Новые методы синтеза и реакции 2-силилокси-1,2-оксазинанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Михайлов, Андрей Андреевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
2015 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Автореферат по химии на тему «Новые методы синтеза и реакции 2-силилокси-1,2-оксазинанов»
 
Автореферат диссертации на тему "Новые методы синтеза и реакции 2-силилокси-1,2-оксазинанов"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО _РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ЩОХ РАЮ_

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И РЕАКЦИИ 2-СИЛИЛОКСИ-1,2-ОКСАЗИНАНОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

МИХАЙЛОВ Андрей Андреевич

21 ОКТ 2015

005563636

Москва-2015

005563636

Работа выполнена в лаборатории функциональных органических соединений № 8

Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Дильман Александр Давидович

д. х. н., заведующий лабораторией №8 функциональных органических соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Осянин Виталий Александрович

д.х.н., доцент, профессор кафедры органической химии Самарского государственного технического университета

Будынина Екатерина Михайловна к.х.н., доцент кафедры химической кинетики Химического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки

Институт элементорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится « 01 декабря » 2015 г. в 11- на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН и на сайте Института http://zioc.ru

Автореферат разослан « 5 октября » 2015 г.

Ваш отзыв в двух экземплярах, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 ИОХ РАН доктор химических наук Л. А. Родиновская

Актуальность проблемы

Планомерное развитие синтетических методов в органической химии постепенно сдвигает область исследований в сторону все более экзотических молекул - сочлененных напряженных циклов, полиненасыщенных соединений, соединений с множественными связями гетероатом-гетероатом и ряда других. Запас энергии, заключенный в таких веществах, позволяет осуществлять новые тины реакций, а также каскады уже известных трансформаций.

К таким обогащенным энергией малоизученным соединениям относятся и нитрозоацегали - соединения с двумя слабыми одинарными связями N-0. Их экзотичность подчеркивается повышенной пирамидальностью азота, что приводит при наличии трех различих заместителей к появлению хирального центра па этом атоме.

Некоторые типы нитрозоацеталей уже успели продемонстрировать свой богатый синтетический потенциал. Это нашло отражение в целой серии полных синтезов алкалоидов, ашшосахаров и других природных и биологически активных соединений.

В настоящей работе основным объектом исследования были выбраны 2-силилокси-1,2-оксазинаны - нитрозоацетали, имеющие в своей структуре шестичленный цикл и Лг-триалкилсилилокси группу. Наличие последней важно для кинетической стабилизации структуры, в то время как шестичленный цикл представляет интерес при разработке дальнейших трансформаций, протекающих с разрывом эндоциклической N-0 связи и последующим сужением цикла.

На момент начхта диссертационной работы был известеп только один подход к синтезу целевых структур - присоединение зг-нуклеофилов (силиленоляты, аллилстаннаны, енамины) к имминиевому катиону, образованному из шестичленного циклического нитроната действием силилтрифлата, при практически полном отсутствии последующих химических трансформаций.

В то же время для пятичленных аналогов - ЛЧилилоксиизоксазолидинов -известен альтернативный метод получения - (3+2)-циклоприсоединение силшшитронатов с диполярофилами, так же описаны различные превращения продуктов, благодаря чему они находят широкое применение в органическом синтезе.

Цели работы

Целями настоящей работы стали разработка удобных методов синтеза и исследование химических превращений для 2-силилокси-1,2-оксазинанов. В рамках этой темы были выработаны основные направления исследования:

о детальное изучение взаимодействия шестичленных циклических нитронатов с л-нуклеофилами при катализе силилтрифлатом и объяснение ранее обнаруженной аномальной диастереоселективности этого процесса;

о изучение взаимодействия шестичленных циклических нитронатов с с-нуклеофилами на примере силилцианидов; разработка синтетического метода цианосилилирования шестичленных циклических нитронатов;

о реализация формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с 1,1-циклопропандикарбоксилатами и разработка этой реакции как нового метода синтеза 2-силилокси-1,2-оксазинанов, обладающего высокой диастерео- и энантиоселективностью

о поиск универсальных химических превращений для 2-силилокси-1,2-оксазинанов:

о изучение их окисления без эпимеризации основных стереоцентров; о изучение кислотно-промотируемого сужения цикла в 2-силилокси-1,2-оксазинанах. Научная новизна н практическая ценпость работы

Системно изучено взаимодействие шестичленных циклических нитронатов с нуклеофилами различной природы. С помощью комплекса физико-химических методов доказано, что диастереоселективность реакции нитронатов с силиламинами определяется термодинамическим контролем. Впервые показано, что нуклеофилыюе присоединение аминов к бис(окси)иминиевым катионам является обратимым. На основе реакции с силилциашвдами разработано два метода цианосилилирования шестичленных циклических нитронатов.

Впервые реализован альтернативный метод синтеза 2-силилокси-1,2-оксазипанов по схеме формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с донорно-акцепторными циклопропанами. На основе этой реакции разработаны подходы к диастерео- и энантиомерно обогащенным 2-силилокси-1,2-оксазинанам.

Найдено два новых типа превращений для целевых питрозоацеталей -окисление с помощью л/-хлорнадбензошюй кислоты и кислотно-катализируемое отщепление силанола. Разработаны оригинальные методы направленного синтеза различных диастереомеров функционализированных нитросоединений. Для 2-силилокси-1,2-оксазинапов найдена беспрецедентная реакция сужения цикла, приводящая к пирролин-Л'-оксидам, которые находят широкое применение в биологии как спиновые ловушки.

Публикации и апробация работы

Содержание диссертации изложено в пяти статьях. Отдельные фрагменты работы были представлены на следующих конференциях: на V Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), на 3~ Международной научной конференции "Новые направлен™ в химии гетероциклических соединении" (Пятигорск, 2013 г.), на Зш Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (РУДН, 2014 г.), на Международной конференции "Молекулярная сложность в органической химии МСМС-2014" (Москва, 2014 г.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 156 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава представляет собой литературный обзор и посвящена методам синтеза .У-силилоксиизоксазолидинов и их основным превращениям, во второй главе обсуждаются результаты исследования. В последней главе приводится описание эксперимента и основные физико-химические характеристики получешшх соединений. Библиография включает 136 ссылок.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 12-03-00278а и Аг° 14-03-31560а) и Совета по грэдггам Президента РФ (НН1-64800.2010.3 и НШ-412.2012.3).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Результаты выполненной работы представлены тремя разделами (схема 1). В первом разделе обсуждается синтез 3-амино и 3- циапозамещенных 2-силилокси-1,2-оксазинанов по реакции нуклеофилыюго присоединения к шестичленным циклическим шггронатам. Второй раздел посвящен разработке формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов с донорпо-акцепторными циклопропанами. В третьем разделе внимание уделено новым превращениям 2-силокси-1,2-

оксазинанов различной структуры: как полученных в рамках настоящей диссертационной работы, так и известных ранее.

Схема 1.

