Синтез моно- и дикарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Загидуллин, Альберт Аликович АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ
2012 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез моно- и дикарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез моно- и дикарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов"

На правах рукописи

ЗАЩДУЛЛИН АЛЬБЕРТ АЛИКОВИЧ

СИНТЕЗ МОНО- И ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ КАРБОКСИЛИРОВАНИЕМ ЛИТИЙАРИЛМЕТАНОВ И 1-ГАЛОГЕН-1-ЛИТИЙЦИКЛОПРОПАНОВ

Специальность 02.00,03 - Органическая химия ■

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 3 ДЕК 2012

Уфа-2012

005057151

Работа выполнена в технический университет».

ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной

Научный руководитель догсгор химических наук, профессор

Зорин Владимир Викторович.

Официальные оппоненты: Кузнецов Валерий Владимирович

доктор химических наук, профессор кафедры физики Уфимского государственного авиационного технического университета

Ермолаева Надежда Александровна кандидат химических наук, младший научный сотрудник Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Ведущая организация ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный

университет»

Защита состоится «20» декабря 2012 года в 16 ч на заседании диссертационного совета Д 212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат диссертации разослан «20» ноября 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сыркин А. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Литийорагничсские соединения, получаемые из различных классов органических соединений под действием металлирующих агентов, являются доступными промежуточными продуктами в синтезе практически важных соединений. Реакции нуклеофильного замещения, присоединения по кратным C=C-, C=N-, С=0-связям и др., протекающие с их участием лежат в основе построения углеродных скелетов сложных органических соединений. В литературе описаны методы синтеза моно- и дикарбоновых кислот, базирующиеся на различных реакциях литиевых карбанионов (карбоксилирование, окисление, нуклеофильное замещение, окислительное сочетание). Особое место среди них занимает реакция карбоксилирования, которая имеет высокий синтетический потенциал и широко применяется для фиксирования металлорганических соединений, в том числе литийорганических.

Несмотря на имеющиеся литературные данные по карбоксилированию карбанионов, генерируемых из арилзамещенных метанов, их синтетические возможности раскрыты недостаточно полно. Перспективным методом синтеза 1-галогенциклопропанкарбоновых кислот является карбоксилирование соответствующих 1-галоген-1-лшийциклопропанов, получаемых на основе доступных 1,1-дигалогенциклопропанов. Однако в литературе приведено лишь Несколько примеров синтеза карбоновых кислот на основе 1-галоген-1-литийциклопропанов. При этом отсутствуют сведения о влиянии их строения на реакционную способность и выходы целевых продуктов, а также влиянии различных факторов на их стабильность и селективность протекания реакции. Недостаточно исследованы стереохимические аспекты образования 2-замещенных l-i-алогенциклопропанкарбоновых кислот на основе 1,1 -дигалогенциклопропанов.

В связи с этим исследование реакционной способности арилметанов и 1,1-дигалогенциклопропанов, а также карбанионов, получаемых на их основе с целью создания эффективных методов синтеза арилзамещенных моно- и дикарбоновых и 1-галогенциклопропанкарбоновых кислот является актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических соединений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических реакций» (номер государственной регистрации НИР: 01.2.006 07784) и в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Направленный органический и металлоорганический синтез функциональных

гегероорганических соединений с использованием металлокомплексных, ферментных, нанокаталитических систем и физических воздействий» (номер государственной регистрации НИР: И110930152809).

Целью работы является создание методов синтеза моно- и дикарбоновых арилзамещенных и а-галм-енциклопропанкарбоповых кислот карбоксилированием лигийарилметанов и 1-галоген-1-лишйциююпропанов углекислым газом.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:

- изучение возможности синтеза арилуксусных и арилмалоновых кислот карбоксилированием бензиллития и его производных углекислым газом;

- поиск условий селективного образования арилмалоновых кислот при карбоксилировании бензиллития и его производпых углекислым газом;

- разработка эффективных методов синтеза 2-замещенных а-галогенциклопропанкарбоновых кислот путем карбоксилирования 1-галоген-1-литийциклопропанов;

- исследование стереоселсктивности образования 2-замещенных 1-галогащиклопропанкарбоновых кислот при карбоксилировании 2-алкнл(феню1)-1-галоген-1 -лигийциклопропанов;

- изучение факторов, влияющих на реакционную способность 1,1-дигалогенциклопропанов и выходы продуктов карбоксилирования карбанионов, полученных на их основе.

Научная новизна. Научно обоснованы эффективные методы синтеза моно- и дикарбоновых арилзамещенных и а-галогенциклопропанкарбоновых кислот карбоксилированием лигийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов углекислым газом.

Впервые установлено, что при взаимодействии углекислого газа с литийарилметанами в отличие от твердой углекислоты образуются смеси арилуксусных и арилмалоновых кислот. Образование последних связано с переметаллированием продуктов карбоксилирования и дскарбоксилированием солей арилметшприкарбоновых кислот. Селективность образования арилуксусных и арилмалоновых кислот зависит от температуры реакционной смеси и скорости подачи углекислого газа. Найдено, что при медленном прибавлении углекислого газа при 20*С селективно образуются арилуксусные кислоты, а с повышением температуры до 35'С в тех же условиях -арилмалоновые.

Найдено, что карбоксилирование 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов, генерируемых из 2-замещенных гем-дихлорциклопропанов под действием бутиллигая в ТГФ, углекислым газом протекает стереоселектнвно с преимущественным образованием транс-изомеров 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновых кислот. Показано, что стереоселекгавность реакции возрастает при переходе от 2-фенил- к 2-

алкилзамещенным дихлорциклопропанам. В отличие от 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов при карбоксилировании 2-замещенпых 1-бром-1-литийциююпропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных гем-дибромциклопропанов с бутиллитием в ТГФ, стереоспецифично образуются транс-2-алкил(фенил)-1-бромциклопропаикарбоновые кислоты.

Впервые установлено, что реакционная способность 2-замещенных гем-дибромциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с бутиллитием выше активности соответствующих дихлорзамещенных аналогов, причем разница в активности дихлорциклопропанов и дибромциклопропанов возрастает при переходе от 2-фенил- к 2-алкилзамещеШ1ЫМ 1,1 -дигалогенциклоцропанам.

Найдено, что активность 2-замещенных гаи-дигалогенциклопропанов в обмешюй реакции с бутиллитием увеличивается с ростом длины алкильного заместителя во втором положении циклопропильного кольца, а 2-фенилзамещенные 1,1-дигалогенциклопропаны активнее 2-алкилзамещенных аналогов, при этом разница в реакционной способности наиболее выражена в ряду дихлорциклопропанов.

Впервые показано, что выходы а-галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся при карбоксилировашш 1-галоген-1-литийциклопропанов, зависят от устойчивости последних, которая определяет вклад побочной реакции - их мономолекулярного расщепления в карбены.

Впервые установлен солевой эффект стабилизации 1-галоген-1-литийциклопропапов под действием хлорида лития. Показано, что величина солевого эффекта определяется степенью дисперсности соли. Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза практически цепных арилуксусных, арилмалоновых и а-галогенциклопропанкарбоновых кислот на основе реакций карбоксилирования литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов, генерируемых из доступных арилметанов и гем-дигалогенциклопропанов. Полученные арилмалоновые кислоты являются предшественниками фармакозначимых соединений группы барбитуратов, а-галогентшклопропапкарбоновые кислоты - аналогами природных пиретршюв (гафетроидов).

Для ряда полученных соединений обнаружена бактерицидная активность. Испытания проводились на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета.

Результаты научных исследований используются в лабораторном практикуме магистрантами направления 240700 Биотехнология Уфимского государственного нефтяного технического университета по дисциплинам: «Методологические основы исследований в биотехнологии», «Технологии био- и органического синтеза

лекарственных препаратов», «Технологии био- и органического синтеза средств защиты растений». -

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях и семинарах: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2010); Международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в производстве, науке и образовании» (Грозный, 2010); УШ Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011); Международной научно-технической конференции «Реактив-2011», (Уфа, 2011); IV Всерос. науч. конф. «Теория и практика массообменных процессов химической технологии»

Публикации. По теме диссертации опубликовало 7 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования, и тезисы 4 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного _ обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, научных выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков и 11 таблиц. Список литературы включает 120 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Функционально-замещенные карбоновые кислоты являются практически важными продуктами, поскольку обладают совокупностью ценных свойств: проявляют широкий спектр биологической активности, являются предшественниками многих биоактивных соединений, в том числе природных и др. Вследствие этого создание удобных и эффективных методов их синтеза из доступного сырья является агауальной задачей.

В данной работе нами с целью создания методов синтеза функционально-замещенных моно- и дикарбоновых кислот исследованы реакции карбоксилирования карбанионов, генерируемых из доступных арилметанов и 2-замещенных 1,1-дигалогенциклопропанов, углекислым газом.

1 Синтез арплуксусных и арилмалоновых кислот карбоксилированием бснзиллития и его производных

Известно, что взаимодействие бензиллития, полученного металлированием толуола н-бутиллитием в присутствии /яреот-бутилата калия при 20°С, с размельченной углекислотой, приводит к селективному образованию фенилуксусной кислоты.

