Разработка методов функционализации полифторированных 1,4-нафтохинонов с целью синтеза потенциально биологически активных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Трошкова, Надежда Михайловна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Новосибирск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Трошкова Надежда Михайловна
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ФУНКЦИОНАЛИЗАЩШ ПОЛІІФТОРІІРОВАННЬІХ 1,4-ІІАФТОХІШОІЮВ С ЦЕЛЫО СИНТЕЗА ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
(02.00.03 - органическая химия)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
2 О ДЕК 2012
Новосибирск - 2012
005047595
005047595
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии имени H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Штейнгарц Виталий Давидович
кандидат химических наук, старший научный сотрудник | Горюнов Леонид Иванович |
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Горностаев Леонид Михайлович
Зав. кафедрой химии ФГБОУ ВПО Красноярского государственного
педагогического университета им. В.П. Астафьева
кандидат химических наук, старший научный сотрудник Лоскутов Владимир Алексеевич старший научный сотрудник, ФГБУН НИОХ СО РАН
Ведущая организация: Государственный научный центр «Научно-
исследовательский институт органических полупродуктов и красителей» (ФГУП ГНЦ «НИОПИК»), г. Москва
Защита состоится «26» декабря 2012 г. в 9— часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии имени H.H. Ворожцова СО РАН.
Автореферат разослан vö' ноября 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук
Петрова Тамара Давыдовна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Производные 1,4-нафтохинона проявляют разнообразную физиологическую активность. Так, найденные в природе или синтезированные соединения, известные как витамины К,-К7, являются эффективными коагулянтами крови, ингибиторами роста нескольких типов раковых клеток. Многие производные 1,4-нафтохинона обладают антималярийной, противораковой, антибактериальной и фунгицидной активностью. Способность ингибировать рост раковых клеток выявлена у таких соединений, как 2-(2-гидроксиэтилсульфанил)-3-метил- и 2,3-бис(2-гидроксиэтилсульфанил)-1,4-нафтохиноны, причем оказалось, что их 5,6,7,8-теграфторзамещенные аналоги проявляют более сильный эффект[1,2).
Полифторирование остова 1,4-нафтохинона, помимо его возможного специфического влишшя на биоактивность соединений этого ряда, существенно облегчает и делает более разнообразной нуклеофильную функционализацгао по хинонному и бензольному фрагментам. Поэтому расширение круга используемых дня этого нуклеофилов является перспективным путем к новым биоактивным производным 1,4-нафтохинона. Учитывая полифункциональность ранее мало изученных полифторированных 1,4-нафтохинонов как электрофилов, принципиальное значение для планирования синтеза на основе их взаимодействия с нуклеофилами имеет выявление закономерностей протекания этих реакций.
Целями работы являются: изучение взаимодействия полифтор-1,4-нафтохинонов с азот-, кислород- и сера-центрированными нуклеофильными реагентами, приводящего к монозамещенным производным базовых хинонов указанного типа; исследование зависимости региоселективности последующего нуклеофильного замещения в образующемся функционализированном полифтор-1,4-нафтохиноне от природы введенной функции; осуществление реакций гексафтор-1,4-нафтохинона с бифункциональными нуклеофилами как общего пути к полифторированным 1,4-нафтохинонам, либо содержащим со-функционализированные заместители, либо конденсированным с гетероциклом.
1 Ham S.W., Choe J.-I., Wang M.-F., Pcyregne V., Cair B.I. Fluorinated quinoid inhibitor: possible 'pure' aiylator predicted by the simple theoretical calculation.//Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004. - V. 14.-P. 4103-4105. Park H., Carr B.I., Li M., Ham S.W. Fluorinated NSC as a Cdc25 inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17.-P. 2351-2354.
Научная новизна. Показано, что при действии на 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохиноны (X = Б, Н, СН3) первичных, вторичных алифатических аминов и анилина в первую очередь замещается атом фтора хинонного фрагмента.
Выявлена ориентация дальнейшего замещения в образующихся из гексафтор-1,4-нафтохинона 2-амино- или в известном 2-метоксипентафтор-1,4-нафтохиноне при действии /(-бутил-, этил-, диэтиламина и анилина, в зависимости от природы заместителя в положении 2 и используемого растворителя. Установлено, что проведение реакции в ДМСО или толуоле позволяет получать преимущественно 2,6- или 2,8-дизамещенные тетрафтор-1,4-нафтохиноны, соответственно.
Осуществлено взаимодействие гексафтор-1,4-нафтохинона и 2-метокси-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-хлорэтанолом и 2-хлорэтилмеркаптаном с образованием соединений с функциями, содержащими хлорэтильные фрагменты.
В развитие результатов, полученных для монофункциональных нуклеофилов, показано, что при использовании бифункциональных реагентов этого типа возможно получение полифторированных 1,4-нафтохинонов либо содержащих со-функционализированные заместители, либо конденсированных с гегероциклом. Так, при взаимодействии гекеафтор-1,4-нафтохинона с этаноламином, М-метилэтаноламином, диэтаноламином и пирокатехином получены продукты замещения атома фтора хинонного фрагмента, содержащие оксигруппу во введенном заместителе. Показано, что в реакции гексафтор-1,4-нафтохинона с 4-аминомасляной кислотой возможно образование продуктов атаки по положению 2 хинона как азотным, так и кислородным центром этого бинуклеофила. На примере 6-[(3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дипшро-2-нафтил)амино]гексановой кислоты как модельного продукта аминодефторирования хинона действием аминокислоты показана возможность превращения Ы-замещенных аминокислот такого типа в хлорангидриды и, далее, в сложные эфиры или амиды, что также открывает путь к соединениям, от которых можно ожидать проявления биоактивности.
Нагреванием 2-{2-гидроксиэтилметиламино>- и 2-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]пентафтор-1,4-нафтохинононов с эквимолярным количеством триэтиламина получены продукты гетероциклизации по хинонному фрагменту. Подобная модификация путем замещения двух атомов фтора хинонного кольца осуществлена при действии на гексафтор-1,4-нафтохинон пирокатехина в присутствии триэтиламина с добавкой ПАВ. На примере взаимодействия 5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-З -(1 -пиридинио)-1,4-дигидронафталин-2-олата с пирокатехином показана возможность гетероциклизации хинонов изучаемого типа по бензольному кольцу.
Практическая значимость. В результате первичного тестирования большинства синтезированных соединений на цитостатическую активность по отношению к раковым клеткам, осуществленного сотрудниками лаборатории ферментов репарации института химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ) СО РАН выявлено 15 функционализированных фторсодержащих 1,4-нафтохинонов, перспективных в отношении дальнейших исследований.
Апробация работы. Основные результаты работы обсуждены на Объединенном семинаре и молодежных конкурсах научных работ НИОХ СО РАН; ее отдельные части были представлены на Всероссийских и Международных конференциях (Новосибирск 2007,2012, Санкт-Петербург 2008, Перуджа 2010, Ситжес 2011).
Публикации. Основной материал диссертации опубликован в б статьях, 2 патентах и тезисах 5 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (136 наименований). Работа содержит 110 схем, 14 таблиц и 1 рисунок.
Работа выполнена в ФГБУН НИОХ СО РАН в Лаборатории изучения нуклеофильных и ион-радикальных реакций (ЛИНИРР) в рамках междисциплинарных интеграционных проектов СО РАН №№ 6 (2006-2008 гг) и 98 (2009-2011 гг) «Молекулярные механизмы функционирования защитно-репарационных систем человека; разработка дифференциальных комплексных методов диагностики и терапии заболеваний с аутоиммунными, онколошческими патологиями и заболеваниями пожилого возраста».
Работа посвящается памяти талантливого ученого, с.н.с., к.х.н. Леонида Ивановича Горюнова, которому автор благодарен за полученные знания, профессиональный опыт и постоянную поддержку. Совместная работа и общение с ним во многом предопределили дальнейший жизненный путь автора, помогли сформироваться как специалисту и личности.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Разработка методов функцпонализации и гетероциюшзации полифторировамных 1,4-нафтохинонов
1.1. Взаимодействие 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохннонов (X = F, СН3, II) с аминами
Взаимодействие фторированных прозводных 1,4-кафтохинона с N-центрированными нукпеофилами ранее не изучалось. В то же время, аминодефторированне, как способ функционализации этих соединений, представляет интерес, поскольку нефторированные производные моно- и диаминонафтохинонов проявляют противоопухолевую и антималярийную активность. В силу этого на начальном этапе работы исследовано аминодефторированне 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = F, СН3, Н).
1.1.1. Моноаминодефторирование 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = F, СН3) Н)
Установлено, что хинон 1 легко реагирует с первичными алифатическими аминами (EtNH2, BuNII2j mpem-BuNH2, H2NCH2CH2SCH3, 1.5-1.8 эквивалента) при комнатной температуре с образованием соответствующих 2-алкиламинопентафтор-1,4-нафтохинонов 2—5.
NR'R2 = NHEt (2), NHBu (3), NHBu-í (4), NHCH2CH2SCH3 (5), NEt2 (6), N(CH2CH2)20 (7).
Так, при взаимодействии с этиламином получен 2-этиламинохинон 2 с выходом 88%. В случае н-бутиламина полученная смесь содержала не только 2-бутиламинохинон 3 (-70%. выход 63%) и исходный хинон 1 (-15%), но также ди- и трибутиламинозамещенные хиноиы (суммарное содержание -15%). В смеси, полученной в реакции с трет-Ви>Ш2, обнаружены 2-трет-бутиламинохинон 4 (-80%, выход 62%) и хинон 1 (-20%). Увеличение продолжительности реакции до 24 ч практически не изменило содержания хинона 4, но, помимо исходного соединения, присутствовали также
продукты его дальнейших превращений (-10%). При взаимодействии хинона 1 с 2-(метилсульфанил)этияамином получен 2-{2-метилсульфанил)этиламинохинон 5 с выходом 94%.
Столь же легко хинон 1 реагирует и с вторичными аминами. Так, его взаимодействие с Е(2КН привело к 2-диэтиламинохинону 6 с выходом 96%. Аналогично в реакции с морфолином получен 2-морфолинохинон 7 (-70% в смеси, выход 52%), образующийся наряду с продуктами его дальнейших превращений (-30%).