(1)

R NuSi

Г4 |] (Nu = NR"2i CN)

Me02C C02Me

(2)

(3)

Si = TMS, TES. TBS

1. Нуклеофильное присоединение к нитропатам, промотируемое силильными

кислотами Льюиса

Ранее в нашей лаборатории был предложен метод синтеза 1,2-оксазинанов 1 с образованием С-С связи. Он заключался в реакции нуклеофильного присоединения к бис(окси)имиевым катионам 2*TBS+, образующимся из шестичленных циклических нитронатов 2 под действием сшшлтрифлатов 570Tf (схема 2, на примере нитроната 2а). В реакции были подробно изучены я-нуклеофилы: силикетенацеталь (R = ОМе, X-EF = OTBS), силиленоляты (R = Ph или Me, X-EF = OTBS) и аллилстаннаны (R = II гаи Me, X-EF = CH2SnBu3).

Схема 2.

TBSOTf

0.

MelO' О" Me

Ii.

Me'J.~0'N~0TBS Me

2a 2aTBS*

EF (злектрофуг) = TBS, SnBu3

В то же время, на единичном примере было обнаружено, что в реакции с енамином (R = Ph, X-EF = N(CH2Ph)TBS), содержащим связь N-Si, образуется продукт С,iV-сочетания За (то есть енамин проявлял себя не как я-, а как п-нуклеофил). Более того, стереохимический выход соединения За кардинальным образом отличался от продуктов реакции С,С-сочетания.

Для выявлений закономерностей этого процесса нами было проведено детальное изучение п- и ст-нуклеофилов на примере силиламинов 4 и силилцианидов 5 в реакции присоединения к катионам 2*TBS+.

1.1. Нуклеофильное присоединение силиламинов к шестичленным циклическим нитропатам

В качестве модельного амина более простой структуры исследовался A'-TBS-

пирролидин 4а. Его сочетание с нитронатом 2а в онтимизировагшых условиях реакции приводило с выходом 79% к нитрозоацеталю траис-Ъа\ имевшему аналогичную нитрозоацеталю транс-За' транс/транс- конфигурацию стереоцентров (схема 3).

Схема 3.

р г\

/—Л ТВЭОТ! (1&^ЛОЛ%)

1» л, -78 -30 "С, 24 ч

1а 4а транс-За*. 79%

СВгС|2 "" Мв -78 ----- ■

(1.0 318.) (1.1 зкв.)

Для выявлешм общности превращения взаимодействие с ТВ8-пирролидином 4а было распространено на серию шестичленных циклических питронатов 2а-'}, содержащих различные заместители в кольце (схема 4, таблица 1).

Схема 4.

I—^ ТВЗОТГ (15ниол%)

Я3=,0-"'сг 2,6-ЛуТИДИН (25-ЫОЛ%), Кз4-П-М 'ОТВЗ ^

И4 СНгС1г. -73 -30 *С, 24 ч К и'0 ОТВЗ К 0ТВЗ

4а трэнс-2а-е,д4' трансаали

(1.0 экв.) (1.1 экв.)

Сразу отметим, что все исследованные нитронаты 2а-) успешно вступали в реакцшо с ТУ-ТВЗ-пирролидином 4а с образованием нитрозоацеталей За-], причем наблюдалась исключительная 3,4-транс стереоселективность во всех случаях.

Первым было исследовано влияние заместителя при С4 на примере нитронатов 2а-с1, содержащих два метильных заместителя при Сб (таблица 1, опыты 1-5). В случае различных арильных и алкильных заместителей (Я1 = РЬ, РМР, СН2СН2РЬ) образовывались исключительно транс-У диастереомеры (опыты 1-3). Нитронат 2(1 (Я1 = ОВг) оказался значительно менее реакционноспособным, за 24 часа наблюдалась только его 25% конверсия (опыт 4). Тем не менее, увеличение времени реакции до 7 дней при -30 °С позволило выделить с выходом 84% целевые нитрозоацетали транс-ЪА' и транс-ЪЛ в соотношении 3.8 : 1 (опыт

Таблица 1. Реакция различных нитронатов 2а-} с ТВ5-пирролидином 4а.

Опыт Нитронят 2 Продую" 3 Выход, % (<(г) Конформяция продуктов

1 2 3 ("""■д 2а. Я' - РИ; I N 2Ь. Я1 =РМР: 2с,Я' = СНгСН2Р|1 гл (^т* транс-За', Я1 = РЬ; (¡4 транс-ЗЪ'. Я1 = РМР: М" ¿1»°' °ТВ5 гпранс-1с\ Я1 • СН2СНгРИ 79 (>20:1) 75 (>20: 1) 54' (>20: 1) Ме Ме-Аг-ТГ,*1 траиа-За', Я' = РП: О , . транс-ЗЬ", Я1 = РМР: ТвБО ^^ траяс-Зс'. Я1 " СН2СН2Р>1

4 5 ОВг о Мб гл ОВг ОВг ♦ ¿^ Мв Ме трлис-ЪЛ' трапе-3<1 О 19(4.0 : 1)-24 часа 84(3.8:1)-168 часов 5* М'Ф твзо ^ м. транс-Зй' транс-ЗИ

н?" О 5\

б ф, 2а транс-За' 87 (>20 : 1) твво транс-За'

7 РИ РН^О-Я-О ГЛ РГ^О'^ОТВЗ 82 (< 1 : 20) отвг трвнс-31

21 транс-21

8 РП шо'Ьа'Ч'о Мв 2а ГЛ МеО*Л О'^'ОТВЗ Мо транс-Зд1 71 (>20: 1) ОМе ТВЙО' трвнс-за'

9 н?" ш, оме - 2И у'" Г> 4-Ьр^.отвз транс- ЗЬ' 73 (>20: 1) ОМе твэо' трен С-ЗЬ'

10 2-СвН4М02 п ВО-'^О-^-О 21 2-СвН4КЮ2 2-С6Н4МОг 2-СаН4М02 р-О + р-О, ЕЮ О'^'ОТВЗ ЕЮ° 0'Ы*0ТВЗ ЕЮ^О'М'ОТВЗ транс-3\' транс-3\ транс- ЗГ* 63 (1 : 2.8 : 3.2)ь Н н ОЕ1 «да*- ТВ50 ч—7 и ТВЗО ^ /пране-ЗГ тране-31 транс-31"

11 2-СвН4МОг 21 - 2-СеН«МОг 2-СвН,М02 Гг"0. ргО ВиО' О'^'ОТВЗ ВиО' О'^ОТВЗ транс-З? транс-Зj 66(1 :3.5)-72 часа н н ТВЭО 7 о транс- 3]* транс-3]

* - выход по внутреннему стандарту ЯМР, продукт Зс разлагается при концентрировании; ь - третий изомер транс-31*' соответствует эпимеризацни ацетального центра при С-6.

На следующем этапе были исследованы нитроиаты 2е (К1 = РЬ, К2 = И3 = (СН2)4, Я4 = Н) и 2{ (Я1 - Я3 = РЬ, Я2 = Я4 = Н), содержащие алкильный и арильный заместители в положении Сб (опыты 6 и 7). В то время как нитронат 2с, ашгелированный с циклогексановым циклом ожидаемо приводил к аминалю транс-Зе' с высоким выходом, единствешнлм выделенным продуктом в реакции 6-РЬ-замещенного нитроната 2Тявлялся транс-М с инвертированной конфигурацией азота.

