Синтез и свойства дитиофосфорильных производных природных и синтетических моно- и бифункциональных спиртов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

НИКИТИН Евгений Николаевич

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ДИТИОФОСФОРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПРИРОДНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ MOHO- И БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СПИРТОВ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

- 2 СЕН 2015

Казань - 2015

005561890

005561890

Работа выполнена в Химическом институте им. A.M. Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Низамов Ильяс Саидович

Официальные Митрасов Юрий Никитич

оппоненты: доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО

«Чувашский государственный педагогический университет им. И.Я. Яковлева», г. Чебоксары, заведующий кафедрой химии и биосинтеза

Юсупова Луиза Магдануровна

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет», г. Казань, профессор кафедры химии и технологии органических соединений азота

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский

государственный технологический институт (технический университет)», г. Санкт-Петербург

Защита состоится «29» октября 2015 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по защите диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук в ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Электронный вариант автореферата размещен на сайте ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (www.kpfu.ru').

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», отдел аттестации научно-педагогических кадров.

Автореферат разослан «ЯМ » 6^) 1/С| _2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Кутырева М.П.

¿У

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Дитиокислоты фосфора, их соли и эфиры обладают широким спектром биологической активности. На их основе созданы традиционные пестицидные препараты инсектицидного, акарицидного, гербицидного, бактерицидного, фунгицидного и нематоцидного действия. Основной подход к дитиокислотам фосфора базируется на реакциях сульфидов фосфора (тетрафосфордекасульфида и 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов) со спиртами и фенолами и другими гидроксилсодер-жащими органическими соединениями. Эти реакции в большинстве случаев приводили к образованию ахиральных дитиокислот фосфора и их производных, поскольку в качестве субстратов для дитиофосфорилирования использовались спирты, несодержащие асимметрические атомы углерода.

Степень разработанности темы исследования. В то же время недостаточное внимание уделялось дитиофосфорилированию с помощью сульфидов фосфора гидроксилсодер-жащих органических соединений природного происхождения таких, как хиральные алкалоиды (хинин и цинхонин) и моносахариды. Не в полной мере был раскрыт также синтетический потенциал реакций дитиофосфорилирования функциональнозамещённых фенолов, двухатомных фенолов и гликолей, содержащих фармакофорные группы. Между тем на их основе могут быть созданы новые антимикробные препараты. В связи с этим разработка методов синтеза дитиокислот фосфора и их производных, содержащих хиральные и фармакофорные группы, на основе реакций сульфидов фосфора с такими гидроксилсодержащими органическими соединениями, как природные хиноидные спирты, пирролфенолы, имида-золфенолы, резорцины, антрацендиолы, моносахариды и их производные, является актуальной в фундаментальном и практическом аспектах.

Цели и задачи работы. Целью исследования является синтез новых дитиокислот фосфора, их аммониевых солей и эфиров на основе дитиофосфорилирования хинина, замещенных фенолов, резорцинов и моносахаридов и их производных, выявление антимикробной активности синтезированных соединений.

В настоящей работе поставлены следующие задачи:

- синтезировать дитиокислоты фосфора на основе дитиофосфорилирования и дитиофосфонирования хинина, 2,6-диметилфенола, 4-( 1//-пиррол-1 -ил)фснола, 4-(имидазол-1-ил)фенола, резорцина, 2-метилрезорцина, 1,3-ди(2-гидроксиэтокси)бензола, дисилиловых производных резорцинов, /ира/(С-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-диметилола, дикето-нидов моносахаридов;

- выявить антимикробную активность, мутагенные и токсические свойства полученных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей.

Научная новизна работы. Впервые в мягких условиях взаимодействием хинина с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами получены хиральные дитиофос-фонаты. Синтезированы новые дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты, их аммониевые и алкиламмониевые соли с фармакофорными арильными, пиррольными и имидазольны-ми заместителями на основе реакций 2,6-диметилфенола с тетрафосфордекасульфидом, 4-(1#-пиррол-1-ил)фенола и 4-(имидазол-1-ил)фенола с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами.

Впервые получены бисорганилдитиофосфоновые кислоты с 1,3-дигидроксибен-зольными структурными фрагментами и их диаммониевые соли в реакциях резорцина и 2-метилрезорцина с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами. Впервые установлено, что дитиофосфонирование гидроксиэтоксшшрованного производного резорцина под действием 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов приводит к образованию бисорганилдитиофосфоновых кислот. Осуществлена цепочка химических превращений, начиная с дитиофосфонирования гидроксиэтоксилированного производного резорцина с образованием бисдитиофосфоновых кислот, содержащих этоксилированные спейсеры,

превращенные в соответствующие диаммониевые соли и далее при обработке 2-бромэтанолом - в БЗ-диэфиры. Выявлено возрастание реакционной способности в реакциях диаммониевых солей бисдитиофосфоновых кислот с 2-бромэтанолом под воздействием ультразвукового облучения. Впервые найдено, что реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфе-тан-2,4-дисульфидов с дисилиловыми производными резорцинов проходят с расщеплением двух связей O-Si и образованием дисилиловых эфиров бисдитиофосфоновых кислот.

Получены новые оптически активные бисдитиофосфоновые кислоты в реакции дитиофосфоиироваиия транс-9,\0-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-диметилола под действием 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов.

Метод ацетоновой защиты гидроксильных групп у атомов углерода С1, С2, С5 и С6 а-£>-аллофуранозы и а-£>-глюкофуранозы впервые использован в реакциях с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами, что позволило получать оптически активные дитиофосфоновые кислоты. Эти реакции протекают с участием незащищённой гидроксиль-ной группы и сохранением двух ацетоновых защитных групп. Разработан мягкий способ введения дитиофосфонильных заместителей по двум гидроксильным группам дициклогекси-лиденового производного D-маннита с образованием оптически активных бисдитиофосфоновых кислот, превращенных в соответствующие диаммониевые соли. Впервые получены хиральные S-силиловые эфиры дитиофосфоновых кислот на основе О-силилового эфира ди-ацетонида a-D-глюкофуранозы, а S,S-дисилиловые эфиры бисдитиофосфоновых кислот - из 0,0-дисилилового эфира дикетонида D-маннита.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы состоит в разработке стратегии создания новых структурно разнообразных дитиокис-лот фосфора и их аммониевых солей, обладающих антимикробной активностью, путём введения асимметрических атомов углерода и фармакофорных групп в их молекулы под действием сульфидов фосфора. Впервые изученные реакции дитиофосфонирования моносахаридов с участием 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов привели к созданию новых классов дитиофосфоновых кислот с фармакофорными моносахаридными фрагментами.

Практическая значимость работы состоит в разработке препаративных методов синтеза хиральных дитиофосфонатов хинина, фармакофорных дитиокислот фосфора и их аммониевых и алкиламмониевых солей с арильными, пиррольными, имидазольными и моносахаридными заместителями, бисдитиофосфоновых кислот и их диаммониевых солей с 1,3-дигидроксибензольными группами. Диаммониевые соли бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцинов перспективны для синтеза новых 8,8-диэфиров бисдитиофосфоновых кислот при введении в реакции замещения с органическими и элементоорганическими соединениями с лабильными связями X-Cl (X = С, Si). Эффективным способом введения дитиофосфонильных синтонов в молекулы резорцинов или моносахаридов является применение силильной защиты гидроксильных групп этих соединений, что открывает путь к новым дисилиловым эфирам бисдитиофосфоновых кислот с фармакофорными ароматическими и моносахаридными группами. Привлекательность этого подхода состоит в том, что силило-вые производные спиртов могут быть введены в реакции дитиофосфорилирования с последующим снятием силильной защиты в реакциях замещения. Эффективным способом введения дитиофосфонильных синтонов в молекулы моносахаридов является применение кето-нидной защиты протонов четырёх гидроксильных групп, что приводит к новым дитиофос-фоновым и бисдитиофосфоновым производным моносахаридов.

