Квантово-химическое исследование особенностей строения и комплексообразования линкомицина с паразамещенными нитробензолами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.17 ВАК РФ
|
Хамидуллина, Альбина Салимьяновна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.17
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Хамидуллина Альбина Салимьяновна
КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ И КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ ЛИНКОМИЦИНА С ПАРАЗАМЕЩЕННЫМИ НИТРОБЕНЗОЛАМИ
02.00.17 - Математическая и квантовая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа 2006
Работа выполнена на государственного университета.
Научный руководитель: Официальные оппоненты:
веском факультете Башкирского
доктор химических наук, профессор
Талипов Рифкат Фаатович
доктор химических наук Кузнецов Валерий Владимирович
доктор химических наук, доцент
Янборисов Валерий Марсович
Ведущая организация Оренбургский государственный
университет
Защита состоится 19 января 2006 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.013.10 при Башкирском государственном университете: 450074, Уфа, Фрунзе, 32, химический факультет.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного университета.
Автореферат разослан 19 декабря 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н., профессор
Хурсан C.J1.
2 Нел?
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Исследование катализа органическими соединениями, уточнение механизма действия лекарственных препаратов и развитие теории «мишень-рецептор» являются одними из важнейших проблем в химии. Их решение неразрывно связано с изучением межмолекулярных взаимодействий. Однако это сопряжено с большими экспериментальными трудностями.
В то же время серьезные успехи в развитии методов квантовой химии позволяют рассматривать расчеты в неэмпирических приближениях как один из удобных методов исследования органических молекул. Очевидно, что применение квантово-химических расчетов для описания межмолекулярных взаимодействий не имеет принципиальных препятствий Однако в силу ряда причин корректность исследования межмолекулярных взаимодействий при помощи этих методов все еще остается малоизученной. В этой связи квантово-химические исследования межмолекулярных взаимодействий на примере комплексов линкомицина с яарт-нитроанилином, ио/?а-нитрофенолом и пара-метоксинитробензолом представляется актуальной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 гг.»; Научной программой Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы»; при финансовой поддержке Госконтракта №02.438.11.7003 (Федеральное агентство по науке и инновациям РФ) от 19.08.2005.
Цель работы заключается в уточнении неэмпирическими методами типов комплексообразования экспериментально изучавшихся комплексов линкомицина с яора-нитроанилином, ла/7я-нитрофенолом и пара-метоксинитробензолом.
Научная новизна. С использованием приближения ЯНР/3-2Ш(с1) показано, что линкомицин образует комплексы с органическими молекулами посредством водородных связей и не способен участвовать в
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА
комплексообразовании по типу «гость-хозяин». Установлено, что учет растворителя является необходимым для получения термодинамических параметров комплексообразования сопоставимых с экспериментом. С использованием приближения B3LYP/6-31G(d',p) определена
региослективность протонирования линкомицина и уточнены его конформационные и структурные особенности. Впервые получены данные о влиянии комплексообразования на конформационное строение линкомицина. Показано, что метод RHF/3-21 G(d) с успехом может быть использован для описания межмолекулярных взаимодействий.
Практическое значение работы. Полученные данные о механизме комплексообразования линкомицина с органическими молекулами и уточненные сведения о его строении и конформационных особенностях могут быть использованы при изучении механизма действия линкозамидных антибиотиков и разработке новых комплексных препаратов на их основе
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на следующих конференциях: Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (г Новосибирск, 2004-2005гг), XVII Международной научной технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (г Уфа, 2004 г ), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2004» (г Москва, 2004 г), Международной научной технической конференции (г Уфа, 2004 г), VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии (г. Казань 2005 г) и Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г.).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи и тезисы 8 докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (130 наименований).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Исследование конформационной подвижности и строения непротонированной молекулы линкомицина
В качестве модельного объекта для исследования межмолекулярных взаимодействий в рамках неэмпирических приближений нами выбраны комплексы иора-нитроанилина, «ара-нитрофенола и яара-метоксинитробензола с а-метил-6,8-дигидрокси-6-[1-метил-4-пропил-2-пирролидинкарбокси-амидо]-1-<1-эритро-В-галактопиранозида гидрохлоридом (линкомицин), изучавшиеся ранее экспериментально с целью учета вкладов различных функциональных групп в термохимические параметры комплексообразования. Нами уточнялись типы образующихся комплексов линкомицина с паразамещенными нитробензолами, а также рассматривалось влияние комплексообразования на структурные и конформационные особенности линкомицина Выбор линкомицина обусловлен особенностями его строения, которые предполагают образование комплексов различных типов. Кроме тою, исследование изменений в конформационном строении линкомицина в результате комплексообразования играет важную роль при уточнении механизма действия линкозамидных и макролидных антибиотиков и поиске новых антибактериальных препаратов на их основе. Указанные паразамещенные нитробензолы выбраны из-за их структурного сходства с фрагментами многих биологически активных веществ, в частности нитрофураны, оксихинолины, сульфаниламидные препараты, ацетилсалициловая кислота, пара-аминобензойная кислота.
H*
^ H®
fi О36
н41 4я н55 \ / o^^bSJbj^bîl—cÏH0
I 4P« U.
H33
H»o2?-i»irB
H^h*
и58'
H54
; -¿"h29
»0'Ф-_0i H,3
¿2, ¿>_yff-Cf-;Н1Л
Рис. 1. Строение протонированной молекулы линкомицина.
Конформационная подвижность и геометрические параметры были изучены с помощью неэмпирических методов RHF/3-21G(d) и B3LYP/6-31G(d',p).
Таблица 1
Средняя абсолютная ошибка (CAO) расчета геометрических параметров непротонированной молекулы линкомицина в неэмпирических приближениях
относительно РСА
Метод RHF/3-21 G(d) B3LYP/6-31 G(d',p)
Длина связи, Â 0.012 (0.8%) 0.018 (1.2%)
Валентный угол,0 1.78(1.6%) 1.56(1.4%)
Судя по результатам расчетов, оба приближения неплохо воспроизводят длины связей и валентные углы по сравнению с данными РСА. Несколько неожиданным оказалось лучшее воспроизведение длин связей в методе ЯНР/З-2Ю(с1) относительно эксперимента'.
Помимо геометрических параметров линкомицина нами рассчитаны его термодинамические характеристики (табл. 2)
Таблица 2
Термодинамические характеристики линкомицина, рассчитанные в приближениях ЯНР/3-2Ю(ё) и ВЗЬУР/6-ЗЮ(сГ,р)
Приближение ЛИГ,' кДж/моль Sf298, Дж/моль К AGf298, кДж/моль
RHF/3-2 lG(d) -1403.0 740 -1624.8
B3 LYP/6-31 G(d',p) -1397.0 790 -1633.0
* - значение найдено методом изодесмических реакций
' L Verdier, G Bertho, J Gharbi-Benarous and J PierTe Lincomycin and Clindamycin Conformations A Fragment Shared by Macrolides, Ketolides and Lincosamedes Determined from TRNOE Ribosome-Bound Conformations IIJ BioorgamcMed Chem -2000 -№8 -P 1225-1243
Как и в случае расчета геометрических параметров, оба приближения дают близкие значения термодинамических величин. Очевидно, что метод 1ЩР/3-2Ю(<1) сохраняет свою актуальность при изучении геометрического строения и термодинамических параметров макромолекул.
При проведении конформационного анализа в неэмпирических методах была рассмотрена зависимость полной энергии (Е°) молекулы линкомицина от углов а(С4С3С23К24), Р(С25С34С37Н38), у(С3С231Ч24С34) (рис.1). Параметры наиболее выгодных конформеров, найденных в ходе конформационного анализа представлены в табл. 3-4.
Таблица 3
Относительная устойчивость конформеров линкомицина, рассчитанная в
приближении ЯНР/3-2Ю(с1) (углы даны в град.)
Конформеры а Да Р др Г Ду ДЕи, кДж/моль
1а 172.2 106.6 69.2 119.9 99.3 -175.8 104.3 30.2
1Ь 93.7 • 28.1 89.8 -153.8 126.3 27.3
1с 76.7 11.1 -177.8 6.9 86.9 7.0 7.7
Ы 65.6 0 -170.9 0 79.9 0 0
1е 123.8 58.2 -41.5 129.4 -71.6 151.5 6.0 14.3
1Г 77.6 12.0 1.0 171.9 85.9 37.5
Таблица 4
Относительная устойчивость конформеров линкомицина, рассчитанная в приближении ВЗЬУР/6-ЗЮ(с11,р) (углы даны в град.)