Хинон 1 взаимодействует с анилином (1:1.1) в диоксане также при комнатной температуре, но для практически полного превращения требуется более длительное, чем в случае алифатических аминов, время. Так, через 15 ч образуется 2-фениламинопентафтор-1,4-нафтохинон (8) (содержание в смеси -90%, выход 62%) наряду с продуктами его дальнейших превращений (-10%). По реакции хинона 9 с двумя эквивалентами анилина в диоксане через 3 суток получена сложная смесь, из которой методом ТСХ выделен 2-метил-3-фениламино-1,4-нафтохинон (10) с выходом 26%. Судя по данным ЯМР "Б полученной смеси, образовались также продукты дальнейшего замещения в бензольном кольце хинона 10. Взаимодействие хинона 11 с анилином (1:1.5) в ацетонитриле позволило уже через 30 мин получить 2-(фениламино)тетрафтор-1,4-нафтохинон (12) с выходом 80%.
Установлено, что хинон 1 взаимодействует с третичным гетероароматическим амином - пиридином в метаноле, образуя в качестве конечного продукта реакции бетаин 13 с в ыходом 90%. Первоначально, по-видимому, происходит замещение атома Р2 с образованием соли пиридиния А. Введенная катионная пиридиниевая группа активирует положение 3 для нуклеофильной атаки, и происходит быстрое замещение атома Р1 в катионе соли А спиртом с образованием хинона Б. Нуклеофилыюе деметилирование последнего под действием аниона Р приводит к бетаину 13.
Х = Р(1),СН3(9), Н(11) Х = Р(8),СН3(10), Н(12)
ефс;
о
т
+
о
ы'
МеОН, 20 °С
МеОН -НР '
О 13
о
о А
О
5
Б
1.1.2. Аминодефторирование 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = н-Ви1ЧН, Et2N, РЫЧН, МеО)
Поскольку полифторированный остов производных 2-аминопентафтор-1,4-нафтохинона допускает их дальнейшую пуклеофильную функционализацию, изучена возможность и ориентация аминодефторирования 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = н-ВиИН (3), Е12Ы (6), РЬИН (8), МеО (14)) действием «-бутил-, этил- и диэтиламина в диоксане, толуоле или ДМСО. Установлено, что хинон 1 при действии четырех эквивалентов н-бутиламина в диоксане или толуоле превращается в смесь хинона 3 и продуктов замещения в нем атома фтора в р- и а-подожепии бензольного фрагмента -2,6-бис-н-бутиламинохинона (15) и 2,8-бис-н-бутиламинохинона (16), соответственно. В малом количестве присутствовал также 2,6,8-трис-н-бутиламинохинон (17) (реакция а; здесь и далее, где не оговорено специально, указано содержание соединений в смеси продуктов, в скобках — выход индивидуальных соединений). При ббльшей продолжительности взаимодействия содержание хинонов 15 и 16 в смеси продуктов сначала возрастает, а затем уменьшается с увеличением содержания хинона 17 и появлением 2,5,8-трис-н-бутиламинотрифтор-1,4-нафтохинона (18). Очевидно, что хинон 18 образуется из а-изомера 16, тогда как предшественниками хинона 17 могут быть оба соединения 15 и 16. При этом хинон 16 расходуется быстрее его изомера 15, что видно также из сопоставления результатов н-бутиламинодефторирования каждого из них в отдельности (степени превращения в диоксане за 6.5 ч в реакциях бив 100 и 28%, соответственно). Таким образом, присутствие электронодонорной к-бугил аминогруппы в хинонном фрагменте соединения 3 затрудняет замещение соседнего атома И3 и направляет нуклеофкльную атаку на бензольное кольцо.
н-Бутиламинодефторирование хинона 17 в диоксане или в ДМСО идет по бензольному кольцу и дает 2,5,6,7-тетра-н-бутиламинодифтор-1,4-нафтохинон (19) (реакции виг; выделен из продуктов реакции в с выходом 38%), который образуется и из хинона 18 (реакция г).
Результаты взаимодействия хинона 3 с этиламином аналогичны описанным выше для н-бутиламина Так, в среде диоксана образуются в основном 2-н-бутиламино-6-этиламинохинон (20), 2-н-бутиламино-8-этиламинохинон (21) и некоторое количество 2-н-бутиламино-6,8-бис-этиламинохинона (22). Продукты замещения а- и Р-атомов фтора в реакциях хинона 3 с н-бутил- или этиламином в диоксане при комнатной температуре образуются в соотношении (2.6—2.8): 1. Взаимодействие хинона 3 с этиламином (1:3) в
8
толуоле приводит к хинонам 20-22 и 2-н-бугиламино-5,8-бис-(этштамино)хииону (23) с существенным преобладанием продукта 21. Напротив, реакция в ДМСО позволяет получать преимущественно р-замещенный хинон 20.
н,т_
о о
S - NH2"BU S'-A Y
I г
о О RUN О RUN о RHN О
О о О RHN О
I__t
NH"Bu
R = "Вд 15 16 17 18
диоксан, 3 ч 48 ч 120 ч толуол, 38 ч 72ч 35% 2% 41% 38% 58% (30%) 51% 9% 12% (11%) 15% 19% (12%) 8% 41% 43% (43%) 4% 10% (10"/.) 19% 16% (9%) 5% 25% (14%)
R- El 20 21 22 23
диоксан, 34 ч ДМСО, Зч толуол. 72 ч 70% (59%) 82°/. (63%) 11% 22% (21%) 70% (60%) 5% (5%) 18% (17%) 2% 11% (7%)
NH,"Bu IS --—- 17 + 18
диоксан
(6)
15 17
диоксан
6.5 ч 72% 102 ч 14% 200 ч
28% 80% 30%
"BuHN О NH;"Bu ^y^YNHISU nr2"BU
(в) "BuHN y Y F "BuHN О
19 (r)
дмсо \
20 ч 100% 18
6%
70% (38%)
Результаты аминодефторирования хинона 3 однозначно указывают на большую легкость замещения атомов F6 и F8 в сравнении с атомами F7 и F5, соответственно. Это может быть объяснено большей стабилизацией переходных состояний (ПС) замещения F6 и F8, моделируемых структурами с-комплексов I и II (R = Et, "Bu), карбонильной группой, находящейся, соответственно, в пара- и орто-положении к месту нуклеофилыюй атаки и не сопряженной с аминогруппой. В отличие от этого в ПС замещения F7 и F5 стабилизирующее влияние аналогично расположенной карбонильной группы существенно подавлено ее сопряжением с аминогруппой (модельные структуры III и IV):
RH,N*
RH,N*
Большая легкость замещения атома фтора в р-ноложении по сравнению с а-положением нафтохинона 3 в среде ДМСО, судя по всему, обусловлена тем, что в первом случае ПС
стабилизировано эффектами атомов фтора, находящихся в двух орто- и одном мета-положениях к реакционному центру, тогда как во втором стабилизация ПС обусловлена лишь одним орто- и одним мета-атомом фтора, тогда как пара-яти фтора, очевидно, оказывает дестабилизирующее влияние. Аналогично может быть объяснена большая активность положения 6 в хиноне 16 по сравнению с положением 8 его изомера 15. Наблюдаемое влияние природы растворителя на соотношение продуктов аминодефторирования по а- и Р-положениям хинона 3 согласуется с описанной ранее ,3) сменой преимущественной Р-ориентации замещения на а-ориентацию в реакциях тетрафторантрахинона с аммиаком и метиламином при переходе от ДМСО или ДМФА к диоксану и, далее, к толуолу или бензолу. Преобладающая в двух последних растворителях а-ориентация была объяснена стабилизацией ПС замещения в а-положении координацией атома водорода связи №-Н с атомом кислорода карбонильной группы. По-видимому, определяющую роль при этом играет состояние реагента: в неосновных растворителях амин вовлечен в самоассоциацию, но, в том числе, возможно, из-за значительного разбавления, имеется кинетически значимая концентрация неассоциированного амина, присоединяющегося в основном по а-положению субстрата через ПС, стабилизированное внутримолекулярной водородной связью. В отличие от этого в оснбвных растворителях амин практически полностью ассоциирован с растворителем и в таком состоянии присоединяется преимущественно по Р-положешпо из-за того, что при невозможности образования внутримолекулярной водородной связи определяющим становится электронное влияние атомов фтора.
Взаимодействие хинона 1 с тремя эквивалентами диэталамина (комнатная температура) в ДМСО после описанного выше образования хинона 6 привело к сложной смеси продуктов замещения атомов фтора в бензольном кольце, основной компонентой которой является 2,6-бис-диэтиламинохинон (24), выделенный с выходом 43%.
Хинон 8 взаимодействует с анилином (мольное соотношение 1:3) в диоксане при 100 °С с образованием смесей 2,8-бис-(фениламино)хинона (25) и 2,5,8-трис-(фениламино)хинона (26),
3 Фокин Е.П., Лоскутов В.А., Константинова A.B. Влияние растворителя и температуры на реакцию 1,2,3,4-тетрафтор(хлор)антрахинонов с аммиаком и алифатическими аминами. // Изв. СО АН СССР серия хим. наук. -1966.-№ 11.-Вып. 3.-С. 110-113.
О 24
1
б
соотношение которых изменяется в пользу последнего с увеличением продолжительности процесса. То, что хинон 25, очевидно, являющийся предшественником хинона 26, при этом не накапливается (содержание в смеси не более 10%, получен с небольшим выходом при проведении реакции в толуоле), означает, что в этой реакции он активнее хинона 8.
Поскольку, в отличие от описанного выше для реакций хинона 3 с алкиламинами в диоксане, фениламинодефторирование бензольного фрагмента хинона 8 идет в основном по а- положению, в данном случае соответствующее ПС, вероятно, эффективно стабилизировано
РЬШ О
фА^ннрь р„№,2
о 8
¿л;
25 О
ЫНРЬ
РЬНЫ о РЬЫН2> ЖА^ЫНРЬ диоксан
РЬНЫ О 26
диоксан, 100 °С, 3 ч 10% 9 ч 9% 18 ч 7% 30 ч
толуол, 20 °С, 20 дней (13%) О
7% 50% 60%
90% (81%)
ДМСО, 20 °С 24 ч
РШ1Ч
ЫНРЬ
О 27
внутримолекулярной водородной связью по причине большей И-Н-кислотности анилина по сравнению с алифатическими аминами. Однако в более основном ДМСО образуется преимущественно 2,6-бис-(фениламино)хинон (27), очевидно, из-за отсутствия существенной стабилизации ПС а-замещения внутримолекулярной водородной связью по причине, аналогичной рассмотренной для бутиламинодефторирования хинона 3.
