Молекулярное распознавание а-амино- и а-окислот с помощью синтетических рецепторов, содержащих а-аминофосфонатный фрагмент тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МИНИСТЕРСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ОБЩЕМУ И ПРОФЕССИОНАЛЬНОМУ ОБРАЗОВАНИЮ

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 547.23/.241 + 541.49:547.465/.4?

а-ОКСИКИСЛОТ С ПОМОЩЬЮ СИНТЕТИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ, СОДЕРЖАЩИХ а-АМИНОФОСФОНАТНЫЙ

ФРАГМЕНТ.

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

КАЗАНЬ - 1997

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Казанского государственного университета.

Научные руководители: доктор химических наук, академик РАН

профессор А. И. Коновалов, доктор химических наук, профессор И.С.Антипин

Официальные оппоненты: доктор химических наук В.В.Ковалев

доктор химических наук В.И.Галкин

Ведущая организация: Институт общей;« неорганической химии

им.Н.С.Курнакова, РАН

Защита состоится 1997 г.вЁ часов на заседании

Специализированного ученого совета К 053.29.02. при Казанском государственном университете по адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18, НИХИ имени А.М.Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГУ. Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18, Казанский государственный университет, Научная часть.

Автореферат разослан 1997 г

Ученый секретарь

Специализированного совета К 053.29.02,

кандидат химических наук Федотова Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Уникальные свойства природных соединений давно вдохновляют химиков-органиков на разработку новых методов синтеза и разделения. В последнее десятилетие на первый план выдвинулась проблема моделирования и получения синтетических препаратов, имитирующих некоторые из свойств биологических систем, таких как хранение и воспроизведение генетической информации, ферментативный катализ и иммунологический отклик, перенос ионов и молекул, -процессов, которые включают в качестве обязательной стадии молекулярное распознавание.

Приоритетным направлением современной химии является разработка новых методов концентрирования и разделения биологически важных веществ, в том числе и получение чистых оптически активных форм различных соединений, простыми и доступными методами. Перспективным подходом к решению данной проблемы является мембранная экстракция, привлекающая в последние годы все большее внимание исследователей. Задача целенаправленного синтеза молекул-переносчиков, обладающих требуемым набором физико-химических свойств, имеет принципиальное значение для развития данной области. Ее решение напрямую связано с установлением закономерностей, связывающих структуру переносчика и транспортируемого субстрата со скоростью и селективностью, включая и стереоселективность, процесса межфазного переноса.

Основная часть работ по молекулярному распознаванию и мембранному транспорту посвящена созданию рецепторов и молекул-переносчиков для различных катионов. В то же время практически не уделялось внимание анионам и органическим кислотам, поэтому поиск экстрагентов для последних является актуальным. Цвиттер-ионная форма ос-аминокислот, а также самоассоциация а-оксикислот в водных растворах создают ряд проблем вследствие неблагоприятно влияющего на комплексообразование взаимного соседства двух связываемых групп и сильной их гидратации. Поэтому большинство исследований по изучению мембранного транспорта этих субстратов с помощью синтетических рецепторов проводилось с производными кислот, а не со свободными соединениями, имеющими биологическое значение.

Целью настоящей работы явилось моделирование, и синтез молекул-переносчиков а-окси и а-аминокислот, осуществление процессов массопереноса через жидкие импрегнированные мембраны, выявление закономерностей, связывающих структуру субстрата и переносчика со скоростью мембранного транспорта, его энантио- и субстративной селективностью.

Научная новизна работы. Синтезирован и охарактеризован ряд новых соединений, содержащих а-аминофосфонатный фрагмент, которые были исследованы в качестве переносчиков некоторых органических кислот через липофильные жидкие импрегнированные мембраны. Впервые показана возможность применения а-аминофосфонатов в качестве переносчиков а-скси- и а-аминокислот и их селективность при транспорте указанных субстратов. Установлена структура комплексов а-ймннофосфонатов с а-оксикислотами в растворах и в твердой фазе. Изучено, влияние структуры молекул-переносчиков на величины потоков переноса данных кислот.

