Синтез 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов на основе нитрилов и эфиров тиоциановой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

г

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. В. И. НИКИТИНА

На правах рукописи

БОБОГАРИБОВ БАХРОМ МУРАДОВИЧ

СИНТЕЗ 1,3,4-ТИАДИА30Л0В И ИХ ВДЩЕНСИРОВАНННХ АНАЛОГОВ НА ОСНОВЕ НИТРИЛОВ И ЭФИРОВ ТИОЦИАНО-

Ш КИСЛОТЫ

(ОЕ. 00. 03 - Органическая химия)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: доктор химических наук Шукуров С. UL кандидат химических наук Куканиев НА.

ДУШАНБЕ - 1996

тш1-1,3,4-тиадиазоло [ 3,2-а Зпирияидиния..............81

2.5.эфиры тиоциановой кислоты в синтезе 2-R-tho-

6-фенил-имидазоС2,1-Ь 31,3,4-тиадиазолов..........89

2.6. Изысканиу путей практического применения некоторых

синтезированных соединении 91 2.6.1. Пртивоопухщлевая и антиспидная активность

1,3,4-тиадиазоло[3,62-аЗпиримидинов 91

Глава 3. экспериментальная часть..............................93

Выводы................................................................................101

Литература........................................................................102

Приложение...................................

- 3 -ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Химия пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов является одной из перспективных и интенсивно развивающих областей современной органической химии, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.

В последние года заметен повышенный интерес к исследованию свойств таких соединений ( тиазол, изотиазол, оксазол,изо-оксазол, пиррол, пиразол, имидазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2.4-тиадиазол, 1,2,4-триазол и их конденсированных аналогов). У многих представителей указанных классов гетероциклов обнаружена высокая биологическая активность. В ассортименте синтетических лекарственных препаратов состовляет примерно 75% производные азотсодержащих гетероциклов. Аналогичная картина наблюдается также и в ряду химических средств защиты растений. Кроме того, азотсодержащие гетероциклы могут представлять интерес в качестве веществ с широким спектром полезных свойств, например ингибиторов коррозии металлов, присадок к маслам и топливам, стабилизаторов полимерных материалов, поверхностноактивных веществ, красителей, оптических отбеливателей, пластификаторов и т.д.

В последние два-три десятилетия достигнуты заметные успехи в химии азотосодержащих гетероциклов благодаря разработке принципиально новых методов синтеза на основе реакции с участием нитрилов. Синтез на основе нитрилов в настоящее время практически охватывают известные азотосодержащие гетероциклы. Предложенные препаративные методы синтеза на основе реакции

нитрилов нашли широкое применение в лабораторной и промышленной практике.

Однако, несмотря на заметные успехи и всевозрастающий темпы исследований по получению азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, часто встречаются многочисленные затруднения. В частности, синтезы 1,3,4-тиадиазолов и их конденсиров-ванных аналогов на основе реакции нитрилов до настоящего времени практически не разработаны, в связи с труднодоступностью некоторых исходных веществ, низкого выхода целевых продуктов, а также сложностью их выделения и очистки.

Следует отметить, что исследования по разработке и усовершенствованию методов синтеза 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов, изучение их свойств и поиск областей возможного практического применения являются весьма перспективными и актуальными. В связи с этим основной задачей настоящего исследования является расширение круга препаративных методов получения 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов на основе реакции нитрилов( ароматические нитрилы, циануксусный эфир, эфиры тиоциановой кислоты ) с тиосемикарбазидом, циклическими аналогами тиосемикарбазида и эфирами дитиокарбазиновой кислоты.

Цель работы. Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза 2-амино-5Н-1,3,4-тиа-диазолов, симметричных и несимметричных бис-11-тио-1,3,4-тиади-азолов , 2R-tho-1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-а]пиримидинов, солей 2R-тио-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидиния,2И-тио-1,2,4-триазоло[3, 4-Ъ]1,3,4-тиадиазолов,2И-тио-имидазо[2,I-Ъ 31,3,4-тиадиазоло ,

2Н-ти0-1,3,4-тиадиазоло[2,3-е]триазинов и 2-амино-5-арил-1,3,

4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов.