Реакция хинона 26 с анилином в ДМСО привела к замещению фтора в хинонном кольце с образованием 2,3,5,8-тетракис-(фениламино)хинона (28) (выход 31% при степени превращения 55%). Этот результат отличен от полученного при бутиламинодефторировагош хинона 18, приводящем к продукту замещения в бензольном кольце - хинону 19. Можно полагать, что такое изменение относительной реакционной способности бензольного и хинонного фрагментов обусловлено резким ослаблением электронодонорного эффекта заместителя КНИ при переходе от хинона 3 (II = н-Ви) к хинону 8 (Я = РЬ), притом что замещение атома фтора при двойной связи хинонного кольца, по-видимому, более чувствительно к эффекту соседнего заместителя, чем замещение в бензольном кольце.
рыда о рьны о
^^ ^ РЬЫН, Чр
ДМСО, 100 °С Ту^ЫНРЬ
РЬНЫ О
28
н-Бутиламинодефторирование известного хинона 14 привело к сложным смесям продуктов, часть которых осталась неидентифицированной. В реакции, проведенной в среде ДМСО, основным выделенным продуктом монозамещения оказался 2-н-бутиламино-3-метоксихинон (29) (на схеме приведены выходы индивидуальных соединений).
О О ° Ви"НЫ о
ефсг-3^ ССС/ ФСО ¿от
О о Ви"Ш О О
14 29 30 31
ДМСО 35% - 2%
толуол 15% 21% 11%
Сравнение этого результата с описанными выше для алкиламинодефторирования хинонов 3 и 8 в том же растворителе позволяет заключить, что ослабление электронодонорного эффекта заместителя X в 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохиноне при переходе от X = ИН"Ви и КНРЬ к X = ОМе уменьшает дезактивацию положения 3 настолько, что замещение по нему становится одним из основных направлений реакции. В отличие от этого в смеси соединений, образовавшихся в среде толуола, в сопоставимых количествах присутствовали хинон 29 и продукты замещения по положениям 5 и 8 - 5-н-бутиламино-2-метоксихинон (30) и 8-н-бутиламино-2-метоксихинон (31). Это, по-видимому, означает, что в данном случае образование водородных связей в ПС аминодефторирования по а-положениям конкурирует с электронным влиянием карбонильной группы, способствующим нуклеофильной атаке по хинонному кольцу.
1.2. Взаимодействие 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Р, Н) с О- и в-центрированными нуклеофнлами
В литературе описано лишь несколько примеров винилыюго замещения в хиноне 1 при действии, во всех случаях, заряженных О-центрированных нуклеофилов, таких как ЫаОН, гептафтор-1-нафтоксид калия и метилат натрия. В последнем случае была
получена смесь 2-метоксипентафтор-1,4-нафтохинона (14) и неидентифицированных соединений [4'. Индивидуальное соединение 14 было получено метилированием 2-оксипеЕггафтор-1,4-нафтохинона диазометаном, но не охарактеризовано данными спектроскопии ЯМР.
В настоящей работе хинон 14 получен метоксидефторированием хиноиа 1 метанолом в присутствии поташа с выходом 82% и охарактеризован данными ЯМР *Н и 19Е В аналогичной реакции, проведенной в присутствии избытка триэтиламина, получен диметоксихинон 32 с выходом 65%. Таким образом, возможность замещения не только одного, но и двух атомов фтора хинонного фрагмента свидетельствует о меньшей дезактивации положения 3 2-метоксигруппой по сравнению с 2-алкиламиногруппой.
С целью расширения области синтеза функционапизированных полифторированных 1,4-нафтохинонов при действии водной щелочи на хинон 11 в условиях, аналогичных использованным для синтеза 2-оксипенгафтор-1,4-1шфтохинона 1,1 из хинона 1 с выходом 96% получен хинон 33 — перспективное базовое соединение для получения потенциально биологически активных веществ указанного типа.
Введение в положение 2 полифторированного 1,4-нафтохинона алкокси- или алкилтиолыюго заместителя, содержащего в алкильном фрагменте атом галогена, потенциально способный замещаться при действии различных нуклеофилов, представляется перспективным для расширения возможностей получения хинонов этого типа с ю-функционализированными алкильными фрагментами, а также значимым для проявления биологической активности в связи с возможностью взаимодействовать с нуклеофильными центрами компонентов клетки. Исходя из этого, с целью синтеза нафтохинонов, содержащих р-хлорэтильную группу, мы использовали в качестве
4 Ахметова Н.Е., Петров АК., Штейнгарц ВД, Якобсон Г.Г. Ароматические фторпроязводные. XXXIV. Синтез, УФ- и ИК-спеюры полифторированных оксипроизводных нафталина. //ЖОХ. - 1968. - Т. 38. - С. 1874-1881.
13
нуклеофилов по отношению к полифторированным 1,4-нафтохинонам этиленхлоргидрин и 2-хлорзтилмеркаптан. По реакции хинона 1 с этиленхлоргидрином в присутствии триэтиламина получен 2-(2-хлорэтокси)хинон (34) с выходом 78%, а при использоании двух эквивалентов реагента — 2,3-бис(2-хлорэтокси)хинон (35) с выходом 73%. Аналогично из хинона 14 получен 3-метокси-2-(2-хлорэтокси)хинон (36) с выходом 54%.
Оба атома фтора хинонного фрагмента соединения 1 легко замещаются при действии избытка 2-хлорэтилмеркаптана с образованием 2,3-бис(2-хлорэтилтио)хинона (37) (выход 71%).
А при взаимодействии хинона 14 с 2-хлорэтилмеркаптаном получен 3-метокси-2-{2-хлорэтилгао)хинон (38) с выходом 80%.
13. Взаимодействие полнфторировашіьіх-1,4-нафтохинонов с бифункциональными нуклеофильными реагентами
Важным развитием результатов, полученных дня монофункциональных нуклеофилов, представлялся переход к бифункциональным реагентам, поскольку их использование может значительно расширить круг получаемых соединений как соответствующими продуктами монозамещения, в том числе и в варианте «сшивки» двух фрагментов нафтохинона мостиком, образованным реагентом, так и продуктами дизамещения, включая
гетероциклические хиноны. Кроме того, появляется возможность дальнейшего усложнения структуры путем трансформаций (о-функций, введенных с реагентом.
1.3.1. Взаимодействие гексафтор-1,4-нафтохннона с этаноламмном, ГЧ-метилэтаноламином, диэтаиоламииом, 2-аминоэтантиолом и 2,2'-дитноднэтиламином
Показано, что при взаимодействии хинона 1 с этаноламином и Ы-метилэтаноламипом (в обоих случаях в соотношении 1:1.8) гладко образуются хиноны 39 и 40 с выходами 89% и 87%, соответственно. Из смеси продуктов реакции хинона 1 с диэтаноламином (1:1.5) выделен хинон 41 (53%).
V i но о^
р + лендам (¿^
0 о о
1 Я = Н (39), СН, (40), К - СИ, (40а)
---------(41-
я
СН2СНдОН (41). СН2СН2ОН (41а)
Судя по данным спектров ЯМР, хиноны 40 (в С ОСЬ) и 41 (в ацетоне-с16) существуют в форме кольчатых таутомеров 40а и 41а, соответственно, что аналогично литературным данным для нефторированных бензохинонов подобного типа.
По реакциям хинонов 40 и 41 с эквимолярным количеством триэтиламина в ТГФ при 100 "С получены гетероциклические хиноны 42 и 43 с выходами 74% и 90%, соответственно.
п К о ^
5
IV
о
ТГФ
р / юо°с но
и
Я = СН3(40), Я = СН3 (42),
СН2СН2ОН(41) СН2СН2ОН (43)
Установлено, что взаимодействие хинона 1 с 2-аминоэтантиолом (1:2.5) в диоксане протекает с окислением тиольной группы, и в качестве основного (~70%) в сложной смеси продуктов образуется дисульфид 44, выделенный с выходом 22%. С целью увеличения его выхода осуществлено взаимодействие хинона 1 с 2,2'-дитиодиэтиламином (2:1). В этом случае выход хинона 44 составил 75%.
о
о -о ?
Т ны £ ^А
1г р
о
диоксан, 20 °С Ц^,
1
44
1.3.2. Взаимодействие гексафтор-1,4-нафтохнноиа с этнл-2-аминоацетатом и аминокислотами
Перспективным путем к полифторированным 1,4-нафтохинонам, содержащим в положении 2 заместитель с алкильным фрагментом, са-функционализировашп>ш амино-или карбоксильной группой (или ее модификациями), представляется взаимодействие хинона 1 с аминокислотами или их производными. В развитие этого направления осуществлены реакции хинона 1 с этил-2-аминоацетатом, аминоуксусной, 3-аминопропионовой, 4-аминомасляной и 6-аминокапроновой кислотами, и изучена принципиальная возможность дальнейшей модификации карбоксильной группы продуктов аминодефторирования. Чтобы выяснить, не препятствует ли аминодефторированию электроноакцепторная группа типа СООК. при ее максимальной близости к нуклеофильному центру, первоначально изучено взаимодействие хинона 1 с гидрохлоридом этилового эфира глицина в присутствии КОН в ДМСО при ~20 °С и получен 2-(карбоэтоксиметамино)хинон 45 с выходом 66%. Далее показано, что взаимодействие хинона 1 с глицином в смеси диоксана с водой (объемное отношение 5:1) приводит к аминокислоте 46 (в безводном диоксане реакция не идет, по-видимому, из-за плохой растворимости реагента). По реакциям этого же хинона с 3-аминопропионовой, 4-аминомасляной и 6-аминокапроновой кислотами в диоксане с высокими выходами получены, соответственно, 2-(со-(карбоксиаклш1)аминокислоты 47—49:
Установлено, что, в отличие от этого, в реакциях хинона 1 с теми же аминокислотами в смеси диоксана с водой (-4,5:1) наряду с кислотами 47-49 образуются продукты карбоксидефторирования. Из полученной по реакции хинона 1 с 4-аминомасляной кислотой смеси, содержащей 50% эфира 50 и 35% кислоты 48, выделен хинон 50 с выходом 25%.