Нигронаты 2«,Ь с кетальным центром при Сб гладко трансформировались в искомые нитрозоацетали транс-Зg, и транс-ЗЪ' с близкими выходами 71-73% (опыты 8, 9). Несколько иным был стереохимии ее кий выход реакции нитронатов 1\ и 2.3], имеющих ацеталышй центр при Сб (И3 = Н, Я4 = ОА1к) с экваториальной ориентацией алкоксигрупны (таблица 1, опьтты 10 и 11). Хотя целевые нитрозоацетали транс-ЗГ и транс-3}' присутствовали в смеси продуктов, основными диастереомерами являлись транс-Ъ\ и транс-У].

Схема 5.

/*""'■,

силиламин (4) или амин (6)

Кз-фо'У-о метод А или Б [У^О'"'ОТВЭ

Ме - (см. таблицу 2) Ме

2а, д За.к-р

Для расширения круга доступных З-аминозамещенных нитрозоацеталей 3 на нитронатах 2а и 2% проведено варьирование структуры нуклеофила (схема 5, таблица 2). Для облегчения введения аминного остатка была разработана альтернативная методика С,Л-сочстаиия, использующая N-11 амины 6. По стехиометрии для осуществления такого превращения требуется как минимум эквивалент ТВЗОП", а для перехвата образующегося при силилировании амина НСЛТ требуется использование основания. При применении смеси ТВЭОТГ (1.15 экв.)/2,6-лутидин (1.05 экв) и увеличении времени реакции до двух дней (метод Б) удалось получить целевые нитрозоацетали 3 из свободных аминов 6 лишь с небольшим падением выхода и сохранением диастереонаправленности реакции (сравни опыты 1 и 2, таблица 2). Реакцию с силиламипами 4 проводили в условиях, аналогичных реакции с сшшлпирролидином 4а (метод А).

Было показано, что в процесс могут быть введены самые разнообразные амины: вторичные (пирролидин 6а, морфолин 6Ь, дютиламин 6с, дибензиламин 6(1), ТВ5-метиланилин 4е и первичный амин 6Г (опыты 1-8).

Таблица 2. СД-сочетания нитронатов 2а,g с аминами 4 и 6

Опыт Нитронат 2 (R3) Амин 4 или 6 Метод3 Продукт 3 Выход.% (drf Ко «формация

1 а (Ме) TBSrC^ 4а A г\ rW 79 (>20 1) Me TBSO N'—7 транс- За'

2 а (Ме) HlO 6а Б Me*¿ O'^'OTBS Me трап с-За* 75(> 20 1)

3 а (Ме) О tb Б р- о Me /граис-ЗГ, R3» Me; mpatK-ZV, R3 = OMe 76 (>20 I) R3

4 g (ОМе) Б 69 (> 20 1) TBSO транс-Zf, R3 = Me; транс-ЗГ, R3 = OMe

5 а (Ме) Et2NH 6с Б s» r jy^ Me'bo'N'OTBS Me транс-3m' 77 (>20 1) Me TBSO траис-Зт*

6 а(Ме) Bn,NH 6d Б Ph f Me*440"M'OTBS Me цис-Зч 53 (> 1: 20) н н Me U(/e-3n

7 g (ОМе) PhN(Me)TBS 4e А ?h I rr- McOv/O' 'OTBS Me тренс-Зо' 74 (> 20 :1) OMe TBSO транс-Ъо'

8 а (Ме) n-BuNH¡ 6f Б Ph A^NHBU Me"XO'N'OTBS Me транс-Зр* 65(1:3.4) Me TBSO транс-Зр'

Ph ^.NHBu Me*¿ 0'N/0TBS Me цис-Зр

9 а (Ме) n-BuKHTBS 4f А 89 (1.8 1) TBSO' NHBu цис-Зр

" A: CHjClj (5.0 ил), ншронат 2 (1.00 ммоль), TBS-амин 4 (1.10 ммоль), 2,6-лутвдин (0.25 ммоль), затем

TBSOTf (0.15 ммоль), -78 ° С, 15 мин, затем 24 ч при -30 °С. Б: СН2С12 (5.0 мл), нитронат 2 (1.0 ммоль), 2,6-лутидин (1.05 ммоль), TBSOTf(1.15 ммоль), затем амин 6 (1.05 ммоль), -78 ° С, 15 мин, затем 48 ч при-30 °С; к определено с помощью !Н ЯМР для реакционной смеси.

В реакции с большинством аминов образовывались нитрозоацетали траис-У (опыты 1-5,7), за исключением стерически затрудненного дибензиламина 6d и первичного бутиламина 6f, для которых основными продуктами являлись соединения неожиданного стереохимического строения цис-Зп и цис-Зр (опыты 6, 8). Тем не менее, использование силилыюго производного бутиламина 4f по методу А позволяет повысить долю соединения с транс-конфигурацией стереоцентров транс-Зр' в смеси продуктов (опыт 9).

Таким образом, было выявлено, что в реакции с аминами образуются в основном нитрозоацетали с конфигурацией транс-У, а стереохимический выход продуктов оказался практически не зависящим от замещения нитроната 2.

Механизм С,А'-сочстаннп Для объяснения неожиданной по сравнению с реакцией с л-нуклеофилами стереохимии продуктов 3 было проведено исследование механизма реакции нитропата 2а с силилпирролидином 4а. Низкотемпературный ЯМР-мониторинг реакции (рис. 1) показал, что реакция с аминами несет гораздо более сложный характер по сравнению с реакцией с я-нуклеофилами.

2а*ТВ5+ транс- За цис-За транс-За' (Н-4) (Н-3) ,(Н-3) _(Н-3>

8)1

24(»

транс- За'

Рис. 1. Низкотемпературный ЯМР-мониторинг реакции 2а + 4а + ТВ80 ГГ Область характеристичных сигналов в 'Н ЯМР-спектрах (3.75 - 6.75 м.д.). Значения интегралов нормированы к 1.00.

Спектры ЯМР в течение времени показывают, что первичными продуктами реакции являются диастереомеры цис-За и транс-За, причем основным на первых порах становится нитрозоацеталь цис-Зя (спектр (а)). Далее, с течением времени медленно растет процентное содержат« тпрозоацеталя со строением транс-За, а также становятся заметными сигналы цис-За' и транс-За' (спектр (6)). Если ускорить протекание реакции путем отогревания до 0 °С, то происходит уширение сигналов из-за динамического процесса, связывающего диастереомеры цис-За и цис-За', а также

транс-Ъа и транс-За' (спектр (с)), которое при обратном охлаждении пропадает (спектр (йО). После обработки реакционной смеси метанолом и последующем отогревании динамический процесс не наблюдается (спектр (е)).

Этот эксперимент позволяет выделить основные особенности реакции нитронатов 2 с аминами:

(1) присоединение силиламинов 4 к катиону 2*ТВв+ является обратимым;

(2) барьер инверсии нитрозоацетального азота в продуктах 3 заметно снижается в условиях реакции.

С помощью дополнительных экспериментов нами была доказана обратимость образования первичных (кинетических) продуктов цис-3а и транс-За. Снижение барьера инверсии нитрозоацетального азота мы связываем с п-с*-взаимодействием, которое релизуется при кватернизации атома азота амина под действием силилтрифлата гаи протонной кислоты. Последнее предположение было подтверждено квантово-химическими расчетами методом ВЗЬУР в базисе 6-31+§(с1), которые свидетельствуют, что такое содействие приводит к снижению барьера инверсии на 8-15 ккал/моль.

