Окислительное C-O сочетание алкиларенов, β-дикарбонильных соединений и их аналогов с оксимами, N-гидроксиимидами и N-гидроксиамидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук

(ИОХ РАН)

На правах рукописи

Крылов Игорь Борисович

Окислительное С-О сочетание алкиларенов, р-дикарбонильных соединений и их аналогов с оксимами, 1Ч-гидроксиимидами и ]Ч-гидроксиамидами

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кан_и" т~ х минских и" /к

005552912

2 ОКТ 2014

Москва-2014

005552912

Работа выполнена в Лаборатории исследования гемолитических реакций Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

Научный руководитель: Терентьев Александр Олегович

доктор химических наук, и. о. зав. Лабораторией исследования гомолитических реакций №13 ИОХ РАН

Официальные оппоненты: Травень Валерий Федорович

доктор химических наук, профессор, декан ВХК РАН, факультета Российского химико-технологического университета им. Д. И. Менделеева

Кочетков Константин Александрович

доктор химических наук, заведующий Лабораторией гомолитических реакций элементоорганических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Институт химической физики им. Н. Н. Семенова Российской академии наук

Защита диссертации состоится «18» ноября 2014 г. в 11— часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН) по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН и на сайте ИОХ РАН http://aid.ioc.ac.ru/

Автореферат разослан «18» сентября 2014 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01 ^ /^Р

Доктор химических наук г — - Л. А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Диссертационная работа посвящена развитию малоизученного класса процессов — окислительного С-О кросс-сочетания — на примере взаимодействия фундаментальных для органической химии соединений: оксимов, N-гидроксиимидов, N-гидроксиамидов (О-Н реагентов), алкиларенов, р-дикарбонильных соединений и их аналогов (С-Н реагентов).

К реакциям окислительного кросс-сочетания обычно относят процессы, в которых две разные молекулы соединяются новой связью с отщеплением по атому водорода от каждой из них. В последнее десятилетие изучению этих реакций уделяется повышенное внимание, поскольку они позволяют осуществить образование новой связи между молекулами с высокой атомной эффективностью и основаны на доступных исходных соединениях. Для осуществления окислительного сочетания не требуется проведения дополнительных синтетических стадий введения в молекулы функциональных групп (-Hal, -OTf, -BR2, -SnR3, -SiRj, -ZnHal, -MgHal и др.), необходимых в других вариантах кросс-сочетания. Таким образом, окислительное сочетание — перспективный подход к снижению количества стадий и отходов органического синтеза.

Наиболее хорошо исследовано окислительное С-С кросс-сочетание, в меньшей степени развиты методы C-N, С-Р и С-О сочетания, а осуществление реакций окислительного С-О сочетания считается одним из наиболее сложных в этом ряду, поскольку оно в большей степени затруднено побочными процессами окисления и фрагментации исходных молекул, например, с образованием спиртов и карбонильных соединений.

Окислительному С-О сочетанию посвящено более 100 публикаций за последние 5 лет, однако подавляющее большинство предложенных методов сильно ограничены по структуре пригодных для сочетания С- и О-реагентов, часто один из реагентов используется в избытке для подавления побочных процессов. В связи с этими ограничениями возникает проблема поиска новых реакций окислительного С-О сочетания. Также актуальной остается задача изучения механизмов этих реакций, поскольку реакционная способность субстратов в окислительном С-О сочетании труднопредсказуема.

В диссертационной работе использованы такие базовые классы органических соединений, как Р-дикарбонильные соединения, алкиларены (в качестве С-реагентов), оксимы, N-гидроксиимиды и N-гидроксиамиды (в качестве О-реагентов). Ранее производные гидроксиламина, главным образом, N-гидроксиимиды и нитроксильные радикалы, получили широкую известность как медиаторы окислительных процессов. Окислительные превращения оксимов развиты в малой степени, оксимный фрагмент чаще всего разрушается под действием окислителей с образованием соответствующих карбонильных соединений, известны также реакции с образованием нитросоединений и единичные примеры окислительного С-О сочетания с сохранением оксимного фрагмента. Настоящая работа

направлена на развитие нового направления использования производных гидроксиламина — в качестве О-реагентов для окислительного С-0 сочетания.

Р-Дикарбонильные соединения являются фундаментальным классом соединений в органическом синтезе, в том числе, в реакциях окислительного С-С сочетания; С-0 сочетание с Р-дикарбонильными соединениями ограничено легкостью их окисления и фрагментации.

Продукты окислительного С-О сочетания с участием оксимов, N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов представляют интерес как объекты для биологических испытаний, поскольку присутствующий в них ключевой фрагмент гидроксиламина встречается в структурах соединений с разнообразной биологической активностью.

Цель работы. Поиск и исследование новых реакций окислительного С-О сочетания. Осуществление окислительного С-О сочетания p-дикарбонильных соединений, их гетероаналогов и алкиларенов с оксимами, N-гидроксиимидами и N-гидроксиамидами. Исследование механизма обнаруженных процессов. Разработка синтетических методов на основе обнаруженных реакций. Развитие нового направления в области реакций окислительного сочетания — радикального окислительного С-О сочетания с применением производных гидроксиламина.

Научная новизна и практическая ценность работы. Существенно расширена область применения производных гидроксиламина и генерируемых из них О-центрированных радикалов в реакциях окислительного С-О сочетания. Продемонстрирован общий характер реакции сочетания p-дикарбонильных соединений с генерируемыми in situ нестабильными О-центрированными радикалами под действием окислителей на основе переходных металлов.

Впервые осуществлено окислительное С-О кросс-сочетание Р-дикетонов и Р-кетоэфиров с оксимами. Наилучшие результаты получены с использованием доступных окислителей на основе марганца: КМп04, Мп(0Ас)2/КМп04 и Мп(0Ас)з*2Н20; метод применим для сочетания широкого круга оксимов и P-дикарбонильных соединений, выходы составляют 27-92%. Результат необычен тем, что ранее Mn-содержащие окислители, в том числе Мп(ОАс)з и перманганаты, применялись для более глубокого окисления оксимов с селективным образованием карбонильных соединений.

Генерирование иминоксильных радикалов из оксимов в реакционных условиях доказано методом спектроскопии ЭПР. Обнаруженный процесс показал возможность использования генерируемых из оксимов неустойчивых иминоксильных радикалов в селективной межмолекулярной реакции.

Впервые осуществлено окислительное С-О кросс-сочетание р-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов, 2-замещенных малононитрилов и циануксусных эфиров, с

N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами. Лучшие результаты получены с использованием в качестве окислителя Мп(ОАс)з или системы Со(ОАс)2Са/КМп04, выходы 30-94%.

Вероятно, реакции протекают по радикальному механизму через стадию образования из N-гидроксиамидов и N-гидроксимидов нитроксильных радикалов, что подтверждено непосредственным наблюдением этих радикалов методом спектроскопии ЭПР.

Предложен метод окислительного С-О сочетания алкиларенов и родственных соединений с N-гидроксифталимидом (NHPI) под действием церий (IV) аммоний нитрата (CAN) с получением О-замещенных NHPI. Особенностью реакции является двойная роль NHPI: из него под действием CAN образуется фгал и м и д-N-oксиji ыi и Й радикал (PINO), который затем отрывает атом водорода из бензильного положения с образованием Сцентрированного радикала. Целевой продукт окислительного сочетания образуется преимущественно путем рекомбинации PINO с С-центрированным радикалом. Таким образом, NHPI служит медиатором радикального процесса и реагентом для радикального сочетания.