Среди синтезированных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей найдены вещества, обладающие антимикробной активностью. Испытанные дитиокислоты фосфора и их аммониевые соли наибольшую активность проявляют в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р и Bacillus cereus NCTC 8035) и грибов рода Candida. В отношении Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р н-гексадециламмониевая соль О-[1,2:5,6-ди-0-«з<з-пропилиден-а-0-аллофураноза-3-ил]-4-феноксифенилдитиофосфоновой

кислоты в 5 раз, а /i-гексадецил аммониевая соль 0-1,2:5,6-бис(0-циклогексилиден)-3,4-0-гексанбис(4-феноксифенилдитиофосфоновой) кислоты в 3 раза превосходят антибиотик хлорамфеникол. Диаммониевые соли бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцинов обладают более высокой антимикотической активностью в отношении плесневых грибов Aspergillus spp. и Pénicillium spp., чем исходные бисдитиофосфоновые кислоты. Дитио-фосфоновые и бисдитиофосфоновые кислоты и их аммониевые соли на основе резорцинов не проявляют мутагенного действия, генетически безопасны, не приводят к десмутагенным воздействиям и проявляют невысокие биоантимутагенные эффекты по отношению к бактерии Salmonella typhimurium ТА 100.

Методология и методы исследования. Методологическую основу работы составляют принципы введения хиральных центров, фармакофорных и защитных групп к дитиофос-форильным синтонам с целью получения новых дитиокислот фосфора, их солей и эфиров с антимикробной активностью. В диссертационной работе применены методы тонкого органического синтеза, элементного анализа, тонкослойной и газожидкостной хроматографии (ГЖХ), спектроскопии ЯМР 31Р, 'Н, |3С и 29Si, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии электронного удара, MALDI TOF и электрораспылительной ионизации (ESI), поляриметрии и рентгенострукгурного анализа (РСА).

Основные положения, выносимые на защит)'.

1) методы синтеза новых хиральных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей, содержащих фармакофорные группы;

2) дитиофосфорилирование и дитиофосфонирование хинина, 2,6-диметилфенола, 4-(1//-пиррол-1-ил)фенола, 4-(имидазол-1-ил)фенола, резорцина, 2-метилрезорцина, 1,3-ди(2-гидроксиэтокси)бензола, дисилиловых производных резорцинов, транс-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-диметилола, дикетонидов моносахаридов и их силиловых эфиров тетра-фосфордекасульфидом и 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами;

3) структура полученных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей.

Степень достоверности результатов. Научные результаты получены на основе экспериментальных материалов при использовании современных методов исследований. В диссертационной работе предложены новые пути решения проблемы получения биологически активных дитиокислот фосфора и их производных с хиральными и фармакофорными заместителями на основе хининовых алкалоидов, функционально-замещённых фенолов, резорцинов и моносахаридов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (г. Казань, 2013 г. и 2014 г.), XI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (г. Казань, 2012 г.); Всероссийской школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (г. Казань, 2014), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории строения органических соединений Бутлерова (г. Казань, 2011 г.), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева (г. Чебоксары, 2012 г.), XVII-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (г. Казань, 2012 г.), 19-ой международной конференции по химии фосфора (г. Роттердам, Нидерланды, 2012 г.) и научной конференции с международным участием «Химия элементоорга-нических соединений и полимеров» (г. Москва, 2014).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 12 публикациях, в том числе в 4 статьях в научных журналах, рекомендованных ВАК и опубликованных в базе данных Scopus, тезисах 8 докладов конференций Всероссийского и международного уровня.

Личный вклад автора. Автор самостоятельно выполнил всю экспериментальную часть диссертации, вместе с научным руководителем сформулировал цель и задачи исследования, обсудил полученные научные результаты, написал статьи и тезисы докладов. Автором разработаны методы синтеза новых дитиокислот фосфора, их аммониевых солей и эфи-ров, установлена структура полученных соединений, проведен анализ компьютерных прогнозов биологической активности по программе PASS, сформулированы выводы по диссертации.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения, списка цитированной литературы из 150 литературных ссылок, приложения, 4 таблиц и 32 рисунков. В главе 1 приведён литературный обзор по синтезу кислот, тиокис-лот и дитиокислот фосфора и солей на основе фармакофорных спиртов, диолов, фенолов и моносахаридов. Полученные экспериментальные результаты обсуждаются в главе 2. Глава 3 представляет собой описание экспериментов. Рисунки спектров полученных соединений и таблицы представлены в приложении.

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений и в лаборатории фосфорорганических соединений отдела химии элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по теме «Новые фосфорорганические экстрагенты, мембранные переносчики, биоактивные вещества, катализаторы и присадки» (код темы по ГРНТИ 31.21.29); теме, выполняемой за счет средств субсидии Казанского федерального университета «Новое поколение элементоорганических экстрагентов, мембранно-транс-портных реагентов, компонентов ионселективных электродов для целей извлечения, концентрирования, сепарации и анализа объектов природного и техногенного происхождения» (№ госрегистрации 114 090 970 012, руководитель проекта - доктор химических наук, профессор Черкасов P.A.) и при финансовой поддержке грантов РФФИ № 11-03-00264-а «Дитиофосфорильный синтон как основа для синтеза новых тиокислот четырёхкоордини-рованного фосфора и их производных, в том числе с хиральными центрами» и № 14-03-00897-а «Хиральные дитиокислоты фосфора и их производные на основе силиловых эфиров терпеновых спиртов и протеиногенных аминокислот» (руководитель проектов - доктор химических наук, профессор Низамов И.С.).

Автор работы благодарит научного руководителя профессора Низамова И.С. за внимание к работе, профессора Черкасова P.A., принимавшего участие в обсуждении отдельных результатов работы, а также специалистов, проводивших регистрацию спектров и биологические испытания соединений: Сякаева В.В., Ктомас C.B., Аветисову К.В., Хаярова Х.Р. (спектры ЯМР 'H, |3С, 31Р, 29Si); Вандюкова А.Е., Звереву Е.Е., Герасимову Т.П. (ИК спектры), Катаеву О.Н. (РСА), Мусина Р.З., Ризванова И.Х., Шарафутдинову Д.Р. (масс-спектры); Поздеева O.K., Шулаеву М.П., Зобова В.В., Волошину А.Д., Тазетдинову Д.И., Алимову Ф.К., Маргулис А.Б., Захарова И.С., Ильинскую О.Н. (биологические исследования).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Дитиофосфосфорилирование 2,6-диметилфенола

Перспективными субстратами для дитиофосфорилирования являются функционально-замещённые фенолы. В их ряду 2,6-диалкилфенолы, содержащие гидроксильную группу у атома углерода С1 между двумя алкильными групппами могут реагировать с тетра-фосфордекасульфидом с образованием различных структур в зависимости от строения ал-кильных групп. Для проверки этого предположения мы ввели 2,6-диметилфенол (1) в реакцию с тетрафосфордекасульфидом (2), которая протекает в мольном соотношении 8:1 при 140 °С в течение 4 ч в 1,2-дихлорбензоле с образованием кристаллической бис(2,6-диметил-фенил)дитиофосфорной кислоты (3) (реакция 1).

Сигнал кислоты (3) в спектре ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле смещён в сильное поле (6р 77.0 м.д.), что характерно для дитиофосфорных кислот с ароматическими заместителями. В спектре ЯМР 'Н соединения (3) метальные протоны СНз дают синглет при 5 2.14 м.д. Молекулярная структура кислоты (3) установлена методом низкотемпературного монокристаллического РСА (рисунок 1).

Рисунок 1. Молекулярная структура бис(2,6-диметилфенил)дитиофосфорной кислоты (3)

Таким образом, 2,6-диметилфенол, имеющий две небольшие по объёму метальные группы, неспособные эффективно экранировать гидроксильную групппу, реагирует с тетра-фосфордекасульфидом (2) как типичный фенол с участием протона гидроксильной группы. В отличие от этого 2,6-ди-тре/я-бутилфенол, который используют в качестве исходного соединения для синтеза 2,4-бие(3,5-ди-треот-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, реагирует с тетрафосфордекасульфидом (2) как ароматический углеводород (с участием связи С-Н в пора-положении к HO-группе), а не как фенол (расщепления связи Н-0 не происходит).