Нами установлено, что направление протекания этой реакции зависит от условий. С целью изучения её синтетического потенциала в настоящем разделе исследовано карбоксилирование бензиллития (1а) и его производных (2а-4а) непосредственно углекислым газом, а также зависимость характера образующихся продуктов от условий проведения реакции.

Установлено, что взаимодействие бензиллития (1а), 4-меггилбензиллигия (2а), 3,5-диметилбензиллития (За), 2,4,5-триметилбензиллития (4а), полученных металлированием толуола (1), «-ксилола (2), 1,3,5-триметилбензола (3), 1,2,4,5-тетраметилбензола (4) соответственно н-бутиллитием (5) в присутствии трет-бутилата калия (6) в атмосфере аргона, с осушенным углекислым газом при температуре 20-35°С и последующая обработка реакционных смесей раствором соляной кислоты во всех случаях приводят к образованию смесей соответствующих фенил(арил)уксусных (7-10) и фенил(арил)малоновых (11-14) кислот с общим выходом от 40 до 60% в соотношении равном 1,5:1-^5:1 (таблица 1).

С целью определения пути протекания реакции был исследован состав промежуточно образующихся солей (15-26) до их перевода в соответствующие кислоты. После отгонки растворителя из реакционной смеси карбоксилирования до её обработки раствором соляной кислоты были выделены соли карбоновых кислот (1526). При их исследовании в D20 методом ядерного магнитного резонанса 13С во всех случаях помимо сигналов вторичных бензильных атомов углерода (40...50 м. д.) были обнаружены сигналы в области 64...67 м. д., соответствующие четвертичному бензилыюму атому углерода. При этом сигнал третичного бензильного атома углерода, соответствующего соли замещенной малоновой кислоты обнаружен лишь в случае карбоксилирования бензиллития (1а).

С учетом полученных данных о составе промежуточных соединений образование конечных продуктов реакции можно представить следующей схемой:

C4H9U+ Bu'OK . С02 ^ +Па-4а} „ С02

А1СН3 -»■ ArCH2Li -«►AiCH2COOTj а 4f j/CH(Ar)COO"Li --

1-4 la-4a 15-18 15a-18a

—► АгСЩСОО" Lih +(la"4a)> Li'CCArXCOO'l/h -C°2 ► A[C(COO' 1л )} 19-22 " ('"4) 19a-22a 23-26

ArCH3.n(COO-l/)n + " ЛгСНз.п(СООН)п

15-22 -nU 7-14

ArC(COO" Li")3 + AICH(COOH)2

- 3 Li

23-26 . COz U-14

n=l (15-18, 7-10), 2 (19-22,11-14) Ai^QHj (1, la, 7,11,15,19,19a, 23; Ai^-CHjCsH* (2,2a, 8,12,16,20,20a, 24); Аг=3,5-(СН3)2СбНз (3, За, 9,13,17, 21, 21a, 25); Аг=2,4,5-(СНз)зС6Н2 (4, 4a, 10,14,18, 22, 22a, 26).

Образующиеся в ходе карбоксилирования соли фенил(арил)уксусных кислот (15-18) (их рКа оценочно составляет 20...24) металлируются непрореагировавшим

Таблица 1 - Состав продуктов карбоксилирования бензиллития и его замещенных производных углекислым газом

остаточным бензиллнтием (1а) (или его замещенными производными (2а-4а) (рКа~35). Воз1шкающие при этом енолят-анионы фенил(арил)ацетатов (15а-18а) карбоксилируются углекислым газом до солей фенил(арил)малоновых кислот (1922). Поскольку рКа полученных солей значительно меньше рКа исходных толуола (или его замещенных производных) и фенил(арил)ацетатов (15-18), очевидно, что соли образовавшихся длкарбоновых кислот (19-22) подвергаются повторному переметаллированию с образованием енолятов фенил(арил)малонатов (19а-22а), которые в условиях реакции также карбокслируются углекислым газом с образованием солей фенил(арил)метантрикарбоновых кислот (23-26).

По-видимому, при действии раствора соляной кислоты на соли трикарбоновых кислот (23-26) протекает их декарбоксилирование до солей соответствующих фенил(арил)малоновых кислот (19-22), в связи с чем в продуктах реакций трикарбоновые кислоты отсутствуют. При этом практически полное отсутствие солей дикарбоновых кислот (19-22) в реакционных смесях карбоксилирования указывает на то, что они более активно металлируются в условиях реакции, чем соли фенил(арил)уксусных кислот (15-18) практически полностью переходят в еноляты (19а-22а) и в дальнейшем в соли фенил(арил)метантрикарбоновых кислот (23-26).

Выход и селективность образования продуктов зависят от скорости подачи углекислого газа. Можно предположить, что при медленной подаче С02 реакции переметаллирования будут протекать более полно. Однако, установлено, что при медленном продувапии углекислого газа через раствор бензиллития или его производных при 20'С напротив возрастает селективность образования арилуксусных кислот. Полученный результат показывает, что в этих условиях реакция карбоксилирования протекает достаточно быстро, а переметаллйрование -неэффективно.

Увеличение температуры до 35°С при проведении реакции в условиях медленного прибавления углекислого газа напротив приводит к селективному образованию арилмапоновых кислоты. По-видимому, энергия активации' реакции переметаллирования заметно выше энергии активации реакции карбоксилирования литийарилмеганов и с ростом температуры скорость переметаллирования увеличивается быстрее, чем скорость присоединения к С02. Так, при продувании сухого углекислого газ через растворы бензиллития (или 4-метилбензиллития) в течение 12 часов при температуре 35"С и последующем подкислении водной вытяжки реакционной смеси до pH 3-5 образуются соответственно фенилмалоновая (или 4-метилфенилмалоновая) кислоты, практически не загрязненные монокарбоновыми кислотами (7,8) с выходами 65 и 63%.

Таким образом, показано, что в отличие от измельченной углекислоты при взаимодействии углекислого газа с литийарилметанами образуется смесь арилуксусных и арилмалоновых кислот. Найдены условия, позволяющие селективно получать арилуксусные и арилмалоновые кислоты. Показано, что в ходе реакции образуются соли арилметантрикарбоновых кислот, которые при обработке реакционной смеси раствором соляной кислоты декарбоксилируются до арилмалоновых кислот.

2 Синтез а-галогенциклопропанкарбоновых кислот

Известно, что гам-дигалогенциклопропаны под действием бутиллития образуют 1-галоген-1-литийциклопропаны. Карбоксилирование последних углекислым газом приводит к образованию а-галогенциклопропанкарбоновых кислот. Исходные гем-дигалогенциклопропаны доступны и легко образуются в реакциях циклоприсоединения дигалогенкарбенов к олефинам. Несмотря на привлекательность такого синтеза а-галогенциклопропанкарбоновых кислот, в известных нам источниках имеется всего несколько примеров подобных превращений. В связи с этим в настоящем разделе нами изучено влияние строения исходных г^м-дигалогенциклопропанов на выходы и стереоселективность образования целевых продуктов.

По реакции Макопш на основе стирола (27), гексена-1 (28), гептена-1 (29), нонена-1 (30) были синтезированы соответствующие гем-дигалогенциклопропаны (31-38):

КаОН* ТЭБАХ

27-30

Я=РЬ (27, 31, 35), С4Н9 (28, 32,36), С;Н„ (29,33, 37), С7Н15 (30, 34, 38)

Х=С1 (31-34), Вг (35-38)

Установлено, что при взаимодействии гам-дигалогенциклопропанов (31-38) с к-бутиллигием в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при температуре -75 - -60 °С в течение 10-15 минут и последующем пропускании через реакционную смесь осушенного углекислого газа при -75 "С в течение 2 часов образуются соответствующие а-хлорцтслопропанкарбоновые (39-42) или а-бромциклопропанкарбоновые кислоты (43-46) с выходами от 35% до 56%.

Образование продуктов (39-46) можно представить следующей схемой:

X X 31-38

X X

ВиО СОг

31-38

31а-38а

Я

Я

О

ОН

О

01л 31Ь-38Ь

39-46

(31, 35, 31а, 35а, 31Ь, 35Ь, 39, 43), С4Н9 (32, 36, 32а, 36а, 32Ь, 36Ь, 40, 44), С5Н„ (33,37,33а, 37а, ЗЗЬ, 37Ь, 41, 45), С7Н)5 (34, 38,34а, 38а, 34Ь, 38Ь, 42, 46) Х=С1 (31-34, 31а-34а, 31Ь-34Ь, 39-42), Вг (35-38, 35а-38а, 35Ь-38Ь, 43-46)

2-Фенил-1-гал<-дигалогенциклопропаны (31, 35) или 2-алкил-1 -гем-дигалогенциклопропапы (32-34, 36-38) вступают в реакцию обмена с бутиллигием, в ходе которой образуются 2-замещенные 1-галоген-1-литийциклопропаны (31а-38а). Последующая реакция литийорганических соединений (31а-38а) с углекислым газом приводит к солям циклопропанкарбоновых кислот (31Ь-38Ь), которые под действием НС1 переходят в соответствующие кислоты (39-46) с выходами 30-56% (таблица 2). В результате ЯМР-спектроскопического, хроматомасс-спектрометрического и хроматографического исследований образующихся продуктов установлено, что в случае гел<-дихлорциклопропанов (31-34) реакция протекает стереоселективно и 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновые кислоты (39-42) представляют собой смеси цис- и транс-изомеров (39а-42а, 39Ь-42Ь) в соотношении цис:транс 1:2-1:43. В случае гам-дибромциклопропанов (35-38) реакция протекает стереоспецифично с образованием одного изомера бромциклопропанкарбоновых кислот (43-46). Отнесение преимущественно образующегося изомера к /ярдне-конфигурации (по положению заместителя относительно галогена) было сделано на основании спектральных (ЯМР) характеристик цис- и транс- изомеров 2-фенил-1-хлорциклопропанкарбоновой кислоты (39а, 39Ь). Вследствие ничтожно малых выходов г;«с-2-алкил-а-хлорциклопрпанкарбоновых кислот (40-42) не удалось сопоставить спектральные характеристики их цис- и транс-изомеров. Преобладающие продукты в этих случаях также были отнесены к трансконфигурации (таблица 3). Из анализа литературных данных, касающихся замещения галогена в 2-замещешшх гам-дигалогенциклопропанах следует, что преимущественно образуются транс-юомеры.