р-ритель
Н2Ы(СН2)„СООК
п= 3
^Х^ЫН(СН2)„СООЯ
к^ЛХ. а = СН3СН2, п = 1, 45 (66%);
| р Я - Н, п = 1, 46 (61%); п = 2, 47 (80%);
О п = 3, 48 (81%); п - 5, 49 (94%).
О О О
ЫН(СН2)3СООН ^^А.ОС(СН,),КН2
р] + ©у;
о 50 О
Возможность дальнейших модификаций полученных 2-
(карбокеиалкилашшо)пентафтор-1,4-нафтохинонов по карбоксильной группе показана на примере количественного превращения аминокислоты 49 в хлорангидрид 52, который действием диэтиламина превращен в амид 53 с выходом 65%, а действием спирта в присутствии триэтиламина в эфир 54 с выходом 69%.
>[ I
.МН(СН2)£ООН 50с,2
СН,С1, 40 °С
49
52
О о
СН2С12120°С Ч^-ЦЖр
о о
ЕЮН, №51, 1(СН2)£0П1
—
54 О
сн2а2 20 °с
1.3.3. Взаимодействие гексафтор-1,4-иафтохннона и его производных с 2-меркаптоэтанолом и пирокатехином
Можно было полагать, что взаимодействие хинона 1 либо его производных с О- и Б-центрировшшыми бидентантными нуклеофилами обеспечит возможность получения функционализированных алкил(арил)- и гетероциклических хинонов.
Действием 2-меркаптоэтанола на хиноны 10 (в метаноле) и 14 (в ДМСО) получены хиноны 55 (выход 80%) и 56 (61%), соответственно.
Х = Н(10), X = Н (55),
ОМе (14) ОМс (56)
При взаимодействии хинона 1 с пирокатехином в присутствии триэтиламина (1:0.5:1, соответственно) в диоксане получена смесь, содержащая, по данным ЯМР 19Г', -20%
исходного хинона 1, -50% 3-(2-гидроксифенокси)-пентафтор-!,4-нафтохинона (57) и -30% неидентифицированных соединений. Выход хинона 57 составил 24%.
НО
Осуществленное нами взаимодействие хинона 1 с пирокатехином в присутствии триэтиламина (в соотношении 1:1:1) в воде с добавкой додецилсульфата натрия при 60 °С через 1.5 ч позволило получить хинон 58 - гетероциклический продукт замещения атомов фтора хинонного фрагмента, с выходом 95%. Тем самым показана эффективность использования воды в качестве растворителя с добавкой ПАВ для указанного типа превращений полифторированного хинона 1.
Возможность использования орпго-бифункциональных нуклеофилов ароматического ряда для построения молекулярного остова, объединяющих конденсированные фрагменты бензогетеровдкла и полифторированного нафтохинона замещением атомов фтора в бензольном фрагменте последнего показ ана на примере взаимодействия хинона 13 с пирокатехином в присутствии К2С03 в ДМСО. Установлено, что основным продуктом этой реакции является производное дибензодиоксина 59 (выход 71%), наряду с которым (судя по спектру ЯМР |9Р смеси продуктов) образуются, по-видимому, его изомеры 60 и 61.
2. Результаты первичного тестирования ряда полученных соединений на цитостатнческую активность
Все синтезированные полифторированные функциональные производные 1,4-нафтохинона являются новыми потенциальными ингибиторами раковых клеток, в связи с чем одним из основных мотивов постановки настоящей работы было их первичное тестирование на указанный вид биоактивности. Оно было осуществлено сотрудниками ИХБФМ СО РАН в рамках совместного проекта под руководством проф. Г.А. Невинского. Исследовано влияние большей части синтезированных соединений на рост раковых клеток миеломы (RPMI 8226, RPMI6228) и аденокарциномы (MCF-7) человека, а также нормальных фибробластов мыши (LMTK) и (FMS).
Полученные результаты показали, что 27 из 29 исследованных соединений подавляют рост указанных типов раковых клеток при концентрациях, существенно меньших тех, при которых это происходит с выбранными дня сравнения нормальными клетками. Часть новых фторированных производных 1,4-нафтохинона (2-6, 8, 34, 35, 37) демонстрируют весьма низкие значения концентраций для ингибирования роста раковых клеток наполовину (Cso) (1.2-4.2 мкМ), в то время как соединения 10, 40, 41, 44 ингибирутот его в более высоких концентрациях (С50 4.0-7.5 мкМ). При этом диапазон значений Cä0 1.2-12 мкМ соответствует активности препаратов группы «камптотецин» которые причисляются к наиболее перспективным антираковым средствам. Значения С50 хинонов 3,6-8,10,16,34,35, 37, 39-41, 44-50 по отношению к раковым клеткам в 2-6 раз ниже, чем по отношению к клеткам нормальных фибробластов. Хиноны 17, 47, 48 и 50 примерно одинаково ингибируют рост раковых клеток RPMI 8226 и MCF-7 (С50 = 30-63.5 мкМ), но заметной активности в отношении нормальных клеток не проявляют даже при концентрациях (7175 мкМ).
Кроме того, с точки зрения возможности использования соединений в терапии важным является изучение их мутагенной и аигиоксидангной активности. В связи с этим большинство синтезированных в данной работе соединений протестированы на наличие таких свойств в ИЦиГ СО РАН. Установлено, что хиноны 2,3, 7, 8,13-17,32, 34, 35,37-41, 55 не проявляют мутагенных свойств, а, наоборот, являются эффективными
5 Yao L., Zhao X., Li Q., Zu Y., Fix Y., Zu 8., Meng X., Liu C. In vitro and in vivo evaluation of camptothecin nanosuspension: a novel formulation with high antitumor efficacy and low toxicity. // International Journal of Pharmaceutics. - 2012. - V. 423. - P. 586-588.
антиоксидантами и способствуют снижению спонтанного или инициированного Н202 мутагенеза.
По совокупности полученных результатов наиболее перспективными для дальнейшего изучения на предмет возможности терапевтического применения являются следующие синтезированные в работе соединения:
о
О к
у и С
о б
Л = ЕІ (2). п-Ви (3). РЬ (8). Я = Н (39), СН, (40), СН2СНа0Н (41) 44
ш
_ о о
° о
6
X = Б (15), МНп-Ви (17).
О о У
.га(СН2)„СООН ^Л^оас Нг)3Ш2
Їт 0уСр
о о
п = 2(47).3(48), 5(49). 50
ВЫВОДЫ
1. Показано, что гексафтор-, 2,5,6,7,8-пентафтор- и 2-метилпентафтор-1,4-нафтохиноны при действии аминов претерпевают замещение одного атома фтора хинонного кольца, что в реакции гексафтор-1,4-нафтохинона с пиридином в метаноле сопровождается заменой соседнего атома фтора на ионизированную оксигруппу с образованием бетаина.
2. Показано, что вследствие электронодонорного влияния алкилированной аминогруппы, дезактивирующего положение 3 для нуклеофильной атаки, аминодефгорирование 2-ЫЯ'Я2-па1тафтор-1,4-нафтохинонов (ТЖ'Я2 = ЇШн-Ви, ЫНРЬ) идет по бензольному кольцу с замещением одного или двух атомов фтора в орто- и пара-положениях к 1-карбонильной группе, не сопряженной с 2-аминогруппой.
3. Установлено, что ослабление электронодонорного эффекта 2-заместителя при переходе от 2-алкиламино- к 2-фениламино- и 2-мегоксипентафтор-1,4-нафтохинонам делает возможным замещение атома фтора и в хинонном кольце.
4. Показана возможность замещения атома фтора в хинонном кольце 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Б, Н, ОСН3) при действии О- и Б-центрированных, в том числе и дополнительно функционализированных нуклеофильных реагентов, что в большинстве случаев сопровождается весьма легким замещением и второго атома фтора в хинонном кольце.
5. Показано, что взаимодействие полифторированных 1,4-нафтохинонов с N,0- и S,0-бифунщиональными нуклеофилами протекает как замещение атома фтора в хинонном кольце, соответственно, N- и S-центром реагента, что в реакции гексафтор-1,4-нафтохинона с этаноламинами в присутствии триэтиламина сопровождается гетероциклизацией продуктов монозамещения.
6. Установлено, что гексафтор-1,4-нафтохинон взаимодействует с алифатическими аминокислотами, давая продукты моноаминодефторирования по хинонному кольцу. Показана возможность превращения карбоксильной группы кислот такого типа в хлорангидридную и далее в сложноэфирную или амидную.
7. Результаты первичного тестирования 29 из 54 впервые синтезированных соединений, осуществленного в ИХБФМ СО РАН, дают основание считать, что молекулярный дизайн в области функциональных производных полифторированных 1,4-нафтохинонов перспективен в отношении поиска новых ингибиторов роста раковых клеток.
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. Горюнов Л.И., Трошкова Н.М., Невинский Г.А., Штейнгарц В.Д. Синтез производных 2-аминопентафтор-1,4-нафгохинона. И ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - Вып. 6. - С. 851-856.
2. Troshkova N.M., Goryunov L.I., Gatilov Yu.V., Nevinsky G.A., Shteingarts V.D. Aminodefluorination of 2-X-pentafluoro-l,4-naphthoquinones (X = NH°Bu, NEt2, and OMe). // J. Fluor. Chem. - 2010. - V. 131. - P. 70-77.
3. Zakharova O.D., Goryunov L.I., Troshkova N.M., Ovchinnikova L.P., Shteingarts V.D., Nevinsky G.A. Cytotoxicity of new n-butylamino and sulfur-containing derivatives of polyfluorinated 1,4-naphthoquinone. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. - P. 270-274.
4. Трошкова H.M., Горюнов Л.И., Штейнгарц В.Д. Синтез фторсодержащих поли(фениламино)-1,4-нафтохинонов. // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46. - № 10. - С. 15781580.
5. Zakharova O.D., Ovchinnikova L.P., Goryunov L.I., Troshkova N.M., Shteingarts V.D., Nevinsky G.A. Cytotoxicity of new alkylamino- and phenylamino-containing polyfluorinated derivatives of 1,4-naphthoquinone. // Europ. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45. -P. 2321-2326.
6. Невинский Г.А., Захарова О.Д., Трошкова H.M., Горюнов Л.И., Штейнгарц В.Д. Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. Заявка № 2008133137/04 от 11.08.2008. Патент № RU 2387635. Опубликовано: 27.04.2010. Бюл. № 12.
