Синтез и превращения стереоизомерных 14бета-оксиэстрадиолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Методы получения 14у5 -оксистероидов

ГЛАВА П. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.4 О

1. Синтез 3-метиловых эфиров 14у=> -окси-8oL ,9оС - и -окси-8оС ,S-эстрадиолов

2. Синтез 8J3 ,9оС -,8j5 ,9Jb -,8ot ,9уЗ изомеров 14J5 -оксиэстрадиолов-потен-циальных кардиотоников .^

3. Изучение стереохимии реакции восстановления 8(9)-двойнои связи в кетоди-оле (Х1Уа) и триоле (ХУа) щелочными металлами в жидком ЫНд в присутствии

4. Биологическая активность

ГЛАВА Ш. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.&

ВЫВОДЫ.

Среди стероидов растительного происхождения внимание медиков, а затем и химиков с давних пор привлекали соединения, оказывающие специфическое действие на сердечную мышцу, именно карденоли-ды и буфадиенолиды, встречающиеся в виде гликозидов. Характерной особенностью этихклассов веществ является наличие в стероидной (агликонной) части молекулы непредельного лактонного кольца (пя-тичленного у карденолидов и шестичленного у буфадиенолидов),гид-роксильной группы при Cj4 и замещенной гликозидным остатком 3-гидроксильной группы, как это видно на примере дигитоксигенина и сцилларена.

Me Me

Дигитоксигенин Сцидддрен-А

В отличие от других природных стероидов - стеринов, желчных кислот, сапогенинов, половых гормонов, для которых характерно С/Д-транс-сочленение колец, карденолиды (и буфадиенолиды) имеют цис-сочленение колец С и Д. Для проявления кардиотонической активности первостепенное значение имеет £ -ориентация заместителей при C,j4 и Gi?. Эти особенности строения и трудности введения гликозидного остатка являются основным препятствием на пути полного синтеза сердечных гликозидов (и буфадиенолидов). Что касается сердечных агликонов, то их частичный и даже полный синтез явился предметом многих работ, где в уже готовые полициклические системы вводятся 14£ - оксигруппы и бутенолидное кольцо при • Эти работы позволили найти как к природным карденолидам (агликонам), так и к их аналогам с различным расположением функциональных групп в полициклической системе.

В широком плане исследований зависимости "структура-функция" было бы очень важно иметь в распоряжении агликоны, различающиеся характером сочленения колец, а также агликоны - представители 19-норстероидов, которые, как известно, по своему физиологическому действию часто превосходят природные соединения. 19-норсте-роиды доступны лишь на основе полного синтеза. Такое направление работ позволило бы расширить круг трансформированных кардиотони-ческих стероидов и, возможно, выйти к получению соединений направленного действия, лишенных тех токсических свойств, которые так мешают применению природных кардиотоников.

Целью настоящей работы и является разработка полного синтеза 14£ -оксипроизводных 1,3,5(10)-эстратриендиолов -3,17, различающихся между собой характером сочленения колец В/С, а также 14 ft -окси-19-норстероидов, как ключевых соединений для получения аналогов карденолидов 19-нор-ряда. Получаемые аналоги, во всяком случае некоторые из них, отдавались на биологические испытания.

выводы

1. Восстановление 3-метилового эфира I4J2> -окси 9(П)-дегидро-эстрона Па при помощи алюмогидрида лития дает преимущественно 17сС -диол(У1), тогда как аналогичное восстановление боро-гидридом натрия приводит к смеси 17и 17cL -диолов (УП) и (У1) в отношении 5:4.

2. Каталитическое гидрирование диолов (У1) и (УП) проходит стерео-направленно с образованием в основном 3-метилового эфира 8о0 , 9сС-эстратриола-3,14J6 ,17о0 (УШа) и 17^6-эпимера (Ха),соответственно.

3. Восстановление 9(П)-двойной связи у диолов (У1) и (УП) натрием в жидком аммиаке проходит также стереонаправленно но с образованием 9J5 -изомеров, именно 3-метилового эфира 8об ,

9j5-эстратриолов-3, 14у& ,17об (1Ха) и его 17^> -эпимера (XIa).