Таблица 2 - Выходы продуктов карбоксилирования 2-алкил(фенил)-!-галоген-1-литийциклопроианов углекислым газом 1=-78'С, растворитель - ТГФ, аргон, и-бутюшитий, 10-15 мин; углекислый

1 -/ем-дигалогенциклопропан а-Галогенциклопропанкарбоновая кислота Выход, %

01 56

С1 С1 С1 соон

(31) (39)

46

Вг Вг Вг соон

(35) (43)

С1 С1 С1 соон 48

(32) (40)

-7 Вг Вг Вг соон 45

(36) (44)

С1 С1 48

(33) (41)

Вг Вг Вг соон 41

(37) (45)

35

(34) (42)

в^соон 30

(38) (46) ■

В отличие от 2-алкил-1,1-дихлорциклопропанов в случае 2-фенил-1,1-дихлорциклопропана реакция протекает с меньшей стереоселективностью. По-видимому, стереоселективное протекание реакции связано с различной реакционной способностью двух атомов хлора, обусловленной влиянием заместителя во втором положении циклопропанового кольца.

Таблица 3 - Соотношение цис- и транс-изомеров галогенциклопропанкарбоно-вых кислот, полученных при карбоксилировании 2-замещенных 1-галоген-1-литий-циклопропанов

^=-78*С, растворитель - ТГФ, аргон, н-бутиллитий, 15 мин; углекислый газ, осушенный серпой кислотой, 3 ч.

1-Гем-дигалогенцик лопропан

а-Галогенциклопропанкарбоновая кислота

цис-изомер

транс- изомер

РЬ.

рь

С1

С1 С! (31)

соон (39а)

С4Н9

С1 С1

С4Н, н

С1

н Н

С1

(32)

Н | н

соон

(40а)_

С4Н9

соон (40Ь)

С5Н„

С1 С1

н Н

С1

С5Н!

(33)

(41а)

ни

соон (41Ь)

с7п15

С7Н,

У

С1 С1 (34)

С1

С7н15'

СООН

СООН

(42а)

(42Ь)

В целом из сопоставления выходов а-галогенциклопропанкарбоновых кислот следует, что природа галогена мало влияет на выход кислот, однако обнаруживается некоторая тенденция к снижению выхода при переходе от а-хлор- к а-бромщшюпропанкарбоновым кислотам (таблица 2). По-видимому, 1-бром-1-литийциклопропаны менее стабильны по сравнению с 1-хлор-1-лигийциклопропанами и легче подвергаются мономолекулярному распаду с образованием карбенов. Получешше результаты показывают, что выходы а-галогенциклопропанкарбоновых кислот снижаются с увеличением длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца (таблица 2).

Таким образом, показана возможность синтеза а-галогенциклопропанкарбоновых кислот с алкильными и фе!шльным заместителями во втором положении циклопропанорого кольца как па основе гем-дибромциклопропанов, так и на основе гел<-дихлорциклопропанов.

Полученные хлорзамещентше кислоты образуются преимущественно в трансконфигурации. 2-Замщенные гем-дибромциклопропаны под действием н-бутиллития в исследованных условиях стереоспецифично образуют карбеноиды в трансоидной форме, и при последующем их карбоксилировании углекислым газом - транс-2-замещенные а-бромциклопропанкарбоновые кислоты. Стереоселекгивность образовшгая транс-изомеров уменьшается при переходе от 2-алкил- к 2-феннлзамещенным гам-дихлорциклопропанам.

Из сопоставления выходов продуктов реакции карбоксилирования следует, что карбеноиды, образующиеся из 2-алкил-1,1-дигалогенциклопропанов несколько менее стабильны, чем из 2-фенил-1,1-дигалогенциюгопропанов, что обуславливает более высокие выходы циклопропанкарбоновых кислот в последнем случае (таблица 2).

3 Исследование относительной реакционной способности г&м-дихлор- и гем-дибромциклопропапов в реакции с и-бутиллитиеи

Как отмечалось выше, выходы а-бромциклонропанкарбоновых и а-хлорциклопропанкарбоновых кислот мало зависят от природы галогена, хотя обнаруживается некоторая тенденция снижения выходов циклопропанкарбоновых кислот при переходе от гем-дихлорциклопропанов к гам-дибромциклопропанам. В связи с этим и с целью определения связи строения исходных соединений с их реакционной способностью нами была исследована относительная активность гем-дигалогенциклопропанов в реакции обмена атома галогена на литий с образованием синтетически ценных карбеноидов (31а-38а):

К ___ ^

X X -78°С х и

31"38 31а-38а

Для фиксирования полученных карбеноидов (31а-38а) использовали реакцию их протонирования водой:

Я.

н,о

ТГФ

и -78°С Х Н 31а-38а 47-54

При изучении относительной реакционной способности нами был использован метод конкурирующих реакций. 1-Галоген-1-литийциклопропан, образующийся в обменной реахции н-бутиллития с 2-замещенным 1,1-дигалогенциклопропаном далее расходуется по двум направлениям: в реакции мономолекулярного расщепления в карбен, который в отсутствии этиленовых углеводородов способен стабилизироваться

14

за счет димеризации, и в бимолекулярной реакции карбоксшшрованяя под действием СОг (или протонирования под действием Н20). В связи с этим при использовании метода конкурирующих реакций в данном случае предпочтительным является определение изменения концентраций исходных соединений, а не прироста конечных продуктов:

X Н

Нами были исследованы относительные константы скоростей реакции обмена галогена на литий в конкурирующих парах соответствующих 2-замещенных гем-дихлорциклопропанов (31-34) и гел<-дибромциклопропанов (35-38):

R

R.

BuBr

BuCl

^ * м X

Br Br -78°С Br Ll

35-38 35а-38а

У + « -5Í5- X.

С1 С1 -78°с C1 Ll

3j_34 31а-34а

R=Ph (31, 35, 31а, 35а), С4Н9 (32, 36, 32а, 36а), С3Н„ (33, 37, 33а, 37а), С7Ни (34,38,34а, 38а).

Отношение ka/kb рассчитывали по уравнению (1):

ьМ/ *

/UL

где к, - константа скорости реакции обмена брома на литий в замещенном гем-дибромциклопропане, kb - константа скорости реакции обмена хлора на литий в замещенном гаи-дихлорциклопропане, [А]0 - начальная концентрация 2-замещенного 1,1 -дибромциклопропана, [А]х - текущая концентрация 2-замсщенного 1,1-дибромциклопропана в момент времени т, [В]0 - начальная концентрация 2-замещенного 1,1-дихлорциклопропана, [В], - текущая концентрация 2-замещенного 1,1-дихлорциклопропана в момент времени т.

15

За текущими концентрациями конкурирующих субстратов [А]т и [В]т следили хроматографически с испльзованием метода внутреннего стандарта. Измерение величин [А]т и [В], на различных степенях превращения использовали для расчета параметра ка/кь, характеризующего относительную реакционную способность конкурирующих субстратов (таблица 4).

Таблица 4 - Отношение констант скоростей реакций обмена галогена на литий в гам-дихлор- и ггм-дибромциклопропанах под действием н-бутиллития

2-Замещенный 1,1-дибромциклоггропан 2-Замещенный 1,1-дихлорциклопропан кДь

Вг Вг (36) :—х С1 С1 (32) >100

Вг Вг (37) С1 С1 (33) >100

(38) (34) 72

Вг Вг (35) С1 С1 (31) 8,6

Из анализа полученных результатов видно, что константы скоростей обмена галогена на литий в 2-алкил-1,1-дибромциклопропанах при взаимодействии с н-бутиллитаем на 1-2 порядка превышают константы скоростей реакции аналогичных 1,1-дихлорзамещенных циклопропанов. При этом с увеличением длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца разница в реакционной способности дихлор- и дибромциклопропанов уменьшается, а при переходе к 2-фенилзамещенным-1-гаи-дигалогенциклопропанам разница в их активности снижается до ка/кь=8.6 (таблица 4). По-видимому, это связано с дополнительной активацией галогена фенилыгым заместителем вне зависимости от его природы, и наибольший эффект активации проявляется у менее реакционноспособного хлора по сравнению с бромом (таблица 4).