В соответствии с этим в данной работе решались следующие конкретные задачи:

1. Изучение реакции алифатических-, ароматических нитрилов с тиосемикарбазидом и его циклическими аналогами.

2. Разработка методов получения 2R-tho-I,3,4-тиадиазолов

и их конденсированных производных на основе реакции тиоцианатов алифатического, ароматического и гетероциклического рядов с эфирами дитиокарбазиновых кислот, тиосемикарбазидом и гетероциклов содержащих тиосемикарбазидный фрагмент.

Научная новизна. Впервые показано, что в среде полифосфорной кислоты (ПФК) нитрилы независимо от характера радикала с тиосемикарбазидом образуют 2-амино-5Н-1,3,4-тиадиазолы с высокими выходами. На основе этой реакции предложены одностадийные методы синтеза 2R-I,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-

5-онов, 2R-I,2,4-триазоло[3,4-Ь11,3,4-тиадиазолов.

Впервые изучено взаимодействие эфиров тиоциановой кислоты с тионгидразидами( тиосемикарбазидом и его циклическими аналогами, алкилдитокарбазатами). На основе этой реакции разработаны принципиально новые универсальные методы синтеза 2R-tho-1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных производных. Предложенные методы по всем параметрам превосходят ранее известные способы получения выше перечисленных 2R-tho-I,3,4-тиадиазолов. Показана возможность синтеза конденсированных 1,3,4-тиадиазолов на основе циануксусного эфира.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные ме-

- б -

тоды получения 2-амино-5Н-1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов (1,3,4-тиадиазоло[3,2-аЗпиримидинов, солей 2R-тио-1,3,4-тиадиазоло[3,2-аЗпиримидиния, 1,2,4-триазоло[3,4-Ь]1, 3,4-тиадиазолов,имидазо[2,1-Ь 31,3,4-тиадиазолов,1,3,4-тиадиазоло [2,3-сЗтриазинов) на основе доступных нитрилов, эфиров тиоциа-новой кислоты и тионгидразидов. Предложенные методы синтеза обеспечивают высокие выходы и чистоту целевых продуктов. Полученные результаты вносят определенный вклад в химию 1,3,4-тиадиазолов и представляют интерес как в теоретическом аспекте так и в практическом, особенно при разработке новых энергосберегающих и экологически безопасной технологии.

Исследования, включенные в настоящую работу, выполнялись в соответствии с планами научно-исследовательских работ лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан, координационными штанами АН Республики Таджикистан, государственными планами экономического и социального развития Республики Таджикистан, согласно постановлений СМ Тадж. ССР (N 312 от 12.12.1984 ) и ГКНГП СССР ( N 227 от 24.05.1984г.)

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались и обсуздалисъ на VII Международном совещании по химическим реактивам ( Москва, 1994), Республиканской научной конференции "Теоретические и практические проблемы химии"( Душанбе, 1995), XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы ( Казань, 1995)

- 7 -Литературный обзор

Среди многочисленных гетероциклических систем в настоящее время безусловно ведущее место занимают азотосодержащие гетероциклы. В ряду пятичленных азотсодержащих гетероциклов наиболее интересными являются производные 1,3-тиазола и 1,3,4-тиадиазола, о чем свидетельствуют многочисленные научные публикации и патенты посвященные этим соединениям. Такой повышенный интерес к производным вышеуказанных гетероциклов вызван презде всего тем, что они обладают широким спектром полезных свойств ( потенциальные биологические активные вешества, пестициды, синтетические красители, фотоматериалы, оптические отбеливатели, стабилизаторы полимерных материалов, термотропные жидкие кристаллы, присадки различного назначения к топливам и маслам). С другой стороны к настоящему времени разработаны многочисленные методы конструирования этих гетероциклических систем с использованием доступных полупродуктов тонкого органического синтеза. Наряду с этим следует отметить, что производные 1,3-тиазола и 1,3,4-тиадиазола способны к многочисленным химическим превращениям , а также склонностью к образования!) би- три- и поликонденсированных гетероциклов.

