Полимерные формы нейротропных препаратов пролонгированного действия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕЛШЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ НАУК им. А. Б. БЕКТУРОВА

На правах рукописи УДК 541.64:615.217.34

II УРМУХАМБЕГОВА БЛХЫТ ИСАХАИОВНА

ПОЛИМЕРНЫЕ ФОРМЫ

НЕИРОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

(02.00.06 — Химия высокомолекулярных соединений)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

АЛМАТЫ, 1995 Л

РГЗ б/!

Работа выполнена в лаборатории синтеза полимеров Института мимических наук им. А. Б. Бектурова Национальной Академии наук Республики Казахстан.

Научный руководитель:

академик HAH PK, доктор химических наук,

профессор Б. А. ЖУБАНОВ

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор Б. Р. ТАУСАРОВА

кандидат химических паук,

доцент М. Е. ЕРМАГАМБЕТОВ

Ведущая организация: Алматпнский филиал Жамбылско-го технологического института легкой и пищевой промышленности.

Защита состоится 22 декабря 1995 года в часов на

заседании Специализированного совета Д 53.18.01 Института химических наук им. А. Б. Бектурова HAH PK по адресу: 480100, Алматы, ул. Ч. Валпханова, 106.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химических наук HAH PK.

Автореферат разослан « » -H^J^Ji 1995 г.

Ученый секретарь /7

Специализированного Совета, Чч^ХЛ Г

кандидат химических наук i Р. Б. АТШАБАРОВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач химии медико-биологических полимеров является молекулярное конструирование физиологически активных препаратов макромолекулярной природы, способных направленно транспортировать активное начало и пролонгировать его действие. Актуальность и перспективность этого направления определяется тем, что ряд имеющихся в арсенале практической медицины препаратов, в том числе соединения с нейротропной активностью, имеют ограничения, из-за кратковременности фармакологического действия (в среднем 1-2 часа), инактивации или отрицательных побочных эффектов. Химическое связывание или композиционное сочетание лекарственных веществ (ЛВ) с . полимерами позволяет достичь оптимальной терапевтической концентрации в организме, увеличить продолжительность физиологической активности, снизить токсическое действие.

Исследование условий иммобилизации лекарственных препаратов на природных и синтетических полимерах, определение количественных закономерностей высвобождения ЛВ в модельные биологические среды, выяснение характера связи лекарство - полимер и соотношения структура - свойства составляют круг актуальных проблем при создании новых полимерных материалов медицинского назначения.

В качестве физиологически активных веществ в работе использованы I -фенил-2-метил- -цианэтил) -аиинопропанол(цэфедрин), обладающий антидепрессияной активностью, и анальгезирующее соединение 1-(2-ятсксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиридин (просидол), синтезированные в лаборатории органического синтеза ИХН им.А.В. Бектурова НАН РК. В настоящее время цэфедрин в виде таблеток по

0,025 г производится Шымкентской фармацевтической фабрикой. Про-сидол в виде I% раствора для инъекций и таблеток по 0,025 г выпускается на опытном заводе ГНШ органической химии и технологии (Москва).

Связь с планом основных научных работ. Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы лаборатории синтеза полимеров Института химических наук км. А.Б. Бектурова 0194 РК 00003 "Научные основы создания новых поколений полифункциональных мономеров, полимеров и высокоэффективных синтетических и природных биологически активных соединений".

Цель работы заключается в получении и" исследовании полимерных производных и композиций антидепрессанта цэфедрина и анальгетика просидола, обладающих пролонгированным действием.

Научная новизна. Различными физико-химическими методами исследовано взаимодействие цэфецрина с пектовой (ПК), альгиновой кислотами (АК), их Ма-солями, На-карбоксиметилцеллюлоэой ШаКМЦ), полиакриловой (ПАК) и полкмегакриловой (ПМАК) кислотами, лоливи-нилпирролидоном (ПВП) и поливиниловым спиртом (ПВС). Определены состав и строение образующихся комплексов, рассчитаны кинетические и термодинамические параметры процесса связывания. Показано, что цэфедрин образует устойчивые комплексы за счет электростатических и гидрофобных взаимодействий, а также посредством водородных связей. Изучена динамика высвобождения лекарства в модельные биологические среда. Разработаны полимерные композиции просидела, предназначенные для буквального (защечного) и трансдермаль-ного введения Л8. Показана возможность регулирования скорости диффузии проскдола из полимерных матриц варьированием их состава.

-Практическое значение. Медико-биологическими испытаниями,проведенными в лаборатории фармакологии Новокузнецкого химикон^ярмя-

цевтического института Минмецпрома РФ, показано, что полученные полимерные препараты цэфедрина увеличивают длительность физиологического действия п 2,5-3 разе, по сранению с субстанцией. Макро-ыолекулярные терапевтические системн, предназначенные для бук-кального и трансдермального взедения прэсидола, в б-Ю раз превосходят по продолжительности обезболивания пероральную и инъекционную формы анальгетика, позволяю? повысить болеутоляющий эффект.

