Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с фталоцианинами и нуклеозидами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ
|
Семиошкин, Андрей Анатольевич
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2014
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.08
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи I
Семиошкин Андрей Анатольевич
Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с фталоцианинами
и нуклеозидами
02.00.08 - химия элементоорганических соединений
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора химических наук
005554713
6 НОЯ 2014
Москва-2014
005554713
Работа выполнена в Лаборатории алюминий- и борорганических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений им. А. К Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН).
Научный консультант:
доктор химических наук, профессор Брегадзе Владимир Иосифович. Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН Федюшкин Игорь Леонидович
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук
доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабович
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет.
доктор химических наук, профессор Нефёдов Сергей Евгеньевич
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук
Защита диссертации состоится 04 декабря 2014 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.
Автореферат разослан £/ октября 2014 г. Учёный секретарь диссертационного совета Д 002.250.01 при ИНЭОС РАН
кандидат химических паук
Ольшевская В. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время распространённость вирусных и онкологических заболеваний требует от специалистов создания новых эффективных препаратов для их лечения и диагностики. Среди препаратов с антивирусной и противоопухолевой активностью важную роль играют производные и аналоги как фталоцианинов, так и нуклеозидов. Производные фталоцианинов представляют большой интерес в качестве потенциальных агентов для фотодинамической терапии (ФДТ) рака. Модифицированные нуклеозиды в настоящее время широко используются в клинической практике в качестве противоопухолевых и противовирусных агентов.
Весьма интересными в этом отношении являются борсодержащие производные фталоцианинов и нуклеозидов.
Борсодержащие фталоцианины потенциально могут найти применение как противоопухолевые препараты для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака и ФДТ. На момент начала настоящего исследования соединения подобного рода были практически не изучены. Борсодержащие нуклеозиды могут встраиваться в ДНК и РНК in vivo и in vitro. Поэтому они представляют интерес не только в качестве потенциальных БНЗТ препаратов, но и в качестве потенциальных антивирусных агентов, компонентов антисмысловых РНК, молекулярных ДНК-проб для диагностики генетических заболеваний, электрохимических, окислительно-восстановительных и ИК-меток. Несмотря на то, что большое число подобных соединений было синтезировано ранее, их спектр не отличался разнообразием как борной компоненты (в основном бороновые кислоты и карбораны), так и нуклеозидной части (тимидин или уридин). Более того, в основном в полученных ранее соединениях борная компонента присоединялась к нуклеозиду или через гидроксильные группы сахарного остатка, или через аминогруппы пуринового/пиримидинового основания,
которые отвечают в ДНК-РНК за процессы фосфорилирования и образования водородных связей соответственно.
Таким образом, очевидна перспективность синтеза и биологических исследований новых борсодержащих фталоцианинов и нуклеозидов для потенциального применения в медицине в качестве противоопухолевых или антивирусных препаратов.
Цель работы - разработка эффективных методов синтеза новых конъюгатов полиэдрических гидридов бора с фталоцианинами и нуклеозидами в качестве потенциальных антивирусных и противоопухолевых агентов.
Объекты исследования. В качестве борных компонент в работе использовались /слозо-додекаборат, о-карборан, бис(1,2-
дикарболлид)кобальта и бис(1,2-дикарболлид)железа (Рис. 1).
Научная новизна. Отработан эффективный подход к синтезу новых конъюгатов фталоцианинов с о-карбораном и клозо-додекаборатом. Разработанный нами фталоцианиновый метод (введение борного фрагмента в функционализованный фталоцианин) позволил существенно расширить спектр подобных конъюгатов и показал большую эффективность по сравнению с распространённым ранее фталодинитрильным методом. Кроме того, в результате наших исследований были проведены впервые или существенно улучшены синтезы на основе 1-бромметил-о-карборана, а
• =с, сн
Рис. 1
именно его металлирование по СН-группе и трудноосуществимые реакции замещения атома брома. Синтез циклических оксониевых производных югозо-додекабората и их реакции с фенолами не только дали возможность получить конъюгаты клозо-додекабората с фталоцианинами, но и его производные с 1-тирозином.
Синтезированы неизвестные ранее конъюгаты клозо-додекабората с нуклеозидами, а также впервые синтезированы конъюгаты дезокси/аденозина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом и бис(1,2-дикарболлид)железом по восьмому положению пуринового основания. В ходе решения поставленной задачи разработан ряд новых синтетических подходов в химии клозо-додекабората. Так, реакции региоселективного [3+2]-циклоприсоединия алкинов к азидам заложили основу для синтеза конъюгатов клозо-додекабората с тимидином по З-Ы положению. Изучение реакций взаимодействия циклических оксониевых производных клозо-додекабората с меркаптанами дало возможность впервые синтезировать его конъюгаты с гуанозином, а с аминами - конъюгаты с дезокси/аденозинами.
Впервые синтезированы конъюгаты полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2'-дезоксиуридином. Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттер-ионных конъюгатов борных кластеров с 5-этинил-2'-дезоксиуридином. Впервые проведено кросс-сочетание по реакции Соногаширы терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-йод-2'-дезоксиуридином. Это открыло простой путь к синтезу новых анионных конъюгатов 5-этинил-2'-дезоксиуридинов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом. Изучена внутримолекулярная циклизация борсодержащих 5-этинил-2'-дезоксиуридинов, и впервые получены изомерные им фурано[2,3-с!]пиримидиновые производные. Взаимодействие последних с аммиаком привело к образованию неизвестных ранее конъюгатов 2(ЗН)-пирроло[2,Зч1]пиримидиновых нуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом.
Практическая значимость. Показано, что карборансодержащие фталоцианины проявляют более высокую фотокаталитическую активность, чем не содержащие бора аналоги. Конъюгаты нуклеозидов с клозо-додекаборатом проявили низкую цитотоксичность на ряде клеточных линий, поэтому целесообразно исследовать их в качестве потенциальных агентов для БНЗТ. Некоторые из синтезированных конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2'-дезоксиуридином проявили антивирусную активность.
Личный вклад автора. Выбор тематики, постановка задач, обсуждение всех полученных результатов и формулировка выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору представленной работы. Все работы, связанные с синтезом соединений, описанных в диссертации, выполнены автором лично или совместно с сотрудниками, аспирантами и студентами лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН. Физико-химические исследования конъюгатов борных кластеров с фталоцианинами проводилась совместно с Институтом органической химии университета Бремена, ФРГ (проф. Д. Вёрле). Синтез конъюгата с хлорином еб осуществлён совместно с сотрудниками кафедры ХТБАС МИТХТ (проф. А.Ф. Миронов). Биологические исследования конъюгатов с нуклеозидами проводились совместно с сотрудниками Института медицинской биологии Польской академии наук, Лодзь, Польша (проф. 3. Лесниковский). По теме данной работы под руководством автора были защищены две диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук (Ласькова Ю.Н. (2012), Ильинова А.А. (2014)).