В последние 20-30 лет в химии азот-, сера содержащих гетероциклов достигнуты заметные успехи благодаря разработке принципиально новых методов синтеза на основе нитрилов и их функциональных производных. Нитрильную группу, в отличие от других функциональных групп, легко можно ввести в молекулу и благодаря ее высокой реакционной способности, обусловленной сочетанием поляризуемости и ненасыщенности, она способна к многочисленным хими-

ческим превращениям

Химия нитрилов достаточно широко и обстоятельно освещена в монографиях С 1,2 ], где частично показана возможность их использования в синтезе гетероциклов. В монографии t 3 3 освещены реакции нитрилов в условиях внутримолекулярной циклизации с СН, ОН, SH функциями с образованием различных гетероциклов, ( аминофураны, аминопираны, аминопирролы, аминошфимидины, аминотиазины, аминотриазины, аминопиридины, аминотиофены, ами-нооксазолы, аминоизоксазолы, аминоимидазолы, аминотиазолы ами-нооксодиазолы, 1,3-диоксоланы, 1,3-тиа- и 1,3-селенооксоланы и.т.д.). В указанной работе С 3 ] охвачена периодическая литература до1983г. Однако, использование нитрилов в синтезе 1,3-тиазолов в данной работе, на наш взгляд освещена недостаточно полностью ( стр. 136-139 ), что касается химии 1,3,4-тиадиазолов практически она отсутствует. В настоящее время нитриль-ный синтез 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов не отражены в обзорах и монографических изданиях. В последние годы появились такие отдельные обзоры посвященные нитрильному синтезу пиразолов [ 4 3 и других азотсодержащих гетероциклов[53.

С учетом вышеизложенного в данном обзоре нами предпринята попытка осветить и систематизировать существующие методы синтеза 1,3-тиазолов и 1,3,4-тиадиазолов на основе нитрилов и их производных.

Синтез 1,3-тиазолов на основе нитрилов

I. Синтез 1,3-тиазолов с помощью эфиров тиоциановой

кислоты

Методы синтеза 1,3-тиазолов ( ТЗ ) с применением родани-дов относится к числу хорошо известных способов получения этой гетероциклической системы В основном указанный метод находит широкое применение в основном в синтезе конденсированных ТЗ ряда бензола. При наличии в молекуле а-амино-р-роданового фрагмента в присутствии кислотного катализатора происходит внутримолекулярная циклизация [6 3.

Ч/Ш2

n

2-Аминобензотиазолы и их замещенные получают в основном этим путем.

ksgn+br2 /v/nhg

x/^Asgn

В случае n-диаминобензола после его роданирования образуется 2,6-диаминобензобистиазол [7 3.

Н2№

NGSv/^vNHo

мА/Чз

Таким образом, предварительно происходит присоединение

аминогруппы к нитрильному остатку роданогруппы с образованием имина (Б) с последующей изомеризацией его в 2-амино-ТЗ. В конечном итоге нитрильная функция превращается в экзоциклическую ами-но группу. В случае замещения аминогруппы А основным продуктом реакции могут быть 2-амино-ЗН-тиазолины. (Б).