Основные положения, выносимые на аащитуг

- закономерности взаимодействия ЛВ с природным« и синтетическими полимерами в водных растворах;

- состав и строение молекулярных комплексов в системах полимер -лекарство;

- термодинамические и кинетические параметры взаимодействия в системах полимер-лекарство;

- физико-химические характеристики полимерных матриц, применяемых для получения буккальной и трансдермальной форм ДБ;

- синтез олигомерного полиуретана на основе полипропиленглмколя и толуилендиизоцканата, используемого в качестве перспективного полимера-носителя при разработке трансдермальннх терапевтических систем;

- результаты первичных фармакологических испытаний полимерных форм ЛВ..

Личное участие автора. Основные результата, изложенный в диссертации, получены автором »лично.

Апробация работч. Результаты исследований были представлены на региональной конференции "Наука и технология-^"ОЕкмкоит, 1993), и международной егшгозиумя "Современные проблем» полимерной науки" (Ташкент,1995).

б

Публикации. По результатам работы опубликованы 3 статьи и 4 тезиса докладов, получено положительное решение о выдаче предварительного патента РК.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 216 наименований. В приложении к диссертации представлены акты испытаний полимернчх форм Г.8 в эксперименте на животных, отражающие практическую ценность полученных результатов. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, включает 30 рисунков и 19 таблиц.

Первая глава представляет собой краткий обзор научной литературы, посвякенной принципа!/ и методам получения полимерных лекарственных препаратов. Особое внимание уделено полимерам, испо-льзованвдм в работе в качестве пролонгагоров, и исследованиям, быполненяым в лаборатории синтеза полимеров ИХН HAH РК.

Вторая глава посвящена методической части работы. В ней описаны исходные вещества, способы получения и методы исследований полимерных форм ЛВ в эксперименте их витро и ин виво.

В третьей главе изложены основные результаты исследования полимерных комплексов и композиций цэфедркна и проскдола, динамика высвобождения лекарств в модельные биологические среды, и данные медико-биологических испытаний.

В приложении представлены акты испытаний полученных полимерных форм ЛВ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Покиыеряыз производные антидепрассаята цзфедрика

С целью получения полимерной формы пэфедрина, обладающей длительным антидеярессивным аффектом, изучено взаимодействие лекарства с рядом природных я синтетических полимеров, разрешенных к применению в медицине.

Взаимодействуй цэфеприна в форме основания (осн) с пектовой и альгиновой кислотам*/ исследовано методом равновесного диализа. Установлено образованно водорастворимых комплексов пру мольном соотношении ЛВ-полимер 1:3, при этом растворимость цэф.едрина-осн возрастает в 4 раза.

Связывание ЛЕЗ с поляк;*слотами подтверждается данными ИК-спек-троскопии. Так, в ИК-спек?рах комплексов наряду с полосой валентных колебаний С=0 группы догимера при 1740 см * появляется новая полоса при 1600 см-*, соответствующая колебаниям карбонила в кар-боксилат-анионе, что позволяет предположить, что в комплексообра-зопании принимают участие прогон поликислоты и третичный атом азота цзфедрина-осн, имеющий неподеленнутэ электронную пару:

СН3 ОН ^СН - СН - сбн5

- ®2 - СН

СОСН N~CHq ,0- '

ом

Для оценки пролонгирующих свойств полученных комплексов методом равновесного анализа исследована динамика высвобождения цэфед-рина-осн из системы полимер-лекарство. Для сравнению определяли количество JIB, перемедяего через мембрану из водного раствора. На основании данных по динамике выхода препарата из поликсмплексов рассчитаны константы скорости диффузии цэфедркна-оснв(Кд) как константы скорости реакции первого порядка (табл.1). Как видно из табл.1, величина Кд из полимерной формы в 4-6 раз меньше, чем лекарства в виде субстанции. При создании медицинских препаратов необходимо оценивать степень диссоциации комплексов в условиях их биологического функционирогшшя. В качестве модельной среды был

ксиользопян раствор Гингерз-Лскка (ионная сила 0,1). 3 водно-солевом растворе константы скорости диффузии ЛВ из комплексов возрастают в 2 рзгл по сравнению с водными рчстворами, что, вероятно Обусловлено рзя'янисм ионной среды низкомолекулярных электролитов,

экранирующей ионизированные группы компонентов поликомплексов.

Исследования, проведенние ин витро, подтверждены фармакологическими испытаниями. В опытах на крысах по тесту блефароптоза в Сравнении с субстанцией, изучена продолжительность антиреэерпино-вого эффекта полимерного комплекса цэфедрина-осн с пектовой кислотой табл. 2). Как видно из табл.2, антирезерпиновая активность после внутримышечного введения полимерного препарата в дозе 10 мг/кг сохраняется на протяжении 5 часов (птоз до 3,3 балла принят за эффективней), Цэфедрин-осн в той же дозе уменьшает реэерпино-вый птоз только в течение 2 часов, т.е. продолжительность действия препарата возросла в 2,5 раза.