Дитиофосфоннрование хинина

Среди природных азоторганических соединений в качестве доступных источников хиральности и фармакофорных групп служат алкалоиды класса хинина и цинхонина. Дитиофосфорилирование хинина под действием сульфидов фосфора с участием гидроксильной группы ранее не проводилось. Установлено, что реакция 2,4-диарил-1,3,2,4-ди-тиадифосфетан-2,4-дисульфидов (4а-г) с хинином (бензол, 20 "С, 1-2 ч) протекает с образованием кристаллических 0-[(85,95)-хинин-9-ил]органилдитиофосфонатов (5а-г) (реакция 2).Соединения (5а-г), содержащие основный центр, образуются в виде солей. В спектрах ЯМР 31Р-{'Н} бензоле продуктов (5а-г) имеются синглеты при 6р 108-112 м.д., а в ИК спектрах - широкая полоса поглощения в области v 3212-3466 см"1 валентных колебаний связи NH+. В спектре ЯМР 'Н соединения (5а) в CDCI3 при 5 13.6 м.д. находится сигнал протона группы NH+. Масс-спектр MALDI TOF (матрица - никотиновая кислота, бензол) продукта (5в) содержит пик m/z 583.3 молекулярного иона [М]+ (вычислено М 582.8). По данным ИК спектров и спектров ЯМР *Н двойная связь хинина остается не затронутой.

4а-г

4а, 5а 46,56 4в, 5в 4в, 5г

Таким образом, на основе реакции 2 может быть открыт путь к новым дитиофосфоно-вым кислотам с фармакофорными хининовыми фрагментами.

Дитиофосфонирование 4-(1//-пиррол-1-ил)фенола и 4-(имидазол-1-ил)фенола

Среди фенолов с фармакофорными азотсодержащими заместителями 4-(1//-пиррол-1-ил)фенол и 4-(имидазол-1-ил)фенол в положении 4 к фенольному кольцу содержат пятич-ленные непредельные циклы с одним и двумя атомами азота, что может привести к созданию новых структур в ряду дитиокислот фосфора с потенциальной биологической активностью. Мы впервые исследовали реакцию 4-( 1 Я-пиррол-1 -ил)фенола (6) с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиа-дифосфетан-2,4-дисульфидами (4а-в), которая (бензол, 20-60 °С, 2 ч) привела к 0-[4-(1Я-пиррол-1-ил)фенил]арилдитиофосфоновым кислотам (7а-в) (реакция 3).

4а, 7а 46,76 4в, 7>

Сигналы соединений (7а-в) в спектрах ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле находятся в области 5р 81-89 м.д. В спектре ЯМР 13С-{'Н} в СОС13 0-[4-(1Я-пиррол-1-ил)фенил]-4'-изо-амилокси-фенилдитиофосфоновой кислоты (7в) ипсо-углерод С-Р даёт дублет при 5 122.7 м.д. (*Урс 93.2 Гц). Атомы углеродов мзо-пропильной группы (СНэ^СН в спектре ЯМР 13С-{'Н} в СОС1з дают синглет при 5 14.0 м.д., при этом в спектре ЯМР 13С присутствует квартет ('Усн 128.4 Гц).

При барботировании аммиака через раствор 0-[4-( 1 //-пиррол-1 -ил)фенил]-3 ',5 '-ди-ти/>ет-бутил-4'-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты (7а) в бензоле при 20 °С образуется кристаллическая аммониевая соль (9) (реакция 4). ГЖХ соли (9) в бензоле содержит интенсивный пик с временем удерживания 7.63 мин. Синглет при 8р 113.1 м.д. в спектре ЯМР31Р-{'Н} в бензоле соединения (9) соответствует химическим сдвигам дитиофосфонатов аммония. Широкая сильная полоса поглощения при \ 3147 см"1 относится к валентным колебаниям связей в катионе

7а 8 9

Мы расширили ряд аммониевых солей при использовании длинноцепных первичных аминов на примере н-гексадециламина, который в реакции с кислотой (7а) (бензол, 20 °С) образует и-гексадециламмонневую соль (11) (5р 106.9 м.д.) (реакция 5).

-о-р^уон + Н^(СН2)15СН3 БН ^^

Н3С(СН2)15М-Н3

7а 10 11

Спектр ЯМР 'Н соединения (11) в СВСЬ содержит триплет при 8 0.90 м.д. терминальных метальных протонов СЬЬСЬЬ н-гексадецильного заместителя (3Унн 7.0 Гц). Винильные протоны пиррольного заместителя проявляются в виде мультиплета при 5 6.32 м.д. (фрагмент С3Н=С, С4Н=С) и дублета при 5 6.89 м.д. (фрагмент С2Н=С, С5Н=С, 3УНн 8.6 Гц).

Наряду с 4-(Ш-пиррол-1-ил)фенолом перспективным субстратом для получения дитиокислот фосфора с потенциальной биологической активностью может выступать и 4-(имидазол-1-ил)фенол (12). Однако при дитиофосфорилировании 4-(имидазол-1-ил)фенола (12) под действием 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов, как нами установлено, продукты получены не были. Пониженную реакционную способность гидроксильной группы 4-(имидазол-1-ил)фенола (12) можно объяснить миграцией протона гидроксильной группы на атомы азота с квартенизацией. Мы предположили, что повысить реакционную способность можно в присутствии сильной кислоты, способной своим протоном квартенизировать атомы азота и тем самым восстанавливать гидроксильную группу. Реакцию 4-(имидазол-1-ил)фенола (12) с 2,4-бис(3,5-ди-/ире/я-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом (4а) удалось осуществить при барботировании сухого хлористого водорода. Этот синтетический приём позволил синтезировать в мягких условиях (бензол, 20 "С, 0.5 ч) 4-(имидазол-1-ил)-3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенидцитиофосфоновук> кислоту (13) в виде гидрохлорида (реакция 6).

2НС1 он-»2 НС1

Химический сдвиг соединения (13) в спектре ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле смещён в область слабого поля (8р 98.0 м.д.), что обусловлено образованием соли за счёт миграции протона группы P-S-H на атом азота. В ИК спектре продукта (13) имеется узкая средняя по интенсивности полоса поглощения при v 1577 см"1 валентных колебаний связи C=N. Дублет при 5 7.05 м.д. в спектре ЯМР 'н в CDCI3 принадлежит винильному протону С=СН (3Унн 8.0 Гц). Таким образом, в реакциях 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с 4-(1#-пиррол-1-ил)фенолом и 4-(имидазол-1-ил)фенолом синтезированы новые дитиофосфонаты и их аммониевые соли с фармакофорными азоторганическими гетероциклическими заместителями.

Дитиофосфонированне резорцина и 2-метилрезорцина

Известно, что 1,2-дигидроксибензолы в реакциях с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфидами приводят к образованию продуктов 1,3,2-диоксатионофосфоланового строения (Shabana R., 1994; Woollins J. D., 1996; van Zyl W.E., 2000), которые, на наш взгляд являются вторичными продуктами. По нашему мнению, эти реакции протекают через образование бисдитиофосфоновых кислот в качестве первичных нестабильных продуктов, которые распадаются с элиминированием мономерных фрагментов RPS2 с гетероциклизацией. Мы предположили, что 1,3-дигидроксибензолы с 1,3-расположением гидроксильных групп под действием 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов могут приводить к образованию термически более стабильных бисдитиофосфоновых кислот. Эти реакции до нашей работы не изуча-

лись. Для подтверждения этого предположения мы провели реакцию резорцина с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами (4а-д) (20-60 °С, от 2 ч до 10 дней) при большом разбавлении в безводном бензоле и получили бензол-1,3-бис(0,0'-органилдитиофосфоновые) кислоты (14а-д) (реакция 7).