7. Zakharova O.D., Ovchinnikova L.P., Goryunov L.I., Troshkova N.M., Shteingarts V.D., Nevinsky G.A. Cytotoxicity of new polyfluorinated 1,4-naphthoquinones with diverse substituents in the quinine moiety. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19. - P. 256-260.
8. Невинский Г.А., Захарова О.Д., Трошкова H.M., Горюнов Л.И., Штейнгарц В.Д. Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической
активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. Заявка № 2010142521/04 от 18.10.2010. Патент № RU 2443678 Опубликовано: 27.02.2012.
Результаты диссертации доложены на Всероссийских и Международных
конференциях:
1. Романова Н.М., Горюнов Л.И., Штейнгарц В.Д. Синтез новых полифторированных производных 2-амино-1,4-нафтохинона. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии" - Новосибирск. - 5-9 июня 2007.-С. 46.
2. Трошкова Н.М., Горюнов Л.И., Гатилов Ю.В., Шамрэтт И.А., Штейнгарц В.Д. Аминодефторирование гексафтор-1,4-нафтохинона. // Материалы международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» - Санкт-Петербург. — 16-19 июня 2008. - С. 219.
3. Goryunov L.I., Zhivetyeva S.I., Troshkova N.M., Shteingarts V.D., Zakharova O.D., Ovchinnikova L.P., Nevinsky G.A. The syntheses and cytotoxicity of some polyfluorinated . 1,4-naphtoquinone derivatives. // Perugia Fluorine Days - Perugia, Italy. - July 12-15,2010. —P-12.
4. Goryunov L.I., Zhivetyeva S.I., Troshkova N.M., Shteingarts V.D., Zakharova O.D., Ovchinnikova L.P., Nevinsky G.A. The syntheses and cytotoxicity of new polyfluorinated 1,4-naphtoquinone derivatives. // Tetrahedron Symposium - Sitges, Spain. -21-24 June, 2011.- PI.129.
5. Трошкова H.M., Горюнов Л.И., Штейнгарц В.Д., Захарова О.Д., Овчинникова Л.П., Невинский Г.А. Синтез новых полифторорованных производных 1,4-нафтохинона. // Всероссийская молодёжная научная конференция «Актуальные проблемы органической химии» — Новосибирск. - 9-14 июля 2012. - С. 110.
Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Заказ № Тираж 100 экз.
Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической химии
им. H.H. Ворожцова СО РАН 630090, г. Новосибирск, 90, пр. ак. Лаврентьева, 9
Введение.
Глава I. Галогенированные 1,4-нафто-, бензо- и антрахиноны в реакциях с нуклеофильными реагентами (обзор литературы).
1.1. Нуклеофильное замещение во фторированных производных нафто-, бензо- и антрахинона.
1.1.1. Реакции фторированных производных 1,4-нафтохинона.
1.1.2. Реакции тетрафтор-1,4-бензохинона.
1.1.3. Реакции 1,2,3,4-тетрафторантрахинона.
1.2. Нуклеофильное замещение в хлор- и бромпроизводных 1,4-нафтохинона.
1.2.1. Реакции с азот-центрированными нуклеофильными реагентами.
1.2.2. Реакции с кислород-центрированными нуклеофильными реагентами.
1.2.3. Реакции с сера-центрированными нуклеофильными реагентами.
1.2.4. Реакции с бифункциональными нуклеофильными реагентами.
Глава II. Разработка методов функционализации полифторированных 1,4-нафтохинонов.
11.1. Взаимодействие 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Б, СН3, Н) с аминами.
II. 1.1. Моноаминодефторирование 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Г,
СН3, Н).
II. 1.2. Аминодефторированиерование 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = н-ВиШ, Еі2>ї, РЬКН, МеО).
11.2. Взаимодействие 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Б, Н) с О- и Б-центрированными нуклеофилами.
11.3. Взаимодействие полифторированных-1,4-нафтохинонов с бифункциональными нуклеофильными реагентами.
П.3.1. Взаимодействие гексафтор-1,4-нафтохинона с этаноламином, 1М-метилэтаноламином, диэтаноламином, 2-аминоэтантиолом и 2,2'-дитиодиэтиламином.
11.3.2. Взаимодействие гексафтор-1,4-нафтохинона с этил-2-аминоацетатом и аминокислотами.
11.3.3. Взаимодействие гексафтор-1,4-нафтохинона и его производных с 2меркаптоэтанолом и пирокатехином.
II.4. Установление структуры полученных соединений методами ЯМР 19Р, 'н и РСА.
Глава III. Результаты первичного тестирования ряда полученных соединений на цитостатическую активность.
Глава IV. Экспериментальная часть.
Выводы.
Производные 1,4-нафтохинона обладают разнообразной физиологической активностью. Так, найденные в природе или синтезированные витамины К^-Ку являются эффективными коагулянтами крови, ингибиторами роста раковых клеток [1]. Многие производные 1,4-нафтохинона примененяются в качестве антималярийных [2, 3], противораковых [4, 5, 6], антибактериальных [7] и фунгицидных [8] средств. Недавно выявлена способность 2-(2-гидроксиэтилсульфанил)-3 -метил- и 2,3 -бис(2-гидроксиэтилсул ьфанил)-1,4-нафтохинона ингибировать рост раковых клеток, причем оказалось, что их 5,6,7,8-тетрафторзамещенные аналоги проявляют более сильный эффект [9, 10]. Последние получены нуклеофильным замещением атомов фтора соответственно в 2-метилпентафтор- и гексафтор-1,4-нафтохиноне при действии 2-меркаптоэтанола или его тетрагидропиранового эфира. Полифторирование остова 1,4-нафтохинона, помимо его возможного специфического влияния на биоактивность соединений этого ряда, существенно облегчает и делает потенциально более разнообразной нуклеофильную функционализацию по хинонному и бензольному фрагментам. Поэтому расширение круга используемых для этого нуклеофилов является путем к новым потенциально биоактивным производным 1,4-нафтохинона. Учитывая электрофильную полифункциональность поли фтор-1,4-нафтохинонов, принципиальное значение для планирования синтеза на основе их реакций с нуклеофилами имеет выявление закономерностей протекания этих реакций.
Приведенные выше литературные данные и соображения мотивировали постановку настоящей работы, целями которой являются:
1) Изучение взаимодействия гексафтор-, пентафтор- и 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона с азот-, кислород- и сера-центрированными функциональными нуклеофильными реагентами, приводящего к монозамещенным производным.
2) Исследование зависимости региоселективности последующего нуклеофильного замещения в образующемся при первичном замещении функционализированном пентафтор-1,4-нафтохиноне от природы введенной функции и используемого растворителя.
3) Осуществление реакций гексафтор-1,4-нафтохинона с бифункциональными нуклеофилами для получения полифторированных 1,4-нафтохинонов либо содержащих со-функционализированные заместители, либо конденсированных с гетероциклом.
4) Анализ характеристик и выявление структурных закономерностей спектров ЯМР 19Р и 'Н, являющихся основой для установления строения соединений изучаемого ряда.
Работа состоит из введения, обзора литературных данных, общей и экспериментальной частей, выводов и списка цитируемой литературы. В первой части литературного обзора представлены известные на данный момент немногочисленные данные о реакциях фторсодержащих 1,4-нафтохинонов с кислород-, сера- и углерод-центрированными нуклеофилами. Также рассмотрены закономерности протекания реакций фторанила как ближайшего аналога гексафтор-1,4-нафтохинона в ряду 1,4-бензохинонов с азот-, кислород- и сера-центрированными нуклеофилами. Ввиду отсутствия примеров реакций нуклеофильного замещения атомов фтора в бензольном фрагменте полифторированных 1,4-нафтохинонов их ожидаемые закономерности рассмотрены на примере 1,2,3,4-тетрафторантрахинона как модельного соединения.
Во второй части литературного обзора обсуждаются данные по нуклеофильному замещению атомов галогенов в хлор- и бромпроизводных 1,4-нафтохинона с целью выявления закономерностей, которые могут проявляться и в реакциях фторированных аналогов. Обзор результатов подобного рода, касающихся этих субстратов и фторанила и опубликованных до 1973 года, содержится в работе [11].
Общая часть состоит из глав II и III. Раздел 1 главы II посвящен результатам исследования ориентации замещения одного атома фтора в 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонах (X = Б, Н, СН3) при действии аминов и синтезу на этой основе соответствующих полифторированных 2-амино-1,4-нафтохинонов. Показано, что при действии на указанные субстраты первичных, вторичных алифатических аминов и анилина в первую очередь замещается атом фтора хинонного фрагмента.
Кроме того, представлены данные о зависимости ориентации дальнейшего замещения в образующихся из гексафтор-1,4-нафтохинона его 2-аминопроизводных или в 2-метоксипентафтор-1,4-нафтохиноне от природы заместителя в положении 2 и используемого растворителя. Установлено, что проведение реакции в ДМСО или толуоле позволяет получать преимущественно 2,6- или 2,8-дизамещенные тетрафтор-1,4-нафтохиноны, соответственно.
В разделе 2 представлены даннные о реакциях 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Б, Н, ОСН3) с кислород- и сера-центрированными нуклеофильными реагентами.
Важным развитием этих результатов представляется переход к бифункциональным реагентам с целью получения полифторированных 1,4-нафтохинонов, либо содержащих со-функционализированные заместители, либо конденсированных с гетероциклом. В связи с этим в разделе 3 отражены результаты взаимодействия полифторированных производных 1,4-нафтохинона с реагентами, содержащими два активных нуклеофильных центра и являющихся потенциальными гетероциклогенами. В частности, при действии на гексафтор-1,4-нафтохинон 2-метиламиноэтанола и диэтаноламина осуществлено замещение двух атомов фтора хинонного фрагмента с образованием соответствующих гетероциклических хинонов. Кроме того, в разделе 3 содержатся данные о взаимодействии гексафтор-1,4-нафтохинона с аминокислотами. Показано, что в реакции гексафтор-1,4-нафтохинона с 4-аминомасляной кислотой возможно образование продуктов атаки по положению 2 хинона как азотным, так и кислородным центром этого бинуклеофила. На примере 6-[(3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтил)амино]гексановой кислоты показана возможность превращения такого типа кислот в хлорангидриды и, далее, в сложные эфиры или амиды, что также открывает путь к соединениям, от которых можно ожидать проявления разнообразной и комплексной биологической активности.