Были изучены относительные константы скоростей реакции обмена хлора на литий в ряду различных 2-алкил- и 2-фенилзамещенных гем-дихлорциклопропанов:

+ BuLi k| »• V + BuCl

ТГФ А .

C1 C1 -78°С C1 Ll

32-34 34а-34а

+ BuLi —V + BuC1

ТГФ - ,

С1 С1 -78°С С1 °

31 31а

К-~С4Н9 (32, 32а), С5Н„ (33, 33а), С7Ни (34,34а).

В качестве объекта сравнения в этом ряду соединений (31-34) был выбран 1-фенил-2-гаи-дихлорциклопропан (31), а отношение к(/к3,, определенное по уравнению (2), являлось мерой относительной реакционной способности.

JlBl/

ту у

ÄBt)

(2)

где ki - константа скорост обмена хлора на литий в алкилзамещенном гем-дихлорциклопропане (32-34), к3( - константа скорост обмена хлора на литий в 1-фенил-2,2-дихлорциклопропане (31), [В]0' - начальная концентрация 2-алкилзамещенного 1,1-дихлорциклопропана (32-34), [B]t' - текущая концентрация 2-

алкилзамещенного 1,1-дихлорциклопропана в момент времени т (32-34), [В]031 -

начальная концентрация 2-фенил-1,1-дихлорциклопропана (31), [B]t31 - текущая концентрация 2-фенил-1,1-дихлорциклопропана (31) в момент времени т.

Текущие концентрации конкурирующих субстратов [В],' и [В]т31 определяли хроматографически с испльзованием метода внутреннего стандарта. Измерение величин [В]т* и [В],31 на различных степенях превращения использовали для расчета относительной реакционной способности к Д'31 (таблица 5).

Полученные результаты показывают, что относительная активность 1,1-дихлорциклопропанов в реакции с н-бутиллитием увеличивается с ростом длины алкильного заместителя во втором положении циклопропанового кольца. Фенильный заместитель существенно увеличивает реакционную способность 1,1-дихлорциклопропана.

Таблица 5 - Относительные константы скоростей обмена хлора на литий в гем-дихлорцихлопропанах под действием н-бутиллития

1=-78'С, растворитель - ТГФ, аргон, и-бутиллигий 10 мин; Н2Р, 5 мин._

2-Замещенный 1,1-дихлорщшюпропан кДз,'

01

1

С1 С1

(31)

0.23

(34)

С1 С1 0.17

(33)

-X С1 С1 0.15

(32)

Аналогично при исследовании реакционной способности в ряду 2-замещешшх гем-дибромциюгопропанов (35-38) в реакции с к-бутиллишем по отношению к 2-фенил-1,1 -дибромциклопропану получены относительные константы скоростей

реакции обмена брома на литий (к/к35):

^ - „

Вг Вт -78°С Вг Ы

+ Вии ■ ' ► + ВиВг

ТГФ

36-38 3бя-38а

р:

+ вш Т^Г ^ + ВиВг

Вг Вг ,78ос Вг Ц

35 35а

Я=С4Н9 (36,36а), С3Нц (37,37а), С7Н15 (38,38а).

Как и в случае реакции обмена хлора на литий, в ряду 2-замещенных 1,1-дибромциклопропанов относительная активность соединений (35-38) в реакции с н-бутиллитием возрастает по мере увеличения длины алкилыюго заместителя во

18

втором положении циклопропанового кольца (таблица б). Однако разница в реакционной способности дибромциклопропанов менее выражена по сравнению с изменением активности в ряду дихлорцгаслопропанов. Вероятно, это связано с большей подвижностью брома по сравнению с хлором, и влияние природы заместителя циклопропанового кольца в этом случае становится менее существенным.

Таблица 6 - Относительные константы скоростей обмена брома на лигий в геж-дибромциклопропанах под действием н-бутиллития

2-Замещенный 1,1-дибромциклопропан кД33

1

X Вг Не

(35)

0.93

(38)

0.82

(37)

Таким образом, показано, что 2-замещенные 1,1-дибромцшслопропаны обладают большей активностью в реакции с н-бутиллитием, чем соответствующие 2-замещенные дихлорциклопропаны. При переходе от 2-алкилзамещенных 1 -гем-дигалогенциклопропапов к 2-фенилзамещенным разница в реакционной способности между дихлорциклопропанами и дибромциклопропанами . уменьшается. С увеличением длины алкильного заместителя реакционная способность геи-дигалогенциклопропанов в исследованной реакции увеличивается.

4 Солевой эффект стабилизации 1-галоген-1-литийциклопропанов, генерируемых из 1,1-дихлор- и 1,1-дибромциклопропанов под действием я-бутиллития

Известно, что хлориды и бромиды лития способны стабилизировать а-галогенлитийоргашмеские соединения (карбеноиды). В молекуле карбеноида существует внутримолекулярное взаимодействие между галогеном и литием, которое является причиной нестабильности ' литиевых а-галогенидов и их легкого превращения в карбены. Стабилизирующее действие солей лития осуществляется за

счет кислотности Льюиса добавленной соли. Катион соли ассоциируется с галогеном карбеноида. Благодаря этому внутримолекулярная координация металл - галоген нарушается:

+ Ь!Н18' :«: V

Стабильность 2-замещенных 1-галоген-1-лшийциклопропанов влияет на вклад реакции мономолекулярного расщепления и следовательно выход продуктов их карбоксилирования. С целью увеличения выхода а-галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся из гам-дигалогепциклопропанов нами была исследоана возможность стабилизации промежуточных 1-галоген-1-литийциклопропанов хлоридом лития. Установлено, что добавление эквимолярного количества 1ЛС1 в реакционную смесь приводит к существенному увеличению выходов конечных продуктов (таблица 7):

31-38

1.ЫС1

2.ВШ

3.со2

4. Н ТГФ -7 8°С

Я=РЬ (31, 35, 39, 43), С4Н9 (32,36, 40, 44), С5Н„ (33,37, 41, 45), С7Н15 (34,38, 42, 46) Х=С1 (31-34,39-42), Вг (35-38, 43-46)

Вероятно, ассоциаты 1-галоген-1-лигийциклопропанов с хлоридом лития при исследованной температуре более стабильны и существенно меньше подвергаются мономолекулярному расщеплению с образованием карбена. При этом активность ассоциатов вполне достаточна для эффективного протекания реакции карбоксилирования. Снижение вклада мономолекулярного распада карбеноида обеспечивает более высокий выход целевых продуктов и не влияет на стереонаправленность реакции:

Н

18---1ЛС1

н-/;(

и

я

При проведении синтеза в описанных условиях реакционная смесь представляет собой гетерофазную систему, что связано с ограниченной растворимостью стабилизирующего хлорида лития в тетрагидрофуране. Вероятно, в изученных условиях при добавлешга эквимолярного количества 1ЛС1 к 1-галоген-1-литийциклопропану не весь хлорид лития ассоциируется с карбеноидом, и часть его

Таблица 7 Выходы продуктов карбоксилирования 2-замещенных 1-галоген-1-литийциклопропанов в присутствии хлорида лития

Ъ=-7й'С, растворитель - ТГФ, аргон, и-бутиллитий 15 мин; углекислый газ, осушенный

Выход продуктов, %

2-Ллкил(фенил)-1 -галогенциклопропанкарбоновая кислота без LiCl в присутствии внесенного 1ЛС1 в присутствии LiCl, полученного in situ '

0L С1 соон (39) , .56 - 85 96

Вг соон (43) 46 78 92

С1 соон (40) 48 81 92

—у Вг соон (44) 45 81 91

(41) 48 83 93

(45) 41 81 89

(42) 35 78 91

(46) 30 76 88

остается нестабилизированной. Можно предположить, что солевой эффект будет более значительным при переходе от гетерофазной к микрогетерофазной системе. С целью перехода к микрогетерофазной системе вместо добавления готового хлорида лития его получали в реакционной смеси in situ из пропилхлорида и н-бутиллития.

Установлено, что при использовании хлорида лития, полученного in situ, выходы продуктов карбоксилирования заметно увеличиваются по сравнению с выходами, полученными при проведении синтезов с нестабилизированными карбеноидами, а также карбеноидами, стабилизированными внесенным хлоридом лития (таблица 7). Описанные результаты убедительно свидетельствуют о солевом эффекте, а полученный in situ LiCI более эффективно стабилизирует исследованные карбеноиды (31а-38а).

Таким образом, найдены условия эффективного карбоксилирования 1-галоген-1 -лигийциклопропанов с применением в качестве агента, стабилизирующего карбеноиды, хлорид лития, что позволило добиться существенного увеличения выходов (от 30-56% до 76-83%) а-галогенциклопропанкарбоновых кислот. Показано, что солевой эффект стабилизации 1-литий-1-галогеяциклопропанов в присутствии LiCI и, как следствие, увеличение выходов продуктов карбоксилирования определяются степенью дисперсности соли в гетерофазной реакционной смеси. Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов (до 88-96%) наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ.