По такой же схеме реагируют также замещеные роданофенацила с ароматическими аминами при кипячении их в течение 3-4 ч. в спирте в присутст-вии конц. НС1 [83.

rr'c6h3cogh2sgn + 2-nc-c6h4nh2

rr'c6h3-c-ch2scn — n-c6h4-cn-2

rr* g6h3sxnhg6h4gn-2

rr'g6h3

c6h4-cn-2

В присутствии ацетата натрия в водноспиртовой среде ро-данофенацилы реагируют с трихлорацетонитрилом [9 3. Вероятно, активированная нитрильная группа за счет трихлорметильного фрагмента присоединяется к метиленовой группе кетона с образованием С-С связи и далее внутримолекулярная циклизация интермедиата

приводит к 2-амино-ТЗ. nh

II

—> агсо—сн—с—с с1о—

arcochgscn +c13ccn

bGN

hon scn

^d v-✓ —

'хюаг

C13G

2а-в

- 11 -

Образующиеся соединения 2-амино-4-трихлорметил-5-арилкар-бонил-ТЗ (2а-в) с выходами 59-66% были использованы в синтезе конденсированных ТЗ.Соединение (2 а-в) с гидроксиламином и фенил-гидразином образуют соответственно тиазолоЕ4,5-<1]оксазины(За-в) и тиазоло[4,5~d]пиридазины (4а-в). Выходы продуктов 3 и 4 составляют порядка 60-70%.

При блокировании метиленовой группы фенацилроданидов с метилен активными соединениями ( циануксусный эфир) тиазольное кольцо может образоваться путем внедрения фрагмента роданогруппы в гетероцикл. Такая же картина наблюдается при димеризации фенацилроданидов [ 10 ].

PhN

PhG0CHoSGN +NCCHoC00CoH,, _,fh4_y0N

d d d b -/ \

® /ON

NGSH2G

NGSH^O G0002H5 \o/ \C0oR Py

5

Ph _ SGN

^ ^COPh

/SGN HGl Ph'

■GH -*

NUOPh

Г7 I

При этом образуется (4-фенил-тиазол-2-ил)-циануксусный эфир (5), который охарактеризирован путем превращения в его 2-(Б-амино-З-оксо-ЗН-пиразол-4-ил)-4-фенил-тиазолы(6). Соединение 2-роданофенацил-4-фенил-тиазол(7), как было отмечено, является продуктом циклодимеризации фенацилроданида, которое в

кислой среде циклизуется в 5-амино-7-бензоил-3-фенил-тиазоло[4, 3-в]тиазол (8). Реакция фенацилроданида с ацетоуксусшм эфиром и ацетилацетоном в присутствии ацетилацетоната никеля в среде кипящего ТГФ приводит к соединениям ряда 5, описанным в работе [ 11 3. Другие роданокетоны с метиленактивными соединениями реагируют сходным образом [ 12 3. При этом целевые продукты по-

лучены с выходом порядка 75-80%

1 J-CI

4)N

PhNHGOCHgs-—

PMJHCOCHg GOCHgSCN -bNCCHgCN -* 1 tCH/CN

В работе С 13 3 показана, что бензилроданиды с замещенными хлориминомуравиной кислоты в среде НС1 образуют продукты присоединения, способные реагировать с аминами с образованием 4-Н-замещенных-2-амино-ТЗ. В этом случае также наблюдается внедрение атома азота роданогруппы в гетероциклическое кольцо.

ArCH2SCN +C1CH=N2R2 С104-> ArCH2SCCl=N-CH=NR2G104 —*

rV ->.

Ar-

1

Anh

NR

Роданида первичных аминов в условиях трехкомпонентной циклодегидратации с кетонами и изонитрилами также образуют 2,5-диамино-ЗЙ-4,4-И1,Н2-5Н^-тиазолины (II) по схеме [ 14 3:

ELCNH0*HSCN = R1R2CO + R3NC -*

3 2 о

R^N^N^

11 10-63%

Роданоуксусная кислота или ее производные при циклизации переходят в 4-оксотиазолидины. В работе [15 ] отмечается, что роданоуксусная кислота с вторичными аминами и ароматическими альдегидами при кипячении 2-4ч. в спирте образует 2Н-амино~5~ арилидено-4-оксо-тиазолы (12) с выходом 16-58%.