Большинство продуктов сочетания, полученных в настоящей работе, являются новыми; по структуре они близки к ряду веществ с широким спектром биологической активности, в том числе антипаразитарной, антимикробной и противовирусной.

Апробация работы. Отдельные материалы диссертации представлены на V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2012; конференции "Катализ в органическом синтезе", Новочеркасск, 2012; кластере конференций по органической химии "ОргХим-2013", Санкт-Петербург, 2013; Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии МКХТ-2013, Москва, 2013; V Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2013", Москва, 2013; VI Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2014. Работа поддержана фондом РФФИ, грант 12-0331876 мол_а (2012-2013 г.).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 3 статьях в журналах из перечня ВАК и 6 тезисах докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 205 страницах, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы. Библиография насчитывает 389 литературных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Окислительное сочетание В-дикарбонильных соединений с оксимами

Обнаружена реакция окислительного сочетания Р-дикарбонильных соединений с оксимами. С целью подбора оптимальных условий окислительное сочетание изучали на примере реакции этил 2-метил-З-оксобутаноата 1а с 3-(гидроксиимино)пентан-2,4-дионом 2а (таблица 1). Реакции проводили в СН3СООН, МеОН, МсСК ЕЮ Ас или СНС13 при температуре от 24 до 80 °С с использованием различных окислителей.

Таблица 1. Влияние природы окислителя, растворителя, температуры и времени реакции на выход продукта окислительного сочетания 3

О

О 9 9 О Г-°Е' 1

^А^Д^ Окислитель

1а

ОЕ'

м , ^^ ОН ^

N.... /Ц,

2а

Опыт Окислитель (соотношение: моль / моль 1а) Раство- Темп., Время, Выход

ритель °С мин. 3,%

1 КМп04 (0.4) АсОН 60 20 90

2 КМп04 (0.4) АсОН 40 10 91

3 КМп04 (0.4) АсОН 40 5 90

4 КМп04 (0.4) АсОН 24 40 84

5 КМп04 (0.4), Мп(0Ас)2-4Н20 (1.6) АсОН 40 10 92

6 Мп02 (1) АсОН 60 20 79

7 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) АсОН 60 20 92

8 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) АсОН 80 10 92

9 Мп(0Ас)з*2Н20 (2) АсОН 40 20 91

10 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) АсОН 24 20 80

11 Мп(0Ас)з*2Н20 (2) СНС13 60 20 77

12 Мп(0Ас)з-2Н20 (2) МеСЫ 80 20 74

13 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) МеОН 60 20 85

14 Мп(асас)3 (2) АсОН 60 20 74

15 Ре(СЮ4)з*пН20 (2) МеСЫ 80 20 84

16 Ре(С104)з*пН20 (2) МеСК 24 5 84

17 Fe(N0з)з•9H20 (2) МеСЫ 80 20 25

18 Ре(С104)з«пН20 (2) АсОН 24 5 0

19 Ре(С104)з-пН20 (2) МеОН 24 5 0

20 Ре(СЮ4)з»пН20 (2) Е!ОАс 24 5 14

21 Ре(СЮ4)з'пН20 (2) СНС13 60 20 55

22 Си(СЮ4)2«6Н20 (2.5) МеСК 80 20 45

23 СиСМ03)2'2.5Н20 (2.5) MeCN 80 20 49

24 Си(0Ас)2-Н20 (2.5) МеСК 80 20 0

25 (ЫН4)2Се(>Юз)б (2) АсОН 60 20 55

26 ^Н4)2Се(>Юз)б (2) МеОН 60 20 17

27 (МН4)2Се(М03)6(2) МеСЫ 60 20 12

28 РЬ(ОАс)4(1) АсОН 60 20 0

29 К2Сг207(0.33) АсОН 60 20 8

30 Мп(0Ас)2'4Н20 (0.05); (ЫН4)28208 (1) АсОН 80 20 6

31 Ре(С104)з-пН20 (0.1); /-ВиООН 70% щ. (1) МеСИ 80 20 15

32 Си(СЮ4)2-6Н20 (0.05); /-ВиООН 70% щ. (1) МеСИ 80 20 40

33 Си(СЮ4)2-6Н20 (0.05); /-ВиООН 70% щ. (1) АсОН 60 20 6

34 Си(СЮ4)2«6Н20 (0.05); Н202 34% щ. (1) MeCN 80 20 10

35 Си(С104)2«6Н20 (0.05); 02 МеСЫ 80 20 35

36 Со(ОАс)2-4Н20 (0.05); 02 АсОН 60 20 0

37 Со(ОАс)2«4Н20 (0.05); Н202 34% ая_ (1) АсОН 60 20 0

38 Со(Ы03)2'6Н20 (0.05); /-ВиООН 70% щ. (1) МеСИ 80 20 0

39 С0(Ы0з)2-6Н20 (0.05); 02 МеСИ 80 20 0

40 РЫ(ОАс)2(1) АсОН 80 60 0

41 ВгООВг 75% (1) АсОН 80 60 0

42 ОЭ0(1) АсОН 80 60 0

43 01А0 (1) АсОН 80 60 0

Общие условия реакции: к перемешиваемой при указанной температуре смеси этил 2-метил-З-оксобутаноата 1а (200 мг, 1.39 ммоль), 3-(гидроксиимино)пентан-2,4-диона 2а (179 мг, 1.39 ммоль) и растворителя (5 мл) в течение 5-10 секунд прибавляли окислитель (в опытах 5, 30-39 соли Мп(0Ас)2-4Н20, 1''с(С104))-пН:0, Си(С104);-6Н20, Со(()Лс)2*4Н20, Со(Ж)3)2-6Н20 добавляли за 1 минуту до прибавления окислителя), после чего смесь перемешивали при той же температуре указанное время. Приведены выходы выделенного продукта.

В качестве окислителей были опробованы соединения Мп (III, IV и VII), Ре (III), Си (II), Се (IV), РЬ (IV) и Сг (VI), комбинации солей Мп (II), Ре (III), Си (II), Со(Н) с пероксидами или кислородом, а также не содержащие металлов окислители: (диацетоксииод)бензол (РЫ(ОАс)г), дибензоилпероксид (ВгООВг), 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (ОЭ(3), диизопропил азодикарбоксилат (01А0).

Сочетание протекает под действием разнообразных окислителей на основе марганца (Мп(ОАс)з, Мп(асас)з, КМп04, Мп02; опыты 1-14) при широком варьировании условий проведения синтеза: при температуре 24-80 °С в различных растворителях (АсОН, МеСЫ, МеОН, СНОз, опыты 7, 11-13, окислитель Мп(ОАс)з) и времени реакции 5-20 мин. Наиболее эффективными показали себя КМгЮ4 и Мп(ОАс)з; выход 3 составлял до 90-92% (опыты 1-3, 5, 7-9). Эти результаты необычны тем, что ранее Мп-содержащие окислители, в

том числе Мп(ОАс)з»2! ЬО и перманганаты, применялись для более глубокого окисления оксимов с образованием карбонильных соединений.

Среди солей железа наилучшие результаты показал Ре(СЮ4)з в ацетонитриле (опыты 15-16, выход 84%). При замене перхлората железа на нитрат (опыт 17) или ацетонитрила на уксусную кислоту, метанол, этил ацетат или хлороформ (опыты 18-21) наблюдается значительное снижение выхода целевого продукта.