5 Оценка биологической активности синтезированных соединений

Была оценена возможность использования синтезированных соединений в качестве бактерицидных препаратов. Оценку биологической активности препаратов проводили в лабораторных условиях на культурах Micrococcus sp. и Pseudomonas putida. Испытания показали, что ряд синтезированных соединений обладает бактерицидной активностью, проявляющейся как на грамотрицательных, так и на грамположительных бактериях..

Соединения, содержащие циклопропановое кольцо, ароматические заместители и кислотную функцию представляют значительный интерес как потенциально биологически активные соединения. С целью выяснения потенциала биологической активности синтезировашшх соединений была произведена их оценка с помощью компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), разработанной в НИИБМХ РАМН. Проведенные расчеты показали, что ряд синтезированных соединений могут проявлять разнообразную биологическую активность.

выводы

1. Установлено, что при пропускании углекислого газа через раствор бензиллития или его гомологов, полученных действием н-бутиллития в присутствии трет-бутилата калия на арилзамещенные метаны в тетрагидрофуране при температуре 20-35°С в атмосфере аргона, образуются смеси арилуксусных и арилмалоновых кислот в соотношениях 1.5:1+5:1. Образование последних связано с переметаллированием продуктов карбоксилирования и декарбоксилированием солей арилметан-трикарбоновых кислот.

2. Показано, что карбоксилирование бензиллития или его гомологов при 35'С, при медленном прибавлении углекислого газа, приводит к селективному образованию арилмалоновых кислот. Снижение температуры реакции до 20'С в условиях медленного прибавления углекислого газа приводит к обратному эффекту -селективному образованию арилуксусных кислот.

3. Установлено, что при карбоксилировании 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных 1 -гем-дихлорциклопропанов с и-бутиллитием при -78'С в ТГФ в атмосфере аргона, стереоселекгивно образуются 2-алкил(феши)-1-хлорциклопропанкарбоновые кислоты с выходами 35-56%, представляющие смесь цис- и трдис-изомеров в соотношениях 1:20+1:43 (1:2).

4. Показано, что при карбоксилировании 2-замещенных 1-литий-1-бромциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных 1 -гем-дибромциклопропанов с н-бутиллитием при -78'С в ТГФ в атмосфере аргона, в отличие от 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновых кислот стереоспецифично образуются транс-2-алкил(фенил)-1-бромциклопропанкарбоновые кислоты с выходами 30-46%.

5. Методом конкурирующих реакций установлено, что реакционная способность 2-замещенных 1-гам-дибромциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с и-бутиллитием при температуре -78'С в ТГФ в атмосфере аргона на 1-2 порядка выше активности соответствующих дихлорзамещенных аналогов. При переходе от 2-алкилзамещенных 1-гел«-дигалогенциклопропанов к 2-фенилзамещенным разница в реакционной способности между дихлорциклопропанами и дибромциклопропанами уменьшается.

6. Активность гаи-дигалогепциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с н-бутиллитием при температуре -78'С в ТГФ в атмосфере аргона зависит от природы заместителя во втором положении алицикла. С увеличением длины алкилыюго заместителя реакционная способность гам-дигалогенциклопропанов в исследованной реакции увеличивается. 2-Фенилзамещенные геж-дигалогенциклопро-паны активнее 2-алкилзамещенных гем-дигалогенциклопропанов. Разница в реакционной способности наиболее выражена в ряду дихлорциклопропанов по сравнению с дибромциклопропанами.

7. Показано, что выходы а-галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся при карбоксилировании 1-литий-1-галогенциклопропанов (карбеноидов), зависят от устойчивости последних, которая определяет вклад побочной реакции - их мономолекулярного расщепления в карбены. Установлено, что 1-литий-1-галогенциклопропаны стабилизируются эквимолярным количеством хлорида лития, что существенно повышает выходы продуктов их карбоксилирования (76-83%).

8. Солевой эффект стабилизации 1 -литий- 1-галогенциклопропанов в присутствии LiCl и, как следствие, увеличение выходов продуктов карбоксилирования

определяются степенью дисперсности соли в гетерофазной реакционной смеси. Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ (88-96%).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие бензиллития с углекислым газом // Башкирский химический журнал. - 2010. -Т.17, №3. - С.37-38.

2. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Взаимодействие металлированных алхилароматических углеводородов с углекислым газом //

Башкирский химический журнал.- 2011. - Т.18, №4. - С. 11-13.

3. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Синтез 2-бутил-1-галоген-1-циклопропанкарбоновых кислот // Башкирский химический журнал - 2012 - Т 19 №2.-С.58-60. '

4. Загидуллин А. А., Зорин А. В. Взаимодействие и-мегилбензиллитшг с углекислым газом // Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья: материалы Всероссийской научно-практической

конференции с международным участием. - Уфа, 2010. - С. 95-96.

5. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорин В. В. Синтез фенидуксусной кислоты из толуола // Инновационные технологии в производстве, науке и образовании: материалы Всероссийской научно-практической конференции. -Грозный, 2010. - С.38-39.

6. Загидуллин A.A., Зорин А. В. Взаимодействие 2,4,5-триметилбензил-лития с углекислым газом // Научное и экологическое обеспечите современных технологий: материалы VIII Республиканской конференции молодых ученых. - Уфа. 2011.-С. 51-52.

7. Загидуллин А. А., Зорин А. В., Зорина Л. Н. Реакции бензиллития и его производных с углекислым газом // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции. - Уфа, 2011. - С.48-49.

Подписано в печать 15. И .2012. Бумага офсетная. Формат 60x84 Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1 Тираж 90. Заказ 142

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета

Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Загидуллин, Альберт Аликович

Введение.

1 Синтез моно- и дикарбоновых кислот в реакциях литийорганических соединений (литературный обзор).

1.1 Методы генерирования литийорганических соединений.

1.1.2 Получение литийорганических соединений из органических галогенидов.

1.1.3 Синтез литийорганических соединений в реакции металлирования.

1.1.4 Другие методы получения литийорганических соединений.

1.2 Стабильность карбанионов и их типичные реакции.

1.2.1 Факторы, влияющие на стабильность литийорганичесих соединений.

1.2.2 Типичные реакции литийорганических соединений.

1.2.2.1 Реакции присоединения литийорганических соединений.

1.2.2.2 Реакции замещения с участием литийорганических соединений.

1.3 Литийорганические соединения в синтезе моно- и дикарбоновых кислот

1.3.1 Карбоксилирование литийорганических соединений.

1.3.2 Реакции енолят-анионов ацилатов в синтезе моно- и дикарбоновых кислот.

2 Синтез моно- и дикарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1 -галоген-1-литийциклопропанов.

2.1 Синтез арилуксусных и арилмалоновых кислот карбоксилированием бензиллития и его гомологов.

2.2 Синтез а-галогенциклопропанкарбоновых кислот.

2.3 Исследование относительной реакционной способности геж-дихлор- и гем-дибромциклопропанов в реакции с н-бутиллитием.

2.4 Солевой эффект стабилизации карбеноидов, генерируемых из гем-дихлор- и г£/и-дибромциклопропанов под действием «-бутиллития.

2.5 Оценка биологической активности синтезированных соединений.

3 Методы проведения экспериментов и анализов.

3.1. Методы идентификации и анализа синтезированных соединений.

3.2 Подготовка исходных соединений.

3.3 Методика синтеза фенил(арил)уксусных и фенил(арил)малоновых кислот в реакции карбоксилирования бензиллития и его гомологов.

3.4 Методика синтеза 2-замещенных гам-дихлорциклопропанов и гем-дибромциклопропанов.

3.5 Методика синтеза 2-замещенных а-хлорциклопропанкарбоновых и а-бромциклопропанкарбоновых кислот.

3.6 Методика определения относительных констант скоростей обменной реакции гам-дигалогенциклопропанов с н-бутиллитием.

3.7 Методика синтеза 2-замещенных а-галогенциклопропанкарбоновых кислот в присутствии LiCl.

3.8 Методика синтеза 2-замещенных а-галогенциклопропанкарбоновых кислот в присутствии хлорида лития, полученного in situ.

Выводы.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Синтез моно- и дикарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов"

Литийорагнические соединения, получаемые из различных классов органических соединений под действием металлирующих агентов, являются доступными промежуточными продуктами в синтезе практически важных соединений. Реакции нуклеофильного замещения, присоединения по кратным C=C-, ON-, С=0-связям и др., протекающие с их участием лежат в основе построения углеродных скелетов сложных органических соединений. В литературе описаны методы синтеза моно- и дикарбоновых кислот, базирующиеся на различных реакциях литиевых карбанионов (карбоксилирование, окисление, нуклеофильное замещение, окислительное сочетание). Особое место среди них занимает реакция карбоксилирования, которая имеет высокий синтетический потенциал и широко применяется для фиксирования металлорганических соединений, в том числе литийорганических.