На основании этих исследований углублены представления о влиянии структуры рецептора на скорость транспорта изучаемых субстратов. Проведен энангиоселекгивный массоперенос некоторых а-окси- и а-аминокислот с помощью хирального а-аминофосфоната. Разработан способ непрерывного проточного определения концентраций аминокислот при мембранном переносе.

Практическая значимость работы. Синтезирован ряд новых экстракционных реагентов, среди которых найдены эффективные и селективные переносчики а-окси- и, а-аминокислот. Получены экспериментальные данные по транспорту изучаемых субстратов, показывающие возможность разделения смесей кислот. Изучение массопереноса хиральным а-аминофосфонатом оптических изомеров а-окси-и а-аминокислот продемонстрировало возможность их энантиоселекгивного разделения.

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на X Всероссийской конференции по экстракции (Уфа, 1994), на XIII Международной научной конференции по химии фосфора - "1СРС-ХНГ (Иерусалим, Израиль, 1995), на XI международной научной конференции по химии соединений фосфора - 'ЧССРБ-ХГ (Казань, 1996), на III Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем"

(Йошкар-Ола, 1996), на IV Международной научной конференции по каликсаренам -"1.С.С.-4" (Парма, Италия, 1997), Молодежном симпозиуме по химии фосфорорганических соединений "Петербургские встречи '97', посвященном памяти академика МАКабачника (С-Петербург, 1997), на научной сессии, посвященной памяти профессора И.М.Шермергорна (Казань, 1997), на итоговой научной конференции Казанского государственного университета (Казань, 1997).

тезисов докладов.

Работа выполнена ка кафедре органической химии Казанского государственного университета в рамках исследований по созданию рецепторов для органических кислот и изучению молекулярного распознавания оптических изомеров при поддержке гранта РФФИ № 95-0309273 "Исследование молекулярных взаимодействий хиральных молекул на основе каликс[4]аренов"(1995-1997), гранта РФФИ по научным школам (школа академика А.И.Коновалова) №96-15-97374 "Молекулярный дизайн новых трехмерных синтетических рецепторов и исследование их комплексообразующих свойсгв"(1997-1999) и фанта С.-Петербургского конкурсного центра Проект 095-0-9.3-51 "Термодинамика комплексообразования и реакций фосфор- и мышьяксрганических соединений в растворе и газовой фазе"(199б-1997).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста, включает 23 рисунка, 23 таблицы и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы (193 ссылки).

В первой главе представлен обзор современного состояния исследований по молекулярному распознаванию а-окси- и а-аминокислот синтетическими рецепторами, включая и хиральное распознавание оптических изомеров. Основные результаты экспериментальных исследований и их обсуждение приведены во второй главе. Обсуждены моделирование, синтез молекул-переносчиков, содержащих а-аминофосфонатный фрагмент, и транспорт а-окси- и а-аминокислот через жидкие импрегннрованные мембраны. Экспериментальная часть работы, включающая описание проведенных синтетических, кинетических, спектральных и кондуктометрических экспериментов, приведена в третьей главе диссертации.

По материалам диссертации опубликовано 5 статей и 12

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Измерение скорости транспорта субстратов через жидкие импрегнированные мембраны проводили в стеклянной термостатируемой вертикальной диффузионной ячейке с подвижным цилиндром. Гидрофобной матрицей служили пористые тефлоновые фильтры (Владипор, МННроге).

Основные физические методы: спектофотометрия (спектрофотометр "СФ-46"), ЯМР-спектроскопия (спектрометр Уапап-ХЬ-300), ИК-спектроскопия (спектрометр "Бресогс! М-80"), масс-спектроскопия (спектрометр Ршодап МАТ 95), кондуктометрия (кондуктометр "НуёгопиЛ-1.М 301").

Погрешность определения величин потока массопереноса < 10%. Стабильность исследуемых переносчиков в изученных системах доказана методом ЯМР 31Р спектроскопии.

1. Термохимическое изучение энергетики взаимодействия а-аминофосфонатов с протокодонорным и протоноакцепторным растворителями.