Схема 6.

Я" О' 'ОТВЗ транс-3

С^ц ТВБОН

ЫТВЭ "ТВБОТГ

ГГ

А.-' I»

Я О' "'ОТВЗ цис-3

гт

цис-3'

Таким образом, можно представить механизм реакции нитронатов 2 с силиламинами 4 как совокупность равновесий между катионом 2*ТВ8+ и четырьмя диастереомерами продукта 3 (схема 6), для которых реализуется термодинамический контроль. Поскольку изомер транс-У имеет все заместители в экваториальных положениях, он и является основным продуктом реакции в большинстве случаев.

1.2. Нуклеофилыше присоединение силилциаппдов к шестичлеппым циклическим шггронатам

Следующим этапом работы стало изучение нуклеофильного присоединения а-нуклеофилов на примере силилциаппдов 5 к бис(окси)иминиевым катионам

Сперва исследовалась реакция специально полученного катиона 2а*ТВ8+ с дешевым и доступным триметилсилилцианидом 5а (схема 7). Реакция протекала за три часа, однако в результате была получена эквимолярная смесь иитрозоацеталей цис-7а-ТВ8 и ¡/ис-7а-ТМ8 с разными силильными группами. Поскольку выделение г/ис-7а-ТМ8 было осложено его разложением на силикагеле, в дальнейшем работа была сфокусирована на ТВ8-производных.

Схема 7.

твготг

(1.0 экв.)

Ме'ТЧГ^О-Ме

Ме-Т\Э'К1~ОТВ$ Ме

ТМЭСИ РЬ рь

СН,С|,-78-С, X ы Ж

Зч Мв-Хо' 'ОТБЗ Ме'ТЧ) '<

'ОТМЭ

2а 2а*ТВБ* тю- цис-7а-ТВ5, цис-7а-ТМ5,

(1.0 экв.) 45% 44%

При использовании ТВЗСЫ 5Ь в качестве нуклеофила было обнаружено, что каталитический вариант этого процесса неэффективен. Так, при использовании 0.2 экв. ТВЗСЛТ, продукт г/ыс-7а-ТВ8 был выделен только с 19% выходом. Тем не менее, использование полного эквивалента ТВБОТГ привело к полной конверсии нитроната 2а и 88% выходу целевого нитрозоацеталя г/ис-7а-ТВ8 (схема 8, таблица 3, опыт 1).

Поскольку метод, использующий дополнительный эквивалент синильного реагента, не являлся атом-экономным, нами был предложен альтернативный подход к получению иитрозоацеталей 7. Для этих целей в качестве источника нуклеофила использовался ЖиЫС, реакция катиона 2с которым после депротонирования должна приводить к соединению 7 и выделению молекулы изобутилена. Действительно, при взаимодействии нитроната 2а, ТВ80Т£, гВиЫС и триэтиламина при -78 °С может быть выделен продукт цис-7а-ТВ8, однако его выход значительно ниже, чем в предыдущем случае, и составляет всего 56% (схема 8, таблица 3, опыт 2).

Схема 8

2 ^ о! ЭЮТТ(1.05экв.). - ? Я5-.,

ТЛКГ.Ы 5а ГА^ мпм ^пМП/П-М /Б*

ТВЗСЦ 5а (А) или (ВиМаЕ13М (Б) к Е^О'Чг СНгС|2.-78-С,М8ч К^О^'ОТВЗ О'

2а,се,д,к 7а,с-е,к

(1.0 зкв.)

Таблица 3. Цианосилилироваиие нитронатов 2.

Опыт Нитронат 23 Метод" Я Продукт Выход,% (Л-)ь Конформация

7 или 8

I РЬ X А ТВБ РГ1 88 (>20: 1) Ма а0' ¿м

2 Ма^О-^О- Ме 2а Б 56 (> 20 : 1)

3 Б тея цис-7а-ТБ5, Е( = ТВЭ цис-Та-ТЕЭ, Б! = ТСЭ, 55 (>20: 1) цис-7а-ТВ5, = ТВЭ. цис-7э-ТЕ5, - ТЕЗ.

Ме .1. 0" "о-

Л" «✓к,-«"«

мв - о' 'отвэ

Ме

цие-7с-ТВ5

91 (>20 : 1)

сы

иис-7с-ТВ!>

ТВ я

^о' ~отвз 7ГМЕЭ

(12 : 59 : 3 : 26)

ме и иг таз° сы

траис-7й-ТВ5в

ТВЭ

84 (>20: 1)

т630' ¿м

цис-?л

7 Л. Ме гд А ТВБ Р11 А™ 71 (-)

8 Б ТВБ о "-отвз 8 54(-)

9 РН Ме-Т-О ОМе А ТВБ Гм. МеИ^СГМ'ОТвЗ 60(>20 : 1) Ме "»¿¿еда цис-7к-ТВЭ

2к цис-Тк-ТВЭ

' А: нитронат 2 (1.00 ммоль), ТВБСЫ 5а (1.20 ммоль), 2,6-лутндин (0.25 ммоль), затем ТВ5СПТ (1.05 ммоль), СН2С12 (5.0 мл), -78 ° С, 24 ч. Б: нитронат 2 (1.0 ммоль), ЯСЛТ (1.05 ммоль), -78 ° С, 5 мил, затем (ВиЖ! (1.05 ммоль), -78 ° С, 15 мин, затем Ы Х (1.20 ммоль), -78 °С, 3 часа; ь определено с помощью 1Н ЯМР реакционной смеси;в - основной диастереомер.

Таким образом, были разработаны две альтернативные системы для цианосилшшрования шестичленных циклических нитронатов 2 - ТВ8С1М/ТВ8(ЛТ (метод А) и гВиЖУТВЗОТШ^зЫ (метод Б). Оба метода имеют свои достоинства: метод А дает более высокие выходы и, в целом, эффективнее; метод Б позволяет легко вводить различные синильные группы (см. опыты 2 и 3) в продукт. На примере нитронатов 2с-е в условиях метода А были проварьированы заместители в положениях 4,5,6 (опыты 4-6) и получены целевые нитрозоацетали 7с-е-ТБ8 с 84-91% выходами.

Если при атоме С6 находится алкоксильная группа (нитронат 2я, опыты 7, 8), цианосилилироваиие не останавливается на стадии аддукта, а происходит раскрытие цикла с образованием силилированного оксима 8 в условиях обоих методов. Наконец,

в исследуемую реакцию также удалось успешно ввести СЗ-замещенный нитронат 2к (И5 = Ме, опыт 9) за счет увеличения времени взаимодействия до двух суток.

Стереохимический выход продуктов 7 в реакции с силилцианидами 5 целиком соответствовал наблюдаемому ранее для присоединения л;-нуклеофилов.