Конформеры а Да Р др У Ау ДЕ°, кДж/моль
2а 74.3 8.3 -75.7 97.3 90.7 12.9 24.0
2Ь 81.9 15.9 100.8 86.2 -131.8 150.4 20.9
2с 80.9 149 -171.0 2.0 91.1 13.3 ь 1.0
26 66.0 0 -173.0 0 77.8 0 0
Представленные параметры конформеров (1а-10 и (2а-2с1) показывают, что при небольшом различии по энергии они существенно отличаются по значениям диэдральных углов (а, р, у). Интересно отметить, что наиболее устойчивые конформеры (2<1) и (Ы), найденные в приближениях ВЗЬУР/6-ЗШ(с1',р) и ЯНР/3-2Ю(с1) соответственно, мало различаются по своему строению.
Такая возможность значительного изменения взаимного расположения основных структурных фрагментов линкомицина без значительного изменения полной энергии, безусловно, подтверждает высокую конформационную подвижность молекулы, вне зависимости от уровня выбранного приближения.
При изучении комплексообразования с участием «открытоцепных» макромолекул следует принимать во внимание возможность формирования в них полости в результате конформационных переходов доступной для размещения комплексообразователя. В случае непротонированной молекулы линкомицина эта полость может быть сформирована путем соответствующего взаимного расположения пирролидинового и пиранового циклов, а также плоскости, содержащей амидную группу. Степень сформированности полости количественно может быть описана при помощи диэдрапьного угла 9 (С3С23С34С37). Очевидно, что при 0 =0 должно достигаться наиболее полное образование полости (рис.2). Также нами изучалась возможность образования внутримолекулярной водородной связи в непротонированной молекуле линкомицина, как одного из факторов стабилизирующих ту или иную конформацию.
Расчетные параметры найденной внутримолекулярной водородной связи и значения угла 0 представлены в табл 5-6.
Рис.2. Определение угла 0.
Таблица 5
Значения длин и порядков внутримолекулярных водородных связей в конформерах непротонированной молекулы линкомицина, полученные в различных приближениях
ВЗЬУР/6-ЗШ((1,,р) ЯНР/3-2Ю(с1)
Конформеры я, А Порядок связи Конформеры I Я, А Порядок связи
2с (О36...Н30) 1.77 0.122 1с(Оз6...Нзо) 1.74 0.113
2с1(К4о...Н2о) 2.04 0.108 ^(N«..^20) 1.94 0.096
- 1е(О3б...Н20) 1.75 0.108
ЩОзб-.Нзо) 1.72 0.129
Таблица 6
Значения диэдрального угла 6 (град.), найденные для наиболее устойчивых конформеров непротонированной молекулы линкомицина в различных
приближениях
ЯНР/3-2Ю(с1) В31ЛТ/6-ЗЮ(сГ,р)
Конформеры 9 Конформеры е
1а -7.1 1 2а 43.6
1Ь 18.0 | 2Ь -90.2
1с -96.9 , 2с -95.8
1<1 70.9 26 -69.4
1е 105.0
и -78.7
Судя по расчетным данным, полученным в методе ВЗЬУР/6-ЗЮ(сЗ',р), образование внутримолекулярной водородной связи происходит в наиболее устойчивых конформерах непротонированной молекулы линкомицина (2с, 26). При этом в конформере 26 водородная связь образуется между атомом азота пирролидинового кольца (N40) и атомом водорода (Н20-О19) гидроксильной группы в остатке галактозы. В конформере 2с в образовании внутримолекулярной водородной связи принимают участие атом кислорода (036) амидной группы и атом водорода (Н30-О29) гидроксильной группы в 2-гидроксипропильном радикале. Такое внутримолекулярное взаимодействие приводит к дополнительной стабилизации конформеров 2с и 2<1 по сравнению с другими конформерами. Так, различие по энергии между ними составляет всего 1 кДж/моль, тогда как максимальное различие по энергии, найденное для пары конформеров 2а и 2с1, составляет 24.0 кДж/моль и вполне объясняется отсутствием внутримолекулярной водородной связи в конформере 2а.
Аналогичная картина наблюдается и по данным приближения 1111173-2Ю(с1). Представленные результаты получены для газовой фазы. Очевидно, что в водных растворах разница по энергии между конформерами может нивелироваться за счет образования водородных связей с растворителем.
Судя по вычисленным значениям угла 9 (табл.6) и пространственному строению в ряде конформеров (2с1, 2а) происходит образование полости. Полость является наиболее сформированной именно в конформере 2сИ (6 = -69.4°) где наблюдается «скошенное» взаимное расположение пирролидинового и пиранового циклов, несмотря на большую приближенность пиранового и пироллидинового колец к «заслоненному» расположению в конформере 2а (0 =43.6). Кроме этого в конформере 2с1 в формировании полости принимает участие и водородная связь (N40 Н2о).
Таким образом, наиболее устойчивые конформеры непротонированной молекулы линкомицина, найденные с использованием различных приближений, имеют достаточно сформированную полость, причем важную роль в ее формировании играет внутримолекулярная водородная связь, при этом пространственное расположение фрагментов в непротонированной молекуле линкомицина представляется достаточно компактным.
На доступность полости для комплексообразования большое влияние будет оказывать ее сечение, в качестве значения сечений полости нами рассматривалось наименьшее расстояние между атомами пироллидинового цикла и галактозного остатков в конформерах, имеющих полость (табл 7).
Таблица 7
Сечение полости между атомами пиранового и пироллидинового циклов,
ограничивающих внутримолекулярную полость
К.НР/3-2Ю(с1) ВЗЬУР/6-ЗЮ(<1\р)
Конформеры Я, А Конформеры Я, А
1Ъ (о19-н51) 2.45 2а (О19-Н5О 1.76
1с(02-Н4б) 2.71 2с (02-Н46) 2.04
Ы (N40-^0) 1.94 2с1 О14о-Н2о) 2.79
1Г(Н20-Н44) I 2.56 - -
По данным, полученным из расчетов геометрических параметров непротонированной молекулы линкомицина в приближении ВЗЬУР/6-ЗЮ(с1',р), наибольшее значение сечения составляет 2.79 А, (2(1). Указанное значение мало
отличается от ван-дер-ваальсового диаметра атома углерода (3.3 А), поэтому вхождение органических молекул в полость представляется маловероятным.
Таким образом, непротонированная молекула линкомицина, несмотря на высокую конформационную подвижность, должна быть склонна к образованию комплексов посредством водородных связей в связи недостаточностью размеров полости.
2. Комплексообразование непротонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами в газовой фазе
Известно, что одним из перспективных способов модификации лекарственных препаратов, с целью увеличения их активности и уменьшения токсичности, является комплексообразование с органическими молекулами. Очевидно, что в случае непротонированной молекулы линкомицина, изменение конформационного строения, оказывающего большое влияние на связывание с 50S фрагментом бактериальной рибосомы, также может быть осуществлено за счет комплексообразования.
С целью рассмотрения применимости квантово-химических методов для изучения комплексообразования с участием макромолекул, а также для оценки влияния комплексообразования на конформационное строение непротонированной молекулы линкомицина нами моделировалось в газовой фазе взаимодействие непротонированной молекулы линкомицина с пара-нитроанилином (1), иа/за-нитрофенолом (2) и иа^а-метоксинитробензолом (3). Расчеты проводились с использованием приближения RHF/3-21 G(d).
Lyn + «-NH2PhN02 = Lyn H-NH2PhN02 (4)
Lyn + «-H0PhN02 = Lyn «-H0PhN02 (5)
Lyn + /i-CH30PhN02 = Lyn H-CH30PhN02 (6)
При моделировании указанных комплексов помимо комплексообразования за счет водородных связей, нами рассматривалось комплексообразование по типу «гость-хозяин». При этом мы допускали, что, несмотря на недостаточный размер полости, в ходе комплексообразования непротонированная молекула линкомицина может претерпевать ещё большие искажения геометрии, которые будут компенсироваться слабыми
взаимодействиями, которые могут сделать выгодным комплекс «гость-хозяин». Изучаемые комплексы представляют ещё более сложный объект, чем сама непротонированная молекула линкомицина Поэтому, для ускорения расчетов и процедур оптимизации, нами было смоделировано несколько «пробных» или исходных комплексов, ряд которых описывал гипотетический комплекс, образованный по типу «гость-хозяин». Расчетные параметры внутримолекулярной и межмолекулярной водородных связей и значения термодинамических характеристик реакций комплексообразования непротонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами представлены в табл.8-9.
