг:Mg:Cp2TiCl2 = 10:20:24:0.5, 20-22сС, Е120, 8 ч, с образованием 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанов ЗОа-и. Гидролиз и дейтеролиз соответствующих магнезациклопентанов приводит к образованию г,2-непредельных а,со-диаминов с выходами 68-85 % (схема 7, табл.

4).

Схема 7

я

1а-г, 5а-г, 28,29

1т1].м6 ЕЬМсВг

Mg Я' ЗОа-и

Н Н 31а-и

Б И 32а-и

ГП] = Ср,ТЮ2

Я = Е^ Я' = Н: п = 1 (1а); Я = Гт\ Я' = Н: п - 1 (16); Я = ИрегИу1, Я' = Н; п = 1 (1в); Я = Е1, Я' = Ме: п = 1 (1г); Я = МогрЬоМ; Я' - Н, п - 1 (5а); Я' - Ме, п = 1 (56); Я' = Е1, п = 1(5»); Я' = Ви, и = 1 (5г); Я' - Н, п = 2 (28); Я' =Н, п= 3 (29).

Таблица 4. Влияние природы заместителя в исходном 1,2-диене на выход магнезациклопентанов ЗОа-и.

№ N1111 Я' п цис-/транс-изомеры Выход, %

1 ЫЕгг н 1 1:0 68 (30а)

2 этЛ н 1 1:0 72 (306)

3 -о н 1 1:0 75 (ЗОв)

4 —>/ о н 1 1:0 79 (ЗОг)

5 6 Ме Е1 1 1 1:0 1:1 82 (ЗОд) 84 (ЗОе)

7 Ви 1 1:1 82 (ЗОж)

8 Н 2 1:0 81 (301)

9 Н 3 1:0 85 (ЗОн)

4 Журн. орг. хим. - 2012.-Вып. 48.-Кг 3, С. 357-361.

При проведении реакции цикломагнирования в ТГФ выход МОС ЗОа-и не превышает 10-15 %. С уменьшением количества катализатора до 2 мол.% выход МОС ЗОа-и снижается до 55% даже при увеличении продолжительности реакции до 20 часов.

Введение метального заместителя при алленовой группе не оказывает существенного влияния на стереохимию образования магнезациклопентанов, в тоже время наличие алкильной цепочки приводит к образованию цис- и транс-нзомеров в равном соотношении. Увеличение количества метиленовых звеньев, разделяющих алленовую и функциональную группы приводит к возрастанию выхода целевых магнезациклопентанов (табл. 3,4).

Структура магнийорганических соединений доказана методами одномерной ('Н, ,3С) и двумерной гомо- (COSY, NOESY) и гетеро- (HSQC, НМВС) спектроскопии ЯМР 'Н-13С, продуктов их гидролиза и дейтеролиза. Наличие сильнопольных сигналов внутренних аллильных углеродных атомов 5С = 5С = 27.4 м.д. свидетельствует о наличии t/ис-взаимодействия с углеродными атомами 5С7 = 5С® = 55.47 м.д., а следовательно Z-конфигурацией двойных связей С (С ) и С6{С7).

Кроме того, в подтверждение t/uc-конфигурации двойных связей для ряда соединений проведены дополнительные NOESY эксперименты, ^которые позволили обнаружить NOE-эффект между аллильными протонами (5Н ' = 2.12 м.д. и 5HU = 2.98 м.д.).

Положение симметрично расположенных атомов дейтерия в 1,4-положении в продуктах дейтеролиза Mg-органических соединений, определяемых по наличию триплетного расщепления сигналов углеродных атомов С и С , свидетельствует о наличии в последних двух активных Mg—С-связей.

Для дополнительного надежного доказательства структуры синтезированных функционально замещенных 2,5-бис-

этилиденмагнезациклопентанов, а также с целью разработки эффективных однореакторных методов синтеза труднодоступных карбо- и гетероциклических соединений мы осуществили ряд превращений на примере соединения ЗОд по активным Mg-C-связям с участием аллилхлорида и селена. В результате получили соответствуюгщш дналлилдиамин 33, а также бисалкилиденселенофан 34 с высокими выходами (схема 8).