Апробация работы. Результаты работы были представлены на IV Европейской конференции по химии бора (EUROBON IV, Бремен, ФРГ,
2007), XIII международной конференции по химии бора (IMEBORON XIII, Плаца Д'аро, Испания, 2008), Международной конференции по металлоорганической и координационной химии (Нижний Новгород, РФ,
2008), 10-ой международной конференции по неорганической химии
4
(РЮГРАБ 10, Палермо, Италия, 2009), 24-ой международной конференции по металлоорганической химии (1СОМС 24, Тайбей, Тайвань, 2010), международной конференции «Проблемы металлоорганической и координационной химии (V Разуваевские чтения)» (Нижний Новгород, РФ,
2010). 14-ом Азиатском химическом конгрессе (МАСС, Бангкок, Таиланд
2011), 15-ом международном конгрессе по нейтронозахватной терапии рака (1СЫСТ-15, Цукуба, Япония, 2012), международной конференции «Металлоорганическая и координационная химия. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Нижний Новгород, РФ, 2013), международной конференции «Проблемы органической химии» (КАСБ 14, Шанхай, КНР, 2014).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 23 научные работы (1 обзор, 2 мини обзора и 20 экспериментальных статей) в научных журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, экспериментальной части, выводов и списка литературы (169 ссылок). Материал диссертации изложен на 263 страницах и включает 7 таблиц, 91 схему и 24 рисунка.
Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатория алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Президиума Российской академии наук (Программы П-7, П-8) и Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 02-03-32192, 06-03-32459, 08-03-00463, 08-03-91951-ННИО, 09-03-00504, 0903-00701, 11-03-00746, 14-03-00042).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с фталоцианинами
В ходе нашей работы нам удалось синтезировать ряд целевых конъюгатов полиэдрических соединений бора с фталоцианинами путём введения борного фрагмента в функционализованый фталоцианин (фталоцианиновый метод).
Вначале нами был синтезирован фталоцианин, в котором четыре
карборановых кластера присоединялись к макроциклу посредством
сложноэфирной связи. Взаимодействие 4-нитрофталодинитрила с избытком
гидрохинона привело к 4-(4-гидроксифенокси)фталодинитрилу (1) (Схема 1).
он
N0.
хх -
он
N0.
К2СОз К1С ДМФА
гп(ОАс)2
рви
ОН „.,
н-пентаноп
N N \ / N Тп N
м-'
лао0
2, 88%
Е13Ы, ТГФ
N М=
\ / N гп N
V./
3, 53%
Схема 1. 6
Тетрамеризация 1 с ацетатом цинка в кипящем н-пентаноле в присутствии БВи (1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) привела к новому фталоцианину цинка 2 с высоким (88%) выходом. Наконец, ацилирование 2 четырьмя эквивалентами хлорангидрида о-карборан-1-ил уксусной кислоты привела к новому целевому конъюгату 3 с выходом 53%.
Также фталоцианиновым методом синтезирован конъюгат, где карборановые кластеры присоединены к макроциклу через амидную связь. Тетрамеризация ранее описанного 4-(4-нитрофенокси)фталодинитрила привела к фталоцианину 4 с выходом 76%. Восстановление нитрогрупп 4 двухлористым оловом привело к тетрааминофталоцианину 5. Ацилирование последнего избытком хлорангидрида 2-метил-о-карборан-1-карбоновой кислоты привело к целевому продукту 6 с выходом 65% (Схема 2).
Схема 2.
Затем нами был проведён встречный синтез конъюгатов 3 и 6 по
фталодинитрильному методу. Для этого 4-(4-
гидроксифенокси)фталодинитрил (1) был проацилирован хлорангидридом о-
карборан-1-ил уксусной кислоты, что привело к карборансодержащему
фталодинитрилу 7. В свою очередь, 4-(4-нитрофенокси)фталодинитрил был
восстановлен до соответствующего амина 8, ацилирование которого
8
хлорангидридом 2-метил-о-карборан-1-карбоновой кислоты привело к другому карборансодержащему фталодинитрилу 9 (Схема 3).
^ Кн, мс^. х^о-у
С^^о"^ Е13ЧТГФ О
N0' ^ -о' ^ Е»,ЧТГФ " »-3,38%
к-пентанол
ХГСи
ыс
Е13Ы, ТГФ
гп(ОАс)2
рви
6,12%
Схема 3.
Однако тетрамеризация 7 и 9 в стандартных условиях привела к целевым конъюгатам 3 и 6 с выходами всего 38% и 12% соответственно. Таким образом, сравнив полученные результаты, мы пришли к выводу, что фталоцианиновый метод, малоизученный ранее, оказался гораздо более удобным для синтеза конъюгатов борных полиэдров с фталоцианинами. Поэтому для получения других соединений подобного типа мы использовали в дальнейшем именно первый подход.
Так, нами было показано, что 4-нитрофталодинитрил реагирует с пропаргиловым спиртом с образованием соединения 10 с выходом 97%. Тетрамеризация 10 в стандартных условиях привела к тетраалкинил фталоцианину цинка 11. Взаимодействие последнего с избытком декаборана привело к новому конъюгату 12 с выходом 33%. (Схема 4).
Схема 4.
Для синтеза водорастворимого конъюгата о-карборана с фталоцианином мы изучили взаимодействие описанного ранее 2,9,16,23-тетра-(3-пиридилокси)фталоцианина цинка с 1-йодопропил-2-метил-о-карбораном. Оказалось, что в ходе реакции образуется исключительно продукт моноалкилирования 13. Оптимальный выход 13 (34%) был достигнут при нагревании смеси фталоцианина и карборана в соотношении 2/1 в ДМФА при 80°С (Схема 5).
О'ОгчрХУ
N гп N
Уч«'
ДМФА
а'ОучрХ?"
У\ /Ч.
ы гп N
N
13, 34%
Схема 5.
1-Бромметил-о-карборан является одним из наиболее доступных функционально замещённых карборанов. Несмотря на то, что нуклеофильное замещение атома брома в нём сильно затруднено из-за отрицательного а-индукционного эффекта карборанового заместителя, нам впервые удалось провести препаративно нуклеофильное замещение брома в этом соединении. Оказалось, что он реагирует с 3-циано-2(1Н)-пиридинтионами в присутствии триэтиламина с образованием соответствующих сульфидов 14(а-е) (Схема 6).
и.
Вг Н -
В3М, ДМФА
^р^"2 13(ач1) 73-83%
а: И,=И3=СН31 |*2=Н
Ь: ^^«РЬ, И2=Н с: К1=4-С6Н4Вг, И2=Н, Г»3=РЬ с1: Р,=Н, Я2=СЫ, |*3=Ш2
Схема 6.
Селективное металлирование 1-бромметил-о-карборана по СН-группе было проведено ранее его взаимодействием с амидами лития, натрия, калия и
И
кальция.' Нами был предложен более эффективный метод металлирования его по СН-группе, а именно, взаимодействие с ЛДА при -78°С в ТГФ с образованием in situ 1-литий-2-бромметил-о-карборана 14 (Схема 7). Взаимодействие 14 с метилйодидом и бензилбромидом привело к 1-бромметил-2-метил- (15а) и 1-бромметил-2-бензил-о-карборанам (15Ь) с высокими выходами. Реакция 14 с С02 привела к 2-бромметил-карборан-1-овой кислоте 16, а с металлической серой - к неизвестному ранее 1-бромметил-2-тио-о-карборану 17 с выходами 76% и 80% соответственно (Схема 7).