Раздел 4 главы II посвящен анализу характеристик спектров ЯМР 19Р и 'Н полученных в работе фторированных производных 1,4-нафтохинона с целью установления их строения и выявления закономерностей, служащих основой решения подобных задач для вновь синтезируемых соединений этого структурного типа. Кроме того, приведены данные рентгеноструктурного анализа 2,6-бис-н-бутиламинотетрафтор- и 2,8-бис-н-бутиламинотетрафтор-1,4-нафтохинонов.
В главе III охарактеризованы результаты первичного тестирования синтезированных соединений на цитостатическую активность, полученные сотрудниками лаборатории ферментов репарации института химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ) СО РАН и лаборатории молекулярной и клеточной биологии (сектор мутагенеза и репарации) института цитологии и генетики (ИЦГ) СО РАН под руководством проф. Г.А. Невинского в рамках совместных с НИОХ СО РАН проектов (см. ниже).
Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии (НИОХ) имени H.H. Ворожцова СО РАН в лаборатории изучения нуклеофильных и ион-радикальных реакций (ЛИНИРР) по программам междисциплинарных интеграционных проектов СО РАН №№ 6 (2006-2008 гг) и 98 (2009-2011 гг) «Молекулярные механизмы функционирования защитно-репарационных систем человека; разработка дифференциальных комплексных методов диагностики и терапии заболеваний с аутоиммунными, онкологическими патологиями и заболеваниями пожилого возраста».
Автор выражает благодарность к.х.н. В.А. Лоскутову за предоставление образцов 1-метиламино-2,3,4-трифтор- и 2-метиламино-1,3,4-трифторантрахинонов, д.х.н. Ю.В. Гатилову за выполнение рентгеноструктурного анализа, к.п.н. И.В. Зибаревой и Л.С. Филатовой за поиск литературных данных по синтезу и применению галогенированных бензо- и нафтохинонов в международно-технической сети (STN), сотрудникам лаборатории ферментов репарации ИХБФМ СО РАН д.х.н., профессору Г.А. Невинскому, О.Д. Захаровой, а также лаборатории молекулярной и клеточной биологии (сектор мутагенеза и репарации) ИЦГ СО РАН к.б.н. Л.П. Овчинниковой за исследование биологической активности полученных в данной работе фторированных нафтохинонов.
Выводы
1. Показано, что гексафтор-, 2,5,6,7,8-пентафтор- и 2-метилпентафтор-1,4-нафтохиноны при действии аминов претерпевают замещение одного атома фтора хинонного кольца, что в реакции гексафтор-1,4-нафтохинона с пиридином в метаноле сопровождается заменой соседнего атома фтора на ионизированную оксигруппу с образованием бетаина.
2. Показано, что вследствие электронодонорного влияния алкилированной аминогруппы, дезактивирующего положение 3 для нуклеофильной атаки, аминодефторирование 2-Ш1Я2-пентафтор-1,4-нафтохинонов (М^2 = Шн-Ви, Ж2, ШРЬ) идет по бензольному кольцу с замещением одного или двух атомов фтора в орто- и пара-положениях к 1-карбонильной группе, не сопряженной с 2-аминогруппой.
3. Установлено, что ослабление электронодонорного эффекта 2-заместителя при переходе от 2-алкиламино- к 2-фениламино- и 2-метоксипентафтор-1,4-нафтохинонам делает возможным замещение атома фтора и в хинонном
X ^ уч т-г г -г-г л лиЛЬцб.
4. Показана возможность замещения атома фтора в хинонном кольце 2-Х-пентафтор-1,4-нафтохинонов (X = Б, Н, ОСН3) при действии О- и центрированных, в том числе и дополнительно функционализированных нуклеофильных реагентов, что в большинстве случаев сопровождается весьма легким замещением и второго атома фтора в хинонном кольце.
5. Показано, что взаимодействие полифторированных 1,4-нафтохинонов с N,0- и 8,0-бифункциональными нуклеофилами протекает как замещение атома фтора в хинонном кольце, соответственно, ]М- и Б-центром реагента, что в реакции гексафтор-1,4-нафтохинона с этаноламинами в присутствии триэтиламина сопровождается гетероциклизацией продуктов монозамещения.
6. Установлено, что гексафтор-1,4-нафтохинон взаимодействует с алифатическими аминокислотами, давая продукты моноаминодефторирования по хинонному кольцу. Показана возможность превращения карбоксильной группы кислот такого типа в хлорангидридную и далее в сложноэфирную или амидную.
7. Результаты первичного тестирования 29 из 54 впервые синтезированных соединений, осуществленного в ИХБФМ СО РАН, дают основание считать, что молекулярный дизайн в области функциональных производных полифторированных 1,4-нафтохинонов перспективен в отношении поиска новых ингибиторов роста раковых клеток.
1. Shearer M.J., Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. // Thrombosis and Haemostasis. 2008. - V. 100. - P. 530-547.
2. Prescott B. Potential antimalarial agents. Derivatives of 2-chloro-l,4-naphthoquinone. // J. Med. Chem. 1969. -V. 12. - P. 181-184.
3. Lin T.-S., Zhu L.Y., Xu S.P., Divo A.A., Sartorelli A.C. Synthesis and antimalarial activity of 2-aziridinyl- and 2,3-bis(aziridinyl)-l,4-naphthoquinonyl sulfonate and acylate derivatives. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - P. 16341639.
4. Silver R., Holmes H. Synthesis of some 1,4-naphthoquinones and reactions relating to their use in the study of bacterial growth inhibition. // Can. J. Chem. -1968.-V. 46.-P. 1859-1864.
5. Ham S.W., Choe J.-I., Wang M.-F., Peyregne V., Carr B.I. Fluorinated quinoid inhibitor: possible'pure' arylator predicted by the simple theoretical calculation. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004.-V. 14.-P. 4103-4105.
6. Park H., Carr B.I., Li M., Ham S.W. Fluorinated NSC as a Cdc25 inhibitor. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2007. V. 17.-P. 2351-2354.
7. Finley K.T. The Chemistry of Quinonoid Compounds, Part II; Patai S., Ed.; Wiley: London, 1974.
8. Cameron D.W., Chalmers P.J., Feutrill G.I. Regiochemistry of nucleophilic displacements in chloroquinones. // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. - № 52. -P. 6031-6032.
9. Шаинян Б.А. Нуклеофильное винильное замещение. // Изв. СО АН СССР. -1990.-Вып. 4.-С. 137-144.
10. Ахметова-НтЕ.,-^ Якобсон-ГТ^Ароматичеекие фторпроизводные. XXXIV. Синтез, УФ- и ИК-спектры полифторированных оксипроизводных нафталина. // ЖОХ. 1968. - Т. 38. - С. 1874-1881.
11. Кобрина JI.C., Власова Л.В., Якобсон Г.Г. Ароматические фторпроизводные. XLII. Взаимодействие перекиси пентафторбензоила с октафторнафталином. //ЖОрХ. 1971.-Т. 7.-Вып. З.-С. 555-561.
12. Родионов П.П., Фурин Г.Г. Кинетика реакций нуклеофильного замещения в ряду полифторароматических соединений. // Изв. СО АН СССР. 1990. - 4. -С. 3-26.
13. Kar S., Wang М., Ham S.W., Carr B.I. Fluorinated Cpd 5, a pure arylating K-vitamin derivative, inhibits human hepatoma cell growth by inhibiting Cdc25 and activating МАРК. // Biochemical Pharmacology. 2006. - V. 72. - P. 1217— 1227
14. Лезенко Г.А., Ильченко А.Я. Мероцианиновые красители на основе перфторхинонов. // Укр. Хим. журн. 1977. - Т. 43. - С. 716-721.
15. Richwien А., Wurm G. Beeinflussung der Archidonsaurekaskade durch 2-Aryl-3-halogen/3-hydroxy-l,4-naphthochinone mit Salicyl- und Zimtsaure
16. Partialstruktur Untersuchungen an 1,4-Naphthochinonen, 29. Mitt. // Pharmazie. 2004.-V. 59.-P. 163-169
17. Makosza M., Nizamov S. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen (VNS) in 1,4-naphthoquinone derivatives competition between VNS and vinilic nucleophilic substitution (SNV). // Tetrahedron. - 2001. - V. 57. - P. 9615-9621.
18. Wallenfels К., Draber W. Die nucleophile substitution mit aminen. // Justus Liebigs Annalen Der Chemie. 1963. - V. 667. - P. 55-71.
19. Макарова A.H., Мартынов B.C., Берлин АЛ. Диаминоэтилениминобегоохиноны. I. Реакции фторанила с аминами и эфирами а-аминокислот. // ЖОХ. 1963. -Т. 33.-С. 1643-1647.
20. Foster R., Kulevsky N., Wanigasekera D.S. Reaction of amino-acids with p-benzoquinones. // J .Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1974. - P. 1318-1321.
21. Monzo I.S., Palou J., Roca J., Valero R. Kinetics and mechanism of the reactions between chloranil and n-butilamine in cyclohexane solution. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1988. - №. 12. - P. 1995-1998.
22. Nour El-Din A.M., Mourad A-F.E., Hassan A.A., Gomaa M.A. Reaction of amidine phenylogous with p-benzoquinones. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991. -V. 64.-P. 1966-1970.
23. Koch A.S., Harbison W.G., Hubbard J.M., Kort M., Roe B.A. Stability of pyridiniumylquinones to aqueous media: the formation of pyridinium-oxy zwitterionic quinines. // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - P. 5959-5963.
24. Будник А.Г., Штейнгарц В.Д., Якобсон Г.Г. Полифторированные циклогексадиеноны. Сообщение II. Изучение превращений полифторированных нитроциклогексадиенонов (хиннитролов) в кислых средах. // Изв. АН СССР серия хим. 1970. - № 7. - С. 1594-1602.
25. Hundlicky М., Bell Н.М. Chemystry of fluorinated quinones. Part II. Proton and fluorine NMR spectra. // J. Fluor. Chem. 1975. - V. 6. - P. 201-212.
26. Богачев A.A., Кобрина JI.C., Якобсон Г.Г. Окисление полифторированных производных бензола перекисью водорода. // ЖОрХ. 1986. - Т. 22. - Вып.-1-2—Сг2578=25 83:-------
27. Suenaga Y., Kuroda-Sowa Т., Maekawa М., Munakata М. A linear-chain silver (I) coordination polymer with tetrakis(isopropyltio)-p-benzoquinone. // Acta Cryst., Section C: Crystal Structure Communicatios. 1999. - V. 55. - P. 16231625.