2. Формальное (3+3)-цнклоприсоед1111снне силнлпитронатов с донорно-акцепторпымп циклопропанами

В качестве альтернативного подхода к синтезу 2-сшшлокси-1,2-оксазинанов нами была разработана реакция формального (3+3)-циклоприсоединения силилнитронатов 9 с так называемыми донорно-акцепторными циклопропанами (ДАЦ) 10. Сперва был проведен детальный скрининг кислот Лыоиса, использующихся для активации ДАЦ 10, и условий реакции на примере сочетания ТВ8-нитроната нитроэтана 9а и фенил-замещенного циклопропана 10а. В результате нами были найдены оптимальные условия для осуществления синтеза шггрозоацеталя 11аа при комнатной температуре: 3-мол% УЬ(ОТ0з в качестве кислоты Льюиса, 7-мол% 2,б-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в качестве перехватчика протонов и хлористый метилен как растворитель (схема 9, таблица 4, опыт 1).

Полученный нитрозоацеталь 11аа представлял собой смесь четырех возможных диастереомеров — соответственно, транс- 11аа, г/мс-Наа и двух других минорных изомеров в соотношении 57:27:5:11. К сожалению, улучшить <1г за счет вариации катализатора или температуры реакции нам не удалось.

Реакция была распространена на силилпитронаты 9 из первичных и вторичных нитросоединений и ДЛЦ 10 с различным замещением (таблица 4, опыты 1-11). Практически во всех случаях были выделены целевые нитрозоацетали 11 в виде смеси четырех диастереомеров с общими выходами 56-98%. При варьировании структуры ДАЦ 10 и сшшлнитроната 9 обнаружились две основных фактора, сказывавщихся на диастереоселективности реакции: электронные свойства заместителя в ДАЦ 10 и объем заместителей в нитронате 9.

Зависимость диастереоселективности образования нитрозоацеталей 11 от донорности заместителя II1 в циклопропанах 10Ь-е хорошо прослеживается на примере реакции с нитронатом 9а. Селективность образования изомера транс-11 реакции возрастала в ряду РЬ = рТо1 < 2-тиенил < стирил < и-метоксифенил, причем в последнем случае содержание транс-11 в смеси изомеров составляло 88%.

МеО^ОгМе Не02ССО2М? 1

а'^ < 10, 1 эка.

,С02Ме УЬ(ОТГ)д (3-мол%)

2 ± ♦

»Я Р^'Чт^

Ж ТВЭО' О"

9. 1.2 эка.

(В и N ^{ви

(7-мол%), СН2С12, П. 24 ч

К1 О' 'ОТВЭ Я1' "О" "'ОТВБ

транс-11 цис-11

+

меиз^л 'оз

♦ Гг«2

гтк .

I*1 0*М''0ТВ5 ^'Чг^'ОТВЗ

I основные ' продукты

минорные продукты

цис-11' транс-11'

Схема 9.Таблица 4. Формальное (3+3)-циклоприсоединение нитронатов 9 и ДАЦ 10.

Опыт Нигронат 9 ДАЦ 10 Продукт 11 Выход, %а агк

1 со,«. С02Ме .. „ _ СОгМе 93 57/27/5/11

п Ме (1 N твзо' "о- гт я1 о'^чотвз 11аа, Я1 «РЬ, 98 59/29/3/9

3 10Ь, Я' -рТо1, 97 88/8/2/2

4 9а «е^-РМР, ню,я1 = (Е)-сн=снрь. ИмЯ'«РМР. 11(1а<«1 = (£)-СН=СНРЬ, 11ез, Я1 = 2-тиеиип 90 86/9/2/3

5 10е, Я1 = 2-тиенил 84 79/12/4/5

6 С ТВЗО'^О-9Ь 85 18/47/21/14

Т Л ТВ5СГМ-0-8с С02Ма РМР СОгМе 10с РМР О'^'ОТВЭ 11сЬ.Вг = РЬ, 11<*,И! = 1Р1, 11с(1, = 1 -циклогексенил 56 21/47/29/3

X) 8 1 ТВЗСГ ^О- 92 2/75/23/-

С02Ме 10(1

МеОгС.

87

77/19/2/2

10 "Г ТВБО 0" со2м. РМР^ С02Ме Юс „ „ СОгМе Ые02Си Ме 79 72/28а

И К* ТВ.*,О О" 99 РМР О'^ОТВЭ Ист.я^Ме. 11сд,Я2 = (СН2)2С02Ме 79 только цис- Исг

- изолированный выход; - определенно с помощью Н ЯМР для реакционной смеси; трапсЛИцисЛМццс-1 У/транс-11*; - время реакции 3 суток; л - 3,6-;/цс-/т/»янс-юомерия является вырожденной.

Еще более сильное влияние на диастереомерный выход нитрозоацеталей 11 оказывали заместители в силилнитронатах 9 (опыты 6-9). Так, только для нитроната 9е с линейным заместителем Я2 = СН2СН2РЬ основным продуктом оказался нитрозоацеталь трансЛЫе (с1г транЫцис- ~ 3.8 : 1), аналогичный мажорному стереоизомеру реакции с силилпроизводным 1штроэтана 9а. Для нитронатов 9Ь-«1, получешплх щ первичных нитросоединений и содержащих арильный или

разветвленный алкильный заместитель (Я2 = РЬ, /Рг, 1-циклогексенил), диастереоселективность менялась драматическим образом и в смеси продуктов уже преобладал диастереомер цис-11.

Структура основных стереоизомеров для некоторых из питрозоацеталей 11 была дополнительно подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа.

цис-llcd

Рис. 2. РСА для нитрозоацеталей 11.

Механизм формального (З+З^циклоприсоединенпя

Для рационализации наблюдаемой стереоселективности реакщш между силилнитронатами 9 и ДАЦ 10 нами был предложен мехапизм, изображенный на схеме 10. Он основывается на литературных данных о низкой конфигурационной устойчивости (2Г)- и (£)-форм силилнитронатов 9. В результате, несмотря на тот факт,, что в ЯМР спектрах и в твердом виде силилнитронаты 9 существуют в виде термодинамически более выгодных (Е)-изомеров, реакции с ними могут протекать из любой из форм, причем (7)-изомер более активен.

Схема 10.

(Е>9

L = большой заместитель = R2 = Alk, Ar ele S = меньшим заместитель = R3 = Н, Me

TBSO ü^r

d'-T-i-—^rCOjMe

.C02Me \ (ni) ' i 1 - -TB SO* L C02Me

tbso

d1-T- I ^-^еСОгМе

C02Me CÖ2Me

МеОгС,

C02Me

TV

r'o'n'otbs транс-11

Me02C,?0^

цис-11" R O OTBS

UUC-11

Me02C^02^

- rr

трамс-11'

Таким образом, на первой стадии процесса предполагается образование комплекса 10*УЬ(ОТГ)3, циклопропановый цикл в котором далее подвергается нуклеофилыгой атаке по ослабленной связи С-С силилнитронатом 9 с последующим раскрытием и возможным образованием двух изомерных конфигурационно устойчивых цвиттер-ионов (2)-А и (£)-А. Циклизация последних, как предполагается, протекает через переходное состояние в виде кресла. В зависимости от положения заместителя Л1 циклопропана мы различаем два вида переходных состояний, приводящие соответственно к нитрозоацеталям транс-11 и цис-11' для (7)-А, и цис-11 и транс-11' при циклизации (£)-А. При таком рассмотрении образова!ше изомеров цис-\ 1' и транс-11' является невыгодным из-за псевдоаксиалыюй ориентации заместителя Я1 в ПС.