Несмотря на имеющиеся литературные данные по карбоксилированию карбанионов, генерируемых из арилзамещенных метанов, их синтетические возможности раскрыты недостаточно полно. Перспективным методом синтеза 1-галогенциклопропанкарбоновых кислот является карбоксилирование соответствующих 1-галоген-1-литийциклопропанов, получаемых на основе доступных 1,1-дигалогенциклопропанов. Однако в литературе приведено лишь несколько примеров синтеза карбоновых кислот на основе 1-галоген-1-литийциклопропанов. При этом отсутствуют сведения о влиянии их строения на реакционную способность и выходы целевых продуктов, а также влиянии различных факторов на их стабильность и селективность протекания реакции. Недостаточно исследованы стереохимические аспекты образования 2-замещенных 1-галогенциклопропанкарбоновых кислот на основе 1,1-дигалогенциклопропанов.

В связи с этим исследование реакционной способности арилметанов и

1,1-дигалогенциклопропанов, а также карбанионов, получаемых на их основе с 4 целью создания эффективных методов синтеза арилзамещенных моно- и дикарбоновых и 1-галогенциклопропанкарбоновых кислот является актуальной задачей и перспективным направлением научных исследований.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Разработка перспективных методов синтеза би- и полифункциональных органических соединений на основе фундаментальных исследований свойств новых реагентов, катализаторов и нетрадиционных методов интенсификации химических реакций» (номер государственной регистрации НИР: 01.2.006 07784) и в соответствии с заданием Министерства образования и науки по тематическому плану НИР УГНТУ «Направленный органический и металлоорганический синтез функциональных гетероорганических соединений с использованием металлокомплексных, ферментных, нанокаталитических систем и физических воздействий» (номер государственной регистрации НИР: И110930152809).

Целью данной работы является создание методов синтеза моно- и дикарбоновых арилзамещенных и а-галогенциклопропанкарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов углекислым газом.

Исходя из поставленной цели, в работе решались следующие задачи:

- изучение возможности синтеза арилуксусных и арилмалоновых кислот карбоксилированием бензиллития и его производных углекислым газом;

- поиск условий селективного образования арилмалоновых кислот при карбоксилировании бензиллития и его производных углекислым газом;

- разработка эффективных методов синтеза 2-замещенных а-галогенциклопропанкарбоновых кислот путем карбоксилирования 1 -галоген-1 -литийциклопропанов;

- исследование стереоселективности образования 2-замещенных 1галогенциклопропанкарбоновых кислот при карбоксилировании 2алкил(фенил)-1 -галоген-1 -литийциклопропанов; 5

- изучение факторов, влияющих на реакционную способность 1,1-дигалогенциклопропанов и выходы продуктов карбоксилирования карбанионов, полученных на их основе.

В результате проведенных исследований получены следующие новые результаты, имеющие научное и практическое значение. Научно обоснованы эффективные методы синтеза моно- и дикарбоновых арилзамещенных и а-галогенциклопропанкарбоновых кислот карбоксилированием литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов углекислым газом.

Впервые установлено, что при взаимодействии углекислого газа с литийарилметанами в отличие от твердой углекислоты образуются смеси арилуксусных и арилмалоновых кислот. Образование последних связано с переметаллированием продуктов карбоксилирования и декарбоксилированием солей арилметантрикарбоновых кислот. Селективность образования арилуксусных и арилмалоновых кислот зависит от температуры реакционной смеси и скорости подачи углекислого газа. Найдено, что при медленном прибавлении углекислого газа при 20°С селективно образуются арилуксусные кислоты, а с повышением температуры до 35°С в тех же условиях -арилмалоновые.

Найдено, что карбоксилирование 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов, генерируемых из 2-замещенных гем-дихлорциклопропанов под действием бутиллития в ТГФ, углекислым газом протекает стереоселективно с преимущественным образованием трансизомеров 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновых кислот. Показано, что стереоселективность реакции возрастает при переходе от 2-фенил- к 2-алкилзамещенным дихлорциклопропанам. В отличие от 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов при карбоксилировании 2-замещенных 1-бром-1-литийциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных гемдибромциклопропанов с бутиллитием в ТГФ, стереоспецифично образуются тр<янс-2-алкил(фенил)-1 -бромциклопропанкарбоновые кислоты.

Впервые установлено, что реакционная способность 2-замещенных гем-дибромциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с бутиллитием выше активности соответствующих дихлорзамещенных аналогов, причем разница в активности дихлорциклопропанов и дибромциклопропанов возрастает при переходе от 2-фенил- к 2-алкилзамещенным 1,1-дигалогенциклопропанам.

Найдено, что активность 2-замещенных гети-дигалогенциклопропанов в обменной реакции с бутиллитием увеличивается с ростом длины алкильного заместителя во втором положении циклопропильного кольца, а 2-фенилзамещенные 1,1-дигалогенциклопропаны активнее 2-алкилзамещенных аналогов, при этом разница в реакционной способности наиболее выражена в ряду дихлорциклопропанов.

Впервые показано, что выходы а-галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся при карбоксилировании 1 -галоген- 1-литийциклопропанов, зависят от устойчивости последних, которая определяет вклад побочной реакции - их мономолекулярного расщепления в карбены.

Впервые установлен солевой эффект стабилизации 1-галоген-1-литийциклопропанов под действием хлорида лития. Показано, что величина солевого эффекта определяется степенью дисперсности соли. Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ.

Разработаны методы синтеза практически ценных арилуксусных, арилмалоновых и а-галогенциклопропанкарбоновых кислот на основе реакций карбоксилирования литийарилметанов и 1-галоген-1-литийциклопропанов, генерируемых из доступных арилметанов и гем-дигалогенциклопропанов.

Полученные арилмалоновые кислоты являются предшественниками фармакозначимых соединений группы барбитуратов, а7 галогенциклопропанкарбоновые кислоты - аналогами природных пиретринов (пиретроидов).

Для ряда полученных соединений обнаружена бактерицидная активность. Испытания проводились на кафедре биохимии и технологии микробиологических производств Уфимского государственного нефтяного технического университета.

Результаты научных исследований используются в лабораторном практикуме магистрантами направления 240700 Биотехнология Уфимского государственного нефтяного технического университета по" дисциплинам: «Методологические основы исследований в биотехнологии», «Технологии био-и органического синтеза лекарственных препаратов», «Технологии био- и органического синтеза средств защиты растений».

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, научных выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков и 11 таблиц. Список литературы включает 120 наименований.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Установлено, что при пропускании углекислого газа через раствор бензиллития или его гомологов, полученных действием н-бутиллития в присутствии гарега-бутилата калия на арилзамещенные метаны в тетрагидрофуране при температуре 20-3 5 °С в атмосфере аргона, образуются смеси арилуксусных и арилмалоновых кислот в соотношениях 1.5:1^-5:1. Образование последних связано с переметаллированием продуктов карбоксилирования и декарбоксилированием солей арилметантрикарбоновых кислот.

2. Показано, что карбоксилирование бензиллития или его гомологов при 35°С, при медленном прибавлении углекислого газа, приводит к селективному образованию арилмалоновых кислот. Снижение температуры реакции до 20°С в условиях медленного прибавления углекислого газа приводит к обратному эффекту - селективному образованию арилуксусных кислот.

3. Установлено, что при карбоксилировании 2-замещенных 1-литий-1-хлорциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных 1-гети-дихлорциклопропанов с н-бутиллитием при -78°С в ТГФ в атмосфере аргона, стереоселективно образуются 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновые кислоты с выходами 35-56%, представляющие смесь цис- и транс-изомеров в соотношениях 1:20-^1:43 (1:2).

4. Показано, что при карбоксилировании 2-замещенных 1-литий-1-бромциклопропанов, генерируемых в обменной реакции 2-замещенных 1-гелг-дибромциклопропанов с н-бутиллитием при -78°С в ТГФ в атмосфере аргона, в отличие от 2-алкил(фенил)-1-хлорциклопропанкарбоновых кислот стереоспецифично образуются тр<янс-2-алкил(фенил)-1-бромциклопропанкарбоновые кислоты с выходами 30-46%.

5. Методом конкурирующих реакций установлено, что реакционная способность 2-замещенных 1 -гем-дибромциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с н-бутиллитием при температуре -78"С в ТГФ в атмосфере аргона на 1-2 порядка выше активности соответствующих дихлорзамещенных аналогов. При переходе от 2-алкилзамещенных 1 -ге.м-дигалоген-циклопропанов к 2-фенилзамещенным разница в реакционной способности между дихлорциклопропанами и дибромциклопропанами уменьшается.

6. Активность гети-дигалогенциклопропанов в реакции обмена галогена на литий с н-бутиллитием при температуре -78°С в ТГФ в атмосфере аргона зависит от природы заместителя во втором положении алицикла. С увеличением длины алкильного заместителя реакционная способность гем-дигалогенциклопропанов в исследованной реакции увеличивается. 2-Фенилзамещенные гем-дигалогенциклопропаны активнее 2-алкилзамещенных гел/-дигалогенциклопропанов. Разница в реакционной способности наиболее выражена в ряду дихлорциклопропанов по сравнению с дибромциклопропанами.

7. Показано, что выходы а-галогенциклопропанкарбоновых кислот, образующихся при карбоксилировании 1 -литий-1-галогенциклопропанов (карбеноидов), зависят от устойчивости последних, которая определяет вклад побочной реакции - их мономолекулярного расщепления в карбены. Установлено, что 1-литий-1-галогенциклопропаны стабилизируются эквимолярным количеством хлорида лития, что существенно повышает выходы продуктов их карбоксилирования (76-83%).