Схема 8

В продолжение исследования указанной реакции и распространения её на Бьсодержащие 1,2-диены, а также с целью синтеза новых классов непредельных бициклических МОС, мы исследовали взаимодействие 5¡-содержащих 1,2-диенов с ЕИ^Вг в присутствии катализатора Ср2Т1С12.

Установили, что при взаимодействии Бьсодержащих 1,2-диенов 35а-в с Е1М£Вг, в условиях: аллен^Г^Вг^-.СргТЧСЬ, 10:20:24:0.5, 20-22°С, ЕьО, 8 ч, образуется диалкилнденмагнезациклопентан, содержащий два атома Б!. Гидролиз и дейтеролиз магнезациклопентана Зба-в приводит к образованию соответствующих непредельных а,а)-дисиланов 37а-в, с выходами 87-92% (схема 9, табл. 5).

Схема 9

R D D R 38а-в

[TiJ -CftTiClj

R - H (а) (92%), R = Et (б)(89У.), R - Bu (в) (87%).

Введение алкильного заместителя при алленовой группе 35б-в не оказывает влияния на стереохимию образования соответствующих магнезациклопентанов.

Структура магнийорганических соединений Зба-в доказана методами одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР ]Н-13С, продуктов их гидролиза и дейтеролиза 37а-в, 38а-в. Наличие сильнопольных сигналов внутренних аллильных углеродных атомов 5С(4) = 5С(5) = 27.3 м.д. свидетельствует о наличии цис-взаимодействия с углеродными атомами С(1), С(8), а следовательно Z-конфигурацисй двойных связей.

На основании полученных результатов и литературных данных нами предложена схема образования МОС 25а-е, ЗОа-и, 36 а-в, которая включает стадию восстановления Cp2TiCl2 до "Cp2Ti" с помощью химически активированного магния с последующей координацией молекулы функционально замещенного аллена на центральном атоме катализатора, приводящей к формированию титанациклопропанового интермедиата 39. Последующее внедрение второй молекулы функционально-замещенного аллена по активной Ti-С-связи приводит к образованию Ti-циклопентанового интермедиата 40, переметаллирование которого реагентом Гриньяра на завершающем этапе реакции дает МОС 25а-е, ЗОа-и, 36 а-в (схема 10).

5 Tetrahedron. - 2013, V. 69, Р. 8516-8526.

Схема 10

Таким образом, впервые осуществлено межмолекулярное гомоцикломагнирование O-, N-, Si-содержащих 1,2-диенов с помощью реактивов Гриньяра под действием Cp2TiCl2 с получением функционально замещенных магнийорганических соединений, которые после кислотного гидролиза приводят к труднодоступным симметричным а,ю-диаминам, а,ю-диолам и а,ш-дисиланам, содержащих в своей структуре lZ,5Z^HeiioByio группировку с высокими выходами и селективностью.

3. Перекрестное цпкломагнирование функционально замещенных 1,2-дненов с циклическими и ациклическими 1,2-диенами с помощью RMgHlg под

действием Cp2TiCl2

Показав возможность синтеза функционально замещенных 1Z,5Z-диенов гомоцикломагнированием соответствующих N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов, нами было высказано предположение о возможности синтеза несимметричных функционально замещенных магнезациклопентанов перекрестным цикломагнированием различных по природе 1,2-диенов. Подобный подход ранее был успешно реализован нами на примере совместной реакции циклонона-1,2-диена и терминальных 1,2-диенов с получением бициклических МОС с выходами до 85%.

Для реализации выдвинутой нами идеи первоначально изучили реакцию эквимольной смеси циклонона-1,2-диена 41 и 2-(3,4-пентадиен-1-илокси)тетрагидропирана 21а с EtMgBr в присутствии Mg и катализатора Cp2TiCl2 (41:21a:EtMgBr:Mg:[Ti] = 10:10:24:20:1, EtzO, 6 ч, 20-22°С), приводящей преимущественно к образованию бициклического МОС 42а, гидролиз и

дейтеролиз которого дает соответствующие производные циклононена 43 а, 44а (схема II).5

Схема 11

<r<W=.= + f jj 1г, 21«, 22а, 28, 35а V___J1

[Ti], Mg EtMgBr

41

Mg 42а-д

HjO^DjO-)

X X 43а-дХ=Н 44а-дХ = D

[Ti] = CpjTiCl2; Q = OTHP, n = 2 (21a); Q = OBn, n = 2 (22a); Q = Morpholyl: n = 1 (1 r), 2 (28); Q = TMS, n = 1 (35a).