Эффективное взаимодействие рецептора с а-окси- и а-аминокислотами возможно, если молекула-переносчик содержит как протоноакцепторный, так и протонодонорный центр. К таким соединениям относятся а-аминофосфонаты, содержащие ЫН- и Р=0 группы. Проведенное термохимическое исследование взаимодействия а-аминофосфонатов с хлороформом и пиридином, убедительно показали высокую способность изучаемых соединений связываться как с протонодонорными, так и с протоноакцепторными центрами. Об этом свидетельствуют большие отрицательные величины энтальпий специфического взаимодействия (ДНСПВЗМ) а-аминофосфонатов с хлороформом (-34 кДж/моль) и пиридином (-21 кДж/моль). Для сравнения, ДНСПВЗМ дипропилметилфосфоната и циклогексиламина с хлороформом составляют -14.3 кДж/моль и -15.0 кДж/моль, соответственно. Величины ДНСП юм а-аминофосфонатов с пиридином выше энтальпий специфического взаимодействия таких сильных протонодоноров, как анилин (-14.4 кДж/моль) и этанол (-15.9 кДж/моль) и сравнимы со значениями ДНсп взи А1 пиррола (-20.9 кДж/моль) и фенола (-27.2 кДж/моль). Способность

'/-лмшюфосфонатов связываться с протоноакиепторами значительно ухудшается при замене бензильного фрагмента на изопропильный у атома люта. так как, по-видимому, при этом уменьшается протонодонорная способность и увеличивается стерическая загруженность аминогруппы. Кроме того, доступность большого ряда аминозамещенных фосфонатов с различными заместителями у атомов фосфора и азота открывает широкие возможности варьирования их структуры, введения нескольких хиральных центров и достижения необходимого гидрофильно-липофильного баланса. Все это подвело нас к идее применения а-аминофосфонатов в качестве переносчиков а-окси- и а-аминокислот.

2. Синтез переносчиков на основе а-ампнофосфонатов и изучение их субстратной селективности при транспорте некоторых органических кислот через жидкие импрегиированные мембраны.

По реакции Кабачника-Филдса был синтезирован ряд линейных аминозамещенных фосфонатов из соответствующих диалкилфосфитов, карбонильных соединений и аминов. Выходы а-аминофосфонатов (1-17) приведены в таблице 1. Соединения были очищены методом колоночной хроматографии. Строение конечных продуктов было подтверждено спектрами ИК, ЯМР 31Р и данными элементного анализа. Индивидуальность соединений контролировалась методом ТСХ.

На примере а-аминофосфоната (4) нами было изучено влияние структуры субстрата й его концентрации в исчерпываемой фазе на величины потока транспортируемых соединений через жидкую импрегнированную мембрану. Полученные данные приведены в таблице 2. В ней также представлены значения логарифма константы распределения кислот в двухфазной системе октанол/вода (log Р), характеризующие гидрофильность

R40.

R2 R3

60 - 90 %

соединения. В качестве субстратов были выбраны: си-начин. с1,1-миндальная. гликолевая и й,1-винная кислоты, а также гидрохлорид этаноламина.

Таблица 1.

Выходы «-аминофосфонатон, полученных по реакции Кабачника-Филдса.

№ Я1 я2 | & я4 Выход-".(%)

1 -СЬЬРИ -(СН,),- -С,Нп 75

2 -СЬЬР11 -сн, -сн, -С-.Н, 83

3 -СН(СН,Ь -сн, -сн, 79

4 -СН-М 88

5 -СН,Р11 -сн, -сн, -С=;НП 87

6 -СН,Р11 -сн, -сн, -СН,СН(С,Н,)С4НЧ 87

7 -СН,Р11 -(СН,)4- -СН->СН(С->Н<0С4ЬЦ 70

8 -СН,РЬ -<СНЖ- -СН?СН(С,Н,)С4Н, 72

9 -СН,РЬ -С4Н9 н -СН^СШС-^^Нд 62

10 -С.Н,РЬ -СН3 -СНз -СщНз! 90

11,12 -СН(СН1)РЬб> -сн, -сн, -С^Нц 90

13,14 -СН(СН,)РЬ6« -(СНз)4- -С,Нц 88

15,16 -СН(СН,)РЬ6' -сн, -сн, -СН-,СН<С7Н,)С4Н<, 71

17 1-борнил -сн. -СНз ... 73

а> Выход продукта в реакции Кабачника-Филдса. 6> <3- и 1-формы.