8. Солевой эффект стабилизации 1-литий-1-галогенциклопропанов в присутствии LiCl и, как следствие, увеличение выходов продуктов карбоксилирования определяются степенью дисперсности соли в гетерофазной реакционной смеси. Наиболее высокие солевой эффект и выходы целевых продуктов наблюдаются при использовании хлорида лития, полученного in situ (88-96%).

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Загидуллин, Альберт Аликович, Уфа

1. Уэйкфилд Б.Н. Методы синтеза с использованием литийорганических соединений. // Пер. с англ. Самойлова 3. Е. М.: Мир 1991. - 184 с.

2. Maercket A. Ether Cleavage with Organo-Alkali-Metal Compounds and Alkali Metals. // Angew. Chem. Int. Engl. 1987. Vol. 26. - p. 972.

3. Shapiro R. H. Alkenes from Tosylhydrazones. // Org. React. 1976. Vol. 23. -p. 405.

4. Талалаева Т. В., Кочешков К. А. Методы элементоорганической химии. Литий, натрий, калий, рубидий, цезий. -М.: Наука, 1971. 564 с.

5. Bryce-Smith D. Organometallic compounds of the alkali metals. Part V. The non-radical decomposition of и-butyllithium // J. Chem. Soc. 1955. - p. 1712.

6. Kamienski C. W., Esmay D. L. Notes-effect of sodium in the preparation of organolithium compounds // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. - p. 1807.

7. Smith W. N. Preparation of tert-butyllithium // J. Organomet. Chem. 1974. Vol. 82.-p. 1.

8. Glaze W. H., Selman С. M. 4-Tert-butylcyclohexyllithium // J. Organomet. Chem.- 1968. Vol. 11.-p. 3.

9. Luche J.-L., Damiano J.-C. Ultrasounds in organic syntheses. 1. Effect on the formation of lithium organometallic reagents // J. Am. Chem. Soc. 1980. Vol. 102. -p. 7926.

10. Perrine D. L., Rapoport H. Preparation of Organolithium Reagents // Anal. Chem. 1948. Vol. 20. - p. 635.

11. Newman H., Seebach D. Brom/lithium-austausch an vinylbromiden mit 2 molaquivv.teri-butyllithium. Umsetzungen von vinyllithiumverbindungen mit hetero- und kohlenstoff-elektrophilen // Chem. Ber. 1978. Vol. 111. - p. 2785.

12. Li X., Neuenschwander M. Exploring a new general pathway to parent hydrocarbons heptafiilvene, heptapentafulvalene and heptafulvalene // Helv. Chim. Acta. 2000. Vol. 83. - p. 562.

13. Villieras J., Rambaud M., Tarhouni R., Kirschleger B. Regiospecific synthesis of a-haloketones using ahaloalkyllithium reagents // Synthesis. 1981. -p. 68.

14. Gilman H., Gorsich R. D. Some Reactions of o-Halophenyllithium Compounds // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. - p. 2625.

15. Babler J. H., Banter W. E. Cyclization of 6-bromo-1,2-epoxyhexane promoted by metal-halogen exchange: unexpected regioselectivity // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. - p. 4323.

16. Parham W. E., Jones L. D. Synthesis of isomeric methyl benzoylbenzoates and substituted o-, m-, and /?-benzoylbenzoic acids // J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. -p. 2055.

17. Mallan J. M., Bebb R. L. Metalations by organolithium compounds // Chem. Rev. 1969. Vol. 69. - p. 693.

18. Gilman H., Pazevitz H. A., Baine O. Benzylalkali compounds // J. Am. Chem. Soc. 1940. Vol. 62. - p. 1514.

19. Gilman H., Gaj B. J. Reactions of phenyl-substituted methanes and ethanes with lithium or n-butyllithium // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. - p. 1725.

20. Langer A. W., Trans N. Y. Acad. Sci., 27, 741 (1965).

21. Chalk A. J. Hoogeboom T. J. Ring metalation of toluene by butyllithium in the presence of A^N,A^N'-tetramethylethylenediamine // J. Organometal Chem. -1968. Vol. 11.-p. 615.

22. West R., Jones P. C. Polylithiation. ii. polylithiation of toluene and the formation of poly(trimethylsilyl)toluenes // J. Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. - p. 2656.

23. Screttas C. G., Eastham J. F. Alkyllithium-amine crystalline complexes // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. - p. 3276.

24. Settle F. A., Haggerty M., Eastham J. F. High frequency titrimetric determination of the electron deficiency in lithium alkyls // J. Am. Chem. Soc. -1964. Vol. 86.-p. 2076.

25. Eberhardt G. G., Butte W. A. A catalytic telomerization reaction of ethylene with aromatic hydrocarbons // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. - p. 2928.

26. Schlosser M. Zur aktivierung lithiumorganischer reagenzien the activation of organolithium reagents // J. Organometal. Chem. 1967. Vol. 8. - p. 9.

27. Hoeg D. F., Lusk D. I. The influence of tetrahydrofuran on the reaction of n-butyllithium with benzyl chloride: halogen-metal interconversion vs. a-hydrogen-metal interconversion // J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. - p. 928.

28. Menzel K., Fisher E. L., DiMichele L., Frantz D. E., Kress M. H. An improved method for the bromination of metalated haloarenes via lithium, zinc transmetalation: a convenient synthesis of 1,2-dibromoarenes // J. Org. Chem. -2006. Vol. 71.-p. 2188.

29. Harris T. M., Harris C. M. The g-Alkylation and g-Arylation of Dianions of b-Dicarbonyl Compounds // Org. React. 1969. Vol. 17. - p. 155.

30. Hermann J. L., Kieczykowski G. R., Schlessinger R. H. Deconjugative alkylation of the enolate anion derived from ethyl crotonate // Tetrahedron Lett. -1973. Vol. 26.-p. 2433.

31. Kopka I. E., Fataftach Z. A., Rathke M. W. Preparation of hindered lithium amide bases and rates of their reaction with ether solvents // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52.-p. 448.

32. Holly N. L. Reactions of the radical anions and dianions of aromatic hydrocarbons // Chem.Rev. 1974. Vol. 74. - p. 243.

33. Dorfman L. M. Electron and proton transfer reactions of aromatic molecule ions in solution // Acc. Chem. Res. 1970. Vol. 3. - p. 224.

34. Tuttle Jr. T. R., Danner J. C., Graceffa P. Solvent effect on metal hyperfine constants in alkali metal radical anion ion pairs // J. Phys. Chem. 1972. Vol. 76. -p. 2866.

35. Chamberlin A. R. Liotta E. L., Bond F. T. Generation and reactions of alkenyllithium reagents: 2-butylbornene // Org. Synth. 1983. Vol. 61. - p. 141.

36. Schlenk W., Holtz J. Uber die einfachsten metallorganischen alkaliverbindungen // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1917. Vol. 50. - p. 262.

37. Meyer N., Seebach D. Doppelt metalliertes methanol, alkohol-d und -d -reagenzien // Chem. Ber. - 1980. Vol. 113. - p. 1290.

38. Hans J. S., Winker H. J. S., Witting G. Preparation and reactions of o-dilithiobenzene // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. - p. 1733.

39. Brown D. S., Massey A. G., Wichens D. A. Structure of tribenzob,e,hl ,4,7trimercuronin // Acta Cryst. 1978. Vol. 34(5). - p. 1978.

40. Eisch J. J., Jacobs A. M. A convenient preparation of allyllithium // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. - p. 2145.

41. Rucker C. J. Multiply metallated organic intermediates: a tris(lithiomethyl)cyclohexane and a hexalithiotrimethylcyclohexanetriolate // Organomet. Chem. 1986. Vol. 310. - p. 13.

42. Реутов О. А., Белецкая И. П., Бутии К П, СН-кислоты. М.: Наука -1980, С. 248

43. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. JL: Химия, 1991.

44. Лупи А., Чубар Б. Солевые эффекты в органической и металлоорганической химии. М.: Мир, 1991.

45. Schleyer Р. v, R., Sliwinski W. F., Van Dine G. W., Schollkopf U., Paust J., Fellenberger. Cyclopropyl solvolyses. III. Parent cyclopropyl derivatives and methyl-substituted cyclopropyl tosylates // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. - p. 125.

46. Tarhouni R., Kirschleger В., Rambaud M., Villieras J. Monohalomethyllithium XCH2Li: stabilization of a potential synthetic reagent //

47. Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. - p. 835.98

48. Villieras J., Tarhouni R., Kirschleger B., Rambaud M. Bull. Soc. Chim. Fr. -1985.-p. 825.

49. Maeda I., Yoshida R. The reaction products of the hydroformylation of acrolein acetals and acetates // Bui. Chem. Soc. Japan. 1968. Vol. 41. p. 2969.

50. Kuhn R., Fischer H. Synthese eines bis-pentatetraens // Angew. Chem. -1958. Vol. 70.-p. 705.

51. Delton M. H., Yuen G. U. Synthesis of optically active 1-C-phenylglycerols and their derivatives // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. - p. 2473.