Таблица 5. Влияние природы заместителя на выход магнезацилопентанов 42а-д.

Выход, %

№> Q n

Кросс-продукт Гомо-продукт

Гомо-продукт

1 ОТНР 2 81 (42а) 3 (25а) 4

2 ОВп 2 85 (426) 2 (25г) 4

3 /—\ 1 80 (42в) 3 (ЗОг) 3

—N О

4 2 86 (42г) 4 (ЗОэ) 4

5 TMS 1 85 (42д) 3 (36а) 2

В приведенных выше условиях наряду с целевыми МОС 42а наблюдается образование продуктов гомоцикломагнирования циклонона-1,2-диена или О-содержащего аллена 21а с выходом ~ 15%.

Оптимизация условий синтеза с целью увеличения выхода целевого МОС 42а путем изменения соотношения исходных компонентов реакции позволила нам разработать такие условия (21a•.41:EtMgBr:Mg:[Ti] = 10:15:30:32:1, Е120, 6 ч, 20-22 °С), в которых перекрестное цикломагнирование функционально замещенных алленов 21а с циклонона-1,2-диеном 41 приводит преимущественно к МОС 42а с выходом 81%, а суммарный выход продуктов гомоцикломагнирования не превышает 5-10% (табл. 5).

В реакцию перекрестного цикломагнирования с циклонона-1,2-диеном были вовлечены О-содержащие аллены с бензильной защитой 22а, 8 ¡-содержащие аллены 1г, 28, 35а с получением бициклических МОС 42б-д, гидролиз и дейтеролиз которых приводит к соответствующим производным циклононена 43б-д и 44б-д с выходами 80-86% (табл. 5).

Получив обнадеживающие результаты по межмолекулярному цикломагнированию циклонона-1,2-диена с функционально замещенными алленами в дальнейшем разработали оптимальные условия для осуществления перекрестного цикломагнирования О-, М-, Зьсодсржащих 1,2-диенов 21а-в, 22, 28, 35а, 45 с терминальными алкил- и арилзамещенными алленами 46а-г в присутствии Е1М§Вг и катализатора Ср2Т1С12 (О-, Ы-, Бьсодержащий аллен: 46a-л:EtMgBr:Mg:[Ti] = 10:12:40:32:0.5; Е120, 6 ч, 20-22 °С) с получением исключительно несимметричных МОС 47а-л высокой стереохимической чистоты

(>99%) с выходами >80%, кислотный гидролиз и дейтеролиз которых приводит к несимметричным функционально замещенным ^,52-диенам 48а-л и 49а-л (схема 12, табл. 6).

Схема 12

49а-л X = D

[Ti] - Cp2TiCl2; n - 1, Q - TMS: R = Bn (k), Hex (st); n = 2: Q = OBn, R = Hex (a); Q = OTHP, R = Hex (6); Q = OTHP, R = Bn (b); Q = Morph, R = Bn (e); Q = Morph, R = Hex (3) n = 3: Q = OTHP, R = CI2H2: (b); n = 4: Q = OTHP, R = Bu (a); Q = OTHP, R = Hex (e); n = 6: Q = OTHP, R = Bu (at).

Таблица 6. Влияние природы заместителя на выход магнезациклопентанов 47а-л.

№ R Q п Кросс-продукт Выход, % Гомо- продукт Го мо-продукт (терминальны й 1,2-диен)

1 Hex (46а) OBn 2 88 (47а) 2(25г) 7

2 Hex (46а) ОТНР 2 81(476) 1(25а) 6

3 Вп (466) 2 84 (47в) 1(25а) 5

4 Dodec (46в) 3 87 (47г) - 5

5 Bu (46г) 4 84 (47д) - 6

6 Hex (46а) 4 90 (47е) 1(256) 5

7 Bu (46г) 6 94 (47ж) 2(25в) 6

8 Вп (466) —l/ У> 2 87 (47з) - 6

9 Hex (46а) 2 89 (47и) - 7

10 Вп (466) TMS 1 91 (47к) 2(36а) 8

11 Hex (46а) 1 89(47л) 1(36а) 7

В выбранных нами условиях отсутствие побочных продуктов гомоцикломагнирования алифатических 1,2-диенов 46а-г обусловлено проведением реакции в диэтиловом эфире, в котором как было показано ранее, не происходит образования 2,5-диаликлиденмагнезациклопентанов.