15а: R=CH3 15Ь: R=CH2Ph
Схема 7.
Реакции 14 с альдегидами и кетонами привели к циклическим дигидрофуранам 18(а-(1). Эти продукты образовались в результате внутримолекулярной циклизации образующихся в процессе реакции алкоголятов. Несмотря на то, что замещение брома в 1-бромметил-о-карборане происходит с трудом, в данном случае, скорее всего, играет роль
' Zakharkin L.I. // Tetrahedron Letters - 1964. - V. 5. - P. 2225-2258.
12
термодинамический фактор, а именно выгодность образования пятичленного цикла (Схема 8).
(14)
R^O
18а: R,=H, R2=Ph 18b: R,=H, R2=4-BrC6H4 18c: R,=R2=Ph 18d: R,=R2=(CH2)5
Схема 8.
Данный подход был применён нами для синтеза ещё одного карборансодержащего фталоцианина. Взаимодействием 4-нитрофталодинитрила с 4-гидроксибензальдегидом получен 4-формилфенокси-фталодинитрил 19 с выходом 82%. Далее альдегидная группа 19 была защищена этиленгликолем, и образовавшийся ацеталь 20 был тетрамеризован с образованием фталоцианина 21. Снятие ацетальных защитных групп с 21 привело к новому тетраальдегиду 22. Реакция последнего с 1-литий-2-бромометил-о-карбораном (14), сгенерированным in situ, привело к конъюгату 23, в котором четыре карборана присоединены к фталоцианину через дигидрофурановые циклы (Схема 9).
XX
он
NC'
К2С03 ы_. ДМСО NC
ОН
ЛУ Чук/3 н*, толуол чАхО,
19, 82%
20, 98%
J
Zn(OAc)2 DBU
н-пентанол
С
с
-N
N"
Zn
21,72%
3
Схема 9.
Для синтеза конъюгатов тслозо-додекабората с фталоцианинами вначале мы исследовали возможность ацилирования 4-(4-
аминофенокси)фталоцианина (5) хлорангидридами клозо-додекаборат содержащих карбоновых кислот. Для этого, кислота 34 была синтезирована нами в две простые стадии из циклического оксониевого производного 24 (Схема 10t). Взаимодействие 24 с диэтилмалонатом в присутствии карбоната калия привело к продукту раскрытия 25, кислотный гидролиз которого провёл к целевой кислоте 26. Кислота 26 была in situ переведена в соответствующий хлорангидрид, однако, взаимодействие его пятикратного избытка с 4-(4-аминофенокси)фталоцианином (5) в различных условиях не привело к целевому амиду, в ходе реакций всегда выделялся исходный фталоцианин 5. Отметим, однако, что из этого хлорангидрида в последствии был синтезирован первый конъюгат клозо-додекабората с другим
* Для анионных гидридов бора здесь и далее номер соединения означает анионную часть, поэтому на схемах номер указан в квадратных скобках и приведён катион, например [В|;Н,,0'(СН2СН2Ь0)ЫВи4=124]ЫВа,.
14
макроциклом - Ы-аминоциклоимидом бактериопурпурина (работа проведена совместно с сотрудниками кафедры ХТБАС МИТХТ).
Схема 10.
Поэтому, для синтеза конъюгатов фталоцианинов с клозо-додекаборатом мы изучили закономерности взаимодействия его тетрагидрофурониевого (27) и диоксаниевого (24) производных с фенолами. Нами показано, что 27 или 24 вступают в реакции с фенолами, приводя к фениловым эфирам 28(а-Ь) и 29(а^) соответственно с выходами ~80% (Схема 11). Наибольший интерес для нас, безусловно, представлял аддукт 28Ь, полученный из 27 и описанного нами выше 4-(4-гидроксифенокси)фталодинитрила (1). Однако кипячение 28Ь в н-пентаноле с ацетатом цинка в присутствии ЭВи не привело к образованию фталоцианина даже в следовых количествах. Также, нагревание 28Ь в расплаве ацетата цинка при 200°С привело исключительно к продуктам осмоления.
Схема 11./: К2С03, ЫВи4Вг/СН3СЫ
Однако, раскрытие диоксаниевого производного 24 четырьмя фенокси-группами 2,9,16,23-тетра-(4-гидроксифенокси)фталоцианина цинка (2) привело к новому фталоцианину 30 с выходом 66% (Схема 12).
Схема 12.
Соединение [28][Ви4М]8 является первым представителем борсодержащего фталоцианина, содержащего четыре клозо-додекабората. И снова, отработанный нами фталоцианиновый метод однозначно показал свои преимущества.
Реакции раскрытия циклических оксониевых производных клозо-додекабората 27 и 24 фенолами были также использованы нами для синтеза новых /слозо-додекаборатсодержащих аминокислот. Показано, что 27 и 24 взаимодействуют с этиловым эфиром Н-(трифторацетил)-1-тирозина, приводя к соответствующим защищенным бор-содержащим производным тирозина (31,32), выделенным в виде цезиевых солей (Схема 13). Кислотный гидролиз 31 и 32 привёл к одновременному удалению защитных групп с образованием бор-содержащих тирозинов 33 и 34 соответственно.
о
66 I
рт^вид, КгСОз,СНзСМ
[24] N13 ид
г.СвР/МеОН
1.Н,0, Н* ---
2. ЫВидВг
[32]Сз2. без выделения О О
ОН
[33]ЫВи4,100%
ОН
[34]МВи4, 65% (2 стадии) °
Схема 13.
Для всех полученных конъюгатов борных кластеров с фталоцианинам были изучены квантовые выходы синглетного кислорода, фотоокислительная устойчивость и фотоокисление (5)-(-)-цитронеллола. Показано, что карборансодержащие фталоцианины проявляют более высокую фотокаталитическую активность, чем не содержащие бора аналоги.
Фталоцианины существуют в растворах в виде мономеров, а агрегация снижает их фотоактивность. Мы предполагаем, что о-карборанильные заместители снижают межмолекулярные взаимодействия между молекулами фталоцианинов, что приводит к их хорошей активности в качестве фотосенсибилизаторов.
2. Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с каноническими нуклеозидами
Конъюгаты [В12Н12]2" с нуклеозидами не были известны до данного исследования. В ходе работы отработаны два подхода к синтезу конъюгатов клозо-додекабората по 3-И положению тимидина. Показано, что взаимодействие диоксониевого производного 24 с 3',5'-(0,0-диметил-/ярет-бутилсилил)-2'-дезокситимидином в присутствии К2С03 региоселективно приводит к продукту З-Ы алкилирования 35 (Схема 14).
о
—1—31-0—, м'^О
II
к2со,.сн3см I I 1МЛ0
Т|
1 1V
ПТ°
2.С5Р/МеОН
[24] N Вид
4т°
[35]С&2> 68'/.