Таблица 8
Значения длин и порядков внутримолекулярных и межмолекулярных водородных связей в комплексах непротонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами, полученные в приближении ЯНР/3-2Ш(с1)
Межмолекулярная водородная связь Внутримолекулярная водородная связь
Связь К, к Порядок связи Связь к д 1 Порядок связи
0,6 ..Н(1) 1.85 0.11 1.91 0.10
Оэб-.-Нзо 1.78 0.10
016...Н(2) Н14...0(2) 1.86 0.10 1.90 0.11
1.58 0.16 Озб-.Нзо 1.78 0.10
0,9...Нп 1.93 0.08
Ни...О(3) А 1.84 0.08 К4о...Н20 1.94 0.10
Озб-Нзо 1.78 0.10
Таблица 9
Экспериментальные и расчетные термодинамические параметры реакций комплексообразования непротонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами, полученные в приближении ЯНР/3-2Ю(с1)
ЯНР/3-2Ш(с1) Экспериментальные данные2
Комплекс ДСГ298, ДНГ298, АБ,298, АС*, ДН°а, ДБ02,
кДж/моль кДж/моль Дж/моль-К кДж/моль кДж/моль Дж/моль-К
4 -3.9 -47.7 -43 -16,9 2,7110,82 65,715,8
5 -35.3 -81.6 -46 -15,6 15,7±1,6 105,018,0
6 -6.4 -49.0 -42 -18,2 4,5210,51 76,216,2
а- раствори гель 10% С2Н5ОН и рН=2 05
В Н Гусаков, В Н Майстренко, Р Р Сафиуллин Термодинамика образования молекулярных комплексов ароматических нитропроизводных с линкомицином и ¡3-глицирризиновой кислотой //ЖОХ -2001 -Т71 -№ 8 - С 1382-1386
Судя по представленным данным, комплексообразование непротонированной молекулы линкомицина с указанными паразамещенными нитробензолами осуществляется за счет образования одной межмолекулярной водородной связи в случае комплексов (4) и (6) или же двух межмолекулярных водородных связей в случае комплекса (5) (табл. 7). В результате комплексообразования в непротонированной молекуле линкомицина наблюдается существенные изменения геометрического строения, что отражается образованием дополнительных внутримолекулярных водородных связей.
Термодинамические параметры комплексов показывают, что комплекс непротонированной молекулы линкомицина с соединением (2) является наиболее устойчивым (-81.6 кДж/моль). С учетом энтальпии комплексообразования и числа вновь образованных водородных связей становится возможным рассчитать энергию водородной связи. Очевидно, что энтальпию комплексообразования следует рассматривать, как энергию вновь образованных водородных связей умноженное на их количество. Несложный расчет показывает, что во всех комплексах энергия водородной связи находится в пределах 20.5-24.5 кДж/моль, что совпадает с известными экспериментальными значениями энергии водородной связи (табл. 10).
Таблица 10
Расчетные значения энергий водородных связей в комплексах, образованных между линкомицином и паразамещенными нитробензолами
Комплекс Количество дополнительно-образованных водородных связей Энергия одной водородной связи, кДж/моль
4 2 23.9
5 2 20.4
6 4 24.5
3. Исследование конформационной подвижности протонированной молекулы линкомицина неэмпирическими методами
С целью приближения рассматриваемой модели к экспериментальным условиям нами было учтено протонирование молекулы линкомицина. Кроме
того, протонирование линкомицина может существенно сказаться на конформационной подвижности и способности к формированию полости.
Очевидно, в кислой среде протонирование линкомицина возможно как по атомам азота пирролидиного кольца и амидной группы, так и по атомам кислорода гидроксигрупп пиранозидного кольца и амидной группы Поэтому предварительно нами в приближении B3LYP/6-31G(d',p) была рассмотрена региоселективность протонирования молекулы линкомицина (табл.11).
Lyn + Н30+ = LynH+ + Н20
Таблица 11
Расчетные значения энтальпии реакции возможных карбокатионов в приближении B3LYP/6-31G(d',p) в газовой фазе.
Соединение z\Hu, кДж/моль
LynH+(H+-N4U) (1) -300.15
LyniT(H+-0JO) (2) -274.02
LynH+(H+-0,J) (3) -144.02
LynHW-O'") (4) -147.47
LynH+(H+-N24) (5) -211.81
Судя по расчетным данным, наиболее выгодным является протонирование по атому азота пирролидинового цикла, что исключает возможность его участия в образовании внутримолекулярной водородной связи. Протонирование по гидроксильным или по амидной группам оказывается менее выгодным. Поэтому при последующем конформационном анализе нами рассматривалась молекула линкомицина, протонированная по атому азота пирролидинового цикла.
Таблица 12
Средняя абсолютная ошибка (CAO) расчета геометрических параметров протонированной молекулы линкомицина в неэмпирических приближениях
относительно РСА
Метод RHF/3-21G(d) B3LYP/6-31G(d
Длина связи, Â 0.015 (1.0%) 0.017(1.1%)
Валентный угол,0 1.69(1.5%) 1.36(1.2%)
Изменение геометрических параметров непротонированной молекулы линкомицина в результате протонирования рассмотрено путем сравнения данных расчетов геометрии непротонированной и протонированной молекул линкомицина, полученных в приближении B3LYP/6-31G(d',p). CAO длин
связей и валентных углов, найденные для протонированной молекулы линкомицина относительно непротонированной молекулы, составляют 0.006 А и 1.5° соответственно. Таким образом, протонирование молекулы линкомицина не оказывает существенного влияния на ее геометрические параметры (длину связи и валентные углы). При этом, как и в случае непротонированной молекулы линкомицина, неэмпирическое приближение RHF/3-21G(d) с достаточной точностью воспроизводит результаты расчетов геометрии протонированной молекулы линкомицина. CAO расчета длин связей, валентных углов и диэдральных углов для RHF/3-21G(d) относительно B3LYP/6-31G(d',p) составляет 0.011 А, 0.9° и 2.2° соответственно. Данные о влиянии протонирования на конформационную подвижность представлены в табл. 13-14.
Таблица 13
Относительная устойчивость конформеров протонированной молекулы линкомицина, рассчитанная в приближении RHF/3-21G(d) (углы даны в град.)
Конформер а Аа Р Ар у \ Ду ДЕ , кДж/моль
За 75.6 7.1 -69.8 99.6 -106.8 ' 0.1 9.8
ЗЬ 170.6 87.9 -76.2 106.0 -96.7 10.0 32.7
Зс 84.6 1.9 -23.0 5 2.8 -142.9 36.2 20.5
3d 82.7 0 29.8 0 -106.7 0 0
Зе 83.2 0.5 146.9 117.1 91.8 161.5 20.3
3f 127.8 45.1 -57.3 87.1 -68.5 38.2 23.5
Таблица 14
Относительная устойчивость конформеров протонированной молекулы линкомицина, рассчитанная в приближении ВЗЬУР/6-ЗЮ(ё',р) (углы даны в
град.)
Конформер а Да Р АР Y Ду ДЕи, кДж/моль
4а 75.7 2.9 -16.1 35.8 97.6 157.7 21.6
4Ь 81.6 3.0 161.5 141.8 88.1 167.2 17.9
4с 85.6 7.0 -25.8 45.5 -138.3 33.6 3.6
4d 78.6 0 19.7 0 -104.7 0 0
4е 127.4 48.8 -60.1 79.8 -71.3 33.4 7.8
Судя по расчетным данным, для протонированной молекулы линкомицина, существует ряд достаточно устойчивых конформеров, которые достаточно сильно отличаются диэдральными углами (а, р, у). И в
протонированной молекуле линкомицина наиболее устойчивые конформеры (4с1) и (3(1), найденные в приближениях ВЗЬУР/6-ЗЮ(сГ,р) и ЯНР/3-2Ш((1) соответственно, мало различаются по своему строению.