4. Комбинацией реакций восстановления окисления, дегидрирования и деметилирования осуществлен синтез четырех возможных В/С изомеров 3-метилового эфира & -I4J5 -оксиэстрона (Ша , ХУШа, XlXa, XXXI), 3-метиловых эфиров оI,L -I4J5 -оксиэстра-диола как 17об -ряда (УШа, 1Ха, ХХУПа), так и I7j2> -ряда (Ха, XIa, ХХ1Уа), а также соответствующих -I4yS> -окси-эстронов (Ш и ХУШ) и d , L -оксиэстрадиолов (УШ,ХХУП, X, XI) и 14ф -оксиэквиленина (ХХУ).

5. Обнаружено, что двойная связь у I4jS -окси-9(П)-дегидроэст-рона (П) легко изомеризуется в 8(9)-положение, как в процессе гидрирования, так и в процессе восстановления II борогидридом натрия. Гидрирование идет с образованием соответствующего

8 cL , 9 с^ -производного (Ш). Напротив гидрирование 8(9)-двой-ной связи у 14J2> -окси-8(9)-дегндроэстрона (Х1У) и его 3-метилового Е>$ира (Х1Уа) протекает в основном с образованием 8J$ , 9Jb -производных (ХУШ и ХУШа).

6. Восстановление с помощью борогидрида натрия cj , t -14J3 -окси-QcL ,9d, ~ ж %P >9dL -эстронов (Ш, ХУШ и Х1У) равно как и ш:, 3-метиловых эфиров (Ша, ХУШа и Х1Ха) протекает стерео-направленно с образованием соответствующих 17оС -спиртов. Исключение составляет 3-метиловый эфир d ,t -I4J5 -окси-8о£ ,

-изоэстрона (1Уа), при восстановлении которого образуется 17^> -он карбинол (Х1а).

7. Восстановление щелочными металлами в жидком аммиаке 3-метилового эфира I4j3 -окси-8,9-дегидроэстрона (Х1Уа) и соответствующего 17с^0 -карбинола (ХУа) протекает не стереонаправленно с образованием продуктов восстановления как транс- так и цис ряда.

8. Биологические испытания показали, что триолы (УШ, IX, X, XI и ХХУП) являются ингибиторами Жа+, К+~ АТФ-азы, причем наибольшей ингибирующей способностью обладают триолы X и ХХУП с цис-сочленением колец В и С.

1. Plattnsr PI.A., Ruzicka L., Heuser H., Pataki J., Meier Kd. 113. Uber Steroide und Sexualhormone (130.Mitteilung). Uber die Syathese von 14-0xy-Steroiden.- Helv.Chim.Acta, 1946, 29, s.942-949.

2. Daniel! N., Masur Y., Sondheimer P.,The Synthesis of Digit-oxigenln.- J.Am.Chem.Soc.,1962, v.84,p.877-882.

3. Plattnor PI.A., Ruzicka L., Heuser H., Engliker E. Uber Steroide find Sexualhormone. 137«Synthes von 14-0xy-Steroiden III; Verbinc'Lungen der 21-0xy-allo-pregnanolon-Reihe.- Helv.Chim. Acta, 1947, v.30, s.395-400.

4. Tschesche R., Baumgart M., Welzel P. Digitanolglycosidenp

5. XIY Partialsynthese von Desacylkondurangogenin A Tetrahedron, 1S47, v. 23, p.249-260.

6. Heller M., McEvoy F.J., Bernstein S. Electrophilic Addition to the A~Double bond of a Steroid.- Steroids, 1964,v.3,p. 193-201.

7. Engel Gh.R., Bach G. Steroids and Related products. XXIII. Cardiotonic Steroids.I. The Synthesis of 1 ^-hydroxy Carde-nolidesi. Part I.- Steroids, 1964,N 6, p. 593-629.

8. Fritsch W., Ulrich S., Haede W., Radscheit K., Rushing H. Herstellung von ungesat-tigten lactonen der Steroid-Reihe III, Ps.rtialsynthese von Digitoxigenin.- Lieb.Ann.Chem., 1968, 721, s.168-173.

9. Schaffner B.R., Wehrli H. Steroide und Sexualhormone. Die Partialsythese von Tetrahydrostapelogenin.- Helv.Chim.Acta, 1972, 55, s. 2563-70.

10. Erickson M., Larsson S., Miksche G.E.Synthesis of Batracho-toxin.- Acta.Chem.Scand., 1973, v.27, N 1, p. 127-140.

11. Okada M., Saito V. Studies on synthesis of epoxides of anhyd-rocarde;aolides and on their cleavage.III. Synthesis of uzari-HQgenin acetate: and 17 olc usarigenin acetate.- Steroids, 1уб5, б,p. 645-650.