При использовании в качестве окислителей солей меди (II) и церий (IV) аммоний нитрата выход 3 не превышал 55% (опыты 22-27); тетраацетат свинца и дихромат калия неэффективны в окислительном сочетании (опыты 28-29). При использовании окислительных систем металл/пероксид или металл/кислород (опыты 30-39) сочетание протекало с выходом, не превышающим 40%. Под действием опробованных окислителей, не содержащих металлов, окислительное сочетание не протекает (опыты 40-43).

Для сочетания Р-дикарбонильных соединений I а—1 с оксимами 2я-1 были использованы оптимизированные условия, аналогичные условиям опытов 2 (окислитель КМПО4, метод А), 7 (окислитель Мп(ОАс)з, метод В) и 5 (окислитель система Мп(0Ас)г/КМп04, метод С) таблицы 1. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Окислительное сочетание Р-дикарбонильных соединений 1а—1 с оксимами 2а-1

О О

Метод А: КМп04 Метод В: Мп(0Ас)3«2Н20 Метод С: Мп(0Ас)2/КМп04

О О

+

АсОН, 40-60 °С, 5-10 мин.

1а: Я1 = ОЕ1, Я2,Я3 = Ме

1Ь: И1 = ОЕ1, Я2 = л-Ви, Я3 = Ме

1с: Я1 = ОЕ1, Я2 = СН2С02Е1, Я3 = Ме

1с1: Я1 = СО, Я2 = АПу1, И3 = Ме

1е: Я1 = ОЕ1, Я}2 = Вп, Я3 = Ме

М: Я1 = СО, Я2, Я3 = -(СН2)4-

1д: Я1, Я2, Я3 = Ме

1И: Я1 = Ме, Я2 = л-Ви, Я3 = Ме

1ЬЯ1 = Ме, Я2 = Вп, Я3 = Ме

1]: Я1 = Ме, Я2, Я3 = -(СН2)3-

1к: Я1, Я3 = -(СН2)3-, Я2 = Ме

11: Я1, Я3 = ОЕ1, Я2 = Е1

2а: Я4, Я5 = Ас

2Ь: Я4 = Ме, И5 = СООЕ1

2с: Я4 = /-Ви, Я5 = Ме

2(1: Я4, Я5 = /-Рг

2е: Я4 = Ме, И5 = р-Вг-С6Н4

Я4, Я5 = СООЕ1 2д: Я4 = Е1, Я5 = СЫ 21г Я4, Я5 = л-СбН,, 21: Я4, Я5 =

3:1а + 2а 13:« +2а

4:1а + 2Ь 14:1д + 2Ь

5:1а + 2с 15:1д + 2д

6:1а + 2(1 16:1д + 2с1

7:1а + 2е 17:1д + 2Ь

8:1Ь + 2а 18:1д + 21

9:1с + 2а 19:1И + 2а

10:1с1 + 2а 20:11 + 21

11:1е + 21 21:1] +2а

12:1е + 2с) 22:1к + 2а

Продукты сочетания 3-22, выход выделенного продукта, %

3 91м 92™ 92'°' О О 0~М ОЕ1 н 4 (Е/г = 10/1), 39м 70™ 71м 5 (Е/г = 12/1), 41м, 86™, 81м О. V-ОЕ1 ' 1 ¡-Рг 6, 52м, 76™, 72[с]

П СО2Е1 £Г Вг 7, 27[Ь] О^ОЕ! ск О ^^О п-Ви 1 8, 90м, 91™, 92м СООЕ1/ и 9, 82м чО 10, 76™

о У-ОЕ. СООЕ1 11, 52м, 72™, 71м РЬ-Л=о М-О^о ¡-Рг—( ЕЮ ¡-Рг 12, 87™ 13, 78м О ЕЮ 14 (Е/г = 15/1), 40м, 67™

15 (Е/г = 4/1), 36м, 56™ / ' ¡-Рг 16, 57м, 81™ о V П-С5Н,1 П-СвНЦ 17,43м, 74™ 18, 7м, 60™

°Т 1 п-Ви 1 19, 84м, 85™, 84м О о Р(1 —СООЕ1 ЕЮОС 20, 65™ О ыЛг° 21, 63м сИ: О 22, 80[а1

Метол А (окислитель КМп04): К перемешиваемой при 40 °С смеси р-дикарбонильного соединения (2 ммоль), оксима (2 ммоль) и уксусной кислоты (7 мл) прибавляли в течение 5—10 секунд КМп04 (0.8 ммоль), затем смесь перемешивали при 40 °С 10 минут.

'ь' Метод В (окислитель Мп(ОАс)з): К перемешиваемой при 60 "С смеси р-дикарбонипьного соединения (2 ммоль), оксима (2 ммоль) и уксусной кислоты (7 мл) прибавляли в течение 5-10 секунд Мп(0Ас)з-2Н20 (4 ммоль), затем смесь перемешивали при 60 °С 5 минут. м Метод С (окислитель Мп(0Ас)2/КМп04): К перемешиваемой при 40 °С смеси Р-дикарбонильного соединения (2 ммоль), оксима (2 ммоль), Мп(ОАс)2'4Н2С) (3.2 ммоль) и уксусной кислоты (7 мл) прибавляли в течение 5-10 сек. КМп04 (0.8 ммоль), затем смесь перемешивали при 40 °С 5 минут.

В реакцию окислительного сочетания с оксимами вступают ß-дикетоны и кетоэфиры различного строения, в том числе содержащие легкоокисляемые аллильный и бензильный фрагменты. Диэтил этилмалонат II не вступает в реакцию окислительного сочетания с оксимом 2а (методы А-С, температура 80 °С).

Среди оксимов наиболее эффективен в реакции окислительного С-0 сочетания 3-(гидроксиимино)пентан-2,4-дион 2а. Сочетание оксима 2Ь, содержащего только одну акцепторную карбонильную группу, с кетоэфиром 1а протекает с меньшим выходом, по сравнению с сочетанием оксима 2а, содержащего две акцепторные группы (продукты 4 и 3, соответственно). В реакцию сочетания вступают также оксимы 2с-е и 2h—i без электроноакцепторных групп, выход продукта сочетания растет с увеличением объема заместителей при фрагменте C=NOH (продукты 16-18).

За исключением реакций сочетания с участием оксима 2а эффективность окислителей Мп(ОАс)з и Мп(0Ас)г/КМп04 выше по сравнению с КМп04 (продукты 4-6, 11, 14, 15-18). Судя по всему, исключительная реакционная способность оксима 2а объясняется повышенной стабильностью генерируемого из него иминоксильного радикала, по сравнению со стабильностью других оксимных радикалов. Мп(ОАс)з (метод В) и система Мп(ОАс)2/КМпС>4 (метод С) дают примерно одинаковые выходы продуктов сочетания, условия реакции в методе С близки к условиям препаративного получения Мп(ОАс)з из Мп(ОАс)г и КМпС>4. Метод С позволяет заменить триацетат марганца (метод В) более устойчивыми и доступными реагентами Мп(ОАс)г и КМГ1О4; метод А наиболее удобен для масштабирования синтеза и использует наименьшее количество марганца, однако обеспечивает меньшие выходы продуктов сочетания по сравнению с методами В и С.

Предполагаемый путь процесса окислительного сочетания ß-дикарбонильных соединений с оксимами на примере сочетания 1а и 2а представлен на схеме 1.