Таблица 2.

Величины потока массопереноса (П) ряда органических соединений через __жидкую импрегнированную мембрану (25°С)._

П а>, (П б>) мольДчас м2)

С, моль/л с1,!-Винная кислота 1од Р=-1.43 Гликолевая кислота 1оя Р=-1.05 (1,1-Миндаль-ная кислота 1оё Р=0.62 с1.1 -Валин 1оё Р=-1.31 Этаноламин гидрохлорид

1.00 1.1 ю-6 (310'') 1.2-10-5 (3.810-6) з.мо-4 (2.2 Ю-4) - 3.8 10-5 (2.010-5)

0.50 - 5.2 10-6 (1.4)0-6) 3.1 ю-4 (1.110-4) 2.4 Ю-4 (2-Ю-7) 1.0 Ю-5 (9.910-6)

0.10 - 2.4-Ю-6 1610"7) 7.6 10-5 ■ (2.110-5) . 7.310-5 (2 Ю-7) 2.2-10-6 (1.8 10-6)

0.05 - 1.7-10-6 (210-7) 4.2 Ю-5 (1.3 Ю-5) 2.5 Ю-5 ' (2-Ю-') 1.1 10-6 (8-Ю-7)

а> 1 М раствор ы-аминофосфоната (4) в о-нитрофенилоктиловом эфире. С) о-нитрофенилоктиловый эфир.

Как видно из таблицы 2, введение в органическую мембрану и-аминофосфоната (4) приводит к увеличению потока для всех изученных соединений, за исключением гидрохлорида моноэтаноламина. В

исследованных системах процесс транспорта органических соединений через жидкую импрегнированную мембрану протекал по схеме диализа. По механизму массопереноса транспорт в данных системах следует классифицировать как индуцированный, то есть с участием соединения-переносчика, находящегося в мембранной фазе и способного к избирательному комплексообразованию с транспортируемым субстратом.

Для выявления лимитирующей стадии процесса была изучена зависимость величин потока <3,1-валина, сМ-мннпалыгой и гликолевой кислот, гидрохлорида этаноламина от их концентрации в исчерпываемой фазе. Оказалось, что между величиной потока транспортируемого вещества и его концентрацией в подающей фазе наблюдается прямолинейная зависимость. Это указывает на то, что лимитирующей стадией транспорта через жидкую импрегнированную мембрану является процесс экстракции вещества из воды в органическую фазу. Этот вывод подтверждают данные по влиянию липофильности а-оксикислот на скорость транспорта как с переносчиком, так и без него. При переходе от <!,1-винной кислоты к гликолевой и с!,1-миндальной величины потоков через мембрану растут в соответствии с параметрами гидрофобностм для этих соединений.

3. Изучение структуры комплексов а-оксикислот с а-амннофосфоиатами.

С целью более глубокого понимания процессов мембранного переноса а-аминофосфонатами а-оксикислот нами различными физико-химическими методами была изучена структура комплексов а-аминофосфонатов с сЦ-миндальной, гликолевой кислотами в твердом состоянии и в растворах.

При взаимодействии а-аминофосфонатов с а-окспкислотами в растворах в ИК-спектрах происходят существенные изменения: меняется положение и интенсивности полос поглощения амино, фосфорильной Р=0. гидроксильной и карбоксильной групп и появляются новые характеристические полосы - аммонийной группы при 2250-2700 и при 1575 см-1 и карбоксилатной группы при 1600-1625 и при 1395 см1, что говорит о переносе протона от карбоксильной к аминогруппе. Сдвиг в высокочастотную область спектра и уширение полосы валентных колебаний гидроксильной группы, а также сильно водородносвязанная (сдвиг до 60 см"') фосфорильная Р=0 группа, свидетельствуют об образовании водородной связи спиртовой О-Н группы с фосфорильной группой