28. Lindsey J.S., Mauzerall D.C. // Synthesis of a cofacial porphyrin-quinone via entropically favored macropolycyclization. // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. - P. 4498-4500.
29. Hassan Alaa A., Mohamed Nasr K., Ibrahim Yusria R., Sadek Kamal U., Mourad Aboul-Fetouh. Chemical interactions between l,2,4-triazole-3-thiols and л-acceptors. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - V. 66. - P. 2612-2616.
30. Brooke G.M. The preparation and properties of polyfluoro aromatic and heteroaromatic compounds. // J. Fluor. Chem. 1997. - V. 86. - P. 1-76.
31. Фокин Е.П., Лоскутов В.А., Константинова А.В. Влияние растворителя и температуры на реакцию 1,2,3,4-тетрафтор(хлор)антрахинонов с аммиаком и алифатическими аминами. // Изв. СО АН СССР серия хим. наук. 1966. -№ 11.-Вып. З.-С. 110-113.
32. Фокин Е.П., Лоскутов В.А. Влияние ассоциирования амидов водородными связями на ориентацию вступающей аминогруппы в 1,2,3,4-тетрафторантрахиноне. // ЖОХ. 1968. - Т. 38. - С. 1884-1887.
33. Лоскутов В.А., Некрасова Л.Н., Константинова А.В. ЯМР 19F спектры 1-(N-алкиламино)-2,3,4-трифтор- и 2-(Ы-алкиламино)-1,3,4-трифторантрахинонов. // Изв. СО АН СССР серия хим. наук. 1970. - 12. - С. 108-113.
34. Лоскутов В.А., Некрасова Л.Н., Фокин Е.П. Взаимодействие 1,2,3,4-тетрафторантрахинона с диэтил-, дибутил- и дибензиламинами. // Изв. СО АН СССР. 1970. - 4. - С. 119-123.
35. Nudelman N.S., Palleros D. Reaction of 2,4-dinitrobenzene with o-anisidine in benzene. Further evidence of the "dimer" mechanism. // J. Org. Chem. 1983. -V. 48.-P. 1613-1617.
36. Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В. О реакции 1,2,3,4-тетрафтор-9,10-антрахинона с тиофенолами. // ЖОрХ. 1992. - Т. 28. - С. 2291-2293.
37. Matsui М., Taniguchi S., Suzuki М., Wang М., Funabiki К., Shiozaki Н. Dyes produced by the reaction of l,2,3,4-tetrafluoro-9,10-antraquinones with bifunctional nucleophiles. // Dyes and Pigments. 2005. - V. 65. - P. 211-220.
38. Henbest H.B., Slade P. Reactions between quinones and unsaturated amines. Part II. The detection of N-alkylvinilamines in equilibria with ethylideneamines. // J. Chem. Soc.- 1960.-4. -P. 1555-1557.
39. Parr R.W., Reiss J.A. N-Substituted enaminones from 3-aminobutenoic acids and 1,4-naphthoquinones. // Aust. J. Chem. 1984. - V. 37. - P. 389-394.
40. Bhattacharyya S. 2-Chloro-3-(4-moфholino)-l,4-naphthoquinone // Molecules. -2000. 5. - M160.
41. Stasevych M.V., Plotnikov M.Y., Platonov M.O., Sabat S.I., Musyanovych RTYaTTNovikov VT^Sulfuf^containing derivatives of ^-naphthoquinone, Part 1: Disulfide synthesis. // Heteroatom Chem. 2005. - V. 16. - № 3. - P. 205211.
42. Шишкина Р.П., Бережная B.H., Фокин Е.П. Синтез и фотохимические превращения пиперазинопроизводных 2-хлор-1,4-нафтохинона. // Изв. АН СССР серия химическая. 1985. - 10. - Р. 2332-2337.
43. Panetta С.A., Fan P.W-J., Fattah R., Greever J.C., He Z., Hussey C.L., Sha D., Wescott L.D.Jr. 1,4-Naphthoquinone disulfides and methyl sulfides: self-assembled monolayers on gold substrates. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 2919-2923.
44. Yerushalmi S., Lemeoff N.G., Bittner S. Synthesis of eight-, nine-, and ten-membered, nitrogen- containing quinine-fused heterocycles. // Synthesis. 2007. - № 2. -P. 239-242.
45. Okamoto M., Ohta S. Studies on the syntheses of condensed indole-4,7-diones. II. Synthesis of pyrrolol,2-a.indole-5,8-dione derivatives. // Chem. Pharm. Bull. -1980.-V. 28. № 4. - P. 1071-1076.
46. Болдырев Б.Г., Колесников В.Т. Исследование в области 1,4-нафтохинона. I. Некоторые 2,3-производные 1,4-нафтохинона. // ЖОХ. 1966. - 36. - 4. - С. 634-637.
47. Valente С., Moreira R., Guedes С., Iley J., Jaffar M., Douglas K.T. The 1,4-naphthoquinone scaffold in the design of cysteine protease inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2007. - V. 15. - P. 5340-5350.
48. Sarhan A.A.O., El-Dean A.M.K., Abdel-Monem M.I. Chemoselective reactions of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone. // Monatshefte fur Chemie. 1998. - V. 129.-P. 205-212.
49. Шишкина Р.П., Маматюк В.И., Эктова JT.B., Фокин Е.П. Взаимодействие 6-сульфонилпроизводных 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона с нуклеофильными реагентами. // Изв. АН СССР сер. химическая. 1985. - 11. - С. 2524-2530.
50. Шишкина Р.П., Коробейничева И.К., Эктова JI.B. Синтез и спектральные свойства 2- и 3-аминопроизводных 6-сульфокислоты 1,4-нафтохинона. // Сиб. хим. журнал. 1991. - Вып. 4. - С. 102-109.
51. Шишкина Р.П., Эктова Л.В., Матошина К.И., Фокин Е.П. Синтез 2,3-бисаминопроизводных 1,4-нафтохинона. // Изв. СО АН СССР сер. хим. наук, 1982.-5.-С. 136-142.
52. Рубашко С.В., Михалина Т.В., Фокин Е.П. Взаимодействие 2-(4'-ацетилфениламино)-3-пиперидино-1,4-нафтохинона с ароматическими альдегидами. // Изв. СО АН СССР сер. хим. наук. 1990. - 3. - С. 46-50.
53. Win Т., Yerushalmi S., Bittner S. Direct nitration of 3-arylamino-2-chloro-l,4-naphthoquinones. // Synthesis. 2005. - № 10. - P. 1631-1634.
54. Лубенец Э.Г., Кусов C.3., Эктова JI.B., Кобрина В.Н., Корнаухова Л.М., Кобрин B.C., Коробейничева И.К., Сагалаева Н.И. Синтез и свойства нафтохинониламинобензокраун-эфиров. // Изв. АН СССР серия хим. -1994.-3.-С. 452-454.
55. Tandon V.K., Maurya Н.К. 'On water': unprecedented nucleophilic substitution and addition reactions with 1,4-quinones in aqueous suspension. // Tetrahedron Lett. 2009. - V. 50. - P. 5896-5902.
56. Fries K., Kohler E. Chinone anellierter Ringsysteme mit austauschfahigem Halogen im nicht-chinoiden Kern. // Berichte. 1924. - 1-6. - P. 496-510.
57. Фокин Е.П., Рюлина А.И., Матошина К.И. Взаимодействие 2,3-дихлор- и 2-хлор-3-ариламинонафтохинонов-( 174) с пиперидином. //"Изв. СО АН СССР сер. хим. наук. 1963. - 3. - С. 127-129.
58. Рубашко С.В., Михалина Т.В., Фокин Е.П. Синтез N-алкилзамещенных 2,3-бисамино-1,4-нафтохинонов. // Изв. СО АН СССР сер. хим. наук. 1990. - 6. -С.121-127.
59. Кузнецов B.C., Эфрос Л.С. Гетероциклические производные на основе замещенного 1,4-нафтохинона. VI. Производные нафт(2,3^)имидазол-4,9-диона. // ЖОрХ. 1967. - Т. 3. - С. 393-402.
60. Бережная В.Н., Шелковников В.В., Коротаев С.В. Синтез фотоактивных 1-метил-К-4-(1,4-нафтохинон-2-ил)-пиперазиниевых солей. // ЖОрХ. 2011. - Т. 47. - № 12. - С. 1786-1793.
61. Садеков И.Д., Минкин В.И., Луцкий А.Е. Внутримолекулярная водородная связь и реакционная способность органических соединений. // Успехи химии. 1970.-Т. 39.-С. 380-411.
62. Михалина Т.В., Крашенинина В.Н., Фокин Е.П., Рубашко С.В. Синтез и термические превращения 2-диалкил(циклоалкил)амино-3-(.Ы-метиланилино)1,4-нафтохинонов. // Изв. СО АН СССР сер. хим. наук. 1990. — 6. — С. 115— 120.
63. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Li Q.-L., Bayynk S. Novel chromophoric heterocycles based on maleimide and naphthoquinone. // J. Heterocyclic Chem. 1989. - V. 26. -P. 885-892.
64. VanAllan J.A., Reynolds G.A. Polynuclear heterocycles. VI. The reaction of 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone with aromatic amines. // J. Org. Chem. 1963. - V. 28,-№4.-P. 1019-1022.
65. УаШеггата7ГА.,~Leiva~H^Rodrigue^J.AT/ Theoduloz C^ Schtneda-Hirsmann G: Studies on quinones. Part 43: Synthesis and cytotoxic evaluation of polyoxyethylene-containing 1,4-naphthoquinones. // Bioorg. Med. Chem. 2008. - V. 16. - P. 3687-3693.
66. Lee Do-M., Ко Ju H., and Lee K.-I. Cesium carbonate-mediated reaction of dichloronaphthoquinone derivatives with O-nucleophiles. // Monatshefte fur Chemie. 2007.-V. 138.-P. 741-746.
67. Tandon V.K., Maurya H.K. Water-promoted unprecedented chemoselective nucleophilic substitution reaction of 1,4-quinones with oxygen nucleophiles in aqueous micelles. // Tetrehedron Lett. 2010. - V. 51. - P. 3843-3847.