Соотношение же транс-\\1цис-\\ должно определяться энергетической разностью между (£)- и (Л)- формами силилнитроната 9, а следовательно величиной стерического отталкивания между большим заместителем Ь (Я2) и ТВБО-группой. И действительно, для нитронатов 9а и 9е, где Я2 - относительно небольшой алкильпый заместитель, преобладает продукт транс-11, соответствующий (7)-силилнитронату, в то время, как для 9Ь-с1 с объемным заместителем, основным продуктом является цис-11. Электронодонорный заместитель в циклопропане в свою очередь стабилизирует интермедиат Ю*УЬ(ОТ()3, а, как следствие, повышает избирательность образования интермедиата {2)-А, что и приводит к повышению с1г в уже обозначенном ряду.

Единственным исключением, которое не может быть рационализовано в рамках указанной модели, является образование исключительно одного изомера цис-\ 1с§ из нитроната содержащего удаленную С02Ме-группу. Для этого случая, очевидно, реализуется координация сложноэфирной функции на кислоту Льюиса, что делает исключительно выгодным только одно из направлений.

Внутримолекулярное формальное (3+3)-циклоприсоединение В связи с трудно предсказуемой диастереоселективностью межмолекулярного формального (3+3)-циклоприсоединения нами было предпринято проведение этой реакции внутримолекулярно (схема 11).

Из двух указанных на схеме 11 вариантов только один оказался целиком успешным - использование арилыюго заместителя циклопропана в качестве линкера для нитронатной функции (соединение 12с).

Схема 11

[3.1.2)- и [3.1.Эпициклические структуры

С02Ме

Yb(OT[)3

13а (п = 1), 13Ь (п = 2)

0-N].OTBS

С02Ме {2.2.2Ь6ициклическая = COjMe структура

13с

Для получения исходного нитросоединения 14с использовали реакцию нуклеофильного замещения нитритом серебра в описанном ранее бромиде 15 (схема 12). Внутримолекулярное формальное (3+3)-циклоприсоединение силилнитроната 12с проводилось без его специальной очистки. При таком варианте синтеза удалось получить целевой нитрозоцеталь 13с в виде одного диастсреомера из нитросоединения 15 в одну техническую стадию с выходом 62%.

Схема 12

■pY^p^AgNO,. v^v, C02Me

ei2o. о -с

NOj 14с, 52%

.С02Ме

2 1)TBSCI/B3N

С02Ме СНгОг,

О 'С r.t., 4 ч

^W<Lc02Me

ЧгД^ С02Ме

N02TBS 12с, 52%

2) УЬ(ОТ()з (3-mol%). перехватчик протона

CH2C12 MS4A, r.t. 12ч

'JOTBS

С02Ме 13с, 62%

Энантиоселективное формальное (3+3)-циклоприсоедине1ше

Из литературы известно, что добавление различных лигандов к кислоте Льюиса может положительно сказываться на селективности реакции. В настоящей работе исследовалось влияние бис(оксазолиновых) лигандов L. Поскольку наиболее доступны хиральные лиганды L*, а ДАЦ 10 содержат в своей структуре асимметрический центр, исследование проводилось в формате кинетического расщепления рацемата циклопропана 10d - за счет хирального окружения кислоту Льюиса предпочтительнее активирует только один из онантиомеров ДАЦ 10 (схема 13, таблица 5), а второй энантиомер — остается неизменным.

Первым делом было рассмотрено влияние металлического центра и противоиона па ход протекания реакции в присутствии лиганда L1 (опыты 1-7). Наиболее эффективными для энантиоселективного синтеза нитрозоацеталя 11 da оказались Cu(OTf)2 и Cu(SbF6)2, для которых были получены высокие значения ее (56 и 59%) и

приемлемые выходы 89% и 65% соответственно. Тем не менее, Си(8ЬР6)2 показывал значительно лучшую избирательность образования транс-ХЫа (¡1г 13:1).

ГХС0^ Г 1А (5-мол%) ме02ссо;ма

10(1,2.1 экв. 9а. 1.0 зкв. транс-11с1а цис- 11с1а

О,

Н О Y,о н

. Т Т > У Т Т nL. Vм I VN N-Л

Ъ Лгн HV\

L1, R = 'Pr, V^S L4 II

L2, R = (S)-»BU L3. R s Ph

Схема 13. Таблица 5.

Кя LA (5-мол%) Лигачд (6-мол%) Условия реакции' Выход, %ь тринс/цис, Л' транс цис

1 Ni(CKXt)2 LI СН2С12 (0.2 M), r.t., 24 ч 86% 2.3 : 1 15 54

2 Sn(OTf), LI CHjCl:(0.2M),r.t., 24 ч <5% - _ _

3 Mg(Cl04)2 LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 24 ч 79% 4.5 : 1 4 47

4 Cu(OTf)2 LI CHjCI2(0.2 M), r.t., 18 ч 89% 3.4: 1 56 67

5 Cu(OAc), LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 18 ч <5% - _

6 CuBr2 LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 18 ч <5% - -

7 Cu(SbFä)a LI CH2C12 (0.2 M), r.t., 18 ч 65% 13 :1 59

8 Oi(SbF6b LI CHCl, (0.2 M), r.t., 18 ч 67% 9: 1 64 51

9 Cu(SbFs)2 L2 CHC13(0.2M), r.t., 18 ч 52% 10 : 1 -74е

10 Cu(SbFä), L3 СНСЬ (0.2 M), r.t., 18 ч 71% 0.7: 1 21 85

11 Cu(SbFä)2 L4 CHClj(0.2M), r.t., 18 ч 54% 13 : 1 52 60

12 Cu(OTf)2 L2 CHCI3(0.2M), r.t., 18 ч 82% 8: 1 -75"

13 Cu(OTf)2 L4 СНСЬ (0.2 M), r.t., 18 ч 99% 4 : 1 61 40

14' Cu(OTf)2 L2 CHCIj(0.2M),r.t., 18 ч 85% 8.4: 1 -76"

15 CufOTth L2 toluene (0.2 M), r.t., 18 ч 84% 4.8: 1 -84"

16 Cu(OTf)2 L2 DMSO (0.2 M). r.t., 18 ч <5% - - _

' - 2,6-ди-трспт-6утил-4-мстшширцдин (10 мол%), MS 4А во всех случаях; " - изолированный выход; ' -определено дня 2 мажорных диастереомеров с помощью 'НЯМР; выход irfuc-ll' и транс-lV во всех случаях не превышает 15%; - определено с помощью хиральной ВЭЖХ; * - приблизительное значение в связи с перекрыванием пиков с пиками минорных диастереомеров на ВЭЖХ,г- из нескольких экспериментов.

При варьировании лигапда L* на Cu(SbF6)2 возникли проблемы с воспроизводимостью результатов, которые были разрешены заменой растворителя на хлороформ (опыты 8-11). Наилучшие результаты по ее (74%) и dr (10:1) показал «изолейциновый» лиганд L2 (опыт 9), однако низкий выход в 52% не позволил рассматривать эти условия в качестве оптимальных.