и

R= S-^^OH, S-^QbOHQ

4t, 14а 46,146 4b, 14b )<r 4д, 14л

В спектрах ЯМР 31Р-{'Н} дитиокислот фосфора (14а-д) содержится по одному сигналу в области, характерной для дитиофосфоновых кислот (8р 84-88 м.д.). Триплет при 8 4.04 м.д. в спектре ЯМР 'Н бензол-1,3-бис(0,0'-4'-бутоксифенилдитиофосфоновой) кислоты (14д) в CDCU принадлежит метиленоксильным протонам (фрагмент ОСТЬСН-?. 3Унн 6.5 Гц). В этом же фрагменте ОСН2 атом углерода в спектре ЯМР 13С-{'Н} соединения (14д) в CDCI3 даёт синглет при 5 68.00 м.д. и триплет в спектре ЯМР 13С ('Усн 143.1 Гц). Масс-спектр электронного удара бензол-1,3-бис(0,0'-3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенилдитиофосфо-новой) кислоты (14а) содержит пик m/z 711, который соответствует его молекулярному иону [М]+' (вычислено А/711.0)

Бисдитиофосфоновые кислоты (14а-в) превращены в кристаллические диаммониевые соли (15а-в) при барботировании аммиака через растворы (бензол, 20-50 °С, 0.5-1 ч, реакция 8). Диаммониевые соли бензол-1,3-бис(0,0'-арилдитиофосфоновых) кислот (15а), (156) и (15в) в спектрах ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле имеют сигналы при 8р 104.9, 108.8 и 108.3 м.д. соответственно. В ИК спектрах солей (15а-в) находятся сильные широкие полосы поглощения с

центрами при v 3150-3421 см"1 валентных колебаний группы NH4+.

s

, II

2 NH3 -- ын* I- || Т (8)

0-°-0. <К>

Ряд диаммониевых солей можно расширить, вводя первичные алкиламины в реакции с бисдитиофосфоновыми кислотами. Так, н-гексадециламин (10) реагирует с бисдитио-фосфоновыми кислотами (14а,б) (бензол, 20 °С, 1 ч) с образованием ди-н-гексадецилам-мониевых солей (16а,б) (реакция 9). Полосы поглощения валентных колебаний в группе >1Нз+ в ИК спектрах ди-н-гексадециламмониевых (16а,б) смещены в область высоких частот (V 3321-3374 см-1) относительно группы >1Н4+ (у 3150-3421 см-1) диаммониевых солей (15а-в). Метальные протоны группы СН3СН2 в спектрах ЯМР *Н обеих солей (16а,б) в аце-тоне-с/б проявляются в виде триплета при 8 0.81 м.д. (3Уцн 7.0 Гц). Таким образом, структура резорцина как представителя 1,3-дигидроксибензолов в реакциях с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами обусловливает образование стабильных бисдитио-фосфоновых кислот в отличие от дитиофосфорилирования 1,2-дигидроксибензолов.

э в Б Б

2 "дал*0"» А'-Р-О^'Л^0-'?—^ (9)

эн _^_„ сн,(снг),5м-н55' Х^. 5- н/г<ру,*н,

вн

14а,б

С целью расширения структурных вариаций бисдитиофосфоновых кислот в реакции с 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами мы ввели 2-метилрезорцин. Следовало выяснить, влияет ли метальный заместитель в положении 2 в молекулах 1,3-дигидроксибензолов на реакционную способность при дитиофосфорилировании 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами. Установлено, что 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды (4а,б) реагируют с 2-метилрезорцином (17) (бензол, 20-50 °С, 1.5-2 ч) с образованием кристаллических 2-метилбензол-1,3-бис(0,0'-арилдитиофосфоновых) кислот (18а,б) (8р 88-86 м.д.) (реакция 10).

?Нз Б сн3 б

НО ОН Б е II II

Ут "А Аг—Р—О. .Д.; .О—Р—Аг

+ Аг—р >— Аг ---I Т Ч I (10)

Ч'Ц БК " ' -

17 4а,б

О-онП»

4а, 18а 46,186

Таким образом, введение метального заместителя в положение 2 в молекулу 1,3-дигидроксибензола существенного влияния на реакционную способность не оказывает, но влияет на положение сигналов протонов в спектрах ЯМР *Н (ацетон-с4)- Дублет дублетов протонов группы С2Н?Р 2-метилбензол-1,3-бис(0,0'-4'-феноксифенилдитиофосфоновой) кислоты (186) смещён в область слабого поля (5 8.09 м.д., 3Унн 8.9 Гц, 3Урн 14.9 Гц) по сравнению с сигналами при 5 7.83 м.д. протонов С2,6 НгР сходной по строению дитиокислоты фосфора (146) (3Унн 8.3 Гц, 37рн 13.4 Гц). Таким образом, введение метального заместителя в положение 2 в молекулу 1,3-дигидроксибензола существенного изменения в реакционной способности по отношению к 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидам не вносит.

Бисдитиофосфоновые кислоты с 2-метильным заместителем (18а,б) способны образовывать соответствующие диаммониевые соли (19а,б) в реакции с аммиаком (бензол, 20 "С, 0.5 ч) (6р 107-112 м.д.) (реакция 11). В спектре ЯМР 'н диаммониевой соли (19а) синглет метальных протонов СНз соли (19а) смещён в область слабого поля (5 2.40 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом протонов группы СНз (5 2.16 м.д.) кислоты (18а).

н ?Нз и ? ?нз 5

Аг—р—О^/к а—Р—Аг Аг—Р—О.

| У] | + 2 МН3

БН Н Л БН , NN4 Б" Б" N41

18а, 19а

Ряд алкиламмониевых солей бисдитиофосфоновых кислот дополнен на примере продукта реакции 2-метилбензол-1,3-бис(0,0'-3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенилдитиофос-фоновой) кислоты (18а) с н-гексадециламином (10) (бензол, 20 °С, 1 ч) (реакция 12). Кристаллическая ди-н-гексадециламмониевая соль (20) (5р 109.3 м.д.) в масс-спектре электрорае-

пылительной ионизации (ацетон) содержит пик т/г 1209.5 молекулярного иона [М + Н]+ (вычислено М 1207.9).

Аг—Р—<Х А. а—Р—Аг Аг—Р-О.^ьО—Р—Аг

I 1 I +2Н2М(СН2)„СН3 — | У^Г I <12>

Аг= S^fVoH

CH3(CH2),SN*H3 S H,N*(CH,)„CH,

Таким образом, в реакциях 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с резорцином и 2-метилрезорцином получены стабильные бисарилдитиофосфоновые кислоты и их диам-мониевые соли в отличие от реакций с 1,2-дигидроксибензолами, склонных к циклизации.

Дитиофосфонирование 1,3-ди(2-гидроксиэтокси)бензола

Структурные вариации бисдитиофосфоновых кислот удалось расширить при замене резорцина на его гидроксиэтоксилированное производное (21), содержащее две НО-группы в алифатических заместителях, реакционная способность которых в реакциях нуклеофильного замещения выше, чем у фенольных гидроксильных групп. Найдено, что 1,3-ди(2-гидрокси-этокси)бензол (21) реагирует с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами (14а-г) (бензол, 20 °С) с образованием бензол-1,3-бис[этокси-2-(органилдитиофосфоновых)] кислот (22а-г) (выходы 82-98 %) (5Р 87.6-89.4 м.д.) (реакция 13).