Схема 1. Вероятный путь процесса окислительного сочетания ß-дикарбонильных соединений с оксимами на примере 1а и 2а

О О

О О

С

Под действием окислителя из оксима 2а генерируются иминоксильные радикалы А. В результате реакции радикала А с енолятом иона металла-окислителя В или радикалом С образуется продукт сочетания 3. Таким образом, окислитель служит как для генерирования радикалов А, так и для одноэлектронного окисления дикарбонильного соединения. Протекание одноэлектронного окисления p-дикарбонильных соединений под действием Мп(ОАс)з, Fe(C104)3, CAN и Си(С104)г ожидаемо в соответствии с литературными данными. В случае окислителя КМпС>4 окисление [}-ди карбонильных соединений происходит, вероятно, под действием промежуточно образующихся соединений Мп"1, подробно этот вопрос рассматривается в диссертации и публикации [3]. Образование иминоксильных радикалов А в условиях, приближенных к реакционным, доказано методом ЭПР.

Подавляющее большинство иминоксильных радикалов с алкильными и арильными заместителями при атоме углерода нестабильны при комнатной температуре даже в растворе, что затрудняет их наблюдение методом спектроскопии ЭПР. Сравнительно большей стабильностью отличаются иминоксильные радикалы типа R|COC(=NO»)COR2, в особенности диацетилиминоксильный радикал А. Поэтому в ЭПР экспериментах генерировали именно этот радикал из модельного оксима 2а. 3-(Гидроксиимино)пентан-2,4-дион 2а окисляли КМп04, Мп(0Ас)з»2Н20, системой Мп(0Лс)2'4Н20/КМп04, (NH4)2Ce(N03)6, Fe(C104)3, Cu(CI04)2'6H20, Pb(OAc)4 и PhI(OAc)2 в AcOH или MeCN при комнатной температуре. Во всех случаях был зарегистрирован ЭПР спектр, соответствующий диацетилиминоксильному радикалу А. Значения g-фактора и константы сверхтонкого расщепления на ядре ,4N (g = 2.0047 и аы = 28.5 G) находятся в соответствии с литературными данными. Конверсию оксима в радикал оценивали по интенсивности сигнала ЭПР с использованием растворов 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) в качестве стандартов концентрации (таблица 3).

Как видно из опытов 1-7, окислители, эффективные в окислительном сочетании оксима 2а с кетоэфиром 1а, генерируют значительные количества иминоксильного радикала А из оксима 2а даже при комнатной температуре. Единственное исключение составляет (NH4)2Ce(N03)6; под действием этого окислителя радикал А генерируется, но быстро разлагается (опыт 5). РЬ(ОАс)4 и PhI(OAc)2 (опыты 8-9) также генерирует радикалы А из оксима 2а, однако под действием этих окислителей сочетание 2а и 1а не протекает (таблица 1, опыты 28, 40). Это подтверждает предположение, что роль окислителя не ограничивается генерированием иминоксильных радикалов А, а заключается также в одноэлектронном окислении дикарбонильных соединений.

Таблица 3. Генерирование иминоксильных радикалов А из оксима 2а в условиях, близких к условиям окислительного сочетания 2а с кетоэфиром 1а. О О

О

ОН

2а

Окислитель

АсОН или МеСМ 21-24 "С

Спектр ЭПР радикала А:

Опыт Окислитель (мол. соотн. окислитель/2а) Растворите ль Выход А по ЭПР, %1а)

2-3 мин.™ 10мин.1Ь] 20 мин.1Ь|

1 Мп(0Ас)3'2Н20(1) АсОН 34 40 39

2 Мп(0Ас)2'4Н20 (0.8) / КМп04 (0.2) АсОН 49 52 52

3 КМп04(0.2) АсОН 55 77 72

4 КМп04 (0.4) АсОН 96 86 -

5 (NH4)2Ce(NOз)6 (1) АсОН 3 2 -

6 Ре(СЮ4)з»пН20 (1) МеСИ 81 81 -

7 Си(СЮ4)2«6Н20(1) МеСИ 19 19 -

8 РЬ(ОАс)4 (0.5) АсОН 20 22 -

9 РЫ(ОАс)2 (0.5) АсОН 2 5 8

а) Рассчитывался следующим образом: [концентрация А по спектру ЭПР]/[начальная концентрация

2а] х 100%.

м Время после смешения оксима 2а с окислителем.

2. Окислительное сочетание В-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов с 1Ч-гндроксиимидами и 1Ч-гидроксиамидами

Обнаружена реакция окислительного С-О сочетания р-дикарбонильных соединений с N1-гидроксиимидами и М-гидроксиамидами. С целью поиска оптимальных условий окислительное сочетание изучали на примере реакции этил 2-ацетилгексаноата 1Ь с 14-гидроксифталимидом (МНИ) 23а (таблица 4). Реакции проводили в СН3СООН, МеСК ЕЮАс или СНСЬ, при температуре от 25 до 80 "С с использованием различных окислителей.

Таблица 4. Влияние природы окислителя, растворителя, температуры и времени проведения

Опыт Окислитель, (моль окислителя / моль lb) Темп. Раство- Конв. Выход

,°c ритель lb, % 37, %

1 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) 60 АсОН 100 87

21Ы Mn(0Ac)3'2H20 (2) 60 АсОН 100 87

31Ы Мп(0Ас)з'2Н20 (2) 80 АсОН 100 87

4 Мп(0Ас)3*2Н20 (2) 40 АсОН 100 71

5 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) 25 АсОН 100 55

6 Мп(0Ас)З»2Н20 (2) 60 МеСЫ 92 48

7 Мп(0Ас)З'2Н20 (2) 60 ЕЮАс 45 16

8 Мп(0Ас)3'2Н20 (2) 60 снсь 52 33

9 Мп02 (1) 60 АсОН 100 46

10 КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 39

11 Co(N03)2'6H20 (0.05); КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 80

12 С0(0Ас)2'4Н20 (0.05); КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 80

13lBJ Со(ОАс)2«4Н20 (0.05); КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 81

14 Мп(0Ас)2'4Н20 (0.05); КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 45

15 Си(0Ас)2*Н20 (0.05); КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 44

16 Fe(N03)3-9H20 (0.05); КМп04 (0.4) 60 АсОН 100 45

17 CAN (2) 60 АсОН 100 74

18 Pb(OAc)4(l) 60 АсОН 41 12

19 С0(0Ас)2-4Н20 (0.05); Pb(OAc)4 (1) 60 АсОН 86 61

20 CU(0Ac)2-H20 (2) 60 АсОН 9 0

21lb) Cu(CI04)2-6H20 (2) 80 МеСН 49 20

22lbJ Fe(C104)3-nH20 (2) 80 МеСИ 100 73

23 FeCl3 (2) 60 АсОН 13 0

24 Co(OAc)2*4H20 (0.05); K2Cr207 (0.33) 60 АсОН 100 50

25lc| Mn(0Ac)2-4H20 (0.05), 02 60 АсОН 28 0

26MJ C0(0Ac)2'4H20 (0.05), 02 60 АсОН 100 41""