В дополнение была изучена структура комплекса а-аминофосфонатов с ы-оксикислотами методами ЯМР !Н и 31Р спектроскопии. Сдвиги сигналов протонов а-аминофосфоната в слабые поля и смещение полос протонов миндальной кислоты в сильные поля, по-видимому, связан как с переносом протона от субстрата к рецептору и образованием аммонийной и карбоксилатной групп, так и сильным водородным связыванием фосфорильной группы. Уширенный синглет (6.8 м.д.), соответствующий ИН и ОЫ группам, также свидетельствует об образовании единой системы водородных связей с быстрым обменом протона. В ЯМР 3|Р спектрах при образовании комплекса происходит слабопольный сдвиг полосы а-амннофосфоната с 31.2 м.д. до 28.2 м.д. Вся совокупность полученных данных свидетельствует о переносе протона от а-оксикислот к а-аминофосфонату с образованием устойчивого комплекса за счет электростатического взаимодействия противоионов в ионной паре и возникновения системы водородных связей как в растворе, так и в кристаллах (рис.1).

Рис. 1. Структура координационного узла комплекса а-аминофосфоната с а-оксикислотой.

Рентгенографический анализ комплекса а-аминофосфоната с с1,1-миндальной кислотой показал, что в системе водородных связей комплекса участвуют две молекулы кислоты и две молекулы фосфоната. При комплексообразовании происходит перенос протона от а-оксикислоты к а-аминофосфонату с образованием карбоксилатной и аммонийной групп, а также взаимодействие спиртовой и фосфорильной групп с сохранением мостиковой водородной связи в молекуле субстрата между гидроксильной и карбоксилатной группами.

яо

4. Влияние структуры молекулы-переносчика на скорость транспорта а-оксикислот на примере массопереноса гликолевой кислоты.

Для изучения зависимости скорости массопереноса гликолевой кислоты через жидкие импрегнированные мембраны от структуры гс-аминофосфонатов был синтезирован ряд соединений с различными алкокснльными заместителями у фосфорильной группы и циклическими и ациклическими фрагментами у а-атома углерода. Величины потоков представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Величины потоков массопереноса (П) гликолевой кислоты при 25°С через

жидкие мембраны, импрегнированные раствором соединения __Р11СН^НХР(0)(0Я)7. _

Соединение переносчик X и П 10б а>, мольДчас см2)

4 М / \ -С5НП 2.4

1 0 / \ -С5Н„ 4.9

7 У -СН2СН(С2Н5)С4Н9 3.7

8 -СН2СН(С2Н5)С4Н9 4.4

V / \

6 Н3Сч /СНз С / \ -СН2СН(С2Н5)С4Н9 7.2

9 нч УС4Н? С / \ -СН2СН(С2Н5)С4Н9 24 1

10 Н3СЧ ,СН3 с У ч 9.6

а> 1 М раствор а-аминофосфоната (1, 4, 6-10) в о-нитрофенилоктиловом эфире.

И

Варьирование алкоксильных заместителей у атома фосфор;! нп скорость переноса не оказывает существенного влияния, хотя с ростом длины цепи заместителей увеличивается липофильность переносчика. Наименьшую скорость транспорта проявили а.-аминофосфонаты с циклическими заместителями у и-углеродного тома, причем с уменьшением размера цикла наблюдается уменьшение потока через мембрану. Конформационно более жесткий пятичленный цикл, по-видимому, не позволяет переносчику принять оптимальную для взаимодействия с а-оксикислотой конформацию. При уменьшении числа алкильных заместителей у а-атома углерода в переносчике скорость переноса возрастает. Так, поток через мембрану гликолевой кислоты в случае моноалкилзамешенного а-углерода в а-аминофосфонате (9) на порядок выше, чем в случае а-аминофосфонатов с диалкилзамешенным а-атомом углерода.

5. Стереоселективнын транспорт органических кислот хиральпым а-аминофосфонатом.

Следующим этапом исследования стало изучение возможности осуществления энантиоселективного мембранного транспорта а-амино- и а-оксикислот. Нами был получен оптически активный О.О-диамил -1 -метил -1-(Ы-(/-борнил)-амино) -этилфосфонат (17) и на примере энантиомеров винной кислоты и р-фенилаланина был проведен селективный перенос через жидкие импрегнированные мембраны.