12. Okada M., Yamada A., Saito Y., Hasunuma M. Studies oil synthesis of epoxides of arihydro-cardenolides and on their cleavage. II. Synthesis of epoxides of anhydro-gitoxigenins and their cleavage. Chem. Pharm. Bull., 1966, 14, p. 496-500.

13. Pritsch Vr., Ruschig H. Herstellung von-ungesattigten Lactonen der Steroid-Reihe.- Lieb. Ann. Chem., 1962, 655, s.39.

14. Pritsch Y\, Stache U., Ruschig H. Herstellung von ungesattigten Lactonen der Steroid-Reihe. II.- Lieb. Ann.Chem., 1966, 699, s. 195-200.

15. Pritsch W., Stache U., Haede W., Radscheit K., Rushig H. Herstellung von ungesattigten Lactonen der Steroid-Reihe. III.-Partialsynthese von Digitoxigenin.- Lieb. Ann. Chem., 196У, 721, s. 168-173.

16. Pritsch W., Haede W., Radscheit K., Stache U., Ruschig H. Herstellung von ungesattigten Lactonen der Steroid-Reihe. Z.-Kine vertesserte Synthese von Digitoxigenin.- Lieb. Ann. Chem., 1974, s. b21-625.

17. Stache U., Pritsch W., Haede W., Radscheit K., Fachinger K. Herstellung von ungesattigten Lactonen der Steroid-Reiche. IY.-Synthese von Uzarigenin.- Lieb. Ann. Chem., 1969, 726, s. 136-140.

18. Pritsch V8., Kohl H., Stache U., Haede W., Radscheit K., Ruschig H. Herstellung von ungesattigten Lactonen der Steroid-Reihe. Y.- Partialsynthese von Canarigenin.- Lieb. Ann. Chem., 1969, 727, s. 110-120.

19. Shirasaka M., Tsuruta M. Microbiological transformation of steroid. YIII.- Hydroxylation of steroid by Gibberella saubi-netti 6dC and 15<l-hydroxylation.- Chem.^n^Pharm. Bull., 1961,1. N 9, p.238-245.

20. Pat. 2889255 (USA).15-Hydroxylation of steroids by Gebbere-11a a:ad fusarium / H.C.Murray, P.D.Meister.- 1959.

21. Haddad Y.M.Y., Henbst H.B., Husbands J., Mitchell T.R.B. Reduction of cyclohexanones to axial alcoxols via iridium-containing catalysts.- Proc.Chem.Soc.,1964, s.361-365.

22. Valcavi U., Innocenti S. Sintesi della digitocsigenina 3-acetaio.- Farm.Ed.Sci., 1974, v.29, N 3, p.194-203.

23. Yoshii E., Ozaci K. Synthesis of xysmalogenin.- Ghem. and Pharra.Bull., 1972, v.20, H 7, p.1585-1587.

24. Deghenghi R., Philipp A., Gaudry R. Synthetic periplogenin.-Tetr.Lett., 1963, N 29, p.2045-2048.

25. Deghenghi R. Synthetic cardenolides and related products.-Pure cind appl.Chem., 1970, v.21, N 2, p.153-165.

26. Pat. JI930791. Intermediates in the preparation of 3^,14p-di-hydro3:y-20-(22)-cardenolide /P.D.Meister, H.C.Murray.-I960; С.A. v.54, 17471c, 1960.

27. Kruger G. Synthesis of 3/5,14^3,19-0xygenated Cardenolides.-Can.J.Chem., 1974, v.52, p.4139-4142.

28. Kalvoda J., Heusler K,. Ueberwasser H., Anner G., Wettstein A. 19-Norsteroide. IY. iiber die reductive Atherspaltung bei 5o*.-halogen-6j2>,19-Oxidosteroiden.- Helv.Chim.Acta, 1963,v.46, s.1361-1369.

29. Kruger G., Verwijs A. Routes to 2,19-oxido- Д^'^-3-ketoste-roids.- J.Org.Chem., 1970, 197, 35, 7, p.2415-2418.

30. Kruger G., Uicolaas P., Daniel V., Detrus V., Dikker J. A stu dy of the Bromination of the Syn- and Anti-Photodimers of1,4-Naphthoguinone. The Chemistry of the Brominated Derivatives.-- J.Org.Chem., 1971, v.36, N 3, p.485-488.