Таблица I

Константы скорости диффузии цэфедрина . из полимерных комплексов

Система

ЛВ:ПЭ ! »

Вода

'Раствор Рингера-! Локка

Цэфедрин-осн 8,42

Цэфедрин-гх - 9,04

Цэфедрин-о сн-ПК I 3 1,44 3,13

Цэфедрин-осн-АК I 3 1,92 3,56

Цяфедрин-гх-МаПК . I I 4,24 4,?7

I 2 3,66 4,02

I 3 3,07 " 3,45

Цэфедрин-гх-МаАК I I 4,13 4,48

. I 2 3,66 3,99

• I 3 3,11 3,29

Цзфедрин-гх-МаКМЦ I I 1 1 2 3 3,67 1,83 0,75 7,55 7,12 5*89

Цэфедрин-гх-ПАК I I I 1 2 3. 6,10 5,22 4,71 7,82 6,75 5,15

Цзфедрин-гх-ГО?АК I I I 1 2 3 6,31 5 55 4,75 7,05 5,94 5 )32

Антирезерпиновая активность полимэрны* препаратов цзфедрина

Таблица 2

Препарат ■ Доза, мг/кг п Г 0 , БАЛЛЫ

чер&з 4 чаоа после вве-дэния разер-пика после введения препарата

I ч с Ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 7 ч

Резерпия/кокхродь/ - 3.6 3,8 3,8 3.8 3,8 3.8 3,8

Цафгдрин-осн 10 3,5 " г: в 3.1 3,4 ' 3,6 3,8 3,8 -

■ 20 3,.5 2,3 2,6 2,7 г.д 3,1 3,2 3,2

Цэфедрин-гх 10 3,7 2,7 2,7 3,3 3,5 3.6 3,6

¿0 3.6 2,2 2.6 3,0 ' 3,4 3,5 3,7 -

Цэфздр.ет- осн+ПЗП 10 3.5 2,4 2.6 2,9 3,0 3,3 3,6 -

20 3,5 2.0 2,0 2,0 2,7 2,8 3.1 3,3

Ц эфедрин-ос н+ШЗС 10 3.6 .2.2 2.4 2,7 2,6 з.з 3,3 3,5

11 эфбдрйя-гх+ ЛВС ю 3,6 2.1 2,2 2,6 3,1 3,3 3,7 -

20 3,7 2,0 2,5 2.0 3.1 3,4 "3,6 -

Цэфздрйы-осн+ГЙ Ю • 3.5 3,2 зд ЗД 3,3 3,3 3,5 3,6

Таким образом, связчвянне цзфедрина-осн с ПК приводит к пролонгированию антирезерггкнозого действия ЛЗ.

Исследовано комплексообразование цэфедрина в форме гидрохлорида (гх) с Na-солями ПК и ДК, а также cNaKMLJ.

.Возникновения солевых связей метду положительно заряженными ионами протокиро'ванного цэфедрина и цепью МаПК, NaAK и Na КЩ .обнаруживается при вискозииетрическом титровании водных растворов полимеров раствором лекарства. Добавление возрастающих количеств ЛВ сопровождается значительным понижением приведенной вязкости, что язляется следствием электростатического связывания катиона цэфедрина-гх с карбоксилат-анионами полиэлектролитов (11Э). Полный заряд комплекса ЛВ-ПЭ при ассоциации уменьшается, что в ело» очередь приводит к ослаблению внутримолекулярных сил электростатического отталкивания и уменьшению размеров макромолекул.

Термодинамические параметры взаимодействия цэфедрина-гх с полимерами, полученные из температурной зависимости константы связывания (К), представлены в габл.З. Коистанты связывания рассчитаны по уравнению Хыэ-Клотца из данных равновесного диализа. Как видно из табл.3, взаимодействие цзфедрина-гх с ПЭ протекает с выделением тепла, причем для N&KML! вклад электростатических сил з комплексообразование значительнее, т.к. экзотермичноегь процесса в этом случае выпе. Дополнительным подтверждением наличия сил притяжения является то обстоятельство, что при увеличении ионной силы систему'(в растворе Рингера-Локиа) величина дН уменьшается в 1,5-2 раза. Однако, уменьшение энтальпии практически не сказывается на величине свободной анергии, основной вклад в юторуа) вносит энтропийный член. Кроме того, снижение

^итольг.»и мокет характеризовать гидрофобные взаимодействия, которые становятся более стабильными с увеличением температуря,