СгИМеОН
[36]Сг2,100%
[36](МВи4)2, 98%
Схема 14
Ранее было показано,* что реакция 3',5'-(0,0-диметил-тре/я-бутилсилил)-2'-дезокситимидина с диоксониевым производным бис(1,2-
* 01е]тсгак А.В., ^тко«^ ТУ, Р1е5ск 5. // СЬет. Еиг. У - 2007. -V. 13. - Р. 311-318.
18
дикарболлид)кобальта в толуоле в присутствии гидрида натрия приводит к образованию трёх изомеров, а именно продуктов 3-Ы, 4-0 и 2-0 алкилирования. В нашем случае использование К2С03 в качестве основания привело к образованию исключительно З-Ы изомера 35. Факт получения именно З-Ы, а не 2-0 или 4-О-изомера был доказан сравнительным анализом спектра ЯМР 13С продукта 35 со спектрами описанных конъюгатов защищенного тимидина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом (Рис. 2).
109.1 163,1
I | 1347-4. х
I II-- «О'
-Б1-0
I
117.7 174.5
-Ц-А 1558
I I
110.6 165.8
\ / 423
I , 135.6^1 I -4-51-0-1 „
п-1 \
I I- 151.!
Рис.2.
Обработка 35 тетрабутиламмоний фторидом привела к удалению защитных групп с сахарного остатка с образованием первого конъюгата клозо-додекабората с нуклеозидами 36, который был затем переведён в водорастворимую цезиевую соль.
Другой конъюгат клозо-додекабората с тимидином по З-Ы положению был синтезирован по реакцией региоселективного [3+2]-циклоприсоединения алкинов к азидам. Для этого мы модифицировали метод получения азида на основе /слозо-додекабората (37). Реакция 24 при кипячении в этаноле с четырьмя эквивалентами ЫаЫ3 и эквивалентом ЫВи4Вг привела к азиду 37 с
19
практически количественным выходом. Затем мы показали, что 37 взаимодействует с терминальными алкинами в присутствии Cul и NEt3 с образованием соответствующих 1,4-триазолов 38(a-f) (Схема 15) с хорошими выходами. Используя отработанный метод был синтезирован конъюгат клозо-додекабората с природным порфирином - хлорином еб (38f).
[24]NBu4
I.R-зэ Et3N, Cul
[37](NBu„)2, 98%
38a: R=-CH2CH2CH2CH3 38b: R=-CH2CH2CH2CH2CH2CH3 38c: R=-Ph 38d: R=-CH2OH 38e: R=-CH2CH2OH
О О
[38f](NBu4)2, 60%
Схема 15.
Далее нами было показано, что азид 37 вступает в реакцию региоселективного [3+2]-циклоприсоединения с ЗЫ-(4-пентин-1-ил)тимидином с образованием ещё одного конъюгата клозо-додекабората с тимидином по З-Ы положению последнего 39 (Схема 16).
о
но
он [37]Св2,72%
Схема 16.
Особый интерес в химии клозо-додекабората представляет региоселективный синтез его циклических оксониевых производных с различными заместителями в борном остове, изучение их реакционной способности и синтез нуклеозидов на их основе. Нами показано, что [ВпНц!]2' реагирует с 1,4-диоксаном под действием четырёхкратного избытка НВр4хЕ1гО региоселективно, приводя к 1-йод-7-диоксоний-декагидро-клозо-додекаборату 40 с выходом 86% (Схема 17).
"В-СОБУ спектра (Рис. 3). Сигналы при 5=8.6 м.д. (В-0+) и 5=-24.7 м.д. (В-1) имеют по 3 кросс пика с ВН атомами и не имеют кросс пиков друг с другом, что однозначно подтверждает образование 1,7-изомера.
[40]МВи4, 86%
Схема 17.
Образование только 1,7-изомера в случае 40 было доказано анализом его "В-
Рис. 3. Спектр ЯМР "В-ПВ-С08У соединения 40. Для соединения 40 также было проведено рентгеноструктурное исследование, что ещё раз доказало его строение (Рис. 4).
Рис. 4. Структура аниона 40. Взаимодействие 40 с защищенным тимидином в ацетонитриле в присутствии карбоната калия привело к полупродукту 41, а снятием
защитных групп был получен дизамещённый конъюгат кпозо-додекаборатного дианиона с тимидином по З-Ы положению 42 (Схема 18).
Схема 18.
Интересно отметить, что йодированный кластер 40 реагирует с защищенным тимидином быстрее (полная конверсия до 41 проходит за два часа при комнатной температуре), чем нейодированное оксонивое производное 24 (требуется кипячение в течение нескольких часов).
Далее нами было изучено взаимодействие циклических оксониевых производных [В12Н12]2" с серусодержащими нуклеофилами, что позволило синтезировать конъюгат клозо-додекабората с гуанозином по 8-ому положению.
Известно, что 8-бром-гуанозин легко реагирует с тиолами, поэтому мы сфокусировались на синтезе производного клозо-додекабората, содержащего свободную -вН-группу на боковой цепи. Мы установили, что взаимодействие 24 с тиомочевиной при кипячении в этаноле приводит к неизвестной ранее тиоурониевой соли 43 с выходом 67% (Схема 19). Последующая обработка 43 метилатом натрия в метаноле привела к новому целевому тиолу 44 с 96% выходом.
Схема 19.
К сожалению, нами было установлено, что тиол 44 хоть и взаимодействует с 8-бром-гуанозином при кипячении в ацетонитриле или ДМФА с карбонатом калия, но конверсия протекала очень медленно, а сильное осмоление в ходе реакции не дало возможности выделить продукт замещения в чистом виде.
Нами показано, что диоксониевое производное [В^Нп]2" 24 легко реагирует с разнообразными тиолами при комнатной температуре в присутствии карбоната калия в течение двух часов с образованием продуктов 45(а-1) с хорошими выходами (Схема 20).
Схема 20. /: К2С03, ЫВи4Вг/СН3СЫ; и: 1. К2С03, ЫВи4Вг/СН3СМ, 2.
СвР/МеОН
Отработанный подход к синтезу сульфидов на основе клозо-додекабората позволил синтезировать конъюгаты последнего с гуанозином. Так, взаимодействие 8-меркаптогуанозина с оксониевыми производными 24 и 40 привело к конъюгатам клозо-додекабората с гуанозином 46 и 47 (Схема 21).
1
^ Ш^э-сг — I \
НО-, _ М-^м^МН, Г401ЫВи„ Х2Ж| н°—I о^Л1 м
■>—I ~ "
£6
> Т ИН не—( I Т рд^ви«
еюн/к2со3
он он
у-г
он он
У=Н, [46]Сз2, 82'/. У=1, [47](Ши4)2, 52%
Схема 21.
Соединения 46 и 47 являются первыми примерами конъюгатов клозо-додекабората с рибонуклеозидами и в частности с гуанозином.
Далее мы изучили взаимодействия циклических оксониевых производных [В12Н12]2" с аминами.
Показано, что реакция 27 и 24 с первичными и вторичными аминами приводит к соответствующим аммониевым солям 48(а-с1) и 49(а^) с хорошими выходами (Схемы 22-23).