31. Campbell A.C., McLean G., Lawrie W. Autoxidation of andro-stenones.- Tetr.Lett., 1969, N 6, p.483-484.41» Afonsa A., A Steroidal 1 ^-hydroperoxide.- Canad.J.Chem., 1969, v.47, N 19, p.3693-3695.

32. Ananchenko S.N., Limanov V.E., Leonov V.N., Rzheznikov V.M., Torgov 1.7. Synthesis of derivatives of oestrane and 19-nor-steroids from 6-metoxytetralone and 6-hydroxytetralone.- Tetrahedron, 1962, v.18, p.1355-1369.

33. Torgov I.V., Progress in the total synthesis of steroids.- Pure and Appl.Chem., 1963, 6, p.525-544.

34. Wulfson U.S., Zaretskii V.I., Sadovskaja V.L., Zakharychev A.V., Ananchenko S.H., Torgov I.V. Mass spectrometry of 14-hydroxy-steroids.- Tetrahedron, 1967, v.23, p.3667-3682.

35. Levtchenco U.K., Segal G.M., Torgov I.V. Synthesis of 18-ami-noestrane and 18-amino-D-homoestrane derivatives.- J.Chem.Res. Synopses, 1978, p.410-411.

36. Koiist W.M.B. 6-Thiaoestrananalosa total synthese en asymrae-tri she conversie. Диссертация, Amsterdam 1971.

37. Daniewigki A.R., White P.S., Valenta Z. Total Synthesis of14£-hydroxy-4,9(11 )-androstadiene-3,17-dione.- Can. J.Chem., 1979, v.57, p.1397-1400.

38. Wenzel P., Stein H. 14ot-Hydroxy Steroids. III. Sinthesis of Digoxigenin from Dioxychblic acid.- Tetr.Lett., 1981, v.22, p.3385-3388.

39. Wenzel P., Stein H. 14d-Hydroxy Steroids. II. Prins reaction of lum:.hecogenin acetate.- Lieh.Ann., 1981, p.546-564»

40. Milkova Т., Stein H., Ponty A., Bottger D., Wenrel P. 14cC-Hydroxy Steroids. YI. Synthesis of Digitoxygenin.-Tetr.Lett., 1982, v.23, N 4, p.413-414.

41. Захарычев А.В., Гора И., Абу-Мустафа Э., Ананченко G.H.,Торгов И.В. 14-0ксистероиды.Сообщение 5. Циклизация 3-метокси-д1,3,5(10),9(II)8 ^14-секо-эстратетраендиона-14,17.- Изв.АН СССР.Сер.хим., 1970, № 6, с. 1353-1356.

42. Захарычев А.В., Касымов С.К., Ананченко С.Н., Торгов И.В. 14-Оксистероиды. Соощение 6. Конфигурация 3-метилового эфира (i)-I4jb-окси-9(II)-дегидро-8о(. -п-гомоэстрона.-Изв.АН СССР. Сер. хим., 1973, № 7, с. 1624-1627.

43. Wulfsoc. H.S., Zaretskii V.I., Sadovskaya V.L., Zakharychev A.V., Ananchenko S.N., Torgov I.V. Mass spectrometry of steroids si-stems. IX. Stereochemistry of 14-hydroxysteroids.- Tetrahedron, 1967, v.23, p.3667-3682.

44. Чехлов Л.Н., Ионов С.П. Кристаллическая молекулярная структура моногидрата d,i -3-метокси-8оС-эстра-1,3,5(10),9Ш)-тет-раен-14|5,17оС-диола эффект метоксигруппы в ароматическомкольце,- Биоорганическая химия, 1981, т. 7, № 3, с.436-447.

45. Захарычев А.В., Касымов С.К., Ананченко С.Н., Торгов И.В. 14-Оксистероиды.Сообщение 6. Конфигурация 3-метилового эфира(^)-14р-окси-9(Н)-дегидро~8с^-1)-гомоэстрона.- Изв.АН СССР, Сер.хии., 1973, № I, с. 96-100.

46. Вайсберг а. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами. "Химия", 1967, кн.I,с.172.