Таблица 3

Термодинамические параметры комплексообразо-вания цэфелрина с полимерами

Полимер гТаПК

1 г 1 т,к. ' г ! " ач» ! - дН, ; д5,

Среда ! ! ? , л А оль (кД^/моль {Дт/моль

Вода 290 0,29 19,77 7,18 42,2

303 0,28 20,01 5,29 48,6

308 0,27 20.25 4,15 52,2

Раствор 38 0,28 19,59 6,80 43,2

Рингера- 303 0,28 19,95 4,53 50,9

Лонка 3 08 0,27 20,19 со с». 53,3

Вода 298 0,33 20,09 7,55 42,1

303 .0,32 20,23 6,79 44,5

308 0,30 20,53 6,04 47,0

Раствор 298 0,32 20,03 6,79 44,4

Р'ингера- 303 0,31 20,27 6,04 46,9

Яокха 308 0,30 20,51 5,29 49,4

Вода 298 2,12 24,67 10,57 47,3

30? 1,59 24,92 9,8.2 49,8

308 1,86 25,16 7,55 57,2

Раствор 293 2,01 24,54 4,53 67,2

Рингера,- 30? . 1,95 24,88 3,78 69,6

Локка 303 1,9Г 25,2?, 3,02 72,1

Вода 298 0,97 17,03 11,60 18,2

303 0,90 17,13 10,88 20,6

ч 303 0,Б4 17,23 9,85 23,9

Раствор 298 0,92 16,90 10,64 21,0

Рингера- 303 0,86 17,01 9,62 24,4

Локка 308 0»9Г 17,14 8,35 28,6

Вода 298 0 }95 . 16,98 7,12 <50 Т - ° » л

303 0,9Г 17,15 5,79 37,5

308 0,88 17,35 4,27 42,5

Раствор 298 0,94 16,95 5,44 35,3

Рингь-ра- 303 0,90 17,13 4,99 40,1

-Локка 308 0,88. 17,35 3,43 45,2

ЫаАК

N аКМЦ

ПАК

ПМ.АК

т.к. сопровождаются поглощением тепла.

Величина константы скорости диффузии цэфецрина-гх из полимерных солей в 2.-10 раз ниже, чем лекарства в виде субстанции (табл.1). Увеличение количества полимера-носителя приводит к уменьшению значений При переходе от водного раствора к раствору Рингера-Локка константы скорости диффузии лекарства из системы ЛВ-НаКМЦ возрастают в 2-8 раз.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что комплексообразоЕание цэфедрина с Ма-солями полисахаридов приводит к постепенному высвобождению ЛВ и может пролонгировать его действие.

Для получения полимерных солей цяфедрина-гх были использованы полиакриловая и полиметакриловая кислоты. Степень электростатического связывания лекарства с ПАК и ПМАК (6), определенная из данных потенциометрического исследования, равна 2,91 и 1,43%, соответственно. Уменьшение 6 с увеличением гидрофсбности полимера, вероятно, связано с усилением компактизации макромоле-кулярных клубков вследствие гидрофобных взаимодействий, в результате чего функциональные группы полииона оказываются блокированными и снижается их доступность для ионов ЛВ.

Наличие электростатических и гидрофобных взаимодействий при связывании цэфедряна-гх с макромолекулами полимерных кислот подтверждает анализ термодинамических характеристик компленсо-обрааования (табл.3). Взаимодействие ЛВ с ПАК и ПМАК характеризуется невысокими значениями свободной энергии и' экзотермич-ностью. Уменьшение энтальпии, наблюдаемое с ростом температуры, не противоречит существованию электростатических сил притяжения и одновременно свидетельствует в пользу гидрофобных взаимодействий. В нормальных физиологических условиях (в растворе Рингера-Локка) тепловой эффект реакции уменьшается по сравнению с

водной средой.

Величина константы скорости диффузии цэфедрина-гх из полимерной формы в 1,5-2 раза ниже, чем лекарства в виде субстанции (табл.1).

Замедленное высвобождение лекарства из комплексов с ПАК и П!.!АК в условиях ин витро позволяет предположить, что эти полимерные производные будут обладать пролонгированным действием.

Синтетические водорастворимые полимеры - поливинилпирролидон и поливиниловый спирт широко применяют в медицине в качестве плаз-ыозаменителей и пролонгаторов действия ряда лекарственных препаратов. Наличие в их структуре карбамицных (ПВП) и гидроксильннх (ПВС), а в цэфедрине - гидроксильннх групп дает основание предположить возможность слабого взаимодействия за счет образования водородных связей.

УФ-спектроскопическое исследование водных растворов цэфедрина-гх с ПВП и ПВС показало, что комплексообразование протекает во времени и проявляется в понижении оптической плотности систем. Ги-похромный эффект наиболее ярко выражен при мольном соотношении ЛВ:полимер 0,5 и 0,75, соответственно для ПВП и ПВС. Падение оптической плотности достигает предельного значения через 24 часа. Аналогичные закономерности выявлены и для цэфедрина-осн.

Связывание цэфедрина-осн с ПВП исследовано ИН-спектроскопи-ческим методом в хлороформе при эквимолярном соотношении компонентов. 3 процессе комплексообразования наблюдается появление я рост интенсивности широкой полосы в области 3430 см~* наряду а полосой при ?595 с«"1, соответствующей валентным колебаниям свободных гидроксильннх групп ЛВ.