О
о
О
[48с]№и4
[48Ь]ЫВи4
Схема 22. 25
Несмотря на большой избыток взятых аминов в качестве продуктов реакции образовывалась исключительно аммониевые соли. В ИК спектрах 48(а-с1) и 49(аполосы поглощения при -ЫН2+ и -ИН+ групп наблюдались при 32003100 см"1, что указывает на образование Ы+-Н протоном водородной связи. Для аддукта с морфолином (491) было проведено рентгеноструктурное исследование (Рис. 4).
Схема 23.
Рис. 4. Структура аниона 49Г
Расстояние между атомами водорода Н(Ш) и кислорода 01 составляет 1.81 А, расстояние между атомами N1 и 01 составляет 2,702(2) А, а угол Н1(Ы)-N1-01 равен 171°. Приведённые данные свидетельствуют в пользу существования между атомами Н(Ш) и 01 внутримолекулярной водородной связи.
Таким образом, и в растворах, и в твёрдом виде в полученных соединениях образуется внутримолекулярная водородная связь, что, по-видимому, и объясняет образование аммонийных солей при взаимодействии 24 и 25 с избытками первичных и вторичных аминов.
Отработанный подход был использован нами для синтеза первого заряд-компенсированного клозо-додекабората, содержащего глицерин. Реакцией раскрытия диоксониевого цикла производного 24 аминогруппой пиперазинового производного 50 привело к продукту 51. Кислотный гидролиз производного 51 привёл к снятию ацетальной защиты, кватернизации второго атома азота и получению нейтрального производного 52 (Схема 24).
Схема 24.
Строение продукта 52 также подтверждено методом РСА (Рис. 5). В дальнейшем представлят интерес провести реакции ацилирования 52 производными высших жирных кислот для синтеза соответствующих липидов и изучить их липосомлообразование. При этом заряд нейтральный
заряд борной компоненты способен существенно повлиять на физико-химические и биологические свойства липосом на его основе, а именно на их способность взаимодействовать с отрицательно заряженными клеточными мембранами.
Рис. 5. Структура 52. Диоксониевое производное клозо-додекабората 24 также взаимодействует с третичными аминами с образованием четвертичных аммониевых солей 53(я-{) (Схема 25).
[53с]ИВи„ II, 62%
Схема 25.
Для данной реакции были отработаны два метода. Метод I заключался в кипячении 24 с десятикратным избытком соответствующего амина в этаноле в течение 36 часов. Метод //заключался во взаимодействии 24 в третичными аминами в соотношении 1/1, при этом целевые продукты образуются при кипячении в ацетонитриле в течение 48 часов.
Отметим, что в нашей лаборатории были также исследованы реакции циклических оксониевых производных бис(1,2-дикарболлид)кобальта с аминами, которые также приводят к образованию аммониевых солей с хорошими выходами.5 Реакции с третичными аминами и были использованы нами для синтеза конъюгатов клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с дезокси/аденозинам по восьмому положению.
Нами показано, что 8-бром-2'-дезоксиаденозин реагирует с несимметричными М,М-диметил-этилен- и пропилен-диаминами с образованием 8-замещенных дезоксиаденозинов 54 и 55 (Схема 26).
* БКасу 1.В., Б1апкоуа Т.А., 5]оЬед Б., Пгегайм УЛ. // У Огсапоте!. СЬет. - 2002. - V. 649. - Р. 1-8.
29
но
Вг—{
ын2
км.
'"•«Г™*
он
¿ГгрФ
он
54, п=1, 47%
55, п=2, 70%
Схема 26.
Модифицированные дезоксиаденозины 54 и 55 были использованы для синтеза целевых конъюгатов с клозо-додекаборатом 56-59 (Схема 27). Так, взаимодействие 27 с 54 и 55 привело к образованию целевых продуктов (56, 57) со средними выходами; полная конверсия достигалась при длительном кипячении в смеси ацетонитрил-вода. Производное 24 взаимодействовало с 54 и 55 при кипячении в ацетонитриле в течение нескольких часов, и выходы конъюгатов 58 и 59 оказались значительно выше. Соединения 56-59 являются первыми конъюгатами клозо-додекаборатного аниона с 2'-дезоксиаденозином.
эО 1- 54,
55
сн3си/н2о 2. СгНМеОН
[27]ЫВи4
О»
1 1.54,55 СН3СЫ
2. СэНМеОН
ней н
п=1,88% I
[24]МВи4
[58]Сэ
[59]С8, п=2, 76%
Схема 27.
Также соединения 54 и 55 взаимодействуют с диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)кобальта (60) с образованием цвиттер-ионных конъюгатов 61,62 (Схема 28).
,¿^1 54,55
СНзСИ
о.
61, п=1, 56%
62, п=2, 60%
ын2
n
60
он
Схема 28.
Также мы изучили взаимодействие дезоксиаденозина 54 с оксониевыми производными бис(1,2-дикарболлид)железа. Здесь стоит отметить, что до нашего исследования только 8-диоксониевое производное бис(1,2-дикарболлид)железа" (63) было синтезировано ранее взаимодействием ферра(Ш)карборана с диоксаном в присутствии диметилсульфата. Модифицировав литературную методику, мы синтезировали 8-тетрагидрофурониевое (64) и 8-тетрагидропирониевое (65) производные бис(1,2-дикарболлид)железа (Схема 29).
Схема 29.
Строение комплекса 64 было подтверждено методом РСА (Рис. 6).
" Р1е§ек ]., Ошпег В., МасЬа£ск ]., Окагоча I, ¿паузку У // ]. Ог£апошс1. СЬет. - 2007. - V. 692,- Р. 4801-
64, 46%
65, 96%
4804.
с
BOOM
Рис. 6. Структура 64.
Взаимодействие комплексов 63 и 65 с дезоксиаденозином 54 привело к конъюгатам последнего с ферра(Ш)карбораном 66-67 (Схема 30). Комплекс 64 оказался малоустойчивым в растворах, оптимизация условий его реакции с 54 изучается в настоящее время.
Соединения 57-58 и 66-67 являются первыми конъюгатами 2'-дезоксиаденозина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом и бис(1,2-дикарболлид)железом соответственно, где не затрагивается 6-экзо-МН2-группа. Важным преимуществом предложенного метода синтеза подобных конъюгатов борных кластеров с дезоксиаденозином является то, что при этом
63, Y=0 65, Y=CH2
Схема 30.
не требуется защищать гидроксильные группы сахарного остатка что значительно упростило реакционную схему.
Реакция 8-бромаденозина с Ы,Ы-диметилэтилендиамином привела к
модифицированному аденозину 68 (Схема 31).
ын2 ун2
—- ^
он он он он
68, 76%
Схема 31.
Однако попытки получить конъюгаты борных кластеров с аденозином путём взаимодействия 27, 24 и 60 с аддуктом 68 были безуспешны из-за его низкой растворимости в органических растворителях.
Поэтому мы защитили ОН-группы рибозы 8-бромаденозина диметил-/нрет-бутилсилильными группами. Показано, что 8-бром-2',3',5'-0-трис(димегил-/ярет-бутилсилил)аденозин также реагирует при нагревании с Ы,№диметилэтилендиамином с образованием 8-(2-диметиламиноэтил)амино-(2',3',5'-трис(диметил-/ире/и-бутилсилил)аденозина 69 (Схема 32).