27 Mn(0Ac)2*4H20 (0.05); (NH4)2S2Og(l) 60 АсОН 55 0

28ld) C0(OAc)2'4H2O (0.05); (NH4)2S2Og(l) 60 АсОН 100 371"1

29ldl C0(OAc)2*4H2O (0.05); H202 35%aq. (1.0) 60 АсОН 100 351"1

30 MCPBA(l) 60 АсОН 30 0

31 BzOOBz (1) 60 АсОН 9 0

32 (NH4)2s2o8(i) 60 АсОН 5 0

ацетилгексаноата 10с (200 мг, 1.07 ммоль), NHPI 8а (175 мг, 1.07 ммоль) и растворителя (5 мл) в течение 30 секунд прибавляли окислитель, после чего смесь перемешивали 45 минут при той же температуре. В опытах 11-16, 19, 24-29 соли Со(ОАс)2-4Н20, Co(N03)2*6H20, Мп(0Ас)2-4Н20, Cu(0Ac)2*H20 или Fe(N03)3*9H20 добавляли за 1 минуту до прибавления окислителя. Приведены выходы выделенного продукта. Конверсию Ib определяли по количеству выделенного непрореагировавшего Ib. |ь| Время реакции 10 минут.

|с| Через реакционную смесь пропускали ток кислорода (0.3 мл/сек.).

|d| Выделен побочный продукт этил 2-ацетил-2-гидроксигексаноат 48 с выходом 35—40%.

В качестве окислителей были исследованы соли марганца, кобальта, церия, меди, свинца, железа и хрома (опыты 1-24), системы металл-кислород и металл-пероксид (опыты 25-29), а также пероксиды (опыты 30-32).

Лучшие результаты были получены с одноэлектронными окислителями Мп(ОАс)з (опыты 1-3), CAN (опыт 17), Fe(C104)3 (опыт 22) и системы Со2+/КМп04 (опыты 11-13). Предполагается, что в последнем случае Со2+ переходит в Со3+, который и выполняет роль одноэлектронного окислителя.

Ацетат кобальта катализирует окислительное сочетание в комбинации с кислородом (опыт 26) или пероксидами (опыты 28-29), но одновременно протекает побочный процесс гидроксилирования кетоэфира Ib с образованием этил 2-ацетил-2-гидроксигексаноата 48. При использовании пероксидов без добавления солей металлов отмечена низкая конверсия Ib, целевой продукт не был обнаружен (опыты 30-32).

Температура 60 °С является оптимальной для проведения реакции, при её снижении выход заметно падает при сохранении полной конверсии кетоэфира Ib (опыты 4 и 5 по сравнению с опытом 1), а при увеличении до 80 °С (опыт 3) выход не меняется. В опытах 2 и 13 с Мп(0Ас)з»2Н20 и Со(ОАс)2/КМгЮ4 при 60 °С полная конверсия Ib была достигнута за 10 минут. В опытах 6-8 с Мп(0Ас)3-2Н20, при замене СНзСООН на MeCN, EtOAc или СНС1з выход 37 и конверсия Ib значительно снижаются.

Вероятно, реакция протекает по радикальному механизму, аналогичному механизму сочетания p-дикарбонильных соединений с оксимами (см. выше). Методом спектроскопии ЭПР доказано генерирование фталимид-^оксильных радикалов (PINO) из NHPI под действием Мп(ОАс)з в условиях, приближенных к реакционным. Известно, что CAN и системы Со2+/окислитель генерируют PINO радикалы из NHPI. Также известно, что Мп(ОАс)з, CAN, Fe(CI04)3 и система Со2+/окислитель могут служить для одноэлектронного окисления p-дикарбонильных соединений. Таким образом, на основании экспериментальных результатов и литературных данных можно предположить, что роль окислителя в исследуемой реакции заключается как в одноэлектронном окислении р-дикарбонильного соединения, так и в окислении NHPI в PINO.

В оптимизированных условиях синтеза 37 (таблица 4, опыты 2 и 13) было проведено окислительное сочетание N-гидроксиимидов 23а,b и N-гидроксиамидов 23c-f с р-дикарбонильными соединениями и их гетероаналогами 1 (таблица 5). Один из недостатков окислителей Мп(ОАс)з, CAN и Fe(C104)3 — их относительно высокая стоимость и большой расход: на образование одного моля продукта требуется два моля окислителя. С этой точки зрения преимущество имеет система Co(OAc)2Cat/KMn04, в которой используется более дешевый перманганат калия, причем на один моль продукта расходуется только 0.4 моль окислителя. Дальнейшие эксперименты проводились по двум методикам: с использованием Мп(ОАс)з (метод А) и системы Co(OAc)2Cat./KMn04 (метод В).

Таблица 5. Окислительное сочетание N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов 23 с Р-дикарбонильными соединениями и их гетероаналогами 1.

Е,Ч Лг

R3

II q|_j Метод В: С0(0Ас)2са,/КМп04

If* -

I AcOH, 60-80 "С, 10 мин.

к2

Е1р Е2 = -СОМе;

1h: R3 = Bu, 11: R3 = Вп, 1o: R3 = Br E, = -COMe, E2 = -COOEt 1a: R3 = Me; 1m: R3 = Et 1b: R3 = Bu; 1d: R3 = Allyl; 1e: R3 = Bn; 1n: R3 = CH2CH2CN; 1c: CH2COOEt E,E2 =-COOEt; li: R3 = Et, 1p: R3 = Ph E,.E2= -CN;

1q: R3 = Bu. 1r: R3 = Bn E, = -CN, E2 = -COOEt; 1s: R3 = Me, 1t: R3 = Bn

23

23a: R., R2 =

23b: R,. R2 =

23c: R, = Me, R2 = Ph 23d: R, = Ph, R2 = ¡Pr 23e: R, = Ph, R2 = Ph 23f: R, = Me, R2 = p-CIC6H4

.X,

24-47

R,

24:1h + 23a 25: 1h + 23c 26:1h + 23d 27:1h + 23e 28:11 + 23b 29:11 +23a 30:1i + 23f 31:1o + 23a 32:1a+23a 33:1a + 23f 34:1m + 23a 35:1m + 23d

36:1b + 23b 37:1b + 23a 38:1e + 23a 39:1d + 23a 40:1n + 23a 41:1c+23a 42:11 +23a 43:1p + 23a 44: 1q + 23a 45:1r + 23a 46:1s + 23a 47:1t + 23a

Продукт сочетания 24-47, выход выделенного продукта, % (конверсия 1, %)

п" Л/л 24, 77(100)и N ^ 1 Ph 25, 72(100)ы; 63 (100)[Ь] О О ЛЛ? X 26, 80(100)w О о ЛЛ 8 1 Ph 27, 85(100)[al

О о "ojy 28,47% (100)м Pho 29, 75(100)[b] CI Ph 30,79 (100)'"' y^-j 31,90(100)[al

о о

•ъ

32, 90 (100)[Ь1

О о

со

° /Р 0

СУ

33, 78 (100)м; 57 (78)м

V

Т)

34, 94 (100)[Ь1

ОЕ1

N—(

о=( \

РЬ

35,44(100)

[а]

и и

п-Ви О

36,85(100)

[Ь]

V"

37, 87(100)м, 81 (100)[Ь]

ОЕ1

"Ъ

38, 83 (100)14

39, 81 (100)[а], 77 (100)[Ь)

О О

"ОЕ1

ДхЧ

40,90 (100)[Ь]

О О

ЕЮОС

ОЕ1

-О

41, 93 (100)[а], 88 (100)[Ь1

О О

ЕкЛсЧта

15

42, 0 (5)1а-Ь], 30 (40)[е)

всГхЧэа

РК о

•ъ

43, 50 (60)[а', 67 (81)[е>

44, 60 (82)[а]

45, 80 (96) , 55 (63)1

____СООЕ(

46, 51 (62)[а]

[а1 Метод А. К нагретой до 60 °С перемешиваемой смеси С-Н реагента 1 (200 мг, 0.846-1.57 ммоль), О-Н реагента 23 (121-273 мг, 0.846-1.57 ммоль, 1 моль / моль С-Н реагента) и СН3СООН (4.2-7.9 мл, 5 мл / ммоль С-Н реагента) в течение 30 секунд прибавляли Мп(0Ас)3*2Н20 (453-842 мг, 1.69-3.14 ммоль, 2 моль / моль С-Н реагента), после чего смесь перемешивали 10 минут при температуре 60 °С.