На основании вышеизложенного взаимодействие ПВП с цэфгдрином-осн можно представить следующим образом:

Г-Ото-Ш-]

L ~ A4J" 96%

/ хС=0—Н0-СН - сн

i___s

Термодинамические параметры связывания цэфедрина-осн с ПВП

СБ3 СНа "" N -

сн2-ш2-си

и ПВС представлены в табл.4. Отрицательная величина изменения свободной энергии увеличивается с ростом температуры, в то время как тепловой эффект реакции'уменьшается, что свидетельствует о наличии в исследуемых комплексах водородных связей. Увеличение энтропии не противоречит образованию Н-связей и одновременно характеризует гидрофобные взаимодействия меяду компонентами комплексов.

Таблица 4

Термодинамические параметры связывания ' цэйелрина - о он с ПВП и ПВС

! Полимер? i Соеца 1 i t 1 Т,К 1 t л/моль 1 -дО, ¿кД^/моль | -4Н, }кДч/моль I Л S, (•Дтг/моль.

ШЗП Вода 298 64,0 10,29 5,59 15,7

303 61,9 10,39 4,53 19,3

308 60,2 10,48 3,48 22,7

И?" Вопа 298 157,2 12,52 7,55 16,7

303 148,1 12,59 6,04 21,6

308 146,1 12,76 5,29 24,2

Роль гидрофобного взаимодействия демонстрирует зависимость растБопиуост-/' цпфодрина-осн от концентрации водных растворов поли-мерОЕ. Так, если в воде удается получить лишь 0,5% раствор лекарства, то в 30/5 растворе ПВП концентрация цчфрдрина-осн возрастает я 5 раз. В 5% растворе ПВО растворимость ЛЗ увеличивается в 2,5 раза,

л!едико~с>иояг.гические испытания показали, что полимерные фосм» цзфезрик* на основе ПВП и ПВС обладают ярко выраженным анти-рсэйртшори»4 действием (см. табл.2). Антирезерпинопая активность

комплекса цофедрин-осн-ПЕП в дозе 10 и 20 кг/кг сохраняется 5 л 7 часов, соответственно. Полимерная форма на основе цз^Ред-рииа-осн и ПВС в лозе 10 мг/хг понижает птоз в течение б часов, что в 3 раза превышает продолжительности действия лекарства в виде субстанции в той де дозе. Физиологическая активность комплекса цзфедрик-гх-ПВС в дозе 10 иг/кг сохраняется в течение 5 часов.

Методом ускоренного старения показана высокая гидролитическая устойчивость цафецрина в составе полимерных комплексов.

Таким образом, исследованные полимерные формы цэфедрина обладают пролонгированным эффектом и увеличивают лродолгктель-ность антирезкрпкнового действия в 2,Ь-3 раза по сррвкению с субстанцией.

2. Полимерные (Торга анальгетика просипела.

2.1. Буквальная форма просидолч.

Одной из наиболее перспективна/ полгчррнпх форм лекарстпем-ных веществ являются буквальные таблетки, позволяющие гтсиров-чн-но подавать лекарстве в организм через слизистую оболочку ига. За счет набухания и последуоцрго растворения таблетки ЛЗ постепенно высвобождается и поступает в организм.

В настоящей работе в качестве полимерной основы для получения буккальной таблеточной формы анальгетика просндола использованы гелеобразушие полисахариды - пектин, NaKMU, метилцеллю-лоза (МЦ), а такяе ПВП и полиптиленгликоль (ПЭГ).

Исследование набухясмости в зоде композиций с различным соотношением полимерных компонентов позволило определить оптимальные составы буккальных таблеток. Так, компоаипня на основе пектина (рис.1) достигает максимальной степени набухания cL через 5 часов, NaJWJ- через 2 часа. Иетилцеллюлоза медленно

адсорбирует воду: за 6 ч Л достигает 280$, полное растворение таблетки происходит через 30 часов, Наибольшая степень набухания 1100?, которая достигается через 4 часа, наблюдается для сис-. темы НаНЩ : Щ 50 : 50 пес.$.

<1, %

I Z 2 Ч

1-100« Na ЮЛ!

2-50$ Na КМЦ+50 %Щ

3-25^ Na Ю1Ц+76 *мц

4-1009? 11Ц *

г, vac

. ——1-1 ■ ■ -

±¿34

1-100$ пектин

2-50Я МЦ+25 5ШВП+25 ПЭГ

3-70^ Щ+15 ^ПВП+15 ПЭГ

4-85$ МЦ+Ю % ПВП+5 t ПЭГ

Рис. I. Степень набухания полимерных таблеток в зависимости от состава композиций.

Таблица 5

Коэффициенты диффузии просидола-гх из буквальных таблеток

Композиция

"» То^Г "см ^ 7с~

100£ пектин

100? МЦ

Д00£ аКЩ .

505? МЦ+50& №КМЦ

50% МЦ+25Я ПВП+25 % ПЭГ

Ш Щ+1555.ПВП+15 % ПЭГ

85? МЦ+Ю % ПВП+5 % ПЭГ

7,81 2,86 14,11 8,21 12,11 8,86 6,69

Введений в метилцеллвлозную композицию ПВП и ПЭГ позволяя? регулировать скорость набухания и растворения таблеток.