69, 60%
Схема 32.
Соединение 69 реагирует с диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)кобальта (60) с образованием целевого полупродукта 70 (Схема 33). Обработка 70 ЫВщрхЗНгО привело к снятию -трет-
бутилдиметилсилилыгой защиты с образованием нового конъюгата бис(1,2-дикарболлид)кобальта с аденозином 71.
Л-1 ^"Т
{ о
¿О _!!_
СН]СЫ
МВи4РхЗН20
70, 81%
I I н
-ГГТ^
I II—Г I I —^¡-о о-эн— I I I I
71, 75%
ОН ОН
Схема 33.
Аналогично, циклическое оксонивое производное клозо-додекабората 24 реагировало с 69 с образованием соответствующего полупродукта раскрытия. В данном случая защищенный полупродукт не выделяли, обработка реакционной смеси Ши4рхЗН20 привела к удалению силильных защит, после чего целевой конъюгат 72 был выделен переосаждением в виде цезиевой соли (Схема 34).
ын.
[24]МВи4
[72]С5, 55%
«»-1 „ V "
он он
Схема 34.
3. Синтез конъюгатов полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2'-дезоксиуридином и его производными.
До настоящего исследования единственным примером конъюгатов 5-этинил-2'-дезоксиуридина с борными кластерами был адцукт с
Для синтеза конъюгатов этинил-2'-дезоксиуридина с клозо-додекаборатом и бис(1,2-дикарболлид)кобальтом вначале мы решили использовать реакции раскрытия их оксониевых производных третичными аминами. Поэтому первичной задачей нашего исследования был синтез производного этинил-2'-дезоксиуридина с ЫМе2-группой в боковой цепи. Для этого вначале нами был синтезирован спирт 73 алкилированием диметилэтинилкарбинола этиленбромгидрином. Спирт 73 был переведён в мезилат 74, а реакцией последнего с диметиламином в водном этаноле был получен алкинамин 75. Кросс-сочетание алкинамина 75 по реакции Соногаширы с защищенным 5-йод-2'-дезоксиуридином привело к новому защищенному производному 76 - 5-этинил-2'-дезоксиуридину с ИМе2-группой в боковой цепи (Схема 35).
Схема 35.
Далее мы изучили взаимодействие амина 76 с циклическими оксониевыми производными /слозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта. Было
n Kabalka G.W., Kesavulu Reddy N.. Narayana С. // Cancer Neutron Capture Therapy (Plenum Press, New York, Ed. Y. Mishima).*— 1996. - Ch. 21. - P. 157-161.
метилкарбораном, полученный Д. Кабалкой в 1995 году.
tt
показано, что производные 24,25 и 77 реагируют с небольшим избытком 76 с образованием защищенных полупродуктов 78-80 соответственно. Обработка полупродуктов 78-80 NBu4Fx3H20 привела к первым конъюгатам клозо-додекабората с 5-этинил-2'-дезоксиуридином 81-83 (Схема 36).
i^o
[77]NBU4Y=CH2 [25]NBU4] Y=Q
[79]NBu4, Y=CH2, 67%
[80]NBu4, Y=0, 75%
—i-si-o-, „ N"4:
—|—Si-0
II
[78]NBu4
1. NBu4F/Tr0 -*
2. CsF/MeOH
I ^O
[79]NBu4 1- NBu4F/Tr» [60]NBU4 2.CsF(MeOH
[82]Cs, Y=CH2, 78% HO
[83]Cs, Y=0, 73%
NH
in_ ^U^fl
N O
Схема 36.
Аналогичным образом, амин 76 реагировал с диоксониевым (56) и тетрагидропирониевым (84) производными бис(1,2-дикарболлид)кобальта с образованием защищенных полупродуктов 85-86. Удаление защитных групп привело к первым конъюгатам бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2'-дезоксиуридином 87-88 (Схема 37).
Схема 37.
Исследование цитотоксичности полученных соединений показало, что конъюгаты 5-этинил-2'-дезоксиуридина с кяозо-додекаборатом (81-83) обладают очень низкой цитотоксичностью на ряде клеточных линий, и поэтому эти соединения интересны для дальнейшего изучения в качестве потенциальных агентов для БНЗТ. Антивирусной активности эти соединения не проявили. Конъюгаты 5-этинил-2'-дезоксиуридина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом 87-88 оказались не растворимы в культуральных средах, поэтому данные по их цитотоксичности и антивирусной активности нельзя считать корректными. Низкая растворимость 87-88 в воде прежде всего связана с цвиттер-ионньш строением этих соединений, в связи с чем наши дальнейшие исследования были направлены на синтез анионных конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2'-дезоксиуридином.
Оказалось, что алкины 89-92 вступают в реакцию Соногаширы с
незащищённым 5-йод-2'-дезоксиуридином с образованием целевых
37
конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2'-дезоксиуридином 93-96 (Схема 38).
Достаточно высокие выходы целевых продуктов 93-96 были достигнуты при проведении реакции в ДМФА и использовании Р<1(РРЬз)4 в качестве катализатора, при этом полная конверсия достигалась при комнатной температуре за 24 часа. Важно отметить, что конъюгаты 93-96 были выделены в виде водорастворимых калиевых солей. Обработка реакционных смесей насыщенным раствором карбоната калия была необходима для перевода Е13ЫН+ в К+. Следует отметить, что в ходе реакции не образовывались изомерные фурано[2,3-с!]пиримидиновые производные в качестве побочных продуктов внутримолекулярной циклизации даже в следовых количествах, ещё раз подтверждая, что использование ДМФА в качестве растворителя оптимально, чтобы избежать этот процесс.
[95]К,У=СН2, п=1,67% ОН
[96]К, У=СН2, п=2, 69%
Схема 38.
Липофильносгь полученных соединений [93-96]К по сравнению с их цвиттер-ионными аналогами (87-88) была оценена путём определения коэффициента распределения (D) в системе вода-октанол методом "shake flack" (Таблица 1).
Таблица 1. Значения коэффициентов распределения для [93-96]К, 78-88. № [93]К [94]К [95]К [96]К 87 88
log D 1.20 ±0.08 1.38 ± 0.13 1.59 ±0.19 1.76 ±0.10 2.60 ±0.25 2.90 ±0.21
Из приведённых данных следует, что калиевые соли 93-96 имеют липофильность на один порядок ниже чем у цвиттер-ионных конъюгатов 8788, что говорит об их гораздо более высокой растворимости в воде.
Конъюгаты бис(1,2-дикарболлид)кобальта, ровно как и других борных кластеров, с 2(ЗН)-фурано[2,3-с/]пиримидиновыми нуклеозидами и их пирроло-аналогами были ранее не известны. Нами было показано, что кипячение 93-96 в ацетонитриле в течение 45 минут с каталитическими количествами Et3N и Cul приводит к новым продуктам циклизации [97-100]К соответственно (Схема 39).