47. Лайлиеп А.О., Кошоев К.К., Сенявина Л.Б., Шебелева Л.П., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Полный синтез 14^>-окси-8оС ,9cL- и 14^-окси-8оС,9^>-эстрадиолов.- Изв. АН СССР, Сер.хим. ,1975, № 5, с. II58-II63.

48. Zakharychev A.V., Нога I., Ananchenko S.H., Torgob I.V.- 14-Hydroxyderyvatives of d,l-estrone and dl-D-homoestrone.«Tetrahedron Lett., 1966, N 30, p.3585-3590.

49. Ananchesnko S.N., Torgov I.V. Newsyntheses of estrone, d,l-8-iso-estrone and d,l-19-nor-testosterone.- Tetr.Lett., 1963, N 23, p.1553-1558.

50. Платонова А.В., Ананченко C.H., Торгов И.В. Полный синтез метиловых эфиров а,1-8-изоэстрона, d,l -9-изоэстрона, d,i-8,i4изоэстрона и d,i-9,14-изоэстрона.-Изв.АН СССР,,

51. Djerasei С., Wilson I.M., Budzikiewiez Н., Chamberiin I.Massspectrcmetry in structural and Stereochemical Problems XXV", Steroids with One and Two Aromatic Rings.- J.Am.Chem.Soc.,1962, v.84, p. 4544-4552.

52. WulfsoE. U.S.:* Zaretskii V.I., Sadovskaja V.L., Ananchenko S.N., Rzheznikov V.M., Torgov I.V. Mass-spectrometry of steroid systems. VI. Cis-trans isomerism in the estrane and D-homo-estrone series.-Tetrahedron, 1966, v.22, p.1885-1892.

53. Лайлиев A.O., Кошоев К.К., Ананченко C.H., Торгов И.В. Полныйсинтез 17-эпимеров эстратриола-3,14^,17.- Изв.АН СССР, сер. хим, 1976, $ 4, с.948.

54. Schubert G., Ponsold К. Synthese von 14-Hydroxy- und 14,15-Epoxyo stratrien-3-methyletherm.- Pharmazie,1979,v.34,p.323-325.

55. Коул А.Р.Г.В. В кн.: Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами / Ред. Вайсберг А. Кн.1. ¥.: Химия, 1967, с. 158-203.

56. Кошоев К.К., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Варианты полного синтеза d,i-ecTpoHa на основе I-винил-б-метокситетралола и 2-ме-тилциклопентандиона-1,3.- Химия природных соединений., 1965,3, с. 172-180.

57. Johnson W.S., Rogier E.R., Ackerman J. Steroid Total Synthe-sis-Hydrochrysene Approach.VI. Catalytic Hydrogenation of the Aromatic Hucleus. Synthesis of d,l-3j5-Acetoxy-14-iso-etioal-lohomob:Lli anic Acid.- J.Am.Chem.Soc., 1956, v.78, p.6322-6328.

58. Мирсалихова H.M., Умарова Ф.Т., Пальянц Н.Ш., Абубакиров Н.К. Ингибирование транспортной На+,К+-АТ$-азы карденолидами группы отрофантидина и изучение связи структура-активность. Химия природных соединений, 1976, № 2, с. 188-194.

59. Дйанджугазян К.Н., Модянов Н.Н., Овчинников Ю.А. Иа+,К+ -активируемая аденозинтрифосфатаза из почек свиней.- Биоорганическая химия, 1981, т.7, № 6, с. 847-857.

60. Захарычев А.В., Лиманов В.Е., Ананченко С.Н., Платонова Л.В., Торгов И.В. Синтез производных эстрона на основе 1-винил1.2,3,4-тетрагидронафталиндиола-1,6.- Изв.АН СССР, сер.хим., 1963, Я 9, с.1701.

61. Леонов В.Н., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Новый путь синтеза стероидных соединений. Полный синтез d,i -8-изо-эстрона.-Докл.АН СССР, 1961, 138, № 2, с.384-386.

62. Платонова А.В., Ананченко С.Н., Торгов И.В. Полный синтез метиловых эфиров d, 1-8-изоэстрона, d,i -9-изоэстрона, d,1-8,14-изоэстрона и а,1-9,14-изоэстрона.- Изв.АН СССР, сер.хим., 1974, Я 7, с. I581-1586.

63. Физер Д., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир, 1971, т.4, с. 176-176