и Метод В. К нагретой до 60 °С перемешиваемой смеси С-Н реагента 1 (200 мг, 0.908-1.39 ммоль), О-Н реагента 23а,Ь,с (124-226 мг, 0.908-1.39 ммоль, 1 моль / моль С-Н реагента) и СН3СООН (4.5-7 мл, 5 мл / ммоль С-Н реагента) прибавляли Со(ОЛс)2-4Н2С> (11.3-17.3 мг, 45.4-69.3 мкмоль, 0.05 моль / моль С-Н реагента), затем через 1 минуту в течение 30 секунд КМп04 (57.4-

87.7 мг, 0.363-0.555 ммоль, 0.4 моль / моль С-Н реагента), после чего смесь перемешивали 10 минут при температуре 60 °С. |с| Реакцию проводили по методике А, но количество М-(4-хлорфенил)ацетгидроксамовой кислоты

23f увеличено вдвое. w Реакцию проводили по методике А, но при температуре 80 °С.

Приведенные в таблице 2 результаты позволяют заключить, что реакция сочетания эффективно протекает с использованием разнообразных по структуре N-гидроксиимидов, N-гидроксиамидов, Р-кетоэфиров и Р-дикетонов. Продукты окислительного сочетания 24-41 получены с высокими выходами (до 93 %), несмотря на наличие в исходных соединениях объемных заместителей около реакционных центров и легкоокисляемых бензильного и аллильного фрагментов (продукты 29, 38, 39).

Реакцию окислительного сочетания удалось провести также с 2-замещенными малоновыми эфирами, малононитрилами и циануксусными эфирами (продукты 42-47). Эти СН-реагенты показали меньшую реакционную способность по сравнению с р-дикетонами и кетоэфирами: наблюдалась неполная конверсия соединений ll,p-t, сочетание проходило только с NHPI. Так, из бензилмалонодинитрила 1г и NHPI был получен продукт сочетания 45 с выходом 80%, при попытке провести сочетание этого же динитрила с N-фенилацетгидроксамовой кислотой 23с был выделен почти весь исходный динитрил 1г. Этот результат можно объяснить более низкой реакционной способностью нитроксильных радикалов, генерируемых из N-замещенных гидроксамовых кислот, по сравнению с фталимид-Ы-оксильным радикалом (PINO), генерируемым из NHPI. Продукт сочетания 42 диэтил этилмалоната 11 с NHPI удалось получить при температуре 80 °С, при 60 °С реакция не идет. Дальнейшее увеличение температуры и времени реакции не приводит к возрастанию выхода 42.

На примере реакции этил 2-метил-З-оксобутаноата 1а с №(4-хлорфенил)-ацетгидроксамовой кислотой 23f показано, что при увеличении количества гидроксамовой кислоты 23f вдвое выход продукта сочетания 33 и конверсия кетоэфира 1а снижаются. Вероятно, при наличии избытка гидроксамовой кислоты Мп(ОАс)з расходуется на ее окисление до нитроксильного радикала. Этот результат дополнительно подтверждает факт участия окислителя не только в генерировании нитроксильных радикалов, но и в окислении дикарбонильных соединений.

3. Окислительное С-О сочетание алкиларенов и родственных соединений с N-гидроксифталимидом

Как было показано предыдущем разделе, среди использованных N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов N-гидроксифталимид (NHPI) показал себя наиболее реакционноспособным и эффективным О-реагентом в реакции окислительного сочетания с р-дикарбонильными соединениями и их гетероаналогами. Вероятно, это объясняется сочетанием относительной

стабильности и высокой активности фталимид-Ы-оксильного радикала, образующегося из N11Р1 и являющегося ключевым интермедиатом в реакциях окислительного сочетания.

Благодаря этим особенностям ЫНР1 удалось осуществить его окислительное С-О сочетание с алкиларенами и родственными соединениями. На примере сочетания с толуолом 49а было исследовано влияние окислителя, растворителя и температуры реакции на выход продукта сочетания 50а (схема 2).

Схема 2. Окислительное С-О сочетание толуола с NHPI О.

Окислитель

II -I

49а О 23а

+ НО—N

°vO -ч

50а

Реакция протекает под действием различных окислителей, (NH^CefNOj^ (CAN), Pb(OAc)4, PhI(OAc)2, Мп(ОАс)з и КМп04, выход 50а составлял 29-75%, наибольший выход получен с использованием CAN. Перхлораты меди и железа, а также окислительные системы на основе CAN или соли кобальта в комбинации с пероксидами или кислородом оказались малоэффективны, выход 50а не превышал 19%.

Церий (IV) аммоний нитрат (CAN) является сильным одноэлектронным окислителем, нашедшим широкое применение в органическом синтезе. Он удобен в работе, малотоксичен и устойчив к гидролизу. Известно, что CAN генерирует фталимид-М-оксильные радикалы из NHPI. Этот окислитель был выбран для более детального изучения окислительного С-О сочетания NHPI с алкиларенами,

С целью оптимизации условий на примере сочетания NHPI 23а с толуолом 49а определяли влияние природы растворителя, соотношения реагентов и процедуры проведения синтеза на выход целевого продукта 50а (таблица 6).

Таблица 6. Влияние природы растворителя, соотношения реагентов (толуола 49а : NHPI : CAN) и условий эксперимента на выход N-бензилоксифталимида 50а 'а'

Опыт Растворитель Мольное соотношение 49a:NHPI:CAN Выход 50а, %

1 СН2С12 1:1:2 63

2 СН2С12 1:1:2 62lbJ

3 СН2С12 1:1:2 591с|

4 СН2С12 5:1:2 65

5 СН2С12 10:1:2 69

6 СНС1з 1:1:2 59

7 Бензол 1:1:2 56

8 СС14 1:1:2 34

9 Гексан 1:1:2 6

10 ЕЮАс 1:1:2 56

11 Ацетон 1:1:2 64

12 Ацетон 1:1:2 551М1

13 Ацетон 1:1:2 631с|

14 Ацетон 1:1:3 34

15 Ацетон 5:1:2 80

16 Ацетон 5:2:2 78

17 Ацетон 5:2:2 77w

18 Ацетон 5:1:2 62L<W

19 ДМСО 1:1:2 35

20 МеСЫ 1:1:2 35

21 СН3СООН 1:1:2 70

22 СН3СООН 5:1:2 80

23 СН3ОН 1:1:2 13

[а] Общие условия реакции: смесь толуола 49а (0.15-1.50 г, 1.63-16.3 ммоль), N-гидроксифтапимида (266-532 мг, 1.63-3.26 ммоль) и растворителя (5 мл) продували аргоном, затем, при интенсивном перемешивании в атмосфере аргона за 10 минут прибавляли раствор CAN (1.79-2.68 г., 3.26—4.89 ммоль) в Н20 (3 мл). Реакционную массу перемешивали 30 минут при 20-25 °С. w Раствор CAN прибавляли в течение 15 секунд. [с| Опыт проводили в атмосфере воздуха. w Образуется около 5% побочного продукта, бензилнитрата.

w Суспензию NHPI (532 мг или 266 мг; 1 или 0.5 моль / моль CAN) в ацетоне (4 мл) продували аргоном, затем, при интенсивном перемешивании в течение 30 секунд прибавляли раствор CAN (1.79 г, 3.26 ммоль) в воде (3 мл), через 1.5 минуты в течение 30 секунд добавляли раствор толуола (751 мг, 8.16 ммоль, 2.5 моль / моль CAN) в ацетоне (3 мл).