[93]K, Y=0, n=1
[94]K, Y=0, n=2
[95] К, Y=CH2, n=1
[96]K,Y=CH2ln=2
i'tW-o
T HO—| N^O
[97]K, Y=Of n*1,60%
[98]K, Y=Of n=2,43% 1
[99]K, Y=CH2, n=1, 45%
[100]K, Y=CH2, n=2, 41%
Схема 39.
Выходы продуктов 97-100 были не высокими по причине сильного осмоления.
Для увеличения выходов 2(ЗН)-фурано[2,3-г/]пиримидиновых конъюгатов мы изучили альтернативную синтетическую схему. Взаимодействие вышеупомянутых алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта ([89-92]К) с 3\5'-диацетил-5-йод-2'-дезоксиуридином при использовании Pd/C-Cul в качестве катализатора привело к ацилированным конъюгатам 2(ЗН)-фурано[2,3-с/]пиримидиновых нуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом [101-104]К (Схема 40). Их взаимодействие с водным аммиаком привело к снятию ацильных защитных групп и O-N обмену с образованием новых конъюгатов 2(ЗН)-пирроло[2,3-¿фиримидиновых нуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом [105-108]К соответственно с почти количественными выходами.
о
Л
V
К1Н
[101]К, У=0, п=1,59"/. [10 2] К, У=0, п=2, 57%
[103]К, У=СН2, п=1, 40%
[104]К, У=СН2, п=2, 40%
N4,
н,о
[105]К, У=0, п=1, 96%
[106]К, У=0, п=2, 93%
[107]К, У=СН2, п=1,95%
[108]К, У=СН2, п=2, 96%
ОН
Схема 40.
Полученные конъюгаты 93-96, 97-100 и 105-108 также были исследованы на цитотоксичность и антивирусную активность.9 Данные МТТ-теста на цитотоксичность показали что все вышеперечисленные соединения имеют низкую цитотоксичность по отношению к исследованным клеточным линиям. Только конъюгат с 5-этинил-2'-дезоксиуридином (96) показал достаточно высокую токсичность на клеточных линиях Ь929 и А549 (-30 цМ).
Эти соединения также были протестированы на активность по отношению к цитомегаловирусу человека (НСМУ), вирусу простого герпеса тип 1 (Н8У-1), вирусу парагриппа человека тип 3 (НР1У-3), вирусу энцефаломиокарда (ЕМСУ) и вирусу везикулярного стоматита (УБУ). В
" Работа проведена совместно с группой проф. 3. Лесниховского, Институт Медицинской Биологии Польской Академии наук, г. Лодзь, Польша.
основном, полученные конъюгаты не проявили или показали низкую активность по отношению к вышеперечисленным вирусам. Только конъюгат с 5-этинил-2'-дезоксиуридином (95) проявил активность по отношению к вирусу ЕМСУ, и конъюгат с 2(ЗН)-фурано[2,3-^пиримидиновым нуклеозидом (98) — к вирусу УБУ (Таблица 2).
Таблица 2. Антивирусная активность соединений [93-96]К, [97-100]К, [105-108]К.
Соединение Вирус (клеточная линия) (ГС50 цМ)
НСМУ ГОУ-1 НР1У-3 ЕМСУ УБУ
(МЯС-5) (Уего) (1ХС-МК2) (А549) (Ь929)
[93]К >73.0 > 258.7 28.2+1.4 19.4 + 0.4 34.3 ±0.6
[94]К > 203.3 > 256.0 76.5 ±1.1 > 250.0 > 197.3
[95]К >98.3 >65.5 > 184.7 4.0 ± 0.1 > 162.0
[96]К >60.0 > 132.7 >71.7 >33.3 >27.6
[97]К > 254.7 68.5 ± 0.3 67.8 ± 0.9 24.1±0.4 43.6±0.7
[98]К >50.2 > 205.0 64.3 ± 1.3 > 302.3 0.9 ±0.1
[99]К >66.0 > 133.3 86.7 ±2.5 > 298.3 7.1 ±0.2
[100]К >45.2 >65.0 32.7 ±0.6 >54.2 >32.9
[105]К >335.3 > 282.3 61.7 + 0.6 61.5 ±0.3 > 342.3
[106]К > 246.7 > 267.7 69.0 ± 1.0 25.1 ± 0.3 >313.3
[107]К >96.3 96.0 ± 3.5 62.7+1.5 >331.7 > 202.0
[108]К > 270.3 94.3 ± 2.9 74.7 ± 1.5 >371.3 > 269.0
Оба соединения характеризуются достаточно высоким индексом селективности = СС5о/1С5о), которые составили 59.5 для 95 и 76.7 для 98. Также индекс селективности 10 и более был зарегистрирован для соединений 93,97 и 106 к ЕМСУ и 99 к УЭУ.
Основные результаты п выводы
1. Разработаны новые подходы к синтезу конъюгатов полиэдрических соединений бора с фталоцианинами и нуклеозидами для создания потенциальных антиопухолевых и антивирусных препаратов.
2. Отработан универсальный метод синтеза конъюгатов фталоцианинов с полиэдрическими гидридами бора путём введения борного фрагмента в функционализованый фталоцианин (фталоцианиновый метод). Получен ряд новых карборнансодержащих фталоцианинов различного строения. Изучено взаимодействие циклических оксониевых производных [В 12Н12]2" с фенолами для синтеза нового фталоцианина, содержащего четыре клозо-додекаборатных кластера.
3. Синтезированы первые конъюгаты клозо-додекабората с тимидином двумя методами: нуклеофильным раскрытием З-ЫН-группой нуклеозида оксониевых производных [В12Н12]2" и Си'-катализируемым 1,3-диполярным [3+2]-циклоприсоединением алкинов к азидам.
4. Изучены реакции циклических оксониевых производных [В12Н12]2" и бис(1,2-дикарболлид)железа с меркаптанами и аминами. На основании этого подхода впервые получены конъюгаты клозо-додекабората с гуанозином и дезокси/аденозином. Синтезированы конъюгаты бис(1,2-дикарболлид)кобальта (железа) с дезокси/аденозином, в которых не затрагиваются биологически активные группы нуклеозидов.
5. Синтезированы неизвестные ранее цвиттер-ионные конъюгаты борных кластеров с 5-этинил-2'-дезоксиуридином реакцией нуклеофильного раскрытия оксониевых производных клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта.
6. Впервые проведена реакция Соногаширы терминальных алкинов на основе бис( 1,2-дикарболлид)кобальта с 5-йод-2'-дезоксиуридином, и синтезированы неизвестные ранее анионные конъюгаты бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2'-дезоксиуридином. Изучена реакция внутримолекулярной циклизации полученных соединений в изомерные им фурано[2,3-
43
«/]пиримидиновые формы. Синтезированы также новые 2(ЗН)-пирроло[2,Э-¿/]пиримидиновые нуклеозиды с бис(1,2-дикарболлид) кобальтом. 7. Изучены цитотоксичность и антивирусная активность синтезированных соединений. Конъюгаты на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта с фуранопиримидином и этинилдезоксиуридином проявили антивирусную активность в сочетании с низкой цитотоксичностью по отношению к вирусам энцефаломиокарда (ЕМСУ) и везикулярного стоматита (У8У).