Небольшой избыток алифатического 1,2-диена 46а-г практически полностью блокирует образование продукта гомоцикломагнирования функционально замещенных алленов, выход которого в условиях реакции составляет ~ 5—8% (табл. 7).

Обнаруженные закономерности соблюдаются как в случае увеличения длины алкилыюго заместителя в исходных алифатических алленах 46а-г, так и числа метиленовых звеньев, разделяющих 1,2-диеновую систему с гетероатомом в функционально замещенных 1,2-диенах 21а-в, 22, 28, 35а, 45 (табл. 7).

В результате проведенных исследований получен большой ряд МОС 47а-л, представляющих интерес в качестве исходных реагентов для направленного

синтеза труднодоступных несимметричных функционально замещенных 12,52-диенов.

Таким образом, впервые осуществлено перекрестное цикломагнирование О-, И-, БЬсодержащих 1,2-диенов с алифатическими алленами циклической и ациклической структуры с помощью реактивов Гриньяра под действием катализатора Ср2Т1С12 с получением ранее неописанных функционально замещенных 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанов, которые после кислотного гидролиза приводят к И-, О-, Бьсодсржащим углеводородам, содержащим в своей структуре 12,52-диеновую группировку.

4. Перекрестное цикломагнирование 1,2-диепов в синтезе феромонов

насекомых

Полученные результаты по реакциям перекрестного цикломагнирования 1,2-диенов использованы в направленном синтезе практически важных феромонов плодовой мухи БгозоркИа melanogaster и аттрактанта розового коробочного червя хлопчатника РесПпоркога gossypieПa, полученных ранее в 5-10 стадий с выходами 5-20%.

Так, межмолекулярным перекрестным цикломагнированием 1,2-эйкозадиена 50 и 1,2-нонадиена 46а с помощью Е1М^Вг, катализируемым Ср2Т1С12 (50:46а:Е1М§Вг:Г^:[Т1] = 10:12:24:26:1.1, ТГФ, 20°С, 6 ч), в одну препаративную стадию после гидролиза магнезациклопентана 51, получили (72,112)-нонакоза-7,11-диен 52 - контактный феромон ОгохоркИа melanogaster с выходом 88% (схема 13).

Схема 13

Ме(СН2)и 50

Ме(СН2),/

/(СН2)5Ме 46а

52

ЕА^Вг, [Т1], Мв

12),Ме

Ме(СН,),6.

(СН2)5Ме

Н,0+

Разработанный нами метод межмолекулярного цикломагнирования 1,2-диенов положен в основу при разработке нетрадиционного подхода к получению аттрактанта розового коробочного червя хлопчатника РесИпоркога °о$хур'1е11а 53. Катализируемое Ср2ТКЛ2 совместное цикломагнирование 2-(7,8-нонадиен-1-илокси)тетрагидропирана 21в с 1,2-гептадиеном 46г с помощью ЕИ^Вг в оптимальных условиях (21в:46г:Е1М§Вг:Мё:[Т1] = 10:10:24:20:1, Е120, 6 ч, 20-22°С) после кислотного гидролиза образующегося магнезациклопентана 25в приводит к диену 26в с выходом 94%. Снятие тетрагидропиранильной защиты дает гексадекадиенол 54. Ацилирование спирта 54 либо диена 26в с помощью

ацетилбромида дает целевой гексадека-72,1 ^-диен-1-ил ацетат 53 с выходом -89% (схема 14).5

Схема 14

тнрочоц/ е1мгвг,гп],м^ тнро<сн2)6, / \ шиш. н,о*

_ _/(СНг)3Мс

46г

ТНРОЧСН,)^

мг

25в

МеЧ

У,Ме

АсОЧСН,)^

АсВг

МеОН, [Н]*

92%

53

54

У,Ме

Структура полученных соединений надежно доказана с привлечением современных методов спектрального анализа (одно и двумерная ЯМР, масс-спектроскопия), а также сравнением с известными литературными данными.

Таким образом, нами впервые показано, что разработанные реакции каталитического цикломагнирования 1,2-диенов являются удобным инструментом для стереоселективного построения дизамещенных двойных связей с г^ие-конфигурацией заместителей и могут быть с успехом использованы при направленном синтезе важных феромонов насекомых.