Использованные в работе растворители можно разделить на две группы: малополярные

— CH2CI2, СНСЬ, ССЦ, бензол и гексан, образующие с водой двухфазную систему, и полярные смешивающиеся с водой — ацетон, ДМСО, MeCN, СН3СООН, CF3COOH и МеОН; EtOAc занимает промежуточное положение. Растворители первой группы плохо растворяют CAN и NHPI; однако несмотря на низкую растворимость NHPI в опытах 1-7 целевой продукт 50а удалось получить с выходом от 56 до 69%. Значительно меньший выход 50а наблюдался при использовании ССЦ (опыт 8, 34%) и гексана (опыт 9, 6%). Особенность растворителей первой группы проявляется в том, что CAN находится в водной фазе, а толуол, продукт 50а и, вероятно, промежуточно образующийся бензильный радикал

— в органической фазе. Результат синтеза в ЕЮ Ас (опыт 10), который умеренно смешивается с водной фазой, аналогичен опытам 1-7.

В ацетоне, ДМСО, MeCN, СН3СООН, CF3COOH и МеОН (опыты 11-23), которые неограниченно смешиваются с водой, реакционная смесь однофазная или состоит из двух более близких по составу жидких фаз, чем в случае мапополярных растворителей. В опытах

11-22 продукт 50а получен с выходом от 35% до 80%. При использовании в качестве растворителя окисляемого МеОН (опыт 23) выход 50а наименьший — 13%.

В опытах 4, 5, 14-16 и 22 определяли влияние изменения соотношения реагентов 49a:NHPI:CAN по сравнению со стехиометрическим 1:1:2 на выход 50а. 5-10 Кратный избыток толуола 49а позволяет увеличить выход 50а на 6—15%. Увеличение количества NHPI до двукратного избытка (опыт 16 в сравнении с опытом 15) практически не влияет на результат. Увеличение количества CAN в опыте 14 в сравнении с опытом 11 понижает выход 50а, вероятно, вследствие протекания побочных окислительных процессов.

В опытах 2 и 12 по сравнению с 1 и 11 время прибавления раствора CAN к реакционной смеси было сокращено с 10 минут до 15 секунд. При проведении синтеза в CH2CI2 (опыт 2 в сравнении с опытом 1) результат заметно не изменился, а в случае ацетона (опыт 12 в сравнении с опытом 11) наблюдалось снижение выхода целевого продукта 50а и образование бензилнитрата (выход 5%). Вероятно, бензилнитрат образуется в результате взаимодействия бензильного радикала с CAN, который не успевает расходоваться на окисление NHPI.

В опыте 17 сначала из NHPI под действием CAN генерировали PINO, а затем в реакцию добавляли толуол. Результат не отличается от полученного по стандартной процедуре проведения синтеза (опыт 16), что говорит о высокой устойчивости PINO в реакционной системе.

Выход целевого продукта в опытах 3 и 13, проведенных в атмосфере воздуха почти не отличается от полученных в атмосфере аргона (опыты 1 и 11, соответственно); тем не менее, синтезы проводили в атмосфере аргона, чтобы исключить протекание побочных процессов окисления кислородом воздуха.

С учетом оптимизированных условий опытов 4, 5 и 15 таблицы 6 был проведен синтез ряда О-замещенных производных NHPI 50а-1; в большинстве опытов использовали растворитель ацетон (таблица 7).

Таблица 7. Окислительное С-О сочетание алкиларенов и родственных соединений 49а-1 с

N-гидроксифталимидом 23а'2'

О

Аг'

49а-1

а: Аг = Ph, R = Н

а: Аг = Ph, R = Н е: Аг = 4-(МеО)С6Н4 R = Н i: Аг = Ph, R = Me

b: Аг = 4-(f-Bu)C6H4 R = Н f: Аг = 4-(Ac)C6H4 R = H j: Ar = Ph, R = C(0)Et

c: Ar = 2-(Me)C6H4 R = H g: Ar = 4-(EtOOC)C6H4 R = H k: Ar = Ph, R = CH2COOEt

d: Ar = 4-(Me)C6H4 R = H h: Ar = 4-BrC6H4 R = H I: Ar = 1-Нафтил, R = COOEt

Продукт сочетания 50а-1, выход выделенного продукта, % (мольное соотношение

СН-реагент 49 :23а)

OPhth

50а, 80 (5)

t-Bu'

OPhth

50b, 52 (3)

OPhth

50c, 70(10)

OPhth

50d, 63 (10)

MeO'

[j^l^^OPhth

50e, 39 (5); 56 (5)и

(j^i^OPhth

О

50f, 75 (3)

О

50g, 76(3)

Br

50h, 53 (3)

50i, 35 (3)

OPhth

50j, 65 (3)

Qi ор"

50k, 37 (3)

501, 50 (3)

w Общие условия реакции: смесь NHP1 23а (266 мг, 1.63 ммоль), арена 1а-1 (0.52-1.73 г, 3-10 моль / моль NHPI) и ацетона (5 мл) продували аргоном в течение 5 минут, затем при интенсивном перемешивании прибавляли раствор CAN (1.79 г, 3.26 ммоль) в Н20 (3 мл) в течение 10 минут по каплям. Реакционную массу перемешивали 30 минут при 20-25°С. 14 Вместо ацетона использовали СН2СЬ.

На основании представленных в таблице 7 результатов можно заключить, что предложенный метод синтеза продуктов сочетания 50а-1 позволяет использовать в качестве стартовых реагентов заметно отличающиеся по природе алкиларены и их производные 49а-1. Продукты сочетания 50а-1 получены из алкиларенов с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями с выходами от 35-37% (продукты 501, 50к) до 7080% (продукты 50а,с,метиларены АгСН3, как правило, дают более высокие выходы, чем стерически более затруднённые структуры АгСНгЯ.

Согласно результатам оптимизации условий синтеза продукта окислительного сочетания избыток арена 49а способствует увеличению выхода 50а (таблица 6). В синтезе 50а-1 (таблица 7) использован 3-10 кратный избыток 49а-1, величина которого ограничена неудобством отделения целевых продуктов 50а-1 от непрореагировавших 49а-1.

С учетом литературных данных можно предложить два пути образования продуктов окислительного сочетания 50 (А и В, схема 3).

Схема 3. Предполагаемый механизм реакции алкиларенов 49а-1 с системой NHPI-CAN.

Под действием CAN из NHPI генерируется радикал PINO, который отщепляет атом водорода от Ar-CH2-R с образованием С-центрированного радикала Ar-(CH»)-R. Этот радикал либо рекомбинирует с PINO (маршрут А), либо окисляется CAN до катиона Аг-(CH+)-R, который реагирует с NHPI (маршрут В).