Таким образом, протонирование молекулы линкомицина не сказывается на ее конформационной подвижности, однако несколько изменяет взаимное расположение основных структурных фрагментов, о чем свидетельствует отличие в значениях диэдральных углов (а, р, у), которое составляет 12.6°, 167.3° и 177.5° соответственно в приближении ВЗЬУР/6-ЗЮ((1',р). Это происходит за счет того, что в протонированной молекуле линкомицина образуются внутримолекулярные водородные связи, отличные от непротонированной молекулы линкомицина (связь 019...Н62 вместо связи
ы40...н20).
Как и в случае непротонированной молекулы линкомицина, формирование полости, образованной пиранозидным и пирролидиновым циклами и плоскостью, содержащей амидную группу, оценивалась по значениям угла 0 (рис 2) Также была рассмотрена возможность образования внутримолекулярной водородной связи в различных конформерах Расчетные параметры найденной внутримолекулярной водородной связи и значения угла 9 и представлены в табл. 15-16.
Таблица 15
Значения длин и порядков внутримолекулярных водородных связей в конформерах протонированной молекулы линкомицина, полученные в различных приближениях
ЯНР/3-21С(с1) ВЗЬУР/6-ЗЮ(ё',р)
Конформер я, А Порядок связи Конформер я, А Порядок связи
За(036...Н62) 1.76 0.139 4а(036...Н62) 1.78 0.149
ЗЬ(03б...Нв) 1 75 0.146 4Ь(О36..Н30) 1.86 0.089
Зс (О»...Н«) 1.75 0.140 4с(036...Н62) 1.72 0.172
Зс1(019...Н62) 1.64 | 0.179 4с1(0,9...Н62) 1.77 0.144
Зе (Ог.. Н62) 1 79 0 146 4е (036...Н62) 1.76 0 156
ЗаОзб-Н«) 1.79 | 0.124 -
Таблица 16
Значения диэдральных углов 0 и <р (град.), найденные для наиболее устойчивых конформеров протонированной молекулы линкомицина в различных
приближениях
1ШР/3-2Ю(ф ВЗЬУР/6-ЗЮ(<1',р)
Конформер 0 Конформер 0
За 46.0 4а -73.7
ЗЬ 83.0 4Ь -54.9
Зс -133.4 4с -131.1
ЗА 51.0 4(1 56.2
Зе -52.5
31 93.5
Таким образом, возможность образования полости сохраняется и в случае протонированной молекулы линкомицина. Однако сечение полости оказывается даже меньше, чем в непротонированной молекуле линкомицина, о чем свидетельствуют данные табл. 17.
Таблица 17
Сечение полости между атомами пиранового и пироллидинового колец, ограничивающих внутримолекулярную полость в протонированной молекуле
линкомицина
ЯНР/З-2 Ю(с1) ВЗЬУР/б-ЗЮ^р)
Конформер Я, А Конформер Я, А
Зс (019-Н44) 2.18 4а (Н20-Н44) 2.62
3с1 (0|9-Н62) 1.64 4Ь (019-Н51) 2.51
Зе (019-Н51) 2.37 4с (019-Н44) 2.30
-ЩО36-Н20) 1.86 4(1 (0,9-Нбг) 1.77
Из полученных данных следует, что в наиболее устойчивом конформере 4с1 сечение полости составляет уже 1,77 А вместо 2 79 А, а полость набольшего размера 2.62 А наблюдается в менее устойчивом конформере 4а. Протонирование молекулы линкомицина приводит к уменьшению размера полости на 1.02 А по сравнению с непротонированной молекулой линкомицина.
4. Комплексообразование протонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами
При моделировании комплексообразования с участием протонированной молекулы линкомицина, мы также допускали возможность образования комплексов по типу «гОсть-хозяин» из тех соображений, что и в случае комплексообразования с участием непротонированной молекулы линкомицина. Нами рассматривались следующие реакции комплексообразования.
ЬупН+ + и-1ЧН2РЬ1Ч02 = ЬупН+~и-1ЧН2РЫЧ02 (7) ЬупН* + #|-НОРЬЖ>2 = ЬупН+ и-НОРЬЖ>2 (8) ЬупН+ + и-СН30РЬ1Ч02 = ЬупН+ п-СН30Р11Гчт02 (9) Расчетные параметры межмолекулярных водородных связей и значения термодинамических характеристик реакций комплексообразования протонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами представлены в табл. 18.
Таблица 18
Значения длин и порядков межмолекулярных водородных связей и термодинамические параметры комплексообразования протонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами, полученные в
приближении ЯНР/3-2Ю(с1)
Комплекс Межмолекулярная водородная связь ДО,298, ДНГ298, ДБ,298,
Связь Я, А Порядок связи кДж/моль кДж/моль Дж/моль'К
7 Н62...К(1) 2.021 0.09 11.5 -24.3 -36
8 Нб2-0(2) 2.095 0.07 8.5 -28.6 -46
9 Н62...0(3) 1.668 0.17 6.7 -39.8 -37
Представленные данные показывают, что квантово-химические методы хорошо описывая геометрическое строение молекулы линкомицина, её конформационных особенностей, а также изменение в конформационном строении весьма посредственно воспроизводят термохимические параметры реакций комплексообразования. Одной из причин объясняющих такое посредственное воспроизведение термохимических параметров является проведение расчетов в газовой фазе без влияния учета растворителя.
В этой связи нами было рассмотрено комплексообразование протонированной молекулы линкомицина с иаря-нитроанилином с учетом растворителя методом «супермолекулы». Расчетами в приближении RHF/3-21G(d) показано, что в случае гидратной оболочки из шести молекул энтальпия образования комплекса пара-нитроанилина с протонированной молекулой линкомицина составляет 7.3 кДж/моль и находится в удовлетворительном соответствии с экспериментальным значением (2.7±0.8 кДж/моль). Исследование комплекса с большим количеством молекул воды на данном этапе не представляется возможным.
Также учет растворителя проводился с использованием континуальной модели COSMO. В этом случае энтальпия комплексообразования в водной среде составляет 0.5 кДж/моль. Несмотря на лучший результат, который дает модель COSMO, мы считаем её неподходящей, ввиду того, что она не учитывает специфическую сольватацию, играющую важную роль в нашем случае.
Анализ строения комплексов показывает, что комплексообразование приводит к значительным изменениям расположения основных структурных фрагментов молекулы линкомицина в пространстве (рис.3-4). В газовой фазе протон ированная и непротонированная молекулы линкомицина представляются как достаточно компактные структуры за счет формирования полости, образованной пиранозидным и пирролидиновым циклами, и стабилизированной внутримолекулярной водородной связью. Комплексообразование приводит к значительному удалению пиранозидного и пирролидинового циклов друг от друга, при этом молекула линкомицина теряет компактность Такое пространственное расположение основных структурных фрагментов хорошо совпадает с данными РСА и экспериментальными сведениями по конформационному строению линкомицина в растворе.
Рис. 4. Строение линкомицина в
Рис.3. Строение комплекса 4. кристалическом состоянии (по данным
РСА [(Ьуп)Н+1СГ-1Н20).
Выводы
1 Расчетами в газовой фазе в неэмпирических приближениях RHF/3-21G(d) и B3LYP/6-31 G(d',p) установлено, что непротонированная и протонированная молекулы линкомицина обладают высокой конформационной подвижностью и способны к формированию полости, ограниченной пиранозидным и пирролидиновым циклами, а также плоскостью, содержащей амидную группу Показано, что конформеры, содержащие полость, являются наиболее выгодными, а их дополнительная стабилизация осуществляется за счет внутримолекулярной водородной связи.
2. Показано, что непротонированная и протонированная молекулы линкомицина образуют комплексы с паразамешенными нитробензолами за счет водородных связей и не склонны к образованию комплексов по типу «гость-хозяин». Расчетные значения энергий водородных связей, найденных в комплексах, находятся в хорошем соответствии с известными экспериментальными данными.
3. В результате комплексообразования полость в молекуле линкомицина не формируется, так как пиранозидный и пирролидиновый циклы значительно удалены друг от друга. Такое пространственное расположение основных структурных фрагментов хорошо совпадает с данными РСА и
экспериментальными данными по конформационному строению линкомицина в растворе.