ЫН-С-Р(0)(0С5Н11)2

сн3 сн3

(17)

Как видно из приведенных данных (табл.4.), а-аминофосфонат (17) отчетливо проявляет способность к хиральному распознаванию. В обоих случаях предпочтение отдается левовращающему 1-энантиомеру. Коэффициент селективности транспорта с1- и 1-форм винной кислоты равен 4.5, что существенно больше соответствующих значений для оксикислот, имеющихся в литературе. Энантиоселективность переноса р-фенилаланина (Кщ = 1.3) значительно меньше, чем в случае мембранного транспорта эфиров аминокислот. Однако более технологичным является разделение с

Таблица 5.

Величины потоков (П) массопереноса и коэффициенты энантиомерной селективности (А"/») импрегнированной жидкой мембраны а>._

ё-винная кислота 1-винная кислота с)-р-фенилаланин 1-р-фенилаланин

Поток (П). моль/час см2 6.7 Ю-4 б> 1.8 10-3 б) 4.7 10"5") 6.110-5 »>

Коэффициент селективности (К, п) » 4.5 1.3

а> 1 М раствор соединения (17) в о-ксилоле. Концентрация в исходной фазе 1.0 моль/л. в) Концентрация в исчерпываемой фазе 0.1 моль/л. г> Кц, = Пъ/Пп.

помощью мембранной экстракции аминокислот, а не их эфиров. Кроме того, имеются широкие возможности для повышения энантиоселективности переноса за счет дальнейшего варьирования структуры а-аминофосфонатов, например, посредством введения дополнительных хиральных центров.

6. Синтез а-аминофосфонатов на основе каликс[4]ареиа и изучение мембранной экстракции ароматических а-аминокислот.

При моделировании структуры молекул-переносчиков для транспорта а-аминокислот в качестве "строительной платформы" для синтеза рецепторов на основе а-аминофосфонатов нами был выбран каликс[4]арен, который обладает рядом привлекательных свойств. Каликс[4]арен способен включать небольшие молекулы или их фрагменты в свою молекулярную полость с образованием комплексов типа "гость-хозяин" за счет гидрофобных взаимодействий. Каликс[4]ареновая платформа, обладающая достаточной конформационной жесткостью, предоставляет уникальные возможности для модификации и построения систем с несколькими центрами связывания, а также может обеспечить требуемую ориентацию в пространстве центров координации с субстратом. Каликс[4]арены закрепленные в конформации "конус" обладают большой липофильностью, что играет немаловажную роль для свойств молекулы-переносчика.

По реакции Кабачника-Филдса был синтезирован ряд каликс[4]аренов, модифицированных а-аминофосфонатными фрагментами в нижнем и верхнем кольце, из соответствующих диалкилфосфитов, карбонильных соединений и аминокаликс[4]аренов. Результаты мембранной

экстракции а-аминокислот макроциклическими псреносчикоами представлены в таблице 4.

(21а, R=-CH3) (216, R=-(CH2)5-) (28а, R=-CH3)

Таблица 2.9.

Величины потока массопереноса (П) рада ароматических а-аминокислот

....................................................,<-0 ~ гг,п6 _____/,_______2,

Аминокислота log P (6) (21 a) (216) (28a)

d,l-Phe -1.45 4.8 3.1 5.2 9.7

d,l-DOPA -2.06 2.9 3.0 2.8 5.7

d,l-His -2.85 2.4 6.6 6.8 5.1

d,l-Tir -1.95 1.7 2.8 3.0 4.5

d,l-Trp -1.16 0.66 0.63 0.69 0.24

Как видно из приведенных данных, нет прямой зависимости скорости переноса субстратов через жидкую органическую мембрану от logP -параметров гидрофобности для этих соединений, и даже самая липофильная из исследуемых кислот - триптофан, обладает наименьшей величиной потока. Линейный а-аминофосфонат (6) в целом не проявляет высокой селективности. Введение а-аминофосфонатных фрагментов в каликс[4]арен приводит к различным изменениям скорости и селективности переноса аминокислот. В случае каликс[4]аренов • с а-аминофосфонатными фрагментами в нижнем кольце величины потоков большинства взятых аминокислот различаются незначительно, за исключением гистидина (His). Самый гидрофильный из данных кислот гистидин неожиданно показал наибольшую скорость переноса через липофильную мембрану. Для каликс[4]аренов, закрепленных в конформаиии "конус", с двумя а-аминофосфонатными фрагментами в верхнем кольие, когда в молекулярном распознавании ароматической боковой цепи аминокислоты