7 8 о

, ./-V ! _

(13)

4а, 22а 46,226 4в,22в 4г,22г

Для проведения реакции 13 использовали большое разбавление в сухом бензоле (0.20.3 г в 30-40 мл) при продолжительном перемешивании для предотвращения осмоления продуктов. В ИК спектре бензол-1,3-бис[этокси-2-(4'-феноксифенилдитиофосфоновой)] кислоты (226) две полосы поглощения средней интенсивности при v 2941 и 2815 см-1 относятся к симметричным и антисимметричным валентным колебаниям метиленовых групп в спейсере ОСН2СН2О, которые отсутствуют в ИК спектре исходного 2,4-бис(4-феноксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (46). Присутствие двух спейсеров ОСН2СН2О в бисдитиофосфоновых кислотах (22а-г) подтверждается также данными спектров ЯМР 'н. Триплет при 5 4.27 м.д. (Viru 4.6 Гц) соединения (226) в CDCI3 относится к метиленовым протонам С7'7Н2 двух фрагментов ОС7'7 Н2СН2ОР. Метиленовые протоны С8'8'ЬЬ. присоединенные к атомам фосфора через атом кислорода соединения (226) (фрагмент СНгС^'НгОР), дают дублет триплетов при 5 4.58 м.д. (Vi ni 4.6 Гц, Vph 15.2 Гц). Масс-спектр электронного удара кислоты (226) содержит пик m/z 727, соответствующий его молекулярному иону [М]+" (вычислено М 726.8). Масс-спектр MALDI TOF соединения (226) (матрица - раствор серы в толуоле, бензол) даёт пик m/z 726.5 его молекулярного иона.

Диаммониевые соли бензол-1,3-бис[этокси-2-(арилдитиофосфоновых)] кислот (23а-в) (выходы 84-93 %, 5р 107.1-108.3 м.д.) получены при барботировании аммиака через растворы бисдитиофосфоновых кислот (22а-в) в бензоле (20 °С, 1 ч) (реакция 14). Особенности структуры кислот (22) и их солей (23) проявляются в химических сдвигах метоксильных протонов спейсеров ОСН2СН2О. Триплет метоксильных протонов ОС7'7 Н2 (фрагмент ОС7,7 Н2СН2ОР)

кислоты (226) находится в более слабом поле (8 4.27 м.д.) относительно триплетов аналогичных протонов соли (236) (8 3.96 и 4.08 м.д.).

5 г з 2ЖЗ 8 ^ 3

Аг—Р—О^ О О-Р-Аг 8 , Аг-р-0 О-Р-Аг (14)

¿Н ЯД \Д Э'МН<

Аг = НЗ"

22а, 23а 226,236 22>,23в

Диаммониевые соли (23а-в) могут служить промежуточными продуктами для получения новых Б^-диэфиров дитиокислот фосфора. Для проверки этого предположения мы ввели соли (23а,6) в реакцию с 2-бромэтанолом, содержащим лабильную связь С-Вг, в соотношении 1:2. Однако по данным спектров ЯМР 31Р-{'Н} при продолжительном перемешивании реакционных смесей при 20 °С в бензоле образования продуктов не происходило. Продукты полного замещения (25а) и (256) (8р 109.9 и 96.9 м.д., соответственно) удалость получить при замене бензола на более полярный хлороформ и при кипячении в течение 3-14 ч (реакция 15).

ин! э- ¡и ЭМЩ* -2МН4+ВГ э ^

он но

23а,б 24 25а,б

Аг= <^0"

23а, 25а 236,256

Таким образом, установлена низкая реакционная способность 2-бромэтанола в реакциях замещения с диаммониевыми солями бисдитиофосфоновых кислот. С целью повышения реакционной способности реагентов в реакции 15 использовано ультразвуковое облучение (частота 22 кГц, мощность 400 Вт), что позволило получить продукты (25а,6) в бензоле при 40 °С в течение 15 мин. Наличие двух 2-гидроксиэтильных заместителей в бензол-1,3-бис[этокси-2-(8-2-П1Дроксиэтил-(3\5'-ди-т/?ет-бутил-4'-гидроксифенилдитиофосфонате)] (25а) подтверждено данными спектра ЯМР 'Н в СБСЬ, в котором имеется дублет триплетов при 8 3.10 м.д. метиленовых протонов (фрагмент РБСТЬСНЮН. 3Унн 5.6 Гц, 3Урн 15.1 Гц) и при 8 3.55 м.д. - триплет протонов метоксильных групп (фрагмент ОСН?СН?ОН. 3./цн5.6 Гц).

Бисдитиофосфоновая кислота (22а) на основе гидроксиэтоксилированного производного резорцина образует диаммониевую соль (26) (выход 91 %, 8р 111.3 м.д.) с н-гекса-дециламином (10) (бензол, 20 °С, 0.5 ч) (реакция 16). Соль (26) синтезировали двумя способами. Первый из них включает реакцию н-гексадециламина (10) с кислотой (22а), выделенной в реакции 13 (бензол, 20 °С, 0.5 ч); по второму варианту бензольный раствор, полученный при перемешивании 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (4а) с 1,3-ди(2-гидрокси-этокси)бензолом (21) (бензол, 20 °С, 0.5 ч), обрабатывали м-гексадециламином (10) (20 °С, 1 ч). Триплет при 8 0.90 м.д. в спектре ЯМР 'Н в СБСЬ соли (26) принадлежит метальным протонам н-гексадецильного заместителя СНчСН? (3./нн 6.0 Гц). Метильные протоны трет-бутильных заместителей (СНз)2С дают интенсивный синглет при 8 1.46 м.д.

д д Э Э

Аг-^-0Г_0^^.0Г0-Р-Аг+2 Н2М(СН2),5СН3^ Аг-Р-О^О^^сГЬ-Р-Аг

¿Н ТТ ЗН б" 8Г

^^ СН3(СН2)|3М'Н3 Н3М*(СН2)|5СН3

Таким образом, осуществлена цепочка химических превращений, начиная с дитио-фосфонирования гидроксиэтоксилированного производного резорцина с образованием бисдитиофосфоновых кислот, содержащих этоксилированные спейсеры, превращенные в соответствующие диаммониевые соли и 8,8-диэфир.

Дитиофосфонирование дисилилированных резорцинов

Эффективным способом защиты протонов гидроксипьных групп является применение синильной защиты с образованием силиловых производных спиртов с лабильными связями 0-51, в качестве которых мы использовали дисилиловые производные резорцина и 2-метилрезорцина. 1,3-Бис(триметилсилокси)бензол (27) и 2-метил-1,3-бис(триметилсилок-си)бензол (28) мы ввели в реакции с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами. Учитывая присутствие двух триметилсилильных групп и двух связей в соединениях (27) и (28), можно было ожидать, что их реакции с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфидами в зависимости от условий могут протекать с образованием моносилилированных или дисилилированных производных дитиокислот фосфора или их смесей. Установлено, что 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды (4а,д) реагируют с 1,3-бис(триметилси-локси)бензолом (27) и 2-метил-1,3-бис(триметилсилокси)бензолом (28) (бензол, 20 °С, 3-4 ч) с образованием 8,8'-бис(триметилсилиловых) эфиров бисдитиофосфоновых кислот (29а,б) и (30а,б) соответственно (реакция 17).

X Аг„ X Э з-аМвэ

I + Аг-Рч Р-Аг—» / о I I *

27,28 4ал 29а,б; 30а,6

X = Н, Аг = <>—<^ЬОН(4а,27,29а);Х=Н,Аг = ^ 2,б)'

ОН (4а, 28,30а); X = Ме, Аг = (4д, 28,306)

По данным спектров ЯМР 31Р-{'Н} и ЯМР 'Н моносилиловые эфиры бисдитиофосфоновых кислот в реакционных смесях не обнаружены. Сигналы дисилилбисдитиофосфонатов (29а,б) и (30а,б) в спектрах ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле расположены при 5р 83-89 м.д., то есть практически в той же области, что и химические сдвиги соответствующих бисдитиофосфоновых кислот (5р 87-89 м.д.), что согласуется с монодентатной координацией дитиофосфо-нильных лигандов с атомами кремния. В спектре ЯМР 31Р-{'Н} 8,8'-бис(триметилсилило-вого) эфира бензол-1 пектре ЯМР 'Н диастереомеров 8,8'-бис(триметилсилилового) эфира бензол-1,3-бис(0,0'-4'-бутоксифенилдитиофосфоновой) кислоты (296) в СОСЬ относятся к протонам двух групп (СНз)з81. Таким образом, в результате применения синильной защиты синтезированы новые Б^-дисилиловые эфиры бисдитиофосфоновых кислот с двумя лабильными связями 8-81. Синильная защита может быть снята в реакциях замещения с целью получения новых эфиров дитиокислот фосфора с потенциальной биологической активностью.

Дитиофосфониропание/пра//с-9,10-дигидро-9,10-этанаитрацен-Н,12-д11метплола

Бисдитиофосфоновые кислоты получены не только на основе дифенолов или многоатомных фенолов, но и гликолей (Chauhan H.P.S. с сотр., 1983; Shabana R.S. с сотр., 1993; Черкасов P.A. с сотр., 1986). В ряду гликолей мы выбрали транс-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-диметилол (31), особенность структуры которого состоит в том, что гид-роксиметильные заместители у атомов С1'-С12 расположены по разные стороны центрального цикла. Мы предположили, что транс-расположение двух гидроксиметильных заместителей будет благоприятствовать образованию бисдитиофосфоновых кислот, а не вторичных фосфатионоцикланов. С целью проверки этого предположения мы впервые изучили реакцию 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов (4а-в) с диолом (31) (бензол, 20 °С, 1-5 ч) и получили оптически активные /иранс-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-бис[метил-0-(арилдитиофосфоновые кислоты)] (32а-в) {[а]2°о -2.3°, с 1.250, С6Н6 для соединения (32а) и [а]20о -3.5°, с 0.800, С6Н6 для продукта (32в)} (реакция 18).

4а, 32' 46,326 4в, 18в

В спектрах ЯМР 31Р-{'Н} в бензоле соединений (32а-в) содержатся по одному сигналу при 6р 88.2-86.2 м.д. В спектре ЯМР 'Н кислоты (32в) в СОСЬ имеются два дублета при 5 4.09 и 4.14 м.д., относящиеся к двум метановым протонам у атомов углерода С9 и С10 (фрагмент С9>10НС"'12Н, 1/нн 7.1 Гц и 1/|гн 6.4 Гц). В ИК спектре транс-9,\О-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-бис[метил-0-(4-нзо-амилоксифенилдитиофосфоновой кислоты)] (32в) имеются две слабые широкие полосы поглощения при V 2549 и 2426 см"1, относящиеся к валентным колебаниям связей Б-Н свободного и связанного характера соответственно. Таким образом, реакция дитиофосфонирования транс-9,10-дигидро-9,10-этанантрацен-11,12-диме-тилола под действием 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов приводит к образованию оптически активных бисдитиофосфоновых кислот.

Дитиофосфонирование дикетонидов моносахаридов

Широкие перспективы для создания новых дитиофосфоновых кислот могут быть открыты при систематическом изучении дитиофосфонирования моносахаридов, среди которых а-£)-аллофураноза, а-О-глюкофураноза и Д-маннит обладают относительно простой структурой, приемлемой для идентификации получаемых продуктов. Для того, чтобы избежать возможных трудностей по выделению и очистке продуктов, мы применили метод ацетоновой защиты протонов гидроксильных групп, находящихся у атомов углерода С1, С2, С5 и С6 а-£>-аллофуранозы и а-£)-глюкофуранозы. Гидроксильная группа при атоме углерода С3 в молекуле 1,2:5,6-ди-0-ызо-пропилиден-а-£>-аллофуранозы (33) остаётся свободной, с участием которой, как мы установили, проходит реакция с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфидами (4а,б) (бензол, 20-40 °С, 1-3 ч) с образованием кристаллических 0-[1,2:5,6-ди-0-изо-пропилиден-а-Г>-аллофураноза-3-ил]арилдитиофосфоновых кислот (34а,б) (6? 91.5-87.4 м.д.) (реакция 19). По данным спектров ЯМР 'Н, 13С и 13С-{'Н} гетероциклические фрагменты остаются неизменными в молекулах дитиокислот фосфора (34а,б). Два синглета при 8 1.39 и 1.59 м.д. в спектре ЯМР *Н соединения (34а) в ацетоне-о'б соответствуют протонам

четырёх метальных групп двух диоксалановых циклов [фрагменты (Си'12Нэ)2С и (С9-10Нз)2С], что свидетельствует о сохранении ацетоновых защитных групп в процессе дитиофосфонирования.

41,34а 46,346

Дитиофосфоновые кислоты (34а,б) превращены в н-гексадециламмониевые соли (35а,б) (5Р 105-113 м.д.) (бензол или хлороформ, 20 "С, 1 ч) (выходы 97 и 90 %, соответственно) (реакция 20). В спектре ЯМР 'Н в ацетоне-с4 соли (356) имеется триплет при 5 0.80 м.д., принадлежащий протонам терминальной метильной группы н-гексадецильного фрагмента СН3СН2 (3Уцц 6.5 Гц). Метиленовые протоны С'ЬЬ аллофуранозного цикла соединения (356) проявляются в виде дублета при 5 5.74 м.д. за счёт взаимодействия с метановым протоном С2Н (3Унн 4.1 Гц).

4а, 34а 46,346

Таким образом, из диацетонида а-£>-аллофуранозы получены дитиофосфоновые кислоты и их аммониевые соли, которые могут иметь перспективы в качестве биологически активных веществ.

Стереоизомерная а-£>-аллофуранозе а-/)-глюкофураноза в виде её диацетонидного производного может также быть вовлечена в реакции дитиофосфонирования. Установлено, что 1,2:5,6-ди-0-нзо-пропилиден-а-.0-глюкофураноза (36) реагирует с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами (4а,г) (бензол, 20 °С, 1-2 ч) с образованием 0-[1,2:5,6-ди-0-гио-пропилиден-а-0-глюкофураноза-3-ил]органилдитиофосфоновых кислот (37а,6) (5р 92.6 и 89.4 м.д., соответственно) (реакция 21). В ГЖХ кислоты (37а) (бензол) содержится один интенсивный пик с временем удерживания 7.28 мин.

»х О

+ И—Р Р—й-

V"

4а,г

37а,б

4а, 37а

4г, 376

Дитиофосфоновая кислота (37а) проявляет оптическую активность ([а] о +2.9°, с 0.72, СбНб). Сравнительный анализ спектральных данных дитиофосфоновых кислот, получаемых на основе а-£>-аллофуранозы и а-О-глюкофуранозы, может иметь фундаментальное значение для стереохимии элементоорганических соединений. В спектре ЯМР 'Н в ацетоне-с!б сигналы протонов дитиофосфоновой кислоты (37а), полученной из а-£>-глюкофуранозы, смещены в область слабого поля, чем химические сдвиги аналогичных групп протонов кислоты (34а) на основе а-Д-аллофуранозы. Сигнал метанового протона фрагмента С5Н алло-фуранозного производного (34а) находится при 6 4.17 м.д., тогда как сигнал аналогичного протона С5Н кислоты (37а) на основе а-Г>-глюкофуранозы расположен в более слабом поле (8 4.31 м.д.).

«-Гексадециламмониевая соль (38) (8р 103.3 м.д.), полученная в реакции 0-[ 1,2:5,6-ди-0-г/зо-пропилиден-а-£)-глюкофураноза-3-ил]-3',5'-ди-треот-бугил-4,-гидроксифенилдитио-фосфоновой кислоты (37а) с н-гексадециламином (10) (бензол, 20 °С, 2 ч) (реакция 22), является стереоизомерной соли (35а) (см. реакцию 20).

Н2М(СН2)15СН3 10

(22)

ЭН3ГГ(СН2),5СН3 38

Смещение сигналов протонов циклических фрагментов в сторону слабого поля наблюдается в спектре ЯМР *Н в СБСЬ н-гексадециламмониевой соли (38) по сравнению с сигналами аналогичных протонов соли (35а), полученной из а-О-аллофуранозы. Дублет при 8 4.47 м.д. (3/нн 2.8 Гц), соответствующий метановому протону С5Н соли (38), сдинут в слабое поле по сравнению с сигналом протона С5Н соединения (35а) (8 4.26 м.д.).

Серию дитиокислот фосфора с моносахаридными группами можно дополнить при дитиофосфонировании других моносахаридов ряда сахарных спиртов (альдитов). Среди них можно отметить £>-маннит в качестве шестиатомного спирта, который в реакциях дитиофосфонирования, как можно было предположить, мог бы приводить к сложной смеси продуктов. Поэтому мы применили кетонидную защиту £>-маннита. В молекуле 1,2:5,6-ди-0-циклогексилиден-О-маннита (39) две свободные гидроксильные группы у атомов углерода С3 и С4 имеют транс-расположение. Учитывая результат реакции дитиофосфонирования антрацендиола (31) с транс-расположением двух гидроксильных групп (реакция 18), можно ожидать образования бисдитиофосфоновых кислот в реакции дикетонида (39) с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами (4а,б). Действительно, оптически активные £)-

1,2:5,6-бис(циклогексилидендиокси)гексан-3,4-бис(арилдитиофосфоновые) кислоты (40а,б) (5р 90.9-87.6 м.д.) {для соединения (40а) [а]20о +2.8° (с 0.72, С6Н6)} получены в реакции 23 (бензол, 20-40 "С, 1-2 ч). Спектр ЯМР *Н соединения (40а) в СБСЬ содержит два интенсивных синглета при 6 1.48 и 1.49 м.д. одинаковой интенсивности метальных протонов (СНз)зС.

^ е- г и' п-

Кислота (406), полученная in situ из 2,4-ди(4-феноксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфе-тан-2,4-дисульфида (46) и гликоля (39), при обработке н-гексадециламином (10) (бензол, 40 °С, 2 ч) образует оптически активную соль (41) ([а]20о +2.1°, с 0.72, С6Н6) (6Р 107.3 м.д.) (реакция 24). Триплет при 5 0.81 м.д. в спектре ЯМР 'Н соединения (41) в CDCI3 принадлежит метальным протонам двух гексильных групп (фрагмент СН3СН2, 3Унн 6.5 Гц). Ароматические протоны двух фрагментов С2,6Н?Р проявляются в виде дублета дублетов при 5 7.91 м.д. (Vph 14.6 Гц). Мультиплет при 5 8.03 м.д. относится к протонам группы NH3+.

Таким образом, разработан мягкий способ введения дитиофосфонильных заместителей по двум связям О-Н дициклогексилиденового производного £>-маннита с образованием оптически активных бисдитиофосфоновых кислот и диаммониевых солей.

Дитиофосфонирование силилированных дикетонидов моносахаридов

Моносахариды также можно ввести в реакции дитиофосфонирования в виде их сили-ловых производных с целью синтеза новых Б-силиловых эфиров дитиокислот фосфора с фармакофорными сахаридными фрагментами, перспективных для получения соответствующих Б-эфиров в реакциях замещения. В связи с этим мы использовали силиловые и дисили-ловым эфиры дикетонидов а-О-глюкофуранозы и £>-маннита в реакциях дитиофосфонирования. При обработке триметилсилилового эфира 1,2:5,6-ди-0-нзо-пропилиден-а-0-глюкофуранозы (42) 2,4-ди(4-бутоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом (4д) (бензол, 20 °С, 2 ч) выделен 8-триметилсилиловый эфир 0-[1,2:5,6-ди-0-изо-пропилиден-а-£)-глюкофураноза-3-ил]-4'-бутоксифенилдитиофосфоновой кислоты (43) (5Р 72.1 м.д.) (реакция 25).

-Рч Р—Аг-

V"

4д

Спектр ЯМР 13С-{'Н} продукта (43) в СБСЬ при 5 1.31 м.д. содержит синглет (квартет в спектре ЯМР 13С, 'Усн 117.9 Гц) атомов углерода трёх метальных групп у атома кремния [фрагмент (СНз)з81]. По данным спектров ЯМР 1Н глюкофуранозный остов в молекуле соединения (43) остаётся неизменным. Таким образом, дитиофосфонирование силилирован-ного дикетонида а-О-глюкофуранозы протекает с разрывом связи 0-81 и образованием Э-силилдитиофосфоната с моносахаридным фрагментом.

Метод силильной защиты мы распространили и на дикетониды Д-маннита. Найдено, что в реакции 3,4-бис(триметилсилилового) эфира 1,2:5,6-ди-0-циклогексилиден-0-манни-тола (44) с 2,4-ди(4-бутоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом (4д) при 20 °С в течение 4 ч образуется бис(8-триметилсилиловый) эфир 0-1,2:5,6-бис(циклогексилиден-диокси)гексан-3,4-бис(4'-бутоксифенилдитиофосфоновой) кислоты (45) (5р 72.1 м.д.), обладающий оптической активностью (реакция 26). В спектре ЯМР ^¡-{'Н} соединения (45) в бензоле имеется узкий синглет при 33.0 м.д. Протоны метальных групп у двух атомов кремния (СНз)з81 в спектре ЯМР *Н соединения (45) в СБСЬ дают два интенсивных синглета при 5 0.21 и 0.37 м.д., что обусловлено образованием 1:1 смеси диастеремеров.

Таким образом, разработан эффективный способ получения оптически активных S,S-дисилиловых эфиров бисдитиофосфоновых кислот на основе хиральных дикетонидов сахарных спиртов на примере D-маннита.

Биологическая активность дитиокислот фосфора и их аммониевых солей

Мы провели оценку потенциальной биоактивности синтезированных соединений с помощью программы PASS, которая дала прогноз, в основном, на возможное ингибирование ферментов с вероятностью 70-90 % под действием полученных в работе дитиокислот фосфора, их солей и эфиров. Ряд полученных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей испытаны на антимикробную активность на тест-культурах патогенной и условно-патогенной микрофлоры музейных штаммов Staphylococcus aureus АТСС 29213, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Bacillus cereus и Candida albicans ATCC 885-

653. Установлено, что изученные дитиокислоты фосфора и их соли наибольшую активность проявляют, в основном, в отношении грамположительных бактерий и грибов рода Candida.

Методом разведений в питательных средах определена минимальная ингибирующая концентрация (МИК) полученных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей. Найдено, что в отношении Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р н-гексадециламмониевая соль О-[1,2:5,6-ди-0-шо-пропилиден-а-/)-аллофураноза-3-ил]-4'-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты (356) в 5 раз (12.5 мг/л), а н-гексадециламмониевая соль D-1,2:5,6-бис(циклогекси-лидендиокси)гексан-3,4-бис(4'-феноксифенилдитиофосфоновой) кислоты (41) (25.0 мг/л) в 3 раза превосходят по антимикробной активности антибиотик хлорамфеникол (62.5 мг/л).

Фунгицидная активность бисдитиофосфоновых кислот и их диаммониевых солей на основе резорцинов оценена по отношению к спорам плесневых грибов Aspergillus spp. и Pénicillium spp. методом посева на твёрдые питательные среды. Показано, что диаммониевые соли бисдитиофосфоновых кислот (23а,б) на основе резорцинов обладают более высокой антимикотической активностью, чем исходные бисдитиофосфоновые кислоты.

Изучение мутагенных и токсических свойств полученных на основе резорцинов бисдитиофосфоновых кислот (14а), (146), (22а) и (226) и их диаммониевых солей (23а) и (236) в классическом тесте Эймса без метаболической активации на тестерном штамме Salmonella typhimurium ТА 100 показало, что ни одно из изученных соединений ни в одной из исследуемых концентраций не вызывало мутагенных эффектов. Токсические эффекты определены по выживанию тестерного штамма Salmonella typhimurium ТА 100 по сравнению с контролем. Установлено, что среди бисдитиофосфоновых кислот и их диаммониевых солей на основе резорцинов слабыми токсическими эффектами обладают кислоты (14а) и (22а) и соль (23а). Способность бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцинов (14а), (146), (22а), (226) и диаммониевых солей бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцинов (23а) и (236) индуцировать мутации генов в бактериях исследована в тесте Эймса на тестерном штамме Salmonella typhimurium ТА 100. Найдено, что изученные соединения мутагенных эффектов не проявляют. Диаммониевые соли бисдитиофосфоновых кислот на основе резорцинов (23а) и (236) десмутагенных действий (способность снижать активность мутагенов) ни в одной из исследуемых концентраций не оказывают. Диаммониевая соль бензол-1,3-бис[этокси-2-(4'-феноксифенилдитиофосфоновой) кислоты (236) обладает невысокой био-антимутагенной активностью по отношению к бактерии Salmonella typhimurium ТА 100.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработана стратегия создания новых структурно разнообразных дитиокислот фосфора и их аммониевых солей, обладающих антимикробной активностью, путём введения асимметрических атомов углерода и фармакофорных групп в их молекулы взаимодействием сульфидов фосфора с природными хиральными субстратами.

2. Впервые получены хиральные дитиофосфонаты в виде солей в реакциях хинина с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами. Синтезированы новые дитиофос-форные и дитиофосфоновые кислоты, их аммониевые и алкиламмониевые соли с фармако-форными арильными, пиррольными и имидазольными заместителями при взаимодействии 2,6-диметилфенола с тетрафосфордекасульфидом, 4-(1 //-пиррол- 1-ил)фенола и 4-(имидазол-1-ил)фенола с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами.

3. Получены ранее неизвестные бисарилдитиофосфоновые кислоты и их диаммониевые соли в реакциях резорцина, 2-метилрезорцина и 1,3-ди(2-гидроксиэтокси)бензола с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами. Структура 1,3-дигидроксибензолов с 1,3-расположением гидроксильных групп в реакциях с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиади-фосфетан-2,4-дисульфидами обусловливает образование стабильных бисдитиофосфоновых кислот в отличие от 1,2-дигидроксибензолов, склонных к циклизации.

4. Синтезированы новые оптически активные бисдитиофосфоновые кислоты в реакциях 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с транс-9,10-дигидро-9,10-этан-антрацен-11,12-диметилолом и дициклогексилиденовым дикетонидом О-маннита; этот синтетический результат обусловлен транс-расположением двух гидроксильных групп.

5. Созданы новые классы дитиофосфоновых кислот с фармакофорными моносахарид-ными фрагментами на основе реакций 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с кетони-дами моносахаридов. Эффективно применён метод ацетоновой защиты протонов гидроксильных групп у атомов углерода С1, С2, С5 и С6 а-£)-аллофуранозы и а-£>-глюкофуранозы в реакциях с 2,4-диорганил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами, что обусловило образование оптически активных дитиофосфоновых кислот.

6. Разработан новый поход к оптически активным дисилиловым эфирам дитиофосфоновых кислот на основе сульфидов фосфора. Реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфе-тан-2,4-дисульфидов с дисилиловыми производными резорцина, 2-метилрезорцина и 0,0-дисилилового эфира дикетонида D-маннита проходят с расщеплением двух связей O-Si и образованием SjS-дисилиловых эфиров бисдитиофосфоновых кислот.

7. Полученные дитиокислоты фосфора и их аммониевые соли обладают антимикробной активностью, не имеют мутагенного действия, генетически безопасны и не приводят к десмутагенным воздействиям.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК, для размещения материалов кандидатских диссертаций:

1. Nizamov, I. S. Reactions of 2,4-diaryl l,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfides with resorcinol

and l,3-bis(2-hydroxyethoxy)benzene / I. S. Nizamov, Ye. N. Nikitin, L. A. Almetkina, G. R. Sabirzyanova, A. R. Burilov, M. A. Pudovik // J. Sulfur Chem. - 2011. - V. 32, N 5. - P. 413-417.

2. Burilov, A. R. Thiophosphorylated resorcinol, calix[4]resorcinols and other hydroxyphenols /

A. R. Burilov, I. S. Nizamov, L. A. Almetkina, Ye. M. Martianov, Ye. N. Nikitin, M. A. Pudovik, A. I. Konovalov // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, and the Related Elements. - 2011. -V. 186,N4.-P. 894-895.

3. Низамов, И. С. Реакция 2,4-диарил-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидов с резорци-

ном / И. С. Низамов, J1. А. Альметкина, Г. Р. Сабирзянова, Е. Н. Никитин, А. Р. Бури-лов, М. А. Пудовик // Журн. общ. химии. - 2012. - Т. 82, № 2. - С. 349-350.

4. Cherkasov, R. A. Thiophosphorylation of pharmacophoric phenols, diols, and triols / R. A. Cher-

kasov, I. S. Nizamov, Ye. M. Martianov, L. A. Almetkina, Ye. N. Nikitin, R. R. Shamilov // Phosphorus, Sulfur, and Silicon, and the Related Elements. - 2013. - V. 188. - P. 24-26. Материалы конференций:

5. Nizamov I. S. 2-Hydroxyethoxy derivatives of resorcinols and of calix[4]resorcinols in thiophos-

phorylation reactions / I. S. Nizamov, L. A. Almetkina, Ye. N. Nikitin, G. R. Sabirzyanova, A. R. Burilov, M. A. Pudovik // International congress on organic chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's theory of chemical structure of organic compounds: Book of abstracts. - Kazan, 2011. - P. 301.

6. Cherkasov, R. A. Thiophosphorylation of pharmacophoric phenols, diols and triols / R. A. Cher-

kasov, I. S. Nizamov, Ye. M. Martianov, L. A. Almetkina, Ye. N. Nikitin, R. R. Shamilov / 19-th International conference on phosphorus chemistry: Book of abstracts. - Rotterdam, Netherlands: VU University, 2012. - Poster 21.

7. Сабирзянова, Г. P. Тиофосфорилированные производные резорцина и 1,3-бис(2-гидрокси-

этокси)бензола / Г. Р. Сабирзянова, Е. Н. Никитин, Г. Т. Габдуллина, Л. А. Альметкина, Р. Р. Шамилов, И. С. Низамов, А. Р. Бурилов, М. А. Пудовик // XI Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского

(Приволжского) федерального университета «Материалы и технологии XXI века»: Тез. докл. - Казань, КФУ, 2012. - С. 61.

8. Низамов, И. С. Бисдитиофосфоновые кислоты и их плюмбиловые производные на основе

резорцина и 1,3-бис(2-гидроксиэтокси)бензола / И. С. Низамов, Е. Н. Никитин, Г. Р. Са-бирзянова, Г. Т. Габдуллина, И. С. Захаров, А. Б. Маргулис, О. Н. Ильинская, А. Р. Бури-лов, М. А. Пудовик И Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования», посвященной 75-летию со дня рождения В. В. Кормачева: Сборник материалов - Чебоксары, Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова, 2012. - С. 142-143.

9. Сабирзянова, Г. Р. Биологически активные тиофосфорилированные производные резорцинов и каликс[4]резорцинов / Г. Р. Сабирзянова, Е. Н. Никитин, И. И. Хабибрахманов, Р. Р. Шамилов, Д. И. Тазетдинова, И. С. Низамов // XVII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине»: Материалы конференции -Казань,КГМУ, 2012г.-С. 112.

10. Nizamov, I. S. Acetonides of monosaccharides and their silyl esters in dithiophosphorylation reactions / I. S. Nizamov, Ye. N. Nikitin, R. Z. Salikhov, R. F. Faskhetdinov, R. A. Cherkasov // Научная конференция с международным участием «Химия элементо-органических соединений и полимеров»: Тезисы докладов. - М.: ИНЭОС. - 2014. -С. 200.

11. Cherkasov, R. A. Acetonides of monosaccharides and their trimethylsilyl esters in dithiophosphorylation reactions / R. A. Cherkasov, I. S. Nizamov, E. N. Nikitin, R. F. Faskhetdinov, I. D. Nizamov / Научая конференция с международным участием «Химия элементоорганических соединений и полимеров»: Тезисы докладов. - М.: ИНЭОС.-2014.-С. 291.

12. Никитин, Е. Н. Хиральные дитиофосфаты и дитиофосфонаты на основе хинина / Е. Н. Никитин, Р. Ф. Фасхетдинов, О. В. Шильникова, И. С. Низамов, Р. А. Черкасов // Всероссийская школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2014. - С. 287.

Подписано в печать 20.08.2015. Бумага офсетная. Печать цифровая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Тираж 100 экз. Заказ 26/8.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. (843) 233-73-59,233-73-28