4. Показано, что для корректного описания термохимических параметров комплексообразования необходим учет растворителя. В случае использования метода «супермолекулы» энтальпия образования комплекса яа/ад-нитроанилина с протонированной молекулой линкомицина в водной среде составляет 7.3 кДж/моль. Полученный результат находится в удовлетворительном соответствии с экспериментальным значением, найденным как 2 7±0.8 кДж/моль.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. A.C. Хамидуллина, И.В. Вакулин, И С Шепелевич, Р,Ф. Талипов, Т.Я. Гадомский. Квантово-химическое исследование геометрического строения линкомицина // Вестник Башкирского университета. - 2004. - №4 - С.20-22.
2 А.С Хамидуллина, И.В. Вакулин, Р.Ф. Талипов, И.С. Шепелевич. Влияние особенностей строения протонированной молекулы линкомицина на механизм ее комплексообразования с органическими соединениями // Журнал структурной химии. - 2005. - Т.46, №6. - С 1025-1030.
3. A.C. Хамидуллина, И В Вакулин, И.С Шепелевич, Р Ф. Талипов. Квантово-химическое исследование особенностей комплексообразования линкомицина с паразамещенными нитробензолами в газовой фазе // Башкирский химический журнал. - 2005 - Т 12, №4. - С.15-17.
4 А С Хамидуллина, И.В. Вакулин, И С Шепелевич, Р.Ф. Талипов. Квантово-химическое исследование геометрического строения линкомицина // Сб. материалов II Всероссийской научной Internet-конференция «Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем». - г Уфа: УГНТУ, 15-30 декабря 2003 г. - С. 46.
5. А.С Хамидуллина, И.В. Вакулин, И.С. Шепелевич, Р.Ф. Талипов Квантово-химическое исследование геометрического строения полуэмпирическими и неэмпирическим методами // Сб. материалов XLII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - г. Новосибирск, изд. Химия Новосиб. гос. ун-т, 2004. - С. 147-148.
6. A.C. Хамидуллина, И.В. Вакулин, И.С. Шепелевич, Р.Ф. Талипов. Квантово-химическое исследование особенностей протонирования молекулы линкомицина // Сб. материалов XVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - г.Уфа, 12-14 октября 2*004 г. - Т.1. - С.82-83.
7. A.C. Хамидуллина, И.В. Вакулин, И.С. Шепелевич, Р.Ф. Талипов. Квантово-химическое исследование особенностей геометрического строения линкомицина // Сб. материалов Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2004». - г. Москва, 1215 апреля 2004 г. - секция химия, Т.2. - С. 158.
8. A.C. Хамидуллина, И В. Вакулин, И.С. Шепелевич, Р.Ф. Талипов. Конформационный анализ протонированной и непротонированной молекулы линкомицина // Сб. научных статей международной научно-технической конференции. - г. Уфа, 23-24 ноября 2004 г. - С.164-166.
9. A.C. Хамидуллина. Конформационный анализ протонированной молекулы линкомицина // Сб. материалов XLIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс»: ». -г. Новосибирск: изд. Химия Новосиб. гос. ун-т., 2005. - С. 146-147
10.А.С Хамидуллина, И.В. Вакулин, И.С. Шепелевич, Р.Ф. Талипов. Влияние особенностей строения протонированной молекулы линкомицина на механизм его комплексообразования с органическими соединениями // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - г Казань, 22-26 июня 2005 г. - С. 159.
11.А.С Хамидуллина, И.В. Вакулин, Р.Ф. Талипов. Квантово-химическое моделирование участия линкомицина в комплексообразовании с органическими соединениями по типу «гость-хозяин» // Тезисы докладов Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». - г. Санкт-Петербург, 27-30 июня, 2005 г. -С.384-385.
Автор выражает признательность разработчикам использованной при расчетах
программы job к.х.н. И.В. Вакулину и М.Р. Талипову.
Хамидуллина Альбина Салимьяиовна
КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ СТРОЕНИЯ И КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ ЛИНКОМИЦИНА С ПАРАЗАМЕЩЕННЫМИ НИТРОБЕНЗОЛАМИ
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Лицензия на издательскую деятельность ЛР№ 021319 от 05.01.99 г.
Подписано в печать 15.12.2005 г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,38. Уч.-изд. л. 1,22. Тираж 110 экз. Заказ 931.
Редакционно- издательский центр Башкирского государственного университета 450074, РБ, г.Уфа, ул.Фрунзе, 32.
Отпечатано на множительном участке Башкирского государственного университета 450074, РБ, г.Уфа, ул.Фрунзе, 32.
Ш26225
РНБ Русский фонд
2006-4 30296
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Взаимодействие органических молекул по типу «гость-хозяин».
1.1.1. Комплексы «закрытоцепных» «хозяев».
1.1.1.1. Краун-эфиры как «хозяева».
1.1.1.2. Циклодекстрины как «хозяева».
1.1.1.3. Каликсарены как «хозяева».
1.1.1.4. Циклические антибиотики как «хозяева».
1.1.2. Комплексы открытоцепных «хозяев».
1.1.2.1. Поданды и полиподанты как «хозяева».
1.1.2.2. Циклофаны как «хозяева».
1.1.2.3. Ациклические антибиотики как «хозяева».
1.2. Методы исследования комплексов.
1.2.1. Рентгеноструктурный анализ.
1.2.2. Спектрофотометрические методы.
1.2.3. ЯМ? методы.
1.2.4. Электрохимические методы.
1.2.5. Квантово-химические методы.
1.2.6. Термодинамические методы.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Исследование конформационной подвижности непротонированной молекулы линкомицина полуэмпирическими методами.
2.2. Исследование конформационной подвижности и строения псевдополости неэмпирическими методами.
2.3. Комплексообразование непротонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами в газовой фазе.
2.4. Региоселективность протонирования молекулы линкомицина.
2.5. Исследование конформационной подвижности протонированной молекулы линкомицина неэмпирическими методами. Влияние протонирования на псевдополость.
2.6. Комплексообразование протонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Оптимизация строения.
3.1.1. Расчет HESSIAN-a.
3.1.2. Расчет равновесного строения с использованием HESSIAN-a методом последовательного приближения.
3.2. Конформационный анализ.
3.2.1. Конформационный анализ полуэмпирическими методами.
3.2.2. Конформационный анализ неэмпирическими методами.
3.3. Расчеты термодинамических и термохимических параметров.
3.3.1. Расчет полной энергии.
3.3.2. Расчет энтальпии образования линкомицина.
3.3.3. Расчет энтальпии реакции комплексообразования.
3.3.4. Расчет энтропии образования.
3.3.5. Расчет свободной энергии реакций.
3.4. Определение точности полуэмпирических расчетов.
3.5. Учет влияния растворителя.
ВЫВОДЫ.
Исследование катализа органическими соединениями, уточнение механизма действия лекарственных препаратов и развитие теории «мишень-рецептор» являются одними из важнейших проблем в химии. Их решение неразрывно связано с изучением межмолекулярных взаимодействий. Однако это сопряжено с большими экспериментальными трудностями.
В то же время серьезные успехи в развитии методов квантовой химии позволяют рассматривать расчеты в неэмпирических приближениях как один из удобных методов исследования органических молекул. Очевидно, что применение квантово-химических расчетов для описания межмолекулярных взаимодействий не имеет принципиальных препятствий. Однако в силу ряда причин корректность исследования межмолекулярных взаимодействий при помощи этих методов все еще остается малоизученной. В этой связи квантово-химические исследования межмолекулярных взаимодействий на примере комплексов линкомицина с гагра-нитроанилином, пара-нитрофенолом и тадра-метоксинитробензолом представляется актуальной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 гг.» по теме: «Использование потенциала ведущих научных центров страны для стажировки молодых исследователей, аспирантов и докторантов высших учебных заведений»; Научной программой Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы»; при финансовой поддержке Госконтракта №02.438.11.7003 (Федеральное агентство по науке и инновациям РФ) от 19.08.2005 по теме: «Научно-организационное, методическое и техническое обеспечение организации и поддержки научно-образовательных центров в области химии и осуществление на основе комплексного использования материально-технических и кадровых возможностей совместных исследований и разработок», выполняемое в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники».