5. Перекрестное межмолекулярное цикломагнирование О-содержащих и терминальных алифатических 1,2-диенов в синтезе природных 5Д9г-диеновых кислот

Одним из важнейших ферментов, принимающих участие в клеточном цикле является ДНК-зависимый фермент топоизомераза, катализирующий топологические перестройки ДНК и играющий ключевую роль во всех аспектах функционирования генома. Внесение топоизомеразами одно- (топоизомераза I) и двухцепочечных (топоизомераза II) разрывов, с последующей их сшивкой и восстановлением целостности молекулы ДНК, обуславливает мобильность, необходимую для конформационных изменений ДНК в процессах матричного синтеза и подвижности хромосом в митозе. Топоизомеразы рассматриваются в качестве внутриклеточных мишеней действия химиотерапевтических препаратов, так как, препятствуя репарации разрывов, такие вещества способны вызывать накопление повреждённых молекул ДНК, форсируя, таким образом, гибель клетки.

В настоящее время ведётся интенсивный поиск и отбор природных ингибиторов топоизомеразы I, а также создание новых синтетических аналогов и полусинтетических производных известных противоопухолевых соединений, способных изменять каталитическую активность ферментов, стабилизируя ковалентные ДНК-белковые комплексы.

Для решения и реализации указанных выше задач большим потенциалом обладают производные высших жирных кислот, содержащие две цис-двойные углерод-углеродные связи в 5- и 9-м положениях углеводородной цепи, выделенные ранее в незначительных количествах из морских губок и плодов хвойных голосемянных растений.

Известно, что жирные 52,92-диеновые кислоты проявляют противомалярийную, противомикробную и противовирусную активность наряду с низкой токсичностью, что делает этот класс соединений весьма привлекательным в качестве основы для разработки современных лекарственных препаратов.

Значительный вклад в развитие методов выделения, идентификации и подходов к синтезу жирных диеновых кислот внесли группы Н. Карбальера, Ю. Сакагами, К. Джерасси и других авторов. Следует отметить, что описанные в литературе методы синтеза 52,97-диеновых кислот многостадийны (4—20 стадий) выходы целевых соединений составляют 0.5-15%, в большинстве случаев реакция сопровождается образованием смеси стереоизомеров, что, по нашему мнению, является основным сдерживающим фактором для дальнейшего изучения и применения этого класса соединений для создания на их основе современных лекарственных препаратов. Поэтому разработка новых эффективных методов синтеза 52,92-диеновых кислот является важной и актуальной задачей.

В развитие проводимых исследований в рамках данной диссертационной работы по синтезу функционально замещенных 2,5-диалкилиденмагнезаЦИКло-пентанов, а также стереоизомерно чистых 2,2-диеновых соединений на их основе мы выдвинули идею о возможности использования разработанных препаративных методов получении указанных классов МОС и непредельных соединений заданной структуры для направленного синтеза 5£,92-диеновых кислот путем перекрестного каталитического цикломагнирования 1,2-диеновых спиртов с терминальными алифатическими алленами с получением соответствующих несимметричных 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанов, деметаллированием последних и окисление полученных 5Z,9Z-диeнoвыx спиртов до карбоновых кислот, как мы предположили, может служить исключительно перспективным методом конструирования индивидуальных 52,97-диеновых кислот разнообразной структуры.

Так, в соответствии с разработанной нами стратегией синтеза непредельных 12,52-эфиров, на первом этапе проводится перекрестное цикломагнирование терминальных алифатических алленов 46а, 46в, 55а-в с тетрагидропирановым эфиром гепта-5,6-диен-1-ола 216 с помощью Е1М§Вг, катализируемое Срг^СЬ, в приведенных выше условиях, последующий гидролиз реакционной массы приводит к О-содержащим диенам 47е, 56а-г.6 Снятие тетрагидропиранильной защиты дает (5Z,9Z)-5,9-дlкнQвыe спирты 57а-д. Последующее окисление непосредственно О-содержащих диенов 47е, 56а-г реагентом Джонса (С1О3-Н2504) или (5г,92)-5,9-диеновых спиртов 57а-д пиридиний дихроматом в ДМФА,

6 СЬет. Соттип-2013,- У.49.-Р. 8401-8403.