NH

HQOCCELSON + ш' + RGHO 2 \

HOOCCHoS-C-N^-

О,

о.

2

Х7<

R-QE^^S' 12

В случае использования пиперазина получены 12 а

о.___о

12а

Амиды роданоуксусной кислоты при циклизации образуют 2-имино-4-оксо-3-Н-тиазолидины ( 13 )путем присоединения амид-нога протона к тиоцианатной группе [16].

о.

RNHCOCH2SCN

13

=NH

2. Синтез тиазолов на основе тиогликолевой кислоты

Меркаптогруппа тиогликолевой кислоты легко может присоединяться к цианогруппе нитрилов с образованием иминотиоэфиров

по Пиннеру в качестве промежуточных интермедиатов, которые in situ циклодегидратируются в 2К-4-оксо-тиазолидинов(14). Благодаря высокой нуклеофильной активности меркаптогруппы тиоглико-левой кислоты соединение 14, легко образуется с высокими выходами. Присутствие основных или кислых катализаторов способствуют быстрому протеканию реакции. Такой растворитель, как пиридин оказался весьма эффективным в синтезе 14. Анализ литературы показывает, что высокую реакционную способность проявляют нитрилы метиленактивных соединений( малондинитрил, циануксус-ный эфир, 2-кетонитрилы) и ненасыщенные нитрилы ряда акрило-нитрила. Ненасыщенные нитрилы образуемые из ароматических альдегидов и малондинитрила или циануксусного эфира проявляют очень высокую реакционную способность.

Малондинитрил с тиогликолевой кислотой может реагировать избирательно с одной или двумя цианогруппами [ 17 3 с переходом в 2-цианометил-4-оксо-тиазолидин (14а) и бис 4-оксо-тиазоли-ин-2-ил-метан (146) с выходами 90% и 85% соответственно.

nh

nc-chg-cn + hsch2cooh

2

*■ h00cch2-s-c-gh2-cn

■2

I4a

146

Цианацетоамиды в таких реакциях также проявляют высокую активность в качестве потенциальных нитрилов [ 18, 19 3.

rmgoch2-cn + hsch2c00h

PhNgCl

rnhco(cn)=n-nh-ph + hsch2c00h

-gh2-gokhr

14b

gn

-b=n-nh-ph

14Г

Приведенные примеры синтеза 14 в~г показывают,что указанный способ позволяет избирательно вести в молекулу 14 различные функциональные группы в положение 2-тиазольного кольца. Соединения ряда 14 могут образоваться также при использовании замещенных акрилонитрила.

/ж

r-ch=c + hsch0coqh 4cn *

cn nh

rgh=c-—fc~sch2 cooh

04

4

on

-b=ch-ph

14д

При этом соединения 14 в-д с остатками ароматических альдегидов вступают в реакцию Кновенагеля с образованием или-деновых производных 15в-д.

оч

14 в-д + rgh0

R-HC5*^^,

7

gn

—c=ch-ph

15в-д

- 16 -

Было установлено, что ТЗ 14 а,в могут реагировать с замещенными акрилонитрила в молярных соотношениях 1:2 с образованием производных тиазолоСЗ,2-а]пиридинов [18,201 по схеме:

(X

14а,в + r-ch=c

/

cn

NJN -nochggn

r-hg

R-HC^Xg

r-hcii\s

6a,в

x=CN(a), CONHR(b) Соединение 14д также может трансформироваться в 16д ступенчато [ 21,22 3.

Ov

14д + r-ch=c

/

CN

4jn -ncch2gn

R-HO^Sg

R-HC^

16д

Замещений акрилонитрила первоначально атакует метиленовую группу тиазольного кольца 14д с образованием илиденового произ водного(15д) с последующем отщеплением молекулы малондинитрила Далее молекула малондинитрила присоединяется к экзоцикли-ческой двойной связи и последующая цикли