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
выводы
1. Расчетами в газовой фазе в неэмпирических приближениях RHF/3-21G(d) и B3LYP/6-31G(d',p) установлено, что непротонированная и протежированная молекулы линкомицина обладают высокой конформационной подвижностью и способны к формированию полости, ограниченной пиранозидным и пирролидиновым циклами, а также плоскостью, содержащей амидную группу. Показано, что конформеры, содержащие полость, являются наиболее выгодными, а их дополнительная стабилизация осуществляется за счет внутримолекулярной водородной связи.
2. Показано, что непротонированная и протонированная молекулы линкомицина образуют комплексы с паразамещенными нитробензолами за счет водородных связей и не склонны к образованию комплексов по типу «гость-хозяин». Расчетные значения энергий водородных связей, найденных в комплексах, находятся в хорошем соответствии с известными экспериментальными данными.
3. В результате комплексообразования полость в молекуле линкомицина не формируется, так как пиранозидный и пирролидиновый циклы значительно удалены друг от друга. Такое пространственное расположение основных структурных фрагментов хорошо совпадает с данными РСА и экспериментальными данными по конформационному строению линкомицина в растворе.
4. Показано, что для корректного описания термохимических параметров комплексообразования необходим учет растворителя. В случае использования метода «супермолекулы» энтальпия образования комплекса иа/?а-нитроанилина с протежированной молекулой линкомицина в водной среде составляет 7.3 кДж/моль. Полученный результат находится в удовлетворительном соответствии с экспериментальным значением, найденным как 2.7±0.8 кДж/моль.
1. Кукушкин Ю.Н. Химия координационных соединений. - М.: Высшая школа. - 1985. - 515с.
2. Weber Е., Vogtle F. Classification and nomenclature of coronands, cryptands, podands, and of their complexes // Inorg. Chim. Acta. 1980. V. 45. - P. 6567.
3. Pedersen C.J. Crystalline complexes of macrocyclic polyethers with thiourea and related compounds // J. Org. Chem. 1971. - V. 36. -1.12. - 1690-1693.
4. Raphofer W., Vogtle F. Complexes of noncyclic crown-type polyethers with thiourea and urea // Tetrahedron Lett. 1978. - V. 19. - № 3 - P. 309-312.
5. Gokel G.W., Cram D.J., Liotta C.L., Harris H.P., Cook F.L. Preparation and purification of 18-crown-6l,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39. -1. 12. - P. 2445 - 2446.
6. Химия комплексов «гость-хозяин». Синтез, структуры и применения / под. ред. Ф. Фёгтле, Э. Вебера. М.: Мир. 1988. - 511с.
7. Kyba Е.Р., Helgeson R.C., Madan К., Gokel G.W., Tarnowsky T.L., Moore S.S., Cram D.J. Flost-guest complexation. Concept and illustration // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V.99. - P. 2564 - 2571.
8. Gokel G.W., Cram D.J. Molecular complexation of arenediazonium and benzoyl cations by macrocyclic polyethers // J. Chem. Soc., Chem Comm. -1973.-I. 14.-P. 481.
9. Madan K., Cram D.J. Guanidinium ion as a guest during and after formation of 27-crown-9 polyether hosts // J. Chem. Soc., Chem Comm. 1975. -1. 11.-P. 427.
10. Kyba E.P., Siegel M.G., Sousa L.R., Sogah D.Y., Cram D.J. Chiral, hinged, and functionalized multiheteromacrocycles // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95.-P. 2691-2692.
11. Danil de Namor A.F., Ritt M.C., Schwing-Weill M.J., Arnaud-Neu F., Lewis F.V. The first thermodynamic data on the complexation of amino acids with cryptand 222 in methanol at 298.15K // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1990.-I. 2.-P. 116-117.
12. Liotta C.L., Harris H.P. Chemistry of naked anions. I. Reactions of the 18-crown-6 complex of potassium fluoride with organic substrates in aprotic organic solvents // J. Amer. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - P. 2250-2252.
13. Goldberg I. Structure and binding in molecular complexes of cyclic polyethers. I. 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecane( 18-crown-6)-dimethyl acetylenedicarboxylate at -160°C //Acta Cryst. 1975. - B31. - P. 754-762.
14. Weber G., Sheldrick G.M. A 2:1 complex of 2,4-dinitroaniline and 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane (18-crown-6) // Acta Cryst. 1981. -B37.- P. 2108-2111.
15. Newkome G.R., Fronczek F.R., Kohli D.K. Encircling of water by crown compounds //J. Amer. Chem. Soc. 1981. - V. 103. - P. 7376-7378.
16. Metz B. Cryptates: X-ray crystal structures of the chloride and ammonium ion complexes of a spheroidal macrotricyclic ligand. // J. Chem. Soc., Chem Comm. 1976. -1. 14. - P. 533-538.
17. Lehn J.M., Vierling P., Hayward R.C. Stable and selective guanidinium and imidazolium complexes of a macrocyclic receptor molecule // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. -1. 6. - P. 296-304.
18. F. de Hong, Reinhoudt D.N., Smit C.J. On the role of water in the complexation of alkylammonium salts by crown ethers // Tetrahedron Lett. -1976. V. 17. - № 17. - P. 1371-1378.
19. James W.J., French D., Rundle R.E. Studies of the Schardinger dextrins. IX. Structure of the cyclohexaamylose-iodine complex // Acta Cryst. 1959. -B12.-P. 385-389.
20. Briggner L.E., Wadso I. Heat capacities of maltose, maltotriose, maltotetrose and a-, P", and y-cyclodextrin in the solid state and in dilute aqueous solution //J. Chem. Thermodyn. 1990. - V. 22. - P. 1067-1074.
21. Okazaki M., McDowell C.A. High-resolution solid-state 13C CP MAS NMR spectra of some P-cyclodextrin inclusion complexes with nitriles // Chem. Phys. Lett. 1983. - V. 102. - № 1. - P. 20-24.1.о
22. Yoshio I., Takeniro O. At C-n.m.r. study of the formation and molecular dynamics of cycloamylose inclusion-complexes with aromatic amino acids // Carbohydr. Res. 1982. - V. 101.-№2.-P. 187-195.
23. Kokkinou A., Yannakopoulou K., Mavridis I.M., Mentzafos D. Structure of the complex of P-cyclodextrin with P-naphthyloxyacetic acid in the solid state and in aqueous solution // Carbohydr. Res. 2001. - V. 332. - № 1 - P. 85-94.
24. Caira M.R. Dodds D.R. Inclusion of Nonopiate Analgesic Drugs in Cyclodextrins. I. X-Ray Structure of a 1:1 P-Cyclodextrin-p-bromoacetanilide Complex // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. 1999. - V. 34. - P. 19-29.
25. Caira M.R. Dodds D.R. Inclusion of Nonopiate Analgesic Drugs in Cyclodextrins. II. X-ray Structure of a 1:1 p-Cyclodextrin Acetaminophen Complex // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. - 2000. - V. 38. - P. 75-84.
26. Caira M.R., Vries E.D., Nassimbeni L.R., Jacewicz V.W. Inclusion of the Antidepressant Paroxetine in /?-cyclodextrin // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. 2003. - V. 46. - P. 37-42.
27. Gutsche C.D., Dhawan В., No K.H., Muthukrishnan R. Calixarenes. 4. The synthesis, characterization, and properties of the calixarenes from p-tert-butylphenol //J. Amer. Chem. Soc. 1981. - V. 103. - P. 3782-3792.
28. Andreetti G.D., Ungaro R., Pochini A. Crystal and molecular structure of cyclo{quater(5-t-butyl-2-hydroxy-l,3-phenylene)methylene.} toluene (1:1) clathrate // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. - I. 22. - P. 1005-1011.
29. Arena G., Contino A., Gulino F.G. Complexation of native L-a-aminoacids by water soluble calix4.arenes // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 15971600.
30. Arena G., Contino A., Gulino F.G., Magri A., Sciottoa D., Ungaro R. Complexation of small neutral organic molecules by water soluble calix4.arenes // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 9327-9330.
31. Kunsagi-Mate S., Bitter I., Grun A., Nagy G., Kollar L. Solvent effect on the complex formation of distally dialkylated calix4.arenes with l-chloro-4-(trifluoromethyl)benzene //Anal. Chim. Acta. 2002. - V. 461. - P. 273-279.
32. Braden В., Hamilton J. A., Sabesan M.N., Steinrauf L.K. Crystal structure of a beauvericin-barium picrate complex // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. -№8. - P. 2704-2709.