образуются целевые (52,9г)-5,9-диеновые кислоты 58а-д с выходами 61-67% и стереоселективностью >98% (схема 14).

Схема 14

[О]

ТНРО 216

R

46а. 46в, 55а-

I.EtMgBr

[Ti], Mg 56-74%

2. H30+ THPOs /=\ /Ч R

-90% 4

47е, 56а-г МеОН, [Н]*

но,с.

[Ti] = Cp2TiCl2; R = С6Н13 (a); C,H!9 (б); С10Н23 (в); C12H25 (r); C14Hj9 (д).

На следующем этапе исследований нами обнаружена чрезвычайно высокая ингибирующая активность (5г,9г)-5,9-эйкозадиеновой кислоты 58а в отношении человеческой топоизомеразы I.

Способность (5г,9г)-5,9-эйкозадиеновой кислоты ингибировать ДНК-зависимый фермент топоизомеразу I была изучена in vitro в реакции релаксации суперскрученной плазмидной ДНК в стандартных условиях (рис. 5).

Рис. 5. Элекгрофореграмма продуктов релаксации суперскрученной плазмидной ДНК in vitro под действием топоизомеразы 1 (Topogen, USA) в присугствип (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты. 1. Суперскрученная плазмидная ДНК (pHOTl). 2. Релаксированная форма ДНК (визуализация набора топоизомеров). 3. Отрицательный контроль с ДМСО (в концентрации 3%). 4. Реакция релаксации плазмидной ДНК в присутствии камптотецина (ЮмкМ). 5-9. Результат влияния различных концентраций (5Z,9Z)-5,9-эйкозадиеновой кислоты на реакцию релаксации плазмидной ДНК (5 - 0,75, 6 - 0,5,7 - 0,25, 8 - 0,1, 9 - 0,01 мкМ).

В результате действия топоизомеразы I суперскрученная форма плазмидной ДНК релаксирует, образуя набор топоизомеров. Метод определения ингибирования активности топоизомеразы I основан на высокой чувствительности электрофоретической подвижности различных форм ДНК (исходной и продуктов релаксации ДНК под действием фермента) к различиям в конформации дуплекса: суперскрученной и кольцевой формы плазмиды. Введение в реакцию вещества, ингибирующего активность топоизомеразы I, нарушает процесс релаксации, что может вызывать уменьшение числа образованных топоизомеров, увеличение доли кольцевой формы плазмиды и наличие остаточных количеств суперскрученой плазмидной ДНК. Ингибирование каталитической активности топоизомеразы 1 может быть специфическим (образование долгоживущих ковалентных комплексов между веществом, фермента и ДНК) или неспецифическим (ингибирование любой другой стадии каталитического цикла действия топо 1, включая взаимодействие непосредственно с ДНК или с ферментом). При специфическом (отравляющем) механизме ингибирования стабилизация веществом-ингибитором ковалентного комплекса ДНК-топоизомеразы 1 препятствует лигированию цепи дуплекса и ведет к

накоплению одиночных разрывов ДНК, что нарушает протекание жизненно важных процессов в клетке. Характерным признаком такого типа ингибирования является накопление отрытой кольцевой формы плазмидной ДНК.

Результаты, приведённые на рис. 5, свидетельствуют о том, что в реакции релаксации суперскрученной плазмидной ДНК с ингибированием активности топоизомеразы I (Topogen, USA) вносимой (52,92)-5,9-эйкозадиеновой кислотой (в данном примере 1 единица фермента ингибируется 0,1 мкМ исследуемого синтезированного вещества) уменьшается остаточное количество суперскрученной формы плазмидной ДНК и растет число образованных топоизомеров (дорожка 9) при последовательном уменьшении концентрации вносимого вещества от 0,75мкМ до ОДмкМ. Действия на изучаемый фермент (52,92)-5,9-эйкозадиеновой кислоты и камптотецина были сопоставимы, однако (52,92)-5,9-эйкозадиеновая кислота ингибировала фермент в концентрации ОДмкМ, тогда как камптотецин был топо I-активен в концентрации ЮмкМ, что коррелировало с его ингибирующей активностью на разных линиях опухолевых клеток. Судя по остатку суперскрученной плазмидной ДНК, присутствие в реакционной смеси (57,92)-5,9-зйкозадиеновой кислоты затрудняет релаксацию суперскрученной ДНК также как и в случае камптотецина. Возможным механизмом ингибирования (5г,92)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, вполне вероятно, является нарушение узнавания ферментом сайтов связывания с ДНК и/или вызванные локальные нарушения конформации дуплекса, что неспецифически замедляет работу топоизомеразы I в реакции релаксации суперскрученной ДНК. При этом (5г,9г)-5,9-докозадиеновая кислота полностью ингибирует топо I при 1 мкМ.