Таблица б

Анальгетическая активность полимерных форм просидола

! ! 1% животных с ! Время наступления ÍПродолжительность !

• Путь |Д>за, i анальгезией t эффекта, мин . анальгезии, мин , Ятт

Препарат • 0вед6ная ----------------------------• o/J50,

! Гмг/аг ! г,остп! пполн„! п п ! « 0 » I "дост"' "полн" 1 иг/аг

_________!_____!_______!_ ____!________I____

Просидол-гх перорзль-

но 5¡0 60 40 17,5 15,0 37,5 33,8 18,0

Просидол-гх+пектин аащечно 5,0 100 100 38,1 77,1 283,0 214,0

Просвдол-гх+Щ+ГШЦ 5,0 100 100. 18,1 33,7 291,2 260,0 0,54

ППОСИДОЛ-ГХ+Щ+ПШ+

+ ПЭГ 5,0 100 100 19,5 30,0 290,0 248,0

Просндод-осн внутря-

* мьшечно 5,0 100 100 15,0 15,0 150,0 130,0 Просадоя-осн+ПВШ-

+ ПЭГ ншгожно 95,0 100 100 100,0 115,0 - 1505,0 1090,0

и

SJ

Оптимальным с точки зрения набухаемости является соотношение компонентов 50* №КМЦ+50? МЦ или 85< МЦ + 10% ПВП + Ь% ПЭГ.

Исследована динамика выхода просидола-гх из полимерных композиций в раствор Рингеря-Локка. По уравнению Уигучи определены коэффициенты диффузии лекарства Д (табл.5). Различия в скорости диффузии ЯВ из композиций, вероятно, обусловлены различной скоростью набухания и растворения полимерной матрицы.

В табл.б приведены результаты медико-биологических испытаний композиций, состоящих из 100% пектина, 5С$ МЦ + 50?. №аКМЦ и 85£ Щ + Ш ПВП г 5 ПЭГ с содержанием ЛЕ - I мг/табл.

Полимерные таблетки с просидолом при помещении их в полость рта вызывали у крыс ярко выраженный анальгетический эфф^ст. По продолжительности действия полимерные препараты существенно не отличаются, обезболивающая активность длится в среднем 4-5 часов. Во всех опытах найдено, что полимерная таблеточная форма обладает адгезией к слизистой рта крыс и не вызывает ее разирагения. Значения средней эффективной дозы ЭД^ показывают, что буккальные таблетки на основе Щ и МаКМЦ превосходят по эффективности ¡тероральные таблетки в 30 раз.

2.2. Трансдермалькне терапевтические системы, содержащие просидел.

Наряду с буккальны^ применением полт'мерннх препаратов для пролонгирования действия ЛВ в последние годы ведутся интенсивные исследования по разработке систем направленной доставки лекарств через кояу, так называемых транедпрмальннх терапевтических систем (ТТС) а которые позволяют подавать в организм заданное количество ЛВ в течение длительного времени.

Предварительно в эксперименте на животных было показано, что лросидол-осн в отличие от дросидола-гх легко преодолевает

эпидермальный барьер и оказывает болеутоляющее действие.

В качестве полимерной основы при созданиии TTC был использован высокомолекулярный ПВП и полиэтиленгликоль в качестве пластификатора. Важным условием при разработке TTC является отсутствие взаимодействия JIB с компонентами системы.' Методом равновесного диализа показано, что ПВП и ПЭГ практически нр препятствуют переходу просидола-осн через мембрану и, следовательно, не будут препятствовать проникновению- лекарства через кожу.

Рис. 2 Выход просидсла-осн из TTC, содержащей 2,4 мг/см2 (I) и 4,8 мг/см2 Ж2).

Для получения TTC на полипропиленовую подло-адсу наносили раствор, содержащий ПВП, ПЭГ к ЛВ в весовом соотношении 2,0:1,5:1,0. Первичные Фармакологические испытания показали, что при накожном применении полученной композиции, содержащей просидол-осн в дезе 95 мг/кг (табл.б) длительность анальгезии составляет 18-25 часов, т.е. болеутоляющее действие увеличивается в 8-10 раз по сравнению с инъепционнш введением ЛВ. Отмечено, что высокая доза- лекарства не -вызывает побочных йффектов.

В качестве полимерного носителя, обладающего свойствами контролируемой гюцачи просидоля в условиях трансдермального применения предложен олигомерный полиуретан, синтезированный на основе полипропиленнликолн (ППГ) и 2,4-толуилендиизоцианата (ТДИ) Кинетика полиприсоединения 1ШГ и ТДИ была изучена по исчезновению концевых' изоцианатных и гкдроксильных групп в ходе реак-uyv ПК-спектроскопическим методом. При увеличении температуры

а

синтеза от 70 до 130 С константа скорости реакции возрастает в 2,1 раза. Оптимальные свойства для использования 'в ITC проявляет полиуретан с соотношением ППГ:ТДИ 1,5:1, синтезированный при Ю0-130°С.