33. Hayashi Т., Nawata Y. X-Ray crystallographic determination of the molecular structures of the antibiotic cyanocycline A and related compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans.2 1983. -1. 3. - P. 335-353.
34. Sakamaki Т., Itaka Y., Nawata Y. The crystal and molecular structure of Rb+, K+ and Na+ tetranactin complexes // Acta Cryst. 1976. - B32. - P. 768-774.
35. Weber E., Vogtle F. Kristalline l:l-alkalimetallkomplexe nichtcyclischer neutralliganden//Tetrahedron Lett. 1975. - V. 16. - № 29. - P. 2415-2418.
36. Barton В., Caira M.R., McCleland C.W., Taljaard B. 14-Hydroxy-14-phenyldibenzoa,j.xanthene as a lattice host: crystal and molecular structure of its (1:1) complex with diethyl ether // J. Chem. Cryst. 1999. - V. 29. - P. 2154-2161.
37. Apel S., Nitsche S., Beketov K., Seichter W., Seidel J., Weber E. 4,4'-(Fluorene-9,9-diyl)diphenol: a new versatile building block for clathrate type and macrocyclic host-guest inclusion // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. -2001. -1. 7. P. 1212-1218.
38. David D., Nicol M., Wilson D.R. New strategy for the design of inclusion compounds:discovery of the hexa-hosts // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1976.-I. 13.-P. 494-501.
39. Hardy D.U., Mc Kendrick J.J., Nicol D.M., Wilson D.R. A synthetic and structural investigation of the role of hydrogen bonding in clathrate formation //J. Chem. Soc., Perkin Trans.2 1979 -1. 6. - P. 729-735.
40. Freer A. Synthesis of a chiral hexa-host molecule // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21.-№ 12.-P. 205-208.
41. Freer A. Crystal and molecular structure of a novel hexa-host inclusion compound with squalene as guest // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - №12. -P. 1159-1162.
42. Weber E., Muller W.M.,. Vogtle F. Komplexe zwischen Neutralmolekulen: Neutralkomplexe von krakenmolekiilen mit kronenethern und anderen organischen molekiilen // Tetrahedron Lett. 1979. - V. 20. - № 25. - P. 23352338.
43. Andreetti G.D., Ungaro R., Pochini A. Crystal and molecular structure of cyclo{quater(5-t-butyl-2-hydroxy-l,3-phenylene)methylene.} toluene (1:1) clathrate//J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. -1. 22. - P. 1005-1011.
44. Odashima K. Host-guest complex formation between a water-soluble polyparacyclophane and a hydrophobic guest molecule // J. Am. Chem. Soc. -1980. V. 102. - № 6. - P. 2504-2505.
45. Odashima K. Inclusion complex formation in a particular geometry by a water-soluble paracyclophane in aqueous solution — NMR Studies // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. -1. 45.- P. 4347-4350.
46. Soga Т., Odashima К., Koga К. Modifications of hydrophobic cavity and their effects on the complex formation with a hydrophobic substrate // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - I. 45. - P. 4351-4354.
47. Benesi H.A., Hildebrand J.H. A Spectrophotometric Investigation of the Interaction of Iodine with Aromatic Hydrocarbons // J. Am. Chem. Soc. -1949.-V. 71.-P. 2703-2707.
48. Tabushi I., Sasaki H., Kuroda Y. Water soluble heterocyclophane as a novel class of inclusion host//J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - P. 5727-5728.
49. Tabushi I., Kuroda Y., Kimura Y. Strong hydrophobic binding by water soluble macrocyclic heterocyclophane // Tetrahedron Lett. 1976. - V. 17. - I. 37. - P. 3327-3330.
50. Jarvi E.T., Whitlock H.W. Synthesis and characterization of 1,8,15,22-tetraoxa8.8.paracyclophane-3,5,17,19-tetrayne-10,25-dicarboxylic acid, a novel water-soluble and donut-shaped molecule // J. Am. Chem. Soc. 1980. -V. 102.-P. 657-662.
51. Agtarap A., Chamberlin J.W., Pinkerton M., Steinrauf L.K. Structure of monensic acid, a new biologically active compound // J. Am. Chem. Soc.1967.-V. 89.-P. 5737-5739.
52. Collum D.B., McDonald J.H., Still W.C. Synthesis of the polyether antibiotic monensin. Strategy and degradations // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. -P. 2117-2118.
53. Kubota T. The structure of polyetherin A // J. Chem. Soc., Chem. Commun.1968.-I. 23.-P. 1541-1549.
54. Shiro A.M., Koyama H. Crystal structure of silver polyetherin // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1970. - I. 4. - P. 243-253.
55. Gertenbach P.G., Popov A.I. Solution chemistry of monensin and its alkali metal ion complexes. Potentiometric and spectroscopic studies // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - P. 4738-4744.
56. Ward D.L., Wei K.-T., Hoogerheide J.G., Popov A.I. The crystal and molecular structure of the sodium bromide complex of monensin, Сз6Н620п-№+Вг"// Acta Cryst. 1978. - B34. - P. 110-115.
57. Ebata E., Kasahara H., Sekine K., I.Y. Lysocellin I.Y. A new polyether antibiotic. Isolation, purification, physico-chemical and biological properties //J. Antibiot. 1975. - V. 28. - P. 118-121.
58. Liu W C., Slusarchyk D S., Astle G., Trejo W. H., Brown W. E., Meyers E. Ionomycin, a new polyether antibiotic // J. Antibiot. 1978. - V. 31. - P. 815819.
59. Liu C., Hermann Т.Е. Characterization of ionomycin as a calcium ionophore //J. Biolog. Chem. 1978. - V. 253. - I. 17. - P. 5892-5894.
60. Chaney M.O., Demarco P.V., Jones N.D., Occolowitz J.L. Structure of A23187, a divalent cation ionophore // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - P. 1932-1933.
61. Lindoy L.F. Outer-sphere and inner-sphere complexation of cations by the natural ionophore lasalocid A // Coord. Chem. Rev. 1996. - V. 148. - P. 349368.
62. Westley J.W., Evans R.H., Blount J.F. Optical resolution of asymmetric amines by preferential crystallization as lasalocid salts // J. Am. Chem. Soc. -1977. -V. 99.-P. 6057-6061.
63. Herbert J.A., Truter M.R. A hydrogen-bonded complex. The crystal structure of 1,5,12,16,23,26,29-heptaoxa7. [5.5]orthocyclophane-naphthalene-2,3-diol monohydrate. //J. Chem. Soc., Perkin Trans.2. 1980. - №2. - P. 1253-1258.
64. Caira M.R., Griffith V.J., Nassimbeni L.R. X-ray Structural Comparison of the Modes of Inclusion of Meclofenamate Sodium and Diclofenac Sodium by-cyclodextrin // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. 1998. - V. 32. - P. 461-476.
65. Rontoyianni A., Mavridis I.M., Israel R., Beurskens G. The Crystal Structure of Heptakis(2,3,6-tri-0-methyl)-/?-cyclodextrin with Methylcyclohexane // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. 1998. - V. 32. - P. 415-428.
66. Csoregh I., Weber E., Hens T. Molecular Recognition Based on Roof-shaped Diol Hosts. X-Ray Crystal Structures of Inclusion Compounds with Methanol, Pyridine and Toluene // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. -2000.-V. 38.-P. 397-412.
67. Anibarro M., Gepier K., Uson I., Sheldrick G.M., Saenger W. X-ray structure of /?-cyclodextrin-2,7-dihydroxy-naphthalene-4.6 H20: an unusually distorted macrocycle // Carbohydr. Res. 2001. - V. 333. - P. 251-256.
68. Бек M., Надьпал И. Исследование комплексообразования новейшими методами. М.: Мир. 1989. - 413 с.
69. Шлеффер Г.Л. «Комплексообразование в растворах». М.: Химия. 1964. -378с.
70. Zhang H.R., Guo S.Y., Li L., Cai M.Y. Effect of small organic molecules on room temperature phosphorescence properties of naphthol ternary inclusion complexes in P-cyclodextrin // Anal. Chim. Acta. 2002. - V. 463. - P. 135142.
71. Wagner В., Stojanovic N., Leclair G., Jankowski C.K. A Spectroscopic and Molecular Modelling Study of the Nature of the Association Complexes of Nile Red with Cyclodextrins // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. 2003. -V. 45. - P. 275-283.