Следует отметить, что (5г,9г)-5,9-эйкозадиен-1-ол, предшественник (5Z,9Z)-5,9-3fiK03aÄneHOBoii кислоты не проявил ингибирующего действия на топоизомеразу I даже при концентрациях более 500 мкМ.

Таким образом, впервые осуществлено перекрестное цикломагнирование О-содержащих алленов с алифатическими 1,2-диенами с помощью реактивов Гриньяра под действием катализатора CpjTiCb. Разработан эффективный подход к синтезу природных и синтетических 52,97-диеновых кислот через стадию получения 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанов с выходами до 67%, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении человеческой топоизомеразы I.

Основные результаты и выводы

1. Выполнена программа фундаментальных исследований по изучению гомо- и перекрестного цикломагнирования О-, N- и Si-содержащих 1,2-диенов с помощью R2Mg или RMgHlg, катализируемого комплексами Zr и Ti, с получением новых классов симметричных и несимметричных 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанов с высокими выходами. На основе полученных пятичленных МОС разработаны препаративные методы синтеза

практически важных Z-алкенов, lZ,5Z^anenoB, карбоновых кислот и аминов, а также феромонов насекомых.

2. Впервые осуществлено каталитическое карбо- и цикломагнирование N- и О-содержащих терминальных алленов с помощью EtMgR (R = Et, Вг) под действием комплексов Zr. Разработаны оптимальные условия (температура, природа эфирного растворителя), позволяющие проводить с высокой хемоселективностью цикло- (l,2-flHeH:Et2Mg:[Zr] = 10:20:0.5, 8 ч, Et20, 20 °С) и карбомагнирования (!,2-fliien:EtMgBr:[Zr] = 10:20:1, 8 ч, ТГФ, 20 °С) функционально замещенных алленов.

3. Впервые проведено межмолекулярное цикломагнирование N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов с помощью реактивов Гриньяра, катализируемое Cp2TiCl2 (аллен :EtMgBr:Mg: [Ti] = 10:20:24:0.5, EtzO, 6 ч, 20-22 °С) приводящее к ранее неописанным симметричным функционально замещенным 2,5-диалкилиденмагнезациклопентанам с выходами 69-92%.

4. Разработана реакция перекрестного межмолекулярного цикломагнирования N-, О- и Si-содержащих 1,2-диенов с алифатическими 1,2-диенами циклической и ациклической структуры с помощью RMgHlg (R = Et, Pr, Bu; Hlg = Cl, Br, I) катализируемая Cp2TiCl2 приводящая к moho- и бициклическим MOC с выходами 80-94% последние после кислотного гидролиза позволяют синтезировать практически важные N-, О- и Si-замещенные углеводороды, содержащие в своей структуре lZ,5Z-,TiieHOByio группировку.

5. Предложены вероятные схемы образования циклических МОС в результате Zr- и Ti-катализируемых превращений функционально замещенных 1,2-диенов с помощью диалкил- и алкилмагнийгалогенидов.

6. С применением разработанных реакций каталитического цикломагнирования 1,2-диенов предложены оригинальные методы синтеза труднодоступных практически важных феромонов насекомых (контактный феромон Drosophila melanogaster, аттрактант розового коробочного червя хлопчатника Pectinophora gossypiellá), а также природных 5Z,9Z-flneHOBbix кислот, обладающих противоопухлевой, противовирусной и антибактериальной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: Статьи:

1. Дьяконов В.А., Макаров A.A., Макарова Э.Х., Халилов Л.М., Джемилев У.М. Цикломагнирование N-содержащих 1,2-диенов с помощью реактивов Гриньяра, катализируемое Cp2TiCl2 // Журн. орг. хим. — 2012. — Вып. 48. — № 3. — С. 357—361.