Вероятно, маршрут А является преимущественным. В пользу этого свидетельствуют следующие факты. Во-первых, в условиях опыта 17 (таблица 6), которые обеспечивают генерирование PINO и расходование CAN до прибавления толуола (в данном случае условия эксперимента не способствуют образованию катиона Ar-(CH+)-R), с хорошим выходом получается целевой продукт сочетания 50а. Во-вторых, при проведении реакции в среде уксусной кислоты (опыты 21, 22) не образуется бензилацетат, который является ожидаемым продуктом в случае генерирования бензильных катионов в реакционной смеси; был выделен только продукт 50а.

Дополнительным доводом в пользу маршрута А являются результаты дополнительного эксперимента, моделирующего образование катионов Ar-(CH+)-R, в котором смешивали бензиловый спирт — источник бензильных катионов, NHPI, уксусную кислоту, воду и соляную кислоту (условия близкие к опытам 21 и 22 таблицы 6). Полученную суспензию перемешивали 7 часов при комнатной температуре. В результате были выделены исходный бензиловый спирт (45%) и бензилацетат (24%) — продукт взаимодействия РЬ-СНг+ с АсОН; продукт 50а не был обнаружен.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе развито новое направление применения производных гидроксиламина и генерируемых из них О-радикалов — окислительное С-О сочетание. До настоящего времени иминоксильные радикалы, генерируемые из оксимов, почти не находили применения в органическом синтезе. Показана возможность использования этих радикалов в селективных межмолекулярных реакциях сочетания. Обнаруженные процессы окислительного С-О сочетания демонстрируют общее свойство Р-дикарбонильных соединений — сочетание с нестабильными О-радикалами в присутствии одноэлектронных окислителей, солей переходных металлов.

ВЫВОДЫ:

1. Обнаружена реакция окислительного С-О сочетания Р-дикарбонильных соединений с производными гидроксиламина: оксимами, N-гидроксиимидами и N-гидроксиамидами. В качестве окислителей выступают соли переходных металлов: Мп(ОАс)з, КМп04, Mn(0Ac)2/KMn04, Со(ОАс)2/КМп04, Fe(C104)3, (NH4)2Ce(N03)6> Си(СЮ4)2. В окислительное сочетание с N-гидроксифталимидом вступают также 2-замещенные малононитрилы и циануксусные эфиры.

2. Предложен механизм реакции, согласно которому окислитель выполняет две функции: 1) генерирование N-оксильных радикалов из оксимов, N-гидроксиимидов или N-гидроксиамидов 2) одноэлектронное окисление p-дикарбонильных соединений. Образование N-оксильных радикалов доказано методом спектроскопии ЭПР.

3. На основе обнаруженной реакции разработан препаративный метод окислительного С-О сочетания, основанный на простых и доступных окислителях, Мп(ОАс)3, Мп(0Ас)2/КМп04, КМп04, Со(ОАс)2/КМп04. В реакцию вступают разнообразные по структуре 1,3-дикарбонильные соединения, оксимы, N-гидроксиимиды и N-гидроксиамиды, получено более 40 продуктов сочетания с выходами 27-94%; все они являются новыми веществами.

4. Показано, что под действием окислителей, таких как (NH4)2Ce(N03)6, Pb(OAc)4, PhI(OAc)2, Мп(ОАс)3 и KMn04, протекает окислительное С-О сочетание алкиларенов с N-гидроксифталимидом.

5. Осуществлено препаративное окислительное С-О сочетание алкиларенов и их аналогов с N-гидроксифталимидом (NHPI) под действием церий (IV) аммоний нитрата. Реакция протекает при комнатной температуре с выходами продуктов 35-80%.

6. Согласно предложенному механизму, церий (IV) аммоний нитрат служит для окисления NHPI до фталимид-М-оксильных радикалов (PINO), которые отщепляют атом водорода из бензильного положения алкиларена с генерацией бензильных радикалов. Продукт сочетания образуется в результате рекомбинации бензильных радикалов и PINO.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Terent'ev А.О., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Generation and cross-coupling of benzyl and phthalimide-N-oxyl radicals in a cerium(IV) ammonium nitrate/N-hydroxyphthalimide/ArCH2R system // Tetrahedron. - 2012. - Vol. 68. - Issue 50. - P. 1026310271. DOI: 10.1016/j.tet.2012.10.018

2. Terent'ev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Nikishin G.I. Oxidative C-O Cross-Coupling of 1,3-Dicarbonyl Compounds and Their Heteroanalogues with N-Substituted Hydroxamic Acids and N-Hydroxyimides // Adv. Synth. Catal. - 2013. - Vol. 355. - Issue 11-12. - P. 2375-2390. DOI: 10.1002/adsc.201300341

3. Krylov I.B., Terent'ev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I. Iminoxyl Radical-Based Strategy for Intermolecular C-O Bond Formation: Cross-Dehydrogenative Coupling of 1,3-Dicarbonyl Compounds with Oximes // Adv. Synth. Catal. -2014. - Vol. 356. - Issue 10. - P. 2266-2280. DOI: 10.1002/adsc.201400143

4. Крылов И.Б., Терентьев A.O. Окислительное C-O сочетание алкиларенов и родственных соединений с N-гидроксифталимидом под действием церий (IV) аммоний нитрата // Тезисы докладов. V Молодежная Конференция ИОХ РАН, Москва, 2012, 14.

5. Крылов И.Б., Терентьев А.О. Окислительное С-О сочетание алкиларенов и родственных соединений с N-гидроксифталимидом под действием церий (IV) аммоний нитрата // Тезисы докладов. Катализ в органическом синтезе, Новочеркасск, 2012, 182.

6. Крылов И.Б., Кисленко Е.Ю., Терентьев А.О. Реакции окислительного С-О сочетания между соединениями с активированными С-Н связями и производными гидроксиламина // Тезисы докладов. Кластер конференций по органической химии "ОргХим-2013", Санкт-Петербург, 2013, 154-155.

7. Кисленко Е.Ю., Крылов И.Б., Шарипов М.Ю., Терентьев А.О. Генерирование и перекрёстная рекомбинация бензильных и фталимид-М-оксильных радикалов в системе церий (IV) аммоний нитрата / N-гидроксифталимидом/ ArCIhR // Успехи в химии и химической технологии, том XXVII, №4, 2013, 115-118. Международный конгресс молодых учёных по химии и химической технологии МКХТ-2013.

8. Крылов И.Б., Терентьев А.О., Битюков О.В., Никишин Г.И., Окислительное С-О сочетание 1,3-дикарбонильных соединений с производными гидроксиламина // Тезисы докладов. V Молодежная научно-техническая конференция наукоемкие химические технологии-2013 "НХТ-2013", Москва, 2013, 58.

9. Крылов И.Б., Терентьев А.О. N-оксильные радикалы в реакциях окислительного сочетания с 1,3-дикарбонильными соединениями // Тезисы докладов. VI Молодежная Конференция ИОХ РАН, Москва, 2014, 22-23.

Заказ № 62-Р/09/2014 Подписано в печать 12.09.14 Тираж 165 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", г. Москва, Большой Чудов пер., д.5 ;Cf. тел. (495)649-83-30

i')) www.cfr.ru ; e-mail: zakpark@cfr.ru