72. Suzuki M., Takai H., Tanaka K., Narita K., Fujiwara H., Ohmori H. Visible13 •and С nuclear magnetic resonance spectra of azo dyes and their complexes with cyclomalto-oligosaccharides // Carbohydr. Res. 1996. - V. 288. - P. 7584.
73. Нугаева 3.T., Амиров P.P., Мустафина A.P., Казакова Э.Х. Исследование процессов самоагрегации некоторых каликс4.резорцинаренов методом ядерной магнитной релаксации // Ж. Струк. и динам, молекул, сист. -2003. В. X.-4.3.- С. 210-212.
74. Kobayashi K., Shirasaka Т., Yamaguchi K., Sakamoto S., Horn E., Furukawa N. Molecular capsule constructed by multiple hydrogen bonds:self-assembly of cavitand tetracarboxylic acid with 2-aminopyrimidine // Chem. Commun. -2000.-I. 1 P. 41-42.
75. Komura Т., Yamaguchi Т., Kura К., Tanabe J. Voltammetric and impedance study of the binding of ferrocene derivatives to a sulfonated calix6.arene host in aqueous solutions // J. Elect. Chem. 2002. - V. 523. - P. 126-135.
76. Huang W.X., Xu H., Fazio S.D., Vivilecchia R.V. Chiral separation of primary amino compounds using a non-chiral crown ether with p-cyclodextrin by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. B. 1997. - V. 695. - P. 157162.
77. Kubli-Garfias C. Ab initio comparative study of the electronic structure of testosterone, epitestosterone and androstenedione // J. Mol. Struct. (Theochem). 1998. - V. 422. - P. 167-177.
78. Kubli-Garfias C. Ab initio study of the electronic structure of progesterone and related progestins // J. Mol. Struct. (Theochem) . 1998. - V. 425. -P.171-179.
79. Kubli-Garfias C., Vazquez-Ramirez R. Ab initio calculations of the electronic structure of glucocorticoids // J. Mol. Struct. (Theochem). 1998. - V. 454. -P.267-275.
80. Cesare N.D., Belletete M., Leclerc M. HF/3-21G* ab initio calculations on methoxy-substituted bithiophenes // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 467. - P.259-273.
81. Cesare N.D., Belletete M., Leclerc M. A conformational study of ethyl-substituted bithiophenes. Semi-empirical versus ab initio methods // Synthetic Metals. 1998.-V. 94. - P.291-298.
82. Guirgis G.A., Nashed Y.E., Klaeboe P. Conformational stabilities, ab initio calculations and structural parameters for 2-chloroethyl silane and 2-chloroethyl trifluorosilane // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 482. -P.385-389.
83. Xiao J., Gong X., Chiu Y., Xiao H. Ab initio studies on the conformations, thermodynamic properties and rotational isomerization of diphenylamine (DPA) // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 489. - P. 151-157.
84. Pena-Gallego, Cabaleiro-Lago E.M., Fernandez-Ramos A. An ab initio study of a model compound of penicillins // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 491. - P.177-185.
85. Cho S.G., Park Y.G. A computational study of imidazole, 4-nitroimidazole, 5-nitroimidazole and 4,5 dinitroimidazole // J. Mol. Struct. (Theochem). -1998.-V. 432. - P.41-53.
86. Williams C.I., Whitehead M.A. Semi-empirical study of isocyanate geometries, and b-lactam formation through alkene-isocyanate cyclo-addition reactions // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 491. - P.93-101.
87. Hehre W.J., Radom L., Schleyer P. V. R. Ab initio Molecular Orbital Theory. -New-York: Wiley-Interscience. 1985. - P.432.
88. Cabaleiro-Lago M., Ridos M.A. Ab initio study of M(CII3CN)n clusters (M = Li+, Na+, Mg2+) in the gas phase // Chem. Physics. 2000. - V. 254. - P. 1123.
89. Caira M.R., Dodds D.R. Inclusion of Nonopiate Analgesic Drugs in Cyclodextrins. I. X-Ray Structure of a 1:1 P-Cyclodextrin-/?-bromoacetanilide Complex. // J. Indus. Phen. and Macrocyc. Chem. 1999. - V. 34. - P. 19-29.
90. Гусаков B.H., Майстренко B.H., Сафиуллин P.P. Термодинамика образования молекулярных комплексов ароматических нитропроизводных с линкомицином и р-глицирризиновой кислотой // ЖОХ. 2001. - Т.71. - № 8. - С.1382-1386.
91. Chen G.J., Cruz R., Martinez G.M., Lara-Ochoa F. Theoretical study of interactions between cavitand and fullerenes // J. Mol. Struct. (Theochem). -2000.-V. 496-P. 73-81.
92. Pople J.A., Gill P.W., Kohn-Sham G.J. Density-functional theory within a finite basis set // Chem. Phys. Let. 1992. - V. 199. - P. 557-570.
93. Granovsky A.A. http://classic.chem.msu.su/gran/gamess/index.htm
94. Rajeswaran M., Srikrishman T. Crystal and molecular structure and absolute configuration of lincomycin hydrochloride monohydrate // Carbohydr. Res. -2004.-V. 339.-P.2111-2115.
95. Краткий справочник физико-химических величин. / под ред. А.А. Равделя и A.M. Пономаревой. СПб.: «Иван Федоров». - 2003. - 240с.
96. Jensen F. Introduction to Computational Chemistry. Chichester.: John Wiley & Sons Ltd. - 1999.-P.324.
97. Cho S.G., Park Y.G. A computational study of imidazole, 4-nitroimidazole, 5-nitroimidazole and 4,5 dinitroimidazole // J. Mol. Struct. (Theochem). -1998.-V. 432.-P. 41-53.
98. Williams C.I., Whitehead M.A. Semi-empirical study of isocyanate geometries, and b-lactam formation through alkene-isocyanate cyclo-addition reactions // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 491. - P. 93-101.
99. Pena-Gallego, Cabaleiro-Lago E.M., Fernandez-Ramos A. An ab initio study of a model compound of penicillins // J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 491. - P. 177-185.
100. Curtiss L.A., Raghavachari K., Pople J.A. Gaussian-2 theory using reduced Moller-Plesset orders // J. Chem. Phys. 1993. - V. 98. - P. 1293-1302.
101. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантово-химические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука. -1989.-С.104.
102. Tomasi J., Persico M. Molecular Interaction in Solution: An Overview of Methods Based on Continuous Distributions in Solvent // Chem. Rev. 1994. - V. 94. - P. 2027-2094.
103. Wong M.W., Frisch M.J., Wiberg K.B. Solvent Effects. The Mediation of Electrostatic Effects by Solvents // J. Amer. Chem. Soc. 1991. - V. 113. - P. 4776-4785.
104. Wong M.W., Wiberg K.B., Frisch M.J. Solvent Effects 2. Medium Effect on the Structure, Energy, Charge Density, and Vibrational Frequencies of Sulfamic Acid // J. Amer. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - P. 523-535.
105. Wong M.W., Wiberg K.B., Frisch M.J. SCF Second Derivatives and Electric Field Properties in a Reaction Field // J. Chem. Phys. 1991. - V. 95. - P. 8991-9002.
106. Wong M.W., Wiberg K.B., Frisch M.J. Solvent Effects 3. Tautomeric Equilibria of Formamide and 2-Pyridone in the Gas Phase and Solution: An ab inition SCRF Study //J. Amer. Chem. Soc. 1992. - V. 114. - P. 16451660.
107. Miertus S., Scrocco E., Tomasi J. Electrostatic Interaction of a Solute with a Continuum. A Direct Utilization of ab initio Molecular Potentials for the Prevision of Solvent Effects // J. Phys. Chem. 1981. - V. 55. - P. 117-129.
108. Miertus S., Tomasi J. Approximate Evaluations of the Electrostatic Free Energy and Internal Energy Changes in Solution Processes // J. Phys. Chem. -1982.-V. 65.-C. 239-250.
109. Симкин Б.Я., Шейхет И.И. Физическая химия. М.: Химия. - 1983. -С.149-180.
110. Francisco P.S., Gil C.J., Teixeira-Dias J.C. Solvent effects on 2-methoxyethanol conformers: an ab initio DFT study using the SCI-PCModel //J. Mol. Struct. (Theochem). 1999. - V. 482. - P. 621-625.