2. Дьяконов В.А., Макаров A.A., Макарова Э.Х., Тюмкина Т.В., Джемилев У.М. Синтез и превращения металлациклов. Сообщение 39. Катализируемое комплексами Zr цикломагнирование N-содержапщх алленов // Известия АН. Сер. хим. - 2012. — № 1.-С. 156-162.

3. Дьяконов В.А., Макаров A.A., Макарова Э.Х., Халилов Л.М., Джемилев У.М. Синтез и превращения металлациклов. Сообщение 41. Цикломагнирование О-

содержащих 1,2-диенов реактивами Гриньяра в присутствии CpiTiCb // Известия АН. Сер. хим.-2012.-№ 10.-С. 1928-1934.

4. D'yakonov V. A., Makarov A. A., Dzhemileva L. U., Makarova Е. Kh., Khusnutdinova Е. К., Dzhemilev U. М. The facile synthesis of the 5Z,9Z-dienoic acids and their topoisomerase I inhibitory activity // Chem. Commun. - 2013,- V.49 - P. 8401-8403

5. D'yakonov V.A., Makarov A.A., Makarova E.Kh., Dzhemilev U.M. Novel organomagnesium reagents in synthesis. Catalytic cyclomagnesiation of allenes in the synthesis of N-, O-, and Si-substituted lZ,5Z-dienes // Tetrahedron. - 2013. - V. 69. - P. 8516-8526.

Патенты РФ:

6. Джемнлев У.М., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У., Макарова Э.Х., Хуснутдинова Э.К. Способ получения (5г,9г)-5,9-гексадекадиеновой кислоты / Патент РФ № 2538604. - Б.И. - 2015. -№ 1.

7. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У., Макарова Э.Х., Хуснутдинова Э.К. Способ получения (5г,9г)-5,9-эйкозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирукяцее действие на человеческую топоизомеразу / Заявка 2013136754 от 06.08.2013. Положительное решение о выдаче патента от 02.02.2015г.

8. Джемилев У.М., Дьяконов В.А., Макаров А.А., Джемилева Л.У., Макарова Э.Х., Хуснутдинова Э.К. Способ получения (5г,9г)-5,9-докозадиеновой кислоты, проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу I / Патент РФ № 2541795. - Б.И. - 2015. -№ 5.

Тезисы докладов:

9. D'yakonov V.A., Makarov А.А., Makarova E.Kb., Gabbasov Z.F., and Dzhemilev U.M., Cp2TiCl2-catalyzed synthesis of novel "non-Grignard" N-, O-containing cyclic organomagnesium reagents // XIX-Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. — Волгоград. - 2011. - С.505 (стендовый).

10. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Макарова Э.Х., Джемилев У.М. Перекрестное цикломагнирование ациклических и функционально замещенных 1,2-диенов // IV Российская конференция «Актуальные проблемы нефтехимии». — г. Звенигород. — С. 202-203.

11. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Макарова Э.Х., Джемилев У.М. Перекрестное цикломагнирование циклических и функционально замещенных 1,2-диенов // IV Российская конференция «Актуальные проблемы нефтехимии». - г. Звенигород. - С. 204-205.

12. Дьяконов В.А., Макаров А.А., Макарова Э.Х., Сафиуллина И.Р., Джемилев У.М., Межмолекулярная циклизация Si-содержащих а,ю-диалленов // IV Российская конференция «Актуальные проблемы нефтехимии». - г. Звенигород. — С. 209-210.

13. D'yakonov V.A., Makarov А.А., Makarova E.Kh., Dzhemilev U.M. A new effective one pot synthesis of functionally substituted lZ,5Z-dienes // International conference "Frontiers of Organometallic Chemistry (FOC-2012)". - St. Peterburg. - 2012. - P. 69.

14. D'yakonov V.A., Makarov A.A., Makarova E.Kh., Dzhemilev U.M. Catalytic cross cyclomagnesation of 1,2-dienes in the synthesis of Z,Z-dienoic alcohols and 5Z,9Z-dienoic acids // Molecular complexity in modern chemistry (MCMC-2014). - Moscow. - 2014. -P. 202.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 08.04.2015 г. Бумага офсетная. Отпечатано методом ризографии. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 120 экз. Заказ №077

Типография ГБОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Минздрава РФ» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3