68. Ryu C.-K, Shim J-Y., Chae M.J., Choi I.H., Han J-Y., Jung O-J., Lee J.Y., Jeong S.H. Synthesis and antifungal activity of 2/3-arylthio- and 2,3-bis(arylthio)-5-hydroxy-/5methoxy-l,4-naphthoquinones. // Europ. J. Med. Chem. 2005. - V. 40. - P. 438-444.
69. Knie(3 Т., Mayer R. Zum substitutionsverhalten von hexachlornaphthochinon(l,4) und seiner derivate bei der umsetzung mit organothiolaten. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1994. - V. 97. - P. 223231.
70. Полоник С.Г., Денисенко B.A. Синтез и свойства тетрациклических производных тиогликозидов 1,4-нафтохинона // Изв. акад. наук серия химическая. 2009. - 5. - С. 1034-1038.
71. Kim S.O., Park J.K., Hong S.M. Multicyclization reaction of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone. // Yakhak Hoeji. 1995. - V. 39. - № 2. - P. 118-130.
72. Jones G.H., Venuti M.C., Young J.M. Naphthalene anti-psoriatic agents. Пат.1. США 4840965. 1989.-:
73. Марковский Jl.H., Кальченко В.И., Картофлицкая А.П., Колесников В.Т. Краун-эфиры на основе 1,4-нафтохинона. // ЖОрХ. 1985. - Т. 21. - Вып. 7. -С. 1501-1506.
74. Kulka М. Reactions of 2,3,5,6-tetrakis(3-hydroxyethylmercapto)-1,4-hydroquinone and related compounds. // Can. J. Chem. 1962. - V. 40. - P. 1235-1241.
75. Peyregne V.P., Kar S., Ham S.W., Wang M., Wang Z., Carr B.I. Novel hydroxyl naphthoquinones with potent Cdc25 antagonizing and growth inhibitory properties. // Mol. Cancer Ther. 2005. - V. 4. - P. 595-602.
76. Ibis C., Deniz N.G. Sinthesis, characterization of N-, S-, O-substituted naphtha- and benzoquinones and a structural study // J. Chem. Sci. 2012. - V. 124. - № 3. - P. 657-667.
77. Czekanski Т., Напаек М. Synthesis and electrochemical properties of benzob.naphtho[2,3-e][l,4]dioxin-6,l 1-quinones and their N,N'-dicyano quinone diimine derivatives. //J. Org. Chem. 1991. -V. 56. - P. 1569-1573.
78. Bando P., Martin N., Segura J.L., Seoane C., Orti E., Viruela P.M., Viruela R., Albert A., Cano F.H. Single-component donor-acceptor organic semiconductors derived from TCNQ. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 4618-4629.
79. Kallmayer H-J., Seyfang K-H. Chinon-Amin-Reaktionen, 4. Mitt. 2,3,4-Trihydro-benzof.chinoxalin-6-one. // Arch. Pharm. 1980. - V. 313. - P. 603-611.
80. Kallmayer H-J., Seyfang K-H. Chinon-Amin-Reaktionen, 12. Mitt. Synthese und Farbe von Naphthothiazinonen. // Arch. Pharm. 1985. - V. 318. - P. 360-363.
81. Agarwal N.L., Schafer W. Quinone chemistry. Reaction of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone with o-aminophenols under various conditions. // J. Org. Chem.-4-980--^/—45^—-Pr-2-1-55-2-161.---
82. Agarwal N.L., Schafer W. Quinone chemistry. Reaction of 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone with 2-aminophenols in pyridine. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45.-P. 5144-5149
83. Okafor C.O. The first branched benzoxazinophenothiazine ring system and its aza analogues. // Tetrahedron. - 1988. - V. 44. - P. 1187-1194.
84. Nan'ya S., Maekawa E., Kang W.B., Ueno Y. Synthesis of benzophenothiazinone derivatives from 2,3,5-trisubstituted-l,4-naphthoquinones with 2-aminothiophenol. // J. Heterocycl. Chem. 1986. - V. 23. - P. 589-592.
85. Kang W.B., Nan'ya S., Yamaguchi Y., Maekawa E., Ueno Y. The condensation products of 2,3,6-trisubstituted-l,4-naphthoquinones with 2-aminothiophenol. // J. Heterocycl. Chem. 1987. - V. 24. - P. 91-94.
86. Девяшина A.E., Горностаев Jl.M., Гатилов Ю.В. О взаимодействии 2-(4-годроксианилино)-1,4-нафтохинонов с церий аммоний нитратом и хлорхроматом пиридиния. //ЖОрХ. -2012. Т. 48. - Вып. 2. - С. 245-251.
87. Тимошкова H.A., Горностаев JI.M. О реакциях 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона и 5-хлор-6Н-6-оксоантра1,9^.-изоксазола с кетоксимами и 1,2-нафтохинондиоксимом. // ЖОрХ. 1996. - Т. 32. - Вып. 10. - С. 15371539.
88. Горностаев JI.M., Сакилиди В.Т., Тимошкова Н.А. О реакциях галогенпроизводных 1,4-нафтохинона и 6Н-6-оксоантра1,9^.-изоксазола с бензохиноноксимами. // ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - Вып. 1. - С. 123-125.
89. Sartori M.F. Heterocyclic quinones from 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone. // Chem. Rev. 1963. - P. 279-296.
90. Kniess Т., Mayer R. Synthese und Redoxverhalten schwefelsubstituierter
91. Naphthochinone^T^. //-Z.Naturfosch~BrChemical Sciences?"- 1996. -~V7 517^1. P. 901-904.
92. Горюнов Л.И., Трошкова H.M., Невинский Г.А., Штейнгарц В.Д. Синтез производных 2-аминопентафтор-1,4-нафтохинона. // ЖОрХ. 2009. - Т. 45. -Вып. 6.-С. 851-856.
93. Владимирцев И.Ф., Постовский И.Я., Трефилова Л.Ф. Пространственные затруднения и свойства некоторых ариламинонафтохинонов. // ЖОХ. -1954.-Т. 24.-С. 181-187.
94. Troshkova N.M., Goryunov L.I., Gatilov Yu.V., Nevinsky G.A., Shteingarts V.D. Aminodefluorination of 2-X-pentafluoro-1,4-naphthoquinones (X = NHnBu, NEt2, and OMe) // J. Fluor. Chem. 2010. - V. 131. - P. 70-77.
95. ПЗ.Трошкова H.M., Горюнов Л.И., Штейнгарц В.Д. Синтез фторсодержащих поли(фениламино)-1,4-нафтохинонов // ЖОрХ. 2010. - Т. 46. - № 10. - С. 15781580.
96. Burdon J., Castaner J., Tatlow J.С. Aromatic polyfluoro-compounds. Part XIX. The preparation of some polyfluorodi- and polyfluorotri-phenylamines. // J.
97. CherrrSoc. 1964~Р:~5~0Т7-~5021.--
98. Zakharova O.D., Ovchinnikova L.P., Goryunov L.I., Troshkova N.M., Shteingarts V.D., Nevinsky G.A. Cytotoxicity of new polyfluorinated 1,4-naphthoquinones with diverse substituents in the quinine moiety // Bioorg. Med. Chem.-2011.-V. 19.-P. 256-260.
99. Day J.H., Joachim A. Thermochromic compounds. II. // J. Org. Chem. 1965. -V. 30.-P. 4107-4111.
100. Berg H., Zuman P. Quinone-quinol equilibria in solutions of 2-(ß-hydroxyethyl)amino-benzo-l,4-quinones. A spectrophotometric and Polarographie study. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 2000. - P. 1459-1464.
101. Jancke H., Radeglia R., Tresselt D., Berg H. Untersuchungen zur13
102. Thermochromie substituierter 2-Amino-benzochinone-(l,4) mit der C-NMR-Spektroskopie.//Z. Chem. 1977.- 17.-P. 105-106.
103. Burdon J., Damodaran V.A., Tatlow J.C. Polyfluoro-aromatic compounds. Part XV. The reaction of hexafluorobenzene with bifunctional nucleophiles. // J. Chem. Soc. 1964. - P. 763-765.
104. Ларионов Л.Ф. Пути синтеза и изыскания противоопухолевых препаратов. Медгиз.-М. 1962.- 16.
105. Якобсон Г.Г., Штейнгарц В.Д., Ворожцов Н.Н. мл. О взаимодействии октафторнафталина с азотной кислотой. // ЖВХО. 1964. - 9. - С. 702-704.
106. Пушкина Л.Н., Степанов А.П., Жуков B.C., Наумов А.Д. Спектры ЯМР 19F замещенных пентафторбензолов. // ЖОрХ. 1972. - 8. - С. 586-597.
107. Abraham R.J., Macdonald D.B., Pepper E.S. The Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Fluorobenzenes. 11. The Effect of Substituents on the meta and para Fluorine-Fluorine Coupling Constants. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V. 90. - P. 147-153.
108. Snyder L., Anderson E.W. Analysis of the fluorine NMR spectrum of hexafluorobenzene in a nematic liquid crystal. // J. Chem. Phys. 1965. - V. 42.- № 9. P. 3336-3337.
109. Hogben M.G., Graham W.A.G. Chemical Shifts and Coupling Constants in Pentafluorophenyl Derivatives. I. Correlations of Chemical Shifts, Coupling Constants, and 7i-Electronic Interactions. // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. -P. 283-291.
110. Бухтоярова А.Д., Рыбалова T.B., Эктова JI.B. Аминирование 5-гидрокси-1,4-нафтохинона в присутствии ацетата меди. // ЖОрХ. 2010. - Т. 46. - С. 860-864.
111. Bennett G.M. Monothioethylene glycol. // J. Chem. Soc. 1922. - V. 121. - P. 2139-2146.
112. Mills E.J. Jr., Bogert M.T. The Synthesis of Some New Pyrimidines and Uric Acids fom Cystamine // J. Am. Chem. Soc. 1940. - V. 62. - P. 1173-1180.
113. Nathan A.H., Bogert M.T. The Synthesis of Pyrimidine and Purine Derivatives of Cystamine and of a New Type of Thiazolidinopyrimidie. // J. Am. Chem. Soc. -1941,- V. 63.-P. 2361-2366.
114. Brushan K.R., Tanaka E., Frangioni J.V. Synthesis of conjugatable bisphosphonates for molecular imaging of large animals. // Angewandte Chemie. -2007.-V. 46.-P. 7969-7971.