Для получения TTC на полипропиленовую подложку наносили растзср, сог.ержаскй просмцол-осн,'полиуретан и этилцеллюлозу (пленкообре.зсвагель) при массовом соотношении .10:7:3 и 5:7:3.

Исследовано высвобождение просидола из полимерных композиций в молельную среду (0,001 н раствор содяной кислоты). Как следует vs рис.2, содержание ЛЗ в TTC определяет длительность кинетически стационарного действия системы, т.е. длину начального линейного участка кинетической кривой, в течение которого

лекарство подается с постоянной скоростью. TTC, содержащая 4,6 2

мг/см просидола, подает ЛВ с постоянной скоростью 144 мкг/см2. •V в течение 10 часов. При уменьшении содержания препарата в

полимерной пленке до 2,4 мг/см^ просидол выходит в приемную сроду со скоростью 36 мкг/см2.ч в течение 24 часов.

Таким образом, проведенные исследования показали, что антадепрессивяый препарат «эфедрин в водных растворах образует с природными и синтетическими полимерами устойчивые комплексу за счет электростатических и гидрофобных взаимодействий, а такие посредством обравовачия йодородных связей. Наибольшим про-

лонгирующим действием обладает полимерная ферма лекарства на основе поливинилового спирта. Полимерные композиции, предназначенное для буккального и трансцермального введения просидола, в 6-10 раз превосходят по продолжительности обезболивания пероряльную и инъекционную формы анальгетика.

В Н В О Д Ы

1. Исследован ряд природных -л синтетических вы сок омолекул ярных соединений для получения полимерных форм нейротропных препаратов, обладающих пролонгированным действием. Иммобилизация проведена путем химического взаимодействия реакционных групп полимера и лекарства, реакцией чонного обмена с полиэлектрогит-ным носителем и композиционным включением в массу полимера.

В качестве лекарственных вешеств использованы антидепресекз-ный препарат цэфедрин и анальгезирувдее соединение просидол.

2. Методами вискозиметрии, ИК-, УФ-спектроскопии, диализа установлены структура и состав образующихся комплексов, рассчитаны термодинамические параметры процесса связывания. Исследовано высвобождение препаратов из полимерных комплексов и композиций в модельные биологические среды.

3. Показало, что цэфедрин в форме основания образует водорастворимые комплексы с пектовей и алъгкногой кислотам при соотношении 1:3, Использование пектовой кислоты в эксперименте и и виво приводит к увеличению продолжительности действия цэфед-рина в 2,5 разя по сравнения с субстанцией,

4. Компле.ксоо^рязопание цгафеарина в форме гидрохлорида с Ма-соля-мк полисахаридов, полиакриловой и полиметакриловой кислотами,' осуществляемое за счет электростатических сил и гидрофобных взаимодействий, приводит к постепенному высвобождению ЛВ и

пролонгирует его действие.

Комплексы цэфодринз с поливинилпирролидоном и поливиниловым спиртом, образующиеся за счет водородных связей и гидрофобных взаимодействий обладают пролонгирующим эффектом и увеличивают продолжительность внтирезерпинового действия в 2,5 -- 3 раза по сравнению с субстанцией. Наибольшим пролонгирующим эффектом обладает препарат на основе ПВС.

5. Разработаны полимерные композиции для получения буккальной таблеточной формы анальгетика просидола на основе пектина и производных целлюлозы. Показано, что высвобождение лекарства из системы лимитируется скоростью набухания и последующего растворения полимерной матрицы. Продолжительность обезболивающего действия полимерных препаратов при зашечногл применении увеличивается в 6-9 раз по сравнению с перораль-ными таблетками. Буккальнне таблетки на основе пектина превосходят по эффективности пероральные таблетки в 7 раз, на основе метилцеллюлозн и N а — карбоксиметилцеллюлозы - в

30 раз.

6. Разработана композиция на основе поливинилшрролидона для трансдсрмального введения простдола, сохраняющая анальгети-ческое действие в опытах ин виво в течение 18-25 часов.

7. Установлена перспективность использования полиуретана, синтезированного на основе полипропиленгликоля и толуилендиизо-цканата, для получения трансдермальной терапевтической системы, которая в эксперименте ин витро характеризуется высокой постоянной скоростью подачи просидела.

Основные результаты диссертации опубликованы . в следующих работах:

I. Мубанов Б.А.,, Рухига Л.В., Нурмухамбетова Б.И., Батурбеков

Е. 0. Синтез и физико-хтшчвспке характеристики полиуретанов для трансдериальных терапевтических систем.//"Наука и тохно-логин-93": Тез.докл.-Чимкент.-1993.-С.260.

2. йубанов Б.А,, Пралиев К.Д., Рухина Л.Б., Шяпунова О.В., Нурмухамбетова Б.И., Батырбеков Е.О. Синтез к^исследование лекарственных препаратов пролонгированного'действия.//"Наука и технологкя-93": Тез.докл.-Чимкент.-1993.-С.460.