может участвовать липофильная полость каликс[4]арена, для большинства субстратов увеличивается общая скорость переноса через мембрану по сравнению с линейным а-аминофосфонатом. А селективность переноса ^енилаланина по отношению к триптофану составила 40 раз.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Синтезирован ряд новых хиральных и ахиральных а-аминофосфонатов с гидрофобными алкильными- заместителями у атома фосфора. Показана возможность применения полученных соединений в качестве переносчиков 1-гидрокси- и а-аминокислот через жидкие липофильные мембраны.

2. На основе кинетических данных по индуцированному транспорту 1-гидрокси- и а-аминокислот через пористые тефлоновые мембраны, нмпрегнированные растворами а-аминофосфонатов, установлено, что в эольшинстве случаев скорость массопереноса лимитируется процессом экстракции транспортируемого вещества из водной фазы в мембрану. Для типофильных соединений при высокой концентрации их в исчерпываемой фазе лимитирующей стадией становится процесс реэкстракции субстрата в принимающую фазу.

3. Изменение длины цепи алкоксильных заместителей у атома фосфора в изученных переносчиках не оказывает существенного влияния на скорость гранспорта гликолевой кислоты. Величина потока а-гидроксикислот через мембраны существенно зависит от числа и природы (наличия цикла) злкильных заместителей у а-атома углерода в а-аминофосфонатах.

1 Осуществлен транспорт с1- и 1-форм а-гидрокси- и а-аминокислот, эпределены коэффициенты энантиоселективности и показано, что

1-аминофосфонаты могут быть применены для разделения оптических изомеров.

5. Получены кристаллические комплексы а-аминофосфонатов с

2-гидроксикислотами. Установлена структура координационного узла в твердом состоянии и в растворах.

5. Впервые синтезированы каликс[4]арены, модифицированные а-аминофосфонатными фрагментами в нижнем и верхнем кольце. Калике[4]арены с двумя а-аминофосфонатными группами в нижнем кольце селективно переносят гистидин через жидкие липофильные мембраны. Закрепленные в конформации "конус" каликс[4]арены транспортируют

ароматические а-аминокислоты быстрее, чем ациклические а-аминофосфонаты и проявляют высокую селективность к ¡5-фенид-а-аланину.

1. И.С.Антипин, И.И.Стойков, А.Р.Гарифзянов, Ä.И.Коновалов. (-)О.О-Диамил-1-метил-1-[К-(1-борнил)-амино]-этилфосфрнат - стереоселектив-ный переносчик для мембранного транспорта а-охсн и а-аминокислот. // ДАН. - 1996. - т.347, N.5, с.626-628.

2. I.S.Antipin, I.LStoikov, A.R.Garifzyanov, A.I.Konovalov. Chiral a-aminophosponates: synthesis and transport properties. // Phosphorus, Sulfur, and SUicon. - 1996. - v.lll. - P. 117.

3. И.С.Антипин, И.И.Стойков, А.Р.Гарифзянов, А.И.Коновалов. Мембранная экстракция органических соединений. 1. а-Аминофосфонагы как переносчики а-окси- и а-аминокислот. // Ж.общ.хкмии. - 1996.- - т.бб, N.3. - С.402-406.

4. Igor S.Antipin, Ivan I.Stoikov, Evgueni M.Pinkhassik, Nataly A.Fitseva, Ivan Stibor, Alexander I.Konovalov Calix[4]arene Based a-Aminophosphonates: Novel Carriers for Zwitterionic Amino Acids Transport. // Tetrahedron Lett. - 1997.-V.38, N.33. - P.5865-5868.

5. И.С.Антипин, И.И.Стойков, А.Р.Гарифзянов, А.И.Коновалов. Мембранная экстракция некоторых органических кислот оптически активным а-аминофосфонатом. // Тез. докл. X конференции по экстракции, Уфа. - 1994. - Москва. - С.84.