Поэтому было решено вернуться к более эффективному катализатору на основе Cu(OTf)2 и произвести повторный скрининг лиганда L* на нем (опыты 12, 13). L2 опять продемонстрировал наилучшие значения ее (75%) и dr (8:1), однако выход составлял уже приемлемые 82%. Наконец, на финальном этапе было исследовано влияние растворителя на энантиоселектавность реакции между силилнитронатом 9а и

ДАЦ lOd с Cu(OTf)2*L2 (опыты 14-16). Наилучшая энантиоселективность была получена для толуола (опыт 15) - ~84% ее, однако значение dr упало до 5:1.

Подводя итог, можно констатировать, что добавление лиганда к кислоте Льюиса в формальном (3+3)-циклоприсоединении силилшггронатов 9 и ДАЦ 10 способно влиять на диастереоселективность реакции в узких пределах, однако не изменяет качественный диастереомерный состав. Использование хирального лиганда для кинетического расщепления рацемата ДАЦ 10, в свою очередь, способно обеспечить эффективное наведение хиральности в целевом нитрозоацетале 11.

3. Основные превращения 2-силилокси-1,2-оксази11а1юв 3.1. Окисление 2-С11Лилокси-1,2-оксаз1шапов

Для нитрозоацеталей типа 1, образующихся диастереоселективно по реакции нитронатов 2 с углерод-центрированными я-нуклеофилами, имелась необходимость в разработке превращения, протекающего с сохранением имеющихся в молекуле стереоцентров. Удовлетворяющим этому требованию превращением оказалось окисление в нитросоединения 16 под действием л<-хлорнадбензойной кислоты (глСРВА).

Нами было показано, что нитрозоацеталь г/ис-la (полученный из нитроната 2а) в найденных условиях окисления может быть селективно переведен в нитросоединение син-16а с незначительной долей эпимеризации стереоцентра при нитрогруппе (схема 14, (а)). Нитрозоацеталь транс- 1а' (полученный по специально разработанной схеме присоединения гидридного нуклеофила с помощью Bu3SnH), в свою очередь, селективно окислялся в нитросоедшшние анти- 16а (схема 14, (Ь)).

Схема 14

Ph 0TB3 Ph

^OU» " Н 70% тСРВА (1.1 экв.)

(а)

Ж О' О"

O Me TBSOTf

Bu3SnH (1.05 экв.)

TBSOTf (1.10 экв.). CH2CI2. -78 'С, 72 ч 85%. </г>20:1

М 'птис АсОН (2.0 экв.). U . ВЬ CH2CI2.r.t. 18 ч

70% тСРВА (1.1 экв.)

'OTBS АсОН (2.0 экв.). Г CH2CI2,r.t„ 18 ч

трэнс- 1а

COjMe

- NO¡

ОН

анти А 6а, 67%, dr >20:1

Найденное превращение было распространено на представительную серию нитрозоацеталей 1 (схема 15). Все они гладко окислялись тСРВА с образованием нитросоединсний 16 или 17 с выходами 67-95% без существенной эпимеризации

стереоцентра при нитрогруппе (8 примеров, ¿г > 10:1). Структура результирующих нитросоединепий определялась замещением при атоме С6: если в исходном нитрозоацетале 1 содержался ацетальный центр, в ходе реакции он разрушалсяи образовывались 8-нитро замещенные карбонильные соединения 17, в противном случае выделенный продукт являлся 5-нитроспиртом 16. Важно отметить, что образующиеся альдегиды сии- и анти-ПЪ (К5 = II) в условиях реакции не окислялись далее.

Схема 15

С02Ме

цис*1а,е,д,к,п,о,р или трамс-1а,п,о

(:тСРВА(1.1жв.), Асои (2.0 э(а), СН^САь 1вч

Я4 = 0А1к [-А1КОН

'С02Ме

'отвэ

[О]

16а-е, 67-82%. г1г> 10:1, 5 примеров

К2

С02Ме

я—о

17а,Ь, 87-95%, йг> 11:1, 3 примера

К сожалению, реакция окисления нитрозоацеталей 11 - продуктов формального (3+3)-циклоприсоединения - приводила к сложной смеси продуктов, среди которых целевые нитросоединеши 16 обнаружены не были.

3.2. Кислотно-катализируемое элиминирование силапола от 2-силилокси-1,2-

оксазипанов

Поскольку нитрозоацетали 11 эффективно не окислялись, а реакция их образования сопровождалась низкой стереоселективностью, для них изучалось элиминирование силанола в кислых условиях. В ходе аналогичной реакции для пятичленных производных происходит потеря информации о двух стереоцентрах, что значительно упрощает диастсреомсрный состав продуктов.

Схема 16

Ме02С <Г~

. ^ 1 а>_*п | ■ .и зкв-I

р Ап-М

*

ПГ

рТвОН (1.0 ЭКВ.) СН2С12, г.1,18 ч - ТВБОН

в' -О' 18э,Ь

[?' = стирил; = Ме, 18а, 11%

(конверсия -20%) Я1 = РМР; Я2 " /Рг, 18Ь, 26% (конверсия -30%)

На модельных соединениях 11 (1а и Псе в стандартных для пятичленных аналогов условиях наблюдалась низкий выход целевых 5,6-дигидро-6Я-1,2-оксазинов 18а и Ь (схема 16), который не удалось повысить.

Скрининг кислотных реагентов неожиданно обнаружил, что использование эквивалента ТГОН запускает ранее неизвестную реакцию сужения цикла с образованием региоизомерных пирролин-ЛЧжсидов 19 и 20 (схема 17, таблица 6). Реакция протекала чрезвычайно быстро (за 15-30 минут) при комнатной температуре и имела общий характер.

Ме02С,

ТГОН

(1.05 экв.) CH2CI2, r.L. О OTBS 15-30 мин.

11aa-ca.cb-ccf.de (R3 ■= Н)

Ме02С fOz1^ ч1 R2

МеО,С

иС02Ме - {>R2

Л-N* О-

19

Ме02С „„ .. t^C02We

R' b-20

-НЛ*

R'^tO' "OTBS -TBSOH Rl

H* 21

Me02C С0** c0 Me

r2 замыкание цикла

'a V -

RH, О

leujL, _ ol

Схема 17. Таблица б. Сужение цикла в 2-сшшлокси-1,2-оксазинанах 11.

Опыт Нитрозоацеталь R1 R2 Выход Выход Суммарный

11 19, %■ 20, %" выход, % (rr)b

1 аа Ph Me 35 - Э5(-)

2 Ьа pTol Me 47 20 67 (2.6:1)

3 са PMP Me 72 20 92 (3.6:1)

4 da (E)-c тирил Me 54 33 87(1.6:1)

5е еа 2-тиенил Me 54 29 83 (1.9:1)

6 сЪ PMP Ph 41 37 78(1.1:1)

7 сс PMP iPr 59 32 91 (1.9:1)

8 cd PMP 1 -циклогексенил (16) (40) 56(1:2.6)

9 de (Е)-стирил CHjCH3Ph (41) (49) 90(1:1.2)

* — изолированный выход выделенного етереоизомера; если выход указан в скобках — региоизомеры 19 и 20 не разделялись, ь - гг — соотношение региоизомеров 19/20, с - две стадии проведены без промежуточного выделения Ilea (реакционная смесь, полученная после проведения формального (3 (-З)-циклоприсосдинения обрабатывалась ТГОН без выделетшя).