3. Щубанов Б. А., Нурмухамбетова Б. П., Ftyxrma Л.Б., Пралиев К.Д., Ю В.К., Куриленко В.М. Трансдермальная терапевтическая система, содержащая просидол.//Известия HAH PK.сер. хим.-1994.-

£ 3.-С.55-60.

4. Жубанов Б.А., Нурмухамбетова З.К., Рухина Л.Б., Батырбеков Е.О. 0 возможности применения полиуретанов для создания транспер-мальных терапевтических систеы. //Известия HAH PK.Сер.хим.-

1994.- » 4.-С. 66-70.

5. Нурмухамбетова Б.И. Термодннамчческое исследование взаимодействия цэфедрина с поливинилпирролидоном //Вестник HAH РК.-

1995.- № 4.-С.78-80.

6. Бубанов Б.А., Букина Л.Е., Батырбеков Е.О., ГСипунова О.В., Нурмухамбетова Б.И., Пралиев 1С.Д., Ю В.К. Полимерная композиция, обладающая болеутоляющим действием./П-патент PK $940680.1 от 09.10.95.

7. Нурмухамбетова Б.И., Рухина Л.Б., Политлерте производные антидепрессанта цэфедрина. //Ме*я.симп."Современные проблемы полимерной науки": Тез.докл.-Т^теент.-19%.-С.206-207,

8. Батырбеков Е.О., Пралиев К.Д.,Штейна Л.Б., Шкпупоба О.В., Нурмухамбетова Б.И.Мусабеков Н.К. Исследование природными синтетических полимеров в качестве носитолеЯ лекарственных веществ. /ДТежд.симп. "Современные проблему полимерной науки":„Тез.докл, - Ташкент. - 1995. - с.209-210/

Murrrukhairbetova В. I.

PROLONG ACT ЮМ POLIffiR FORKS OF NEUROTROPIC DRUGS

' The Candidal of Chemistry applicant's thesis 02.00.06 - chemistry of Polymers

SUMMARY

Wits the purpose of creation of prolong fогтз of neurotropic drugs the interaction of antidepressant tsefedrin with native and synthetic polymers -have been investigated. Interaction of drug with polyiters was studied by different physico-chemical methods: UY-, IR-spectroscopy, visoosiretry and equilibrium dialysis.

Diffusion of drug from polymer complexes to water was studied by equilibrium dialysis method. It was shown that release of tsefedrin occurs more slowly than from aqueous solution arid depends on nature of polyiters and polymr: drug relation, ivfedical-biologioal tests of obtained polymeria drugs were carried out. It has been established that the action time of polyvinyl alcohol: tsefedrin complex on intramuscular introduction in dose 10 mg^kg is boing continued for б hours contrary to 2 hours of substance action.

Buccal polymer tablets containing analgetic prosydol was obtained on basic of pectin and cellulose derivatives.

It was showed possibility of using polyurethane for creation drug delivery system for transdermal administration of prosydol.

Нурмухаыботова Б.И.

ЛЕЙРОТРОПЩ ПРЕПАРАТМРДШ 1ЮШМЕРЛ1К

тунндаллш

Химия тлымдарыннц квндчх.аты гнлыми дарежесхн алу тахн тз-денхгх яарылган диссертация.

02.00.06 - жогпры молекулали косылыстар химиясы.

Нейротроптыц препараттардьщ пролонгапиялау кура№™ жасау мадсатымен антидепрессант иэфедриннхц табиги лсэне синтездтк полимерлермен орекеттеспгх эерттелдт.

Вискозиметрия, ИК-, УФ- спектроскопиялкц эдгстерхмен иэфед-риннщ полигзинилпирролидону.ен жане поливинил спиртхмен орекет-тескенде комплексен туяхлгенг керсеттлдг.

Тенест1ру диализ вдхсхмен иолимерлхк комплекстнен дэртнгн суго дегеи диффуяиясы лерттелдт. Дэр1нгц полимерлгк комплекс-тен босатуы суга кораганда жзй болатыкы керсеттлдг кэне поли-мердзн табигатынан лоне полимер-дар: байланыстылышнея тэуелдх болатышг порггелдг. Тыпщандарга касалган оксперименттер "ин вит-ро" алыиган мэлгметтердх дэлелдедх. Эсер ету уацкты цалъщ етке ктбергенде ТО мг/кг есеппен алганда б сагатца. созь;гады, ал субстанция бойынка 2 согат. '

Пол'.гаерлгк туздсрда курастырып шыгару липн пэктхк, алъгин кыщклдарын, карбсксиметклиеллодоззшц жене олардкн натрий-тур- ■ даркмен оэфчдрнннщ алмасу реакииясьг колдакылды.

Анальгетик просидолднц букиал згуйелердг Жасауда пектинмен • целлголояанг.гц тунндылары пайдяландн. Трансдермвл терапиялыц жуйч-лордт зсасауда гголиуретанды долдану мтмкхндгг! керсеттлдх.