6. I.S.Antipin, I.I.Stoikov, A.R.Garifzyanov, A.I.Konovalov. Chiral a-aminophosponates: synthesis and transport properties. // 13th International Conference on Phosphorus Chemistry -ICPC, Jerusalem, Israel, July. 16-21, 1995,- Absrtacts, Jerusalem, Israel. - 1995. - P.212.

7. И.С.Антипин, И.И.Стойков, А.Р.Гарифзянов, А.И.Коновалов. Кинетика массопереноса ряда органических кислот через тефлоновые мембраны, импрегнированные раствором а-аминофосфоната. // Сборник статей "Структура и динамика молекулярных систем". - Йошкар-Ола, 1996. ---С.154-157.

8. E.M.Pinkhassik, I.I.Stoikov, V.A.Sidorov, I.S.Antipin, I.Stibor, A.I.Konovalov. Calix[4]arene-based a-aminophosphonates: organized 3-dimentionaI array of binding center. // Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds, Kazan, Russia, September 8-13, 1996. - Absrtacts, Kazan. - 1996. - P.260.

9. I.I.Stoikov, E.M.Pinkhassik, V.A.Sidorov, I.S.Antipin, I.Stibor, A.I.Konovalov. Calix[4]arene-based a-aminophosphonates: ligands with lipophilic cavity. // Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds, Kazan, Russia, September 8-13, 1996, Kazan 1996. - Absrtacts, Kazan. - 1996. - P.261.

10.1.S.Antipin, I.LStoikov, S.A.Repejkov, A.I.Konovalov. The stracture influence of a-aminophosphonates on the membrane transport of the glycolic acid. // Abstracts of XI International Conference on Chemistry of Phosphorus

Compounds, Kazan, Russia, September 8-13, 1996, Kazan 1996. - Absrtacts, Kazan. - 1996. - P.262.

И.И.И.Стойков, А.А.Хрусталев, И.С.Антипин, А. И. Коновалов. Синтез макроциклических а-аминофосфонатов: введение о-аминофосфонатных групп в верхнее кольцо каликс[41аренов. // Молодежной симпозиум по химии фосфорорганических. соединений "Петербургские встречи "97", С.-Петербург, 2-4 июня 1997. - С.-Петербург. Теза.-1997.-С.15.

12.И.И.Стойков, И.С.Антипин, А.И. Коновалов. Структура комплексов а-аминофосфонатов с а-оксикислотами. // Молодежной симпозиум по химии фосфорорганических соединений "Петербургские встречи '97", С.-Петербург, 2-4 июня 1997. - С.-Петербург: Теза.-1997.-С.17.

13.И.И.Стоиков, А.А.Хрусталев, С.А.Репейков, Е.М.Пинхасик, И.С.Антипин, И.Стибор, А.И.Коновалов. Синтез макроциклических а-зминофосфонатов на основе каликс[4]аренов. // Тез. докл. научной сессии посвященной памяти профессора И.М.Шермергорна, Казань.-1997.-е. 11. И.И.И.Стойков, И.С.Антипин, Э.Г.Яркова, А.И.Коновалов. Структура комплексов а-оксикислот с а-аминофосфонатами в растворе. // Тез. докл. научной сессии посвященной памяти профессора И.М.Шермергорна, Казань.-1997.-с.41.

15.И.И.Стойкое, Н.А.Фицева, И.С.Акгипин, А.И.Коновалов. Мембранный транспорт а-аминокислот с помощью а-аминофосфонатов. // Тез. докл. научной сессии посвященной памяти профессора И.М.Шермергорна, Казань,- 1997.-е. 104.

16.I.S.Antipin, I.I.Stoikov, N.A.Fitseva, I.Stibor, A.I.Konovalov. Ca!ix[4]arene based a-aminophosphonates as carriers for the membrane transport of the zwitterionic amino acids. // Proceedings of 4th International Conference on Calixarenes, August 31-September 4, 1997, Parma, Italy.- P.80. 17.I.S.Antipin, I.I.Stoikov, A.A.Khrustalev, E.M.Pinkhassik, N.A.Fitseva, I.Stibor, A.I.Konova!ov. Syntesis of Calix[4]arene based a-aminophosphonates. // Proceedings of 4th International Conference on Calixarenes, August 31-September 4, 1997, Parma, Italy.- P.81.

Соискатель