В изучаемой реакции образование смеси побочных продуктов наблюдалось только для б-фенидзамещенного 1,2-оксазинана llaa, тем не менее целевой нитрон 19а может быть выделен с 35% выходом (опыт 1). Для остальных нитрозоацеталей 11 с более донорными заместителями при атоме С6 наблюдалось образование смеси нитронов 19 и 20 с суммарными выходами 56-91% (опыты 2-9). В большинстве случаев региоизомеры 19 и 20 легко разделялись хроматографически.

Очевидно, на первой стадии обнаруженного процесса происходит протонирование по одному из атомов кислорода нитрозоацетальной функции, что далее сопровождается раскрытием и образованием бензилыюго катиона 21, содержащего нитрозогруппу. Катион 21 претерпевает циклизацию с образованием

пирролидиновой структуры, которая далее стабилизируется путем выброса протона из одного из двух возможных а-положений с образованием нитронов 19 или 20.

Схема 18

Г X CHjCb.r.t., C^R2

РМР-^О' "OTBS 30мин- рмр7^, ' • TBSOH О"

11cf.cg R2 = Ме, 20cf, 96%

R2 = (CH2)2C02Me, 20сд, 78%

Если одно из а-положешш занято двумя алкильными заместителями, как это реализовано в нитрозоацеталях lief и lieg, реакция идет с образованием исключительно одного из региоизомеров - 20 (схема 18). Таким образом удалось селективно получить сопряженные пнрролин-Л-оксиды 20cf,cg с 78-96% выходом.

ВЫВОДЫ

1. Детально изучено присоединение и-нуклеофилов к шестичленным циклическим нитронатам. Показано, что шестичленные циклические нитронаты способны к С,//-сочетанию с аминами и силиламинами с образованием З-амино-2-силилокси-1,2-оксазинанов. Стереоконтроль процесса определяется термодинамическим фактором, что связано с обратимостью процесса, подтвержденной экспериментально.

2. Показано, что шестичленные циклические нитронаты способны к сочеташпо с ог-нуклеофилами (на примере силилцианидов), причем эта реакция подчиняется стереохимическим закономерностям, выявленным ранее для я-нуклеофилов.

3. Разработана методология для синтеза целевых 2-силилокси-1,2-оксазинанов на основе новой реакции формального (3+3)-циклоприсоединения между гидролитически нестабильными силилнитронатами и ДАЦ. Предложена формальная схема для этого процесса, исходящая из конфигурационной нежесткости силилнитронатов.

4. Предложено два пути стереокоптроля в формальном (3+3)-циклоприсоединении силилнитронатов с ДАЦ: а) за счет проведения реакции во внутримолекулярном варианте; б) за счет использования хирального лиганда к кислоте Льюиса. Внутримолекулярное взаимодействие силилнитроната с ДАЦ протекает диастереоселективно, в то время, как использование хиральных лигандов

позволяет достичь высокой энантиоселективности, но при этом диастереомерный выход реакции изменяется в узких пределах.

5. Окисление 2-силилокси-1,2-оксазннанов с помощью и(-хлорнадбензойной кислоты приводит к иолифункционализированным нитросоединениям и практически не сопровождается эпимеризацисй лабильного стереоцентра при а-углеродном атоме.

6. Найдена неизвестпая ранее реакция сужения цикла 1,2-оксазинанов в соответствующие нирролин-А'-оксиды, сопровождающаяся отщеплением силанола. Это превращение можно рассматривать как часть новой стратегии синтеза циклических нитронов из простейших предшественников — нитросоединений и ДАЦ.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Naumova, A. S. et al. Stereocontrolled Oxidation of Six-Membered Cyclic O-Silyl Nitroso Acetalswith mCPBA: Umpolung Approach to Functionalized Nitro Compounds / A. S. Naumova, A. A. Mikhaylov, M. I. Struchkova, Yu, A. Khomutova, V. A. Tartakovsky, S. L. Ioffe // Eur. J. Org. Chem. - 2012 - V. 2012 -1. 11 - P. 2219-2224.

2. Mikhaylov, A. A. et al. Stereoselective Amine Addition to Six-Membered Cyclic Nitronates Promoted by Silyl Triflate / A. A. Mikhaylov, A. D. Dilman, Yu. A. Khomutova, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, S. L. Ioffe // Eur. J. Org. Chem. - 2013 - V. 2013-1. 25 - P. 5670-5677.

3. Naumova, A. S. et al. Three-step assembly of 4-aminotetrahydropyran-2-ones from isoxazoline-2-oxides / A. S. Naumova, A. A. Mikhaylov, Yu. A. Khomutova, R. A. Novikov, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, S. L. Iofle // RSCAdv. - 2014 - V. 4 -1. 24-P. 12467-12475.

4. Mikhaylov, A. A. et al. Novel Formal [3+3] Cycloaddition of Silyl Nitronates with Activated Cyclopropanes and Its Application in the Synthesis of Pyrroline-N-oxides / A. A. Mikhaylov, R. A. Novikov, Yu. A. Khomutova, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, A. A. Tabolin, Yu. V. Tomilov, S. L. Iofle // Synlett - 2014 - V. 25 - I. 16 - P. 22752280.

5. Mikhaylov, A. A. et al. Bu'Me^SiOTf-promoted cyanosilylation of six-membered cyclic nitronates with trialkylsilyl cyanides or tert-butyl isocyanide / A. A. Mikhaylov, Yu. A. Khomutova, D. E. Arkhipov, A. A. Korlyukov, S. L. Ioffe // Mendeleev Commun. -2014 - V. 24 -1. 6 - P. 374-376.

Михайлов, A. A. et al. С,Ы-сочетание 6-тичленных циклических нитронатов с аминами / А. А. Михайлов, Ю. А. Хомутова, А. Д. Дильман, С. JI. Иоффе // Сборник тезисов VМолодежной конференции ИОХРАН, Москва - 2012 - С. 42. Михайлов, A. A. et al. Нитронаты в реакции [3+3]-сочетания с активированными циклопропанами / А. А. Михайлов, Е. О. Горбачева, А. А. Таболин, Р. А. Новиков, С. JI. Иоффе II Сборник тезисов Третьей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Пятигорск - 2013 - С. 93.

Михайлов, A. A. et al. Окисление циклических нитрозоацеталей с помощью т-СРВА. От новой реакционной способности нитронатов к полифункциональнъш нитросоединениям / А. А. Михайлов, А. С. Наумова, Ю. А. Хомутова, С. Л. Иоффе // Сборник тезисов Третьей всероссийской (с международным участием) научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», ч. 1 -«Органическая химия», Москва - 2014 - С. 72.

Mikhaylov, A. A. et al. Silyl nitronates in the novel [3+3]-cycloaddition reaction with donor-acceptor cyclopropanes / A. A. Mikhaylov, R. A. Novikov, D. E. Arkhipov, S. L. Ioffe II Book of abstracts of International conference "Molecular complexity in Organic chemistry", Moscow, Russia-2014 -P. 103.

Подписано в печать: 01.10.2015

Заказ № 10916 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru