СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГЕТЕРОАНАЛОГОВ 2-АМИНОХРОМОНА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЯ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

шшисдастзо ыедицинско» промышленности ссср

. ВСЕСОЮЗНЫЙ КАУЧаОЙССЛЕДОЗАТЕЛЬСКИЗ' ЩШЙКО-ФАРИ АЦЕВТИЧЕСГЯД ИНСТИХЛ км. С.ОРДХОШИДЗЕ (ВНИХФИ)

- ¿é tf 6S~ На правах рукописи

ИСТРЕffiCQ Лпднила Ллокеаядроэда

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГЕТЕРОАНАЛОГОВ

i

z"iuhhoxpoaoha а юдсгвешых соединений

(02.00.03) - органическая хиияя Диссертация нягшаава аа русском языке

ÍBiop«HPH диссертации не соискание ученой степени кандидата химических ввук

Иооква - I960 г.

Работа вылолнвна в Научно-исследовательском институте фармакологии АнШ СССР, Москва.

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

В.А.Звгоревский

Официальные оппоненты: доктор химических ваук, профессор

Т.С.Сафонова

кандидат химически* наук

Ведущее предприятие - Институт биофизики ИЗ СССР

Зените диссертации состоится " " 1980 р.

на заседании опециадизяроваиного Совета К,098.05.01 при ВННХФИ «т. С.Орджоникидзе /Москва, 119815, Зубовская ул.,7/

С диссертацией иожно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослав " " _^_ 1980 г»

Ученый секретарь специализированного Совета кгидидет химических наук

Л.А.Савельева

В З^итр, ЙЗГЧШ 1

'""«л. орд, Леннка сзя*-^ ) \ • "•л. о. к. а. 1;^,.;.;.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш, В последнее время уделяют особое внимание исследованию производных бензопаронэ-4 (хромояа), в которых заместители существенно усиливают реакционную способность молекулы до отношению к реагентам нуялеофильного или электрофилького характере. Одним из интересных представителей системы является 2-аминохромон. ранее в НИИ фармакологии были разработаны удобные методы синтеза 2-еиицозсроиона и изучен» хи1: чес кие и фиэико-хиии-ческие свойства этого соединения и его замещенных. Было установлено, что аминогруппа г г-анинохрокчне по сравнению о хромонок заметно повышает нуклеофалькость С^^-атола, но в то хе время, несмотря на сопряжение аииногруппы с карбонилои (фрагмент бета-амииовинилкетона), активность ее в реакциях замещения (ацилирова-нке, алкилирование) еще сохраняется« что давало возможность подвергнуть £-емивохрошн (и его |\1-ацильиые производные) различным превращениях* Фармакологические исследования в ряду 2-амииохромо-аа выявили веадес-ва с пр от и во судорожной, спазмолитической, аналь-гетической, оедатквкоИ активность».

В отличие от Й-аминохрононв, его готероанадоги не были изучены совсем, Поэюму назрела необходимость в синтезе и исследовании химических, фивико-химнческих и биологических свойств в первую очередь ближайших гегеровналогов 2-8иинохромона, например» тех, которые содержат пиридиновый цикл вместо бензольного или атом серы вместо атома кислорода пиронового цикла, В результате решения этой задачи можно было рассчитывать на создание предпосылок не только для синтеза различных новых производных в ряду аналогов хроюна, но и развития лредстарлений о своеобразной чао-ТИЧ1Ю ароматической системы пирона-4 и получения интересных по-тенциавьно теутокерных систем. Одновременно появились бы дополнительные возможности поиска Физиологически активных веществ

оредк гетеродинлов, в честсости гетероаналогов ¿¡-аыккохромона, двльнейшего изучения овяз а кежду структ^ой соединений и юс физи| ологичесвой ектнвностью. |

1!ель работ. Настоящие исследования посвявдны разработке методов синтеза неизвестных гетероонадогов 2-ашшохрокоаа - 2-8ми-| но-4-оксо-4К-яяраноГ2,3-ь] пиридина, 2-аиино-4-оксо-4Н-пирано- [ Сэ,2-с1 пир-лика и 2-еиано-1-глохрошва, и&ученшо их некоторых хи-| мических и физико-хиыиче ск их свойств и на этой основе расширение возможностей поиска новых фар »¿а но логически активных прелатов, | Научная новизна и практическая ценность. Впервые разработаны синтезы незамещенных гетзроаналогов 2-йиинохроцонв: 2-аиино-4-ок-со-4Н-п»райоГ2»3-ь] пиридина, 2-ацино-4-оксо-4Н-Ш1рано[3,Е-с1 пиридина, ^ино-1-хиохроиона и изучены их реакции электрофидьного замещения (ацилкрование, бронирование, ешиноаякилироваиие), в за»*

1

же действие хлорокиси фосфора, Устакоглено, что атака элэгаро-фильнш реагентов направляется до атоиу азота 2-аииногруппы, ло \ положению 3 пировового цикле или по карбоиильыоиу атоиу кислоро-! да в положение 4 в зависимости ох характера лриыеняеиого электго-фила. Синтезированы не описанные в литературе гетероциклическ.

- ( I ■■

системы: 5-оксо-1,2,3,4-тетр8г идро-5&-пири до Сз', 2:5,6] пирано-С2,3-<1]пириш!дин, Б-оксо-Г^З^-тетрагидро-бН-пиридоСЗ'.^^б]-- ■ пираноГ2,Э-а]цирииидин и 5-оксо-1,2,3,4-тетраг идро-5Й-тиохро«е- | воЙ,Э-а}пириыидЕа. в результате синтетических исследование по- ; лучено новое к вчевое соединение для синтезов - 2-вцетилвиино-4-хлор-2Н-1-тиохромев, обладающий высоко)! реакционной способностей: найдено, что при ааыене в кем ахоиа хлора на а ии во группуобра зу-1 стоя соединены оригинальной структура - диишны 1-твохромавд < ва-2,4, Изучено тонкое строение потенциально теутоиервых систем г-аыннош(рояо[г,3~ЬЗпиридива( Й-аминопирояоСз^гр-оЗпнридинв, | г-аиино-1-тиохромоЕа, £*ацетилаивво-4Нг-4-фвниди1№ '1-»охрок«- I

на в некоторых других производных и установлены кг таутопервые фориы £ выбранных условиях. Впервые проведено изучение ыосс-сиекг-рометрического поведе&я гетероеналогов L '¡шииохрошна в ерзвне-нии с последний и его эаыедошшш; и ус. шовлены закономерности фрагыевзации соединений уквзвншгх структур» Б результате разработки методов синтеза re те ро аналогов З-емицохромонз и изучения их химических превращений распирева синтетическая база для поиска биологически активных препаратов; обаару^о"чая фармакологическая активность ряда синтезированных веществ позволяет (при сопоставлении с эффектами действия родстве- тых соединений) более целенаправленно вести поиск эффективных лекарственных препаратов нейро-тропкого тика действия.

Диссертация выполнена в соответствии с разреЗатывэемс.3 в КИЙ фармакологии АШ СССР проблемой союзного значения 34.01 -"Изучение механизмов действия новых фармакологических средств" курируемой АМН СССР.

Публикации и апробация работы. По теие диссертации опубликовано 5 статей и получено Z авторских свидетельства на изобретения. Отдельные черти диссертации докладывались на 2-ой Московском конференции по химик и химической технологии (1979 г).

Объем диссертации. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит в рисунков, 3 схемы и 5 таблиц. Она состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. В главе I обобщены литературные данные по методам синтеза, физико-химическим свойствам и реакциям 2~амивопирона-4 и его бов-во-t и нафтопровзводных. Дгава Z посвящена обсуждению результатов собственных исследований. В главе 3 описаны методики эксперимента. в приложении приведены результаты фармакологического изучения синтезированных соединении, табличные данные so масс-спектрам й~аминохроионэ и его производных, а также характеристики про-

взводных вскотновой кислоты, синтезированных с цельо расширения фармакологического изучения соединений этого ряда*

I. 8-АЭА- И е-ДЗААНАЛОГЙ Й-АМИНОХРОШНА , ;

Известно, что запева бензольного цикла на пиридиновый в ков-/ денсяровангт-х гетероароиатических системах приводит х появлению определенных особенностей в свойства! соответствующих рядов сое- | дивений; в то же время некоторые элементы аналогии меяду . ?нэо-

и пи ри до про из во дна на сохраняется. Следовательно, синтез и ивуче-

■ у

вио вак7шческкх свойств гэтероанадогов обогащает химию гетвроцик-^ лкческих соединений. В ряду взааналогов £-аиинохроиона (2-аиано-Ч-оксо-4Н-п..ранопнриЕИнов) известен лишь й-аиино-3-оксв-5~(охсиме- , * ил)-8-ыет ил-7-а а охр о иэ н. )

1.1* Синтез 8-аэо- и 6-авааналогов 2-амннохроыова

I

Из воэмокных а за аналогов ¿-(шапохрошна впервые разработан ! синтез двух оэаанвлогов: 2-амино-4-оксо-4Н-пираноГ2,Э-(?] пиридин (I) н 2-вииво-4-оксо-4Р пвравоСЗ,2-сЗл5;ридин СИ)« т.е. 2-амико-0-! ааа- и г-амино-б-азахроыони, соответственно,

2-Аыано-3- а э ахро ио н (I) получен, исходя ив 2-хлорн икот жно-вой кислоты* Метиловый афир 2-бевзилоксаникотиновой кислоты (И),

полученный метилированием 2-беиаилокснвикотиповой кислоты, вве-

= I

ден в реакци» х-'ндевсацик о ацетонитрилок в присутствии амида катрия в жидком аммиаке. Реакция идет гладко я о количественны!* , выходом получен 2-беаэнлокси-3-цианацетияпвридин (1У), который I восстановлен каталитически до 3-цаэнацетиллиридона-2 (7). При нагревании в уксусной кислоте соединение (7) цихлаэуется о выходом 93,5^ в г-акино-е-азахромон (I). ...

Строение соединения (I) подтверждено.фивико-хиюгческиии данными, В ИК спектре соединения (I) широкие полосы в области 800£К 3400 см~* соответствуют валентным колебаниям КН^ (при ззнене фотонов на дейтерий появляются полосы при 2336 и 2910 Полоса при 1670 после дейгерирования образца исчезает к поэтому идентифицируете" как деформационные колебания иНд,- В области 16101630 си-1 наблюдаются очень интенсивные зависимые колебания карбонильной группы* В спектре [ШР аминоааахромона (!) имеются характерные сигналы протонов пиридинового кольца* Синглетный оигкал 'протона 3-Н проявляется при 5,2 м«Д», а двухпротонкый сигнал от при 7,7 и.д. идентифицируется способом дейтерирования. Синтез другого представителе аззаналогов 2-аыииохроыова (¡1) проведен по схеме:

« 0СН2С|Н] ОШЛИ,

Уч-ГООН С«НаСНаОН ^АуЦОН СНгМа _ Г/усООСНа СН»СН

^м" Нем ^ - Ч»-11 наннг

- б -

ОСНгОД ^tOtHgCH Ha-Pd/6aS0n

vi

OH

он

сощск

CO^NH СО-

Н<Г

на

Гвдрогенолиз (УХ) приводи! к 2-е мин о-6-aзахроы ону (п) с выходок 70%* Промежуточное соединение (А) выделить не удаюсь из-за eró больше» склонности к циклизации'по сравнение с вещество« (7)*

ИК и IWP ' 1ектры соединения (П) сходны с ПК и Ш4Р спектраСI).

* ✓. .

УФ спектр г-атшо-6-аэахромова (П) С ^иако,296-298 ни) сходен с УФ спектром 2-аминохромова СЯмако^Й88-Й94 ни), a s УФ спектре 2-амино-8-азахроис;а (I) на блюда ото я два длинноволновых максимума при 287-288 и 306-308 вы*

Таким образом, на основании спектральных данных можно сказать, что 2-амийоазахромоны (I и D) в растворах и s кристалличео- ! ком состоянии находятся в аминовинилкетонной форие (1а и Па), а | на в других возможных таутоиерных формах, например, в одной на j вмваоформ <10 и Пб).

В масо-спектрах соединение (I к П) имеются интенсивные пики молекулярных норов (I»IOO%). Определенный интерес представляет изучение основных путей фрагментации ?.-вмино-6- и б-аэахромонсч 1 il и И) иод действием i сонного удара, которое проводило» в 1 сравнении с масс-спектрам« их ближайшего аналога 2-амивохромова j и его производных, Ооио*. j пути распада соединений 2-аивво-в- и i

8-азахроновов совпадает: неблпдивтся лишь небояьвие отличия в относите л *ных ивтенсивностях пиков дочерних ионов. Как видно иэ

из схемы I, молекулярный ион вм ин о-8-аз а хро ыо н о теряет последовательно две группы СО о образованием ионов Ф^ и Фа (т/в юб) (подтверждено «есо-спектром в.зокого разрешения). Кроме того наблюдается процесс по типу рс 'роди«нового распаде молекулярного иояа с миграцией атома водорода, ^вводящий к иоау Ф3. В масс-спектре соединения (I) присутствует пик, соответствующий ионам Ф4 о т/е 121 малой интенсивности ( <1?0, которые по данным иасс-спектра высокого разрешения не являются продуктами нормаль-

ного ретродиенового распада«

^t

0$М1 (т/е 121)

О^-н

т/Р 54

-СгНО'

-СО

М+(т/е 16^0484)

С^О1«

<р5(т/?122)

-со

Схема { <р,(т;е т

-и.

Рг(тКЮБ)

Распад молекулярного иода ¿-аминохроиона происходит в нескольких направлениях, характерных для хромоаов (схема 2): выброо карбонильном группы с образованием ьоиа С т/е 133) и ретродиеновый распад о образованием иона Ф3 (т/е 180)*

Схема 2

ТГ

ОГ°

Ф2 (т/е 120)

т/е 93

-СгМ

-СО

0 ^ N»2

М*{т/е 161,0495) |-с2НгМ*

О с* о

(Г-Н Фэ(т/е 121)

-СО

ЧДо^-ннй

0=3*

Фч (т/е (05)

Для фрагментации 2-вмивохромона свойственен распад И* о миг- ■ i рацией атома водорода, что приводит к иону Ф3 Сm/e 121), а также: j

выброо CHgN из иона о образованием иона Ф4 Cm/e 105). |

i

Таким образом, фрагментация 2-аииноазахромонов (I к 0) отли- j

чаетоя от таковой 2-аминохрошна отсутствием простого ретроднено* j

вого процесса и характером распада ионов типа ф^, что можво обьяо- ! нить повыше, лымн электроновкцепторнымк свойствами пиридинового

цикле по сравнению с бензольным; ' I ; j

В 2-аминоззахроионах (I а П) аминогруппа обладает уже эвиет- |

ными кислыми свойствами (вещества реагируют с водными растворят! i челочей). Соединения (I) л (П) образуют хлор гидра ты, очевидно ,'эа счет азота пиридинового цикла, £

Было выяснено тонкое строение промежуточных ^ецеств (1У-У1), .

'■■■■. К Л.

потенциально склонных к твутомервыи превращениям; В ИХ спектрах этих соединений присутствуют колебания группировок С«0 и CjNj в спектрах ПМР.обнаружены сигналы протонов СН^-группы. Все эхо свидетельствует о кетоинтрилъной форме боковой цепи в положении 3 соединений (1У-П). Соединение СУ) имеет пирвдоновую, а не окскпирж-днновую форму, УФ спект,- оиридона (7) отличается от УФ спектра С1У) батохрокным сдвигом* Сравнительно большее значение ковстак^. в спектре ПИР ( ¿f*CsH-CgH"'' ^ также лучше согласуется о пир идо-новой, а не е пиридиновой формой. ^

В данной работе з связи сэвдачами пояска фармакологически активных соединиаий была использована возможность осуществить синтезы ва основе производных никотиновой кислоты ве только с цели создавая циклических систем типе еэахроыовов, но и для получения ряда 2-зэмеченных нихотииамидов, которые можно представить себе как аналоги аминоазахромовов (I и П) о открытой цепью.

2-ЗамеценнЫе нико?иномаминокислоты СУПа,б) получены еиинолж-вой п-втрофевидовых афиров (УШа.б) аминокислотами (при этом ГДШ '

и глицин введены в реакции в виде натриевых солэй). Эфиры (УШа.б) получены зтерификацией й-замещевных никотиновых кислот о помощью дициклогевсилкарбодиимида.

асшн __ ^ с00-О"мг ^гонна' нг ^^ шня'

VIII а, € VII а, £ VII«

а Е»О0Н2СеН5, Е^сн^соса; б Й*0С6%, а=(сн^)3соон; в а'=ск2соон

Гидрогенолаэ 2-бенаилникотинонлгдивдна (УПа) приводит к М-

(2-овсиннкотинонд)глицину (УПв), Наличие в Уф спектре соединения

(УПв) по сравнение с бензиляроизводным (УЛа) Сатохромного сдвига

говорит о существовании (УПв) в пиридоновоЙ-2 форме.

N-(З--Метовсиникотиновд)глутаминоввя кислота СИ) подучена

текло с применением метода активированных эфиров по схеме;

в

а СТОН __^^ШН^гСНгИЮН

,. КИ) 7 ^нАад^ О Ц»Д*Щ1СНШН ...

IX ■■■/■.■

Синтез 2-вминовикотинаиндов (Ха-в) проведен, исходя на 2-хлорникотивовой кислоты по следующей схеме;

асоон г^скг ■ ^ч-саняг ^ сома

ха-е

а 1ЫСН2СНг0В,' б Н-СаН40СИз-о, ик^СИ^ОЙ; в Й"СеН40С%-м,

¿СК2С6Н5

Строение производных амидов 2-замеченной никотиновой кислоты (УЛа-в, IX, Ха-в) подтверждены физико-химическими данными.

1.2. Реакции 8-аза- и 6-аэааналогов 2-амвнохроиона

При ацилировании вшшоа закрою на (I) этиловым эфиром хлор* угольной кислоты в присутствии траэтидамкца или уксусным онгидр«-

дом в пиридине образуются ¡¡-вцилаикно-З-азахроионы (XI я AQ) с Выходами 50-55J6.

О (Г

СХХ* -- Q&mm *

» XII я=сн3

Соединения (XI и ХП) реагирует с водным раствором соды. Погнанная кислотность емидной группы в ациламиноазахродонах объясняется согласованными сильными электроноаквдпторными эффектами пиридинового и пиронового циклов. Строение ацклпроизводаых (XI и ХП) подтверждено спектральными данными. В ИК спектрах соединений (XI и ХП) полосы поглощения в области I7I0-I760 и I6I5-I635 см"1 по аналогии с ¡З-ациламинохромонами следует отнести к валентным колебаниям амид-ного и пиронового чарбокила, соответственно, 3 ИК спектре 2-ацетил-рчиво-в-аэахромона (ХП) полоса при 1540 см"1 идентифицируется как колебания амид-П. Спектр ПНР (ХП) согласуется с приданным ему строением.

2-Амино-б-азахр'омов (П) также образует N-ацетильное нроивводное (ха). ;

и »

N^'V^S tCHsCQaO i^VS

•NHCOCHj

II ХШ

На основании спектральных данных можно сделать вывод, что N- : ацкяыше производные (Xl-Xffl) находятся в аминохромоновов форме. , В масс-спектрах соединений (Х1-ХШ) наблюдаются пики моле^ляо- : яых ионов; эти ионы распадаются, как и в случае 2-ацилаыннохромо-нов, с потерей й-Н (где R=C0CHg или COOC^Hg) с образованием псевдо-молскулярных ионов cm/» 162, е для ¿¡-ациламинохромоиоз ионов с nye 161, которые фрагментяруются дальше аналогично молекулярным П8М негаметенных аикноаэахромонов я 2-аииножроиона соответственно

i

(см. схемы I и 2). ■ i

Действием брома на 2-аминоээахромоны.(I) и (П) в ледяной ух-, сусаой кислоте и последующей обработкой образующихся аддукуов водный растворен сульфита натрия били синте; рованы соответствующие г-амиио-Э-броыазахроиона (НУ и ХУ) о -входами 63-67%,

8Га

и

ОС^МНг

I XIV

¡Г°1.;.. —^

Н-Ацетиламииопроизводное (ХП) в таких хе условиях дает а-еце-тиламино-З-брои-8-азахромов (ХУ1), •

. о - о '

Ш6Гг • А"УГ'

ннсосн,,

XII ,, XVI

Положение брома при С(3у атоме однозначно подтверждается спектральными данными. Б ПК спектре, наприиер, соединения (ХУ1) имеется ' полоса поглощения Ы в области 3460 зм-*, а в спектрах № совдянавив (Х1У-ХУ1) отсутствует сипглетиый сягнад протона 3-й пиронового цикла в области 5-7 и.д.

В насс-спектрах 2-амино~3-бромазахромонов (а1У-ХУ) так же, как н а случав й-амино-З-бромхромока, наблюдается два пути распада: I) выброс СО из молекулярного иона с последующе!! фрагментацией броне и 3) отщепление атома брома с последующим отрывом карбонила* Оба пути подтверждаются наличием метастабильных ионов.

Реакцией Е-эмино-8-азахроионо (I) с первичными аминами и избит* ком формальдегида получены производные новой конденсированной гетероциклической системы 5-оксо-1,г,3,4-тетрагидро-5Н-пиридЬГз*,2':5,б]-

- 12- |

параиоС2(3-о1]пиримидиаа (ХУДа,б) а выходами 6070^..

° 0 . 'V 1

г. нее .■«« а Е-сн2сен5 ; ;

1 ХУПй.б' н б Н^СуН^-изо ? ;

Б спектре ПШ> соединения (ХУПа) имеются синглетные сигналы ( протонов трех-изолировавных групп СН3 при 4.6, 4,82 и 8,18 ы,д,

- В таких же условиях происходит аиияометилирование 2-аиино-6~ | взахроиона (П) о образованием новой трициплической систены ли р идо-пиранопиришидана (ХУШ) с выходок • Строение соединения (ХУШ) | подтверждено спектралъными денными. ч

ОХ,;"" 'с'",[МНг ■■ " ©¿О?^ ^ !

« XV)« Й : !

При взаимодействии 2-ацетиламино-е-азахромона (ХП) с хлор- [

. .. ... . .v ■ 1

окись» фосфора и псСледующей обработке реакционной смеси водой был получен не известный ранее 4-хлор-8-азакумарин (XIX), выход 66%. | Реакция идет, по-видимому, через образовакие промежуточного ация-иминопроиаводного типа (А).

^ сг

м ■ г^УЧ '

МйгС03 I

л '

о «

-NCOCHj

oft HHCOCHj CÖ-

XU

XIX

В ПК спектре хлорззакумарина (ХД) в области 1730 см~ вабл*^

даксся интенсивь^е валентные колебания группа С-0. ^

В некоторых случаях нам не удалось провести реакции влектр< -

фильного замещения в 2-вминоазахромонах или их N-вцильннх проиа-• 1 • * водных (влкнлнроввние вторичными аминами, нитрование). Этот ревуль-

I

tat, очевидно, следует овязвть о пониженной электронной плотности)

; I

при С^зч-атоме 2-амнвовзахромовов вследствие электронеакцепторного ьлияния пиридинового цикла* j

s, s-ahhhq-i-tkoxíoüoh и его производные

- Еще один способ модификации молекулы 2-еиинохровднэ может состоять г замене атома кислорода в пироновом цикле на атом серы« то есть в переходе к 2-амико-,1-тиохроиону. известно, что несмотря ва определенное сходство в химических свойствах гетероциклических систем хромона-4 и тиохроиона-4, имеются и заметные различия в реакционной способности этих гетероциклов, э той числе в активности карбонильной группы по отношению к луклеофальным и электрофильным реагентам. Влияние злектроподоноршх групп, в частности аминогруппы, на реакционную способность 1-тиохроконов-4 до настоящего времени совсем Ее изучено*

•2.1. Синтез З-вмкно-Х-тиохроиона

.Нами впервые разработан синтез незамещенного З-амино-1-тиохро-иона (XX), исходя из тиосалкциловой кислоты. При конденсации метилового эфира 2-бен зилтиосал ицилов о а кислоты (XXI) о ацетонитршмж в приоутствии амида натойя.подучен кетонитрил (ХШ) с выходом 90%. С помощью ШС и ПНР спектров было показано, что.боковая цепь в положении 3 соединения (ХХП) имеет хетонитрильну» форму. При обработке i кетонитрила (ИШ) сильными кислотами (трифторуксуоной, серной, хлор* ной) происходит его дебевзилирование ш затеи циклизация образующегося меркаптопровзводного (А) в 2-амино-1-тиохромон (XX). Наилучвий выход последнего (80,5$) достигнут ври использовании трифгорукеуо-аой кислоты*

CvCÛQH CH,0H/Htt f^VCOOCHî C,H,CH2Ce ^CC

^SH -снда—- kJU^Hj-"

XXI

НйМНг • ; ^5СНгС(Н1 ~' . xxii ■

Довольно редко встречающееся 5-дебенэилирозэние под влиянием кислоты, происходящее ухе при комнатной температуре, можно объяснить необратимый сдвиглм равновесия на стадии циклизации:

- ОГ1—XX

.■ХХИ А

Строение 2-амино-1-тиохроиона (XX) подтверждено физико-химическими денными. В УФ спектре соединения (XX) имеется поглощение в более длинноволновой области (л иако# 310-330 нм) по сравнении с 2-вмииохроионом (Лмакс, 288-294 нм). В ИК спектре соединения (XX) в области 3100-3300 см*"* наблюдаются полооы поглощения валентных колебаний связанной интенсивная полоса при 1670 см-1 относится к деформационный колебаниям МН^. Полосы в области 1600-1580 • • см"1 следует отнести к колебаниям системы С=С-00. В спектре ГО1Р соединений (XX) протон 3-В резонирует при 6,20 и,д., сигнал двух протонов аминогруппы расположен в области 7-8 м.д. Таким образом, спектральные данные позволяют сказать, что 2-амиво-1-тиохромон (XX) хак и амйпоазахромоны (X и Л), находится в бета-аминовинилкетонной форме.

В масс-спектре 2-аыино-1-тиохроисва (XX) наиболее интенсивным является молекулярный ион. Основные пути распада ^-амино-1-тиохро-мова (XX) (образуются иояы Ф^, Ф^, Фу, Ф^, схема 3) и его кислородного аналоге - 2-аикнохромона совпадают. Преобладающим процессом фрагментации 2-аиниотиохроиона (XX) при сопоставлении о 2-вкино-хромоном и его*азаввалогами является элиминирование ИСК .из.молекулярного иона с образованием интенсивных (1*64,4;!) пиков конов

Оу-СОСН^СМ

об

т?

а*0

Ф,Гт/г 156)

О1

Фч (т;е 137)

Ф$ Ы1е (50)

Схема 3

О^С

Ф, (т/с 149)

|-снгм*

ОЙ'

Фг (т/с 121)

В 2-амино~1-тиохромоне (XX) основные свойстве сильно подавлены; вещество не реагирует с разбавленными кислотами.

£.2. Реакции на основе 2-амино-1-тиохромона

При эцилировании 2-амино-1-тиохроноиа (XX) уксусным или Оеа-8оИным ангидридами в пиридине образуются 2-ациламинотиохромоны (XXIII и ХХ1У) с выходами 85-90?».

О О

- кА^нсса ЯгСбН(

xx

Соединения (ХХШ и НУ) обладаю кислыми свойствами (растворяется в водных щелоча ■. В ПК спектрах соединений (ХХШ и ХХ1У) полосы г>глощеция в области 1720-1675 и 1605-1610 см"1 следует отнести к валентным колебаниям соответственно змидного и пиронового кэрбо-нилов (в последнем случае сильно зависимые колебьаня).

2-Аминотиохромон (XX) и его ацетильное производное (ХХШ) даст с бромом в уксусной кислоте аддукты, которые обработкой водным раствором сульфите натрия превращается в 3-бромттрои вводные (Хй и XX?I); выходы 50-100^. Строение соединений (ХХУ и Х&г1) подтверждено ЙК и ПМР спектрэии.

о о

Г^Л 6гг ■ XXV

ЦЛ^ша ЛАЛна хися.пм,

XX Н=Н;' ХХШ п=сос%

М асс-сп е ктр о ме тр ич е ск о е изучение показало, что основные пути распада 3-броыпроизводгчх 2-аыинохроиона и его 6- и 8-аэа- а тио-аналогов имеют сходство между собой, но в случае 3-брон-2-аминоти о-хромонов (ХХУ, ХХУ1) происходит такае элиминирование НВг из молекулярного иона". Для соединения (МУ1) помимо распада, характерного для 2-амино-3-бромтиохромона (ХХУ), наблюдается, как и для всех м -ацетильных производных 2-вминохроиона и его аза- и тиоанедогов (ХП и ХХЩ), отщепление группы СОСЕ^ с Образованием нсевдоиолекуляр-яого кона, >>

Дыияометвлированием й-ан и но т иохр о мо на (XX) с использованием бис-(диметил8иино)мет8на получено основание Ыенниха, которое дает хлоргидрет (ХХУП); 52?». Строение соединения (ХХУП) подтверждено спектром

О О

XX ^ XXV»

Если в реакции амипометилировапая 2-аминотиохромона (XX) использовать первичные амины вместо вторичных с более, чем Ъ-х крат- : ним количеством формальдегида, то образуются производные 5-оксо-1,г,3,4-тетрзгидро-5Н-тиохроиеноГ2,3-с17пириыидина (ХХУШа, б). Строение соединений (ХХУШа,б) подтверждено данными ПИР- и масс-спектров;

О : - О

СО

Г 1 ГСН^ши, ГТТ?-Л а$лниа а в»сн2с6н5

хх xxvii) а.л' н б ь=сн2с%с6н5

реакции ¿-ацеталаилютиохроионе (ХХИ) с хлорокксью фосфо-

pa и последующей обработке водой процесо удается остановить на стадии,образования 2-ацети*имико-4-хлор-21Ы-тиохромене (XXIX). Соединение (XXIX) в слабо щелочных условиях оказалось устойчивее к гидролизу по сравнению о кислородными аналогами (последние ае удается выделить) в силу более выреженното общего алектрокодонор-ного эффекта атома серы, вепо:редственно связанного с элентрофиль-

ным центром.

cà

КНСОСКэ

POtfs

Q&

ХХШ xxix

Таким образом, аокаааио* что влактрофильная атака в 2-амвво-I-тиохромонэх происходит по C^g^-атому, по атому ааота или по кар-боинльвому атому кислорода*

Подтверждением структуры (XXIX) оцгхат спектральные данные и химические превращения. В соединении нового типа (XXIX) атом хлора достаточно легко обменивается ва гидрокси- или аминогруппу. Так« а-ацетилииино-4-хлортиохромен (XXIX) в растворе ДМСО гядролиэувтся

водой в мягких условиях до соединения (ХХШ).

«

_Н*

g>NCÛCH5 —

XXIX

0¿

M«) •et

C&í

CQCM,

TH-i

NHCOCHi OH

H¡o|(í| 1 tf

tl+

HHCOCH,

P-H

TK-2

XXHI

амитая перегрупп.

(t OH

^ Д NHCOCHj |-HCf 0

-H

'HI^COCHj if

NHCOCH.

■Можно.предположить, что образование 2-8цеткламинотиохромона (ХМ) из соединения (XXIX) происходит по пути (в) через образование техраэдричеоких комплексов (TK-I, ТК-2).

Бели гидролиз соединения (XXIX) проводить в присутствии минеральной кислоты, то реакция идет с гидролитическим отщеплением ацотамидной группировки'до известного 4*хлоркумэрина (XXX)*

'При действии на а ц ет и ли и и но-4-хл орти охр ом ен (XXIX) анилина или пиперидина образуются 4-аыиноппоивводные (XXXI и ХХХП); выходи 60-80$, Соеданекая (XXXI а ХХХП) оригинальной структуры можно, рассматривать как дигсмины 1~тиохромандиона-2,4.

■" * '■. И

-JP

со.

XXX» XXXII

Соединение (XXXI) теоретически может находится в виде трех та-утомерных форм(А, Б, В):

МСбН, МС6Н$ НСеН(

ОС^ннсосн, О^МСОСН, О^МС0СМ4 Я 6 в

С помощью спектральных данных было показано, что соединение (XXXI) в конденсированном состоянии и в растворах имеет форму (А). 3 спектре ЛИР 2-ацетшЕемино-4Н-4"фениЛ1Шино-Г-тиохромене (XXXI) есть скнглетный сигнал протона 5-Н интенсивность» в I протонную единицу при 6,5 м.д,, что исключает форму (В). Это подтверждается . гаюге П спектром, в котором обнаруживаются валентные колебания кк-груп'иы (ЗД10-3<*.10 см"1)..В области 1705-1695 см"1 неблвдаютоя

колебания СО амидной группы; почоса при XSI5 идентифицируется как амид-П. В ПК спектре 2-ацетилииино-2Н-Ч-пкперидинотиохроивнв (ХХХП), которое можно рассматривать как модельное по отношению к соединению (XXXI), самая высокая частота наблюдается лишь при 1618 см"1.

Дополнительной информации о таутомернои строении соединения (¿XXI) может служить наос-спектрометрическое изучение последнего. 2-Ацетиламино-4Н-4-фенили1.ичо-1-тиохромен (XXXI) претерпевает характерную для ацетилакикопроиэводных (ХП и ХХШ) фрагментации: отщепление из молекулярного иона группы С0СН2 (схема 4). С другой стороны, в масс-спектре высокого разрешения соединения (XXXI) наблюдаются ионы (U*-C%) и (М+-С0С%), характерные для распада соединения (XXIX)* Отщепление метильно4 и ацетильной груш при фрагментации соединения (XXXI), отсутствующее в масс-спектрах 2-ацетил-аминохромона и его гетероаналогов, можно объяснить существованием в газообразной состоянии некоторого количества 2-имико-4-аминоФор-мы (Б) наряду с формой (A)¿ Схема V

NKCoHj NCgHf 11 NCgHj ní

O^nhcoch, шг

míe? tí w*ím/e 2940íí6í míe 252

j-сосн,'

, w/e 251

Из проведенного эксперимента следует, что таутомерные формы 2-аминохромоца, 2-ацулэминохр"--/ -юв, их 1-тио-( 6- или &-аааааало-гов и даже 2-зцетвлэмино-Ч-фенилимино-1-тиохромен« (то есть 41Ьхро-меновые структуры) явно устойчивее соответствующих форм е 2Н-хроменовой системой, в отличие от отношений, которые имеют место в случае 4-охоикумарина или 4-окситиокумарина*

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ (Приложение)

Фармакологические исследования синтезированных соединений про* водились в Институте фармакологии АМН CC.JP в лаборатория фармаколо-: гни нервной системы (руководитель академик Эакусов В*В*) и в лабо— 1 ратории по изысканию и изучению средств для профилактики я лечения наркомвнки (руководитель канд.мед,наук Буров С,В,),

Производные 6- и в-вэа-2-аиииохроыоны и их структурные аналоги 2-замещенные внкотинамиды, а также производные 2-амино-1-тио-хромона изучались по основным тестам нейротропного скрининга. Было ■показано, что 2-вмино-1-тиохромон (XX), его основание Наннихв (ХХУП)»*'в также паридопиранопиримидины (ХУПа,б) обладают транквилизирующим эффектом (устраняют мотивированную агрессию у крыс),причем вавболее активными явдяютоя соединения (XX) и (ХХУП), но транквилизирующая активность етиг ооедиаелиЯ меньше активности известных тревквилизаторов»

2-Аминоникотинамиды оказывают депрныирующее действие на ЦНС, наиболее активныыи являются и-трифторанилиды 2-аминояикотиновых кислот (X).

' Никотннопяаыкнокислотм, содержащие в положении 2 арвлокскгруп-пы (УГСа^б), окевались наиболее активными по цевтрвльвому депремирующему действию. Соединение (IX) проявило антагипоксический эффект» Введение в положение 2 пиридинового цикла нмкотиноиламияокис-лот атома хлора или океигруппы приводит к уменьшению активности. Сопоставление активности изученных соединений о активностью некоторых исходных аминокнолот (ГАШС, глутаниновая кислота) позволяет

заключить, что введение 2-еаметеиного никотиноильного остатка при* '

водит к существенном; увеличению нейротропной активности.

ВЫВОДИ

I; Впервые разработени синтезы 2-е иино-4-оксо-4Н-пир вно Г 2,3- Ы пиридина, 2-атшо-4-оксо-4Н-ттнравоГз,2-е! пиридина и 2-амино-1-тио-хромона, являющихся гетерсаналогами 2-аминохромоаа, о целъю изучений химических, физико-химических и фармакологических свойств.

2. Установлено, что в ряду указанных гетероаналогов 2-аивно-хромона атака влектрофильных реагечтов (при ацилировании, бронировании, амияоалкилировании), а также действии хлорокиои фосфора направляется по атому азота 2-аминогруппы, по положению 3 паронового (тиопиронового) цикла или по карбонильному атому кислорода в , положении 4 в зависимости от характера применяемого ¿лектрофила* > В результате расширены синтезы в рядах 2-амино-4-оксо-4й-пира но-[2,Э-Ь]тзридииа, 2-амино-4-окоо-4Н-пираноСЭ,2-о]пиридкна и 2-ами- : но-1-ти охр оио н а.

3. На основе реакции аминометилирования 2-амивопировоГ2,3-Й -пиридина, 2-аиивопироноГЗ,2-с1пиридкнаи 2-амино-1-тиохромона пер-вячкуми аминами и.форкальдегидом получены новые гетероциклические системы: 5~оксо-1|2,3,4^е?р8гидро-5Н-пирнло[3<,:£:5,б!]пиравоГ2,Э-<]Л пиримидин, 5-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-51Ьпиридо[зи:5*6]пир8но-Г2,3-«]пиримидин к 5-оксо-1,2,Э,4-тетрагьдро-5Н-тиохроменоГ2,3-а1-пиримидин.

4. Показано, что при взаимодействии 2-ацетилам»но-1-тиохро-нова о хлорокись» фосфора образуется высоко? акционнеспособное соединение нового типа - 2-ацетилимино-4-хлор-2Н-1-тиохромеи, в котором атом хлора легко, замещается под действием яуклео'алъных реагентов; в случае реакции с аминами обраэумоя соединения оригинальной структуры - диимины 1-тиохромв нди о и е-2,4.

5. Не освоввиин изучения химических свойств, УФ-, ИК-,.ГО1Р-

-

и месс-спектров установлено, что потенциально таутоперные соединения 2-аиинолнроноГ2,Э-ь} пиридин, 2-аминопироно[3,2-с1пиридин, Z-»vw но-1-тиохр"омон и их ацилпроизводные находятся в З-аиииовинилкетов-вой форме,*- а 2-ацетил8ыино-4Н-4-фенилимкно-1-тнохромен в изученных условиях существует в 2-амино-4-цниноформе.

е. Изучено сравнительное масс-спек'^ометрическое поведение производных 2-ашшохромона, его е- и 8-ааэ и I-тиоаналогов и Выяснено, что»аминогруппа в положение 2 хромона, тиохромона и в особенности . 6-и. 8-азвхромонов обусловливает ряд перегруппировочных процессов, отсутствующих в масс-спектрах незамещенного хромоне и его простейших производных.

7* Переданные на фармакологическое исследование новые соединения проявили в эксперименте нейротропную и аитигипоксичесху» активность.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих ре- ^ ботах;

I. Загоревский В.А», Глозман 1H.1I,, Хмуренко Л.А. Способ получения 2-бенэилокси-3-(^-циа ва цети л)пиридива. - Авт.свид, №416354 (1973); ¿юлл.изобр., 1974, I&7, с,75.

2» Загоревский В.А., Глозман Ш.М., лмуренко Л.А. Способ полу- . чения 2-амино-4Н-пираноГ2,3'Ыпйридива. - Авт.свид. « 403673(1973); Еюлл.иэобр., 1973, №43, С.68.

3; Хмуренко Л.А.,' Глозман O.a., Загоревский В.А, Синтез аза-аналогов 2-аминохромона. - ХГС, 1974, 1612, о.161ö-1619.

4. Глозман O.K., Загоревский Д.В,, Жмуренко Л.А., Загоревский В.А* Реакции и масс-спектрометрическое исследование азааналогов 2-еминохроион8. - ХГС, 1976, Ы1, 0.1477-1483.

5. дкуренко i.A., Глозман 0.11,, Загоревский В.А, Синтез и сгоиотвв производных 2-зиино-1-тиохромона. - ХГС, 1978, Iß, с.162-168.

6« Гдозман О.Н., Хнуреико Л.А,, Загоревский В,А. Превращение а-вцетилаиино-Х-тиохроиона б соответствующие 4-хлор и 4-аш-нопроизводные. - ХГС, 1976* №5, 0.622-625.

7. Хмуренко Л.А., Борисенко С.А., Салимов Р.И., Глозман 0.11,, Эагоревский В.А. Синтез и фериакологические свойства проиаводных ¡З-аминоникотинамИда. - Сб. физиологически активные вечаотва, 1976 №, с.89-92.

0* Жиуревко Л,А. е Глоенан 0.31., Загоревсний в,д. сивтеэ к реакции 2~аи1но-1«-тиохромона-4. - Тезисы докладов второй Московской конференции Во органической хкьии к технологии, 1979» 0.2526.

ЛЕЧАТНО- МНОЖИТЕЛЬНАЯ ЛАБОРАТОРИЯ ВОНК АМН СССР

Поаписано к печати 21. 10. 80г. (1. 64 24 2 тираж 100»*». »ак, 37 +