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Semioshkin A.A., Ptashits G.M., Ivanov V.L., Artyomov V.A., Shestopalov A.M., Bregadze V.I, Litvinov V.P Nucleophilic Substitution at a-Methylene Group Attached to o-Carboranes. Synthesis of Carboranylmethylthiopyridines // Tetrahedron -1997. - V. 53. - P. 7911-7916.
2. Семношкин A.A., Вичужанин M.B., Лысенко K.A., Брегадзе В.И. Изучение реакционной способности 1-боромметил-2-литий-о-карборана и синтезы на его основе // ЖОрХ - 2003. - Т. 39. - С. 3 80-3 83.
3. Tsaryova О., Semioshkin A., Wohrle D., Bregadze V.I. Synthesis of new carboran-based phthalocyanines and study of their activities in the photooxidation of citronellol // J. Porphyrins Phthalocyanines - 2005. - V. 9. - P. 268-274.
4. Semioshkin A., Tsaryova O., Zhidkova O., Bregadze V. Wohrle D. Reactions of oxonium derivatives of [Bi2H12]2" with phenoles, and synthesis and photochemical properties of a phthalocyanine containing four [Bi2Hi2]2" groups // J. Porphyrins and Phthalocyanines - 2006. - V. 10. - P. 1293-1300.
5. Semioshkin A., Nizhnik E., Godovikov I., Starikova Z., Bregadze V. Reactions of oxonium derivatives of [B12H12]2" with amines: Synthesis and structure of novel Ви-based ammonium salts and amino acids. // J. Organomet. Chem. - 2007. - V. 692-P. 4020-4028.
6. Grin M.A., Semioshkin A.A., Titeev R.A., Nizhnik E.A., Grebenyuk J.N., Mironov A.F., Bregadze V.I. Synthesis of a cycloimide bacteriochlorin p conjugate with the closo-dodecaborate anion // Mendeleev Commun. - 2007. - V. 17. - P. 14-15.
7. Semioshkin A.A., Osipov S.N., Grebenyuk J.N., Nizhnik E.A., Godovikov I.A., Shchetnikov G.T., Bregadze V.I., An Effective Approach to 1,2,3-triazole-Containing 12-vertex c/a$o-dodecaborates" // Collect. Czech. Chem. Commun. -2007. - V. 72. - P. 1717-1724.
8. Семиошкин А.А., Ласькова Ю.Н., Жидкова О.Б., Брегадзе В.И. Синтез новых строительных блоков на основе /слозо-додекаборатного аниона // Изв. АН. Сер. хим. - 2008. - С. 1961-1963.
9. Semioshkin A., Sivaev I., Bregadze V. Cyclic oxonium derivatives of polyhedral boron hydrides and their synthetic applications // Dalton Trans. - 2008. -P. 977-992 (обзор).
10. Bregadze V., Semioshkin A., Sivaev I. New approach to incorporation of boron in tumor-seeking molecules . // Applied Radiation and Isotopes - 2009. - V. 67.-P. 591-593.
11. Bregadze V.I., Semioshkin A.A., Las'kova J.N., Berzina M.Ya., Lobanova I.A., Sivaev I.B., Grin M.A., Titeev R.A., Brittal D.I., Ulybina O.V., Chestnova A.V., Ignatova A.A., Feofanov A.V., Mironov A.F. Novel types of boronated chlorin e6 conjugates via 'click chemistry. // Appl. Organometal. Chem. - 2009. -V.23.-P. 370-374.
12. Semioshkin A., Laskova J., Wojtczak В., Andrysiak A., Godovikov I., Bregadze V., Lesnikowski Z.J. Synthesis of c/aso-dodecaborate based nucleoside conjugates // J. Organomet. Chem. - 2009. - V. 694 - P. 1375-1379.
13. Semioshkin A., Laskova J, Zhidkova O., Godovikov I., Starikova Z., Bregadze V., Gabel D. Synthesis and Structure of Novel Closo-Dodecaborate Based Glycerols, J. Organomet. Chem., - 2010, - V. 695, - P.370-374.
14. Bregadze V., Semioshkin A., Sivaev I. Synthesis of conjugates of polyhedral boron compounds with tumor-seeking molecules for neutron capture therapy. // Applied Radiation and Isotopes - 2011. - V. 69. - P. 1774-1777.
15. Приказнов A.B., Ласькова Ю.Н., Семиошкин A.A., Сиваев И.Б., Кисин А.В., Брегадзе В.И. // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - С. 2501-2505.
16. Semioshkin A., Laskova J., Ilinova A., Bregadze V., Lesnikowski Z. J. Reactions of oxonium derivatives of [B,2H12]2" with sulfur nucleophiles. Synthesis of novel B,2-based mercaptanes, sulfides and nucleosides // J. Organomet. Chem. -2011. - V. 696. - P. 539-543.
17. Semioshkin A., Bregadze V., Godovikov I., Ilinova A., Laskova J., Starikova Z. Synthesis and structure of l-iodo-7-dioxonium-decahydro-c/oio-dodecaborate // J. Organomet. Chem. - 2011. - V. 696. - P. 2760-2762.
18. Semioshkin A., Bregadze V., Godovikov I., Ilinova A., Lesnikowski Z.J., Lobanova I. A convenient approach towards boron cluster modifications with adenosine and 2'-deoxyadenosine // J. Organomet. Chem. - 2011. - V. 696. - P. 3750-3755.
19. Ильинова A.A., Брегадзе В.И., Ласькова Ю.Н., Семиошкин А.А., Миронов А.Ф., Синтезы на основе 1-йод-7-(диоксоний)декагидро-ктюзо-додекабората. // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - С. 1646-1649.
20. Ильинова А.А., Брегадзе В.И., Богомазова А.Н., Лобанова И.А., Миронов А.Ф. Семиошкин А.А. Новые борсодержащие 2'-дезоксиаденозины // Изв. Акад. Наук. Сер. хим. - 2013. - № 4. - С. 1115-1119.
21. Wôhrle D., Tsaryova О., Semioshkin A., Gabel D., Suvorova О. Synthesis and photochemical properties of phthalocyanine zinc(II) complexes containing o-carborane units // J. Organomet. Chem. - 2013. - V. 747. - P. 98-105.
22. Semioshkin A., Ilinova A., Lobanova I., Bregadze V., Paradowska E., Studzinska M., Jablonska A., Lesnikowski Z.J. Synthesis of the first conjugates of 5-ethynyl-2'-deoxyuridine with c/oso-dodecaborate and cobalt-bis-dicarbollide boron clusters//Tetrahedron.-2013.-V. 69.-P. 8034-8041.
23. Ilinova A., Semioshkin A., Lobanova I., Bregadze V.I., Mironov A.F., Edyta Paradowska E., Studzinska M., Jablonska A., Bialek-Pietras M., Lesnikowski Z.J. Synthesis, cytotoxicity and antiviral activity studies of the conjugates of cobalt bis( 1,2-dicarbollide)(-I) with 5-ethynyl-2'-deoxyuridine and its cyclic derivatives. // Tetrahedron. - 2014. - V. 70. - P. 5704-5710.
Подписано в печать: 24.09.2014
Заказ № 10234 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 ■www.autoreferat.ru