52. Jones G. N., Vaulx R. L., Hauser C. R. O-metalation of benzyldimethylamine and related amines with n-butyllithium. condensations with carbonyl compounds to form ortho derivatives // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. - p. 3461.

53. Corruble A., Valnot J.-Y., Maddaluno J., Duhamel P. 3-Aminopyrrolidine lithium amide in enantioselective addition of organolithium compounds onto aromatic aldehydes // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. Vol. 8. - p. 1519.

54. Lipsky S. D., Hall S. S. Aromatic hydrocarbons from aromatic ketones and aldehydes: 1,1-diphenylethane // Org. Synth. 1975. Vol. 55. - p. 7.

55. Rathke M. W. ß-Hydroxy esters from ethyl acetate and aldehydes or ketones: ethyl 1 -hydroxycyclohexylacetate // Org. Synth. 1973. Vol. 53. - p. 66.

56. Hay J. V., Harris T. M. irected lithiation of aromatic compounds: (2-dimethylamino-5-methylphenyl)diphenylcarbinol // Org. Synth. 1973. Vol. 53. -p. 56.

57. Enders D., Pieter R., Renger B., Seebach D. Nucleophilic a-sec-aminoalkylation: 2-(diphenylhydroxymethyl)pyrrolidine // Org. Synth. 1978. Vol. 58.-p. 113.

58. Kurata H., Ekinaka T., Kawase T. Oda M. Tandem reactions of N,N-dialkylamides with organolithium compounds and cyclopentadiene. A new efficient synthesis of pentafiilvenes. // Tetrahedron Letters. 1993. Vol. 34. - p. 3445.

59. Zieger H. E., Mathison D. Benzylic organolithium carbanion reactivity. 3. Kinetic studies with neopentyl halides and benzyl fluoride // J. Am. Chem. Soc. -1979. Vol. 101.-p. 1979.

60. Politzer I. R., Meyer A. I. Aldehydes from 2-benzyl-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-l,3(4h)-oxazine: 1-phenylcyclopentanecarboxaldehyde // Org. Synth. -1971. Vol. 51.-p. 24.

61. Photis J. M., Paquette L. A. 1,2-Dimethylcyclobutenes by reductive ring-contraction of sulfolanes: cis-7,8-dimethylbicyclo4.2.0.oct-7-ene // Org Synth. -1977. Vol. 57.-p. 53.

62. Turner J. A. Regiospecific electrophilic substitution of aminopyridines: ortho lithiation of 2-, 3-, and 4-(pivaloylamino)pyridines // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48.-p. 3401.

63. Quillinan A. J., Scheinmann F. 3-Alkyl-l-alkynes synthesis: 3-ethyl-l-hexyne // Org. Synth. 1978. Vol. 58. - p. 1.

64. Someya H., Yorimitsu H., Oshima K. Silver-catalyzed coupling reactions of alkyl halides with indenyllithiums // Tetrahedron. 2010. Vol. 66. - p. 5993.

65. Gilman H., Eisch J. J., Scientific American, 208, 89 (1963).

66. Hoeg D. F., Lusk D. I., Crumbliss A. L. Preparation and Chemistry of a-Chloroalkyllithium Compounds. Their Role as Carbenoid Intermediates // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. - p. 4147.

67. Yus M., Herrera R. P., Guijarro A. Aliphatic organolithiums by fluorine-lithium exchange: n-octyllithium. Tetrahedron Letters, 44, 2003, p. 5025-5027.

68. Almena J., Foubelo F., Yus M. 4,4'-Di-tert-butylbiphenyl-catalysed reductive opening of azetidines with lithium: A direct preparation of 3,N-dilithioalkylamines // Tetrahedron, 50, 1994, p. 5775-5782.

69. Schlosser M. Zur aktivierung lithiumorganischer reagenzien. The activation of organolithium reagents // J. Organometal. Chem. 1967. Vol. 8. - p. 9.

70. Letsinger R. L., Schnizer D. A. The metalation of some alkyl anisoles // J. Org. Chem. 1951. Vol. 16. - p. 869.

71. Almena J., Foubelo F., Yus M. 1,2-Di(lithiometyl)benzene from Phthalan: Sequential Introduction of two different electrophiles // Tetrahedron 1995. Vol. 51.-p. 3351.

72. Wei X., Richard J., Taylor K. Organolithium additions to styrene // Chem. Commun. 1995.-p. 187.

73. Wei X., Richard J., Taylor K. Organolithium additions to styrene derivatives: Intramolecular alkylation processes // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37.-p. 4209.

74. Wei X., Richard J., Taylor K. Organolithium additions to styrene derivatives III. Enantioselective routes to 2-arylalkanoic acids // Tetrahedron: Asymmetry. -1997. Vol. 8.-p. 665.

75. Screttas C. G., Heropouls G. A. Micha-Screttas M., Steele B. R. Medium-dependent lithiated side products in the reductive lithiation of allylic phenyl thioethers. Diethyl ether versus tetrahydrofuran // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. -p. 4357.

76. Yusa M., Foubeloa F., Falvellob L. R. Diastereoselective preparation of chiral lithiated allyl amines: application in EPC-synthesis acids // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. Vol. 6. - p. 2081.

77. Kobrich G., Flory K. Zur existenz von c-atomen mit halogen- und alkali-metall-substituenten III uber metallierte chlor-Athylene und deren zerfallsreaktionen // Tetrahedron Lett. - 1964. Vol. 5. - p. 1137.

78. Kobrich G., Flory K. Chlorsubstituierte vinyllithiurn-verbindungen // Chem. Ber. 1966. Vol. 99. - p. 1773.

79. Kobrich G., Breckoff W. E., Heinemann H., Akhtar A. Stabile a-Bromvinyllithium-Derivate // J. Organometal. Chem. 1965. Vol. 3. - p. 492.

80. West R., Carney P. A., Mineo J. C. The tetralithium derivative of propyne and its use in synthesis of polysilicon compounds // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol.87.-p. 3788.

81. Eberly К. С., Adams Н. Е. The metalation of 1-butyne and 1,2-butadiene with excess butyllithium // J. Organometal. Chem. 1965. Vol. 3. - p. 165.

82. H. С. Зефиров, И. В. Казимирчик, К. А. Лукин. Циклоприсоединение дихлоркарбена к олефинам. М.: Наука, 1985. - 152 с.

83. Hitchcock, S. A.; Houldsworth, S. J.; Pattenden, G.; Pryde, D. С.; Thomson, N. M.; Blake A. J. A tandem radical macrocyclisation-transannular cyclisation approach towards the taxanes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998. - p. 3181

84. Sander V., Weyerstahl P. Darstellung und reaktionen von 1-chlor-l-cyclopropancarbonsauren und 1 -cyclopropen-1-carbonsauren // Chem. Ber. 1978. Vol. 111.-p. 3879.

85. Norden W., Sunder V., Weyerstuhl P. Synthese und additionsreaktionen von 2-phenyl-l-cyclopropen-l-carbonsaureestern // Chem. Ber. 1983. Vol. 116. - p. 3097.

86. Kobrich G., Goyert W. 7-Chlor-7norcaryllithium. // Tetrahedron. 1968. Vol. 24.-p. 4327.

87. Gilman H., Van Ess P. The preparation of ketones by the carbonation of organolithium compounds // J. Am. Chem. Soc. 1933. Vol.55, - p. 1258.

88. Gilman H., Harris S. The preparation of cinnamyl chloride and its grignard reagent // Ree. trav. Chim. 1931. Vol. 50. - p. 1052.

89. Witting G., Pockels U., Droge H. Über die Austauschbarkeit von aromatisch gebundenem Wasserstoff gegen Lithium mittels Phenyl-lithiums // Ber. 1938. Vol. 71.-p. 1903.

90. Witting G., Pockels U. Über den Austausch von aromatisch gebundenem Brom gegen Lithium mittels Phenyl-lithiums (II. Mitteil) // Ber. 1939. Vol. 72. -p. 89.

91. Norman H., Cromwell N. H., Capps D. B. Preparation and Some Reactions of Indenyllithium // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol.74. - p. 4448.

92. Meier R. Reaktionen metallorganischer Verbindungen mit stickoxydu // Chem. Ber. 1953. Vol. 86. -p. 1483.

93. Cabiddu S., Fattuoni C., Foris C., Gelli G., Melis S, Sotgiu F. Metalation reactions. XIV. Regiospecific preparation of polysubstituted benzenes via monO- or di-lithiation reactions of aromatic thioethers. // Tetrahedron. 1990. Vol. 46. - p. 861.

94. Cabiddu S., Fattuoni C., Foris C., Gelli G., Melis S. Metallation reactions. XX. Regioselective metallation of (alkylthio)methoxybenzenes by superbases versus organolithium compounds. // Tetrahedron. 1993. Vol. 49. - p. 4965.

95. Reiffers S., Strating J., Wynberg H. a-carboxylation of esters // Tetrahedron Lett. 1971. Vol. 12.-p. 3001.

96. Reiffers S., Strating J., Wynberg H. The synthesis of adamantane-2, 2-dicarboxylic acid and derivatives // Tetrahedron Lett. 1971. Vol. 12. - p. 2339.

97. Glasstone S., Laidler K. J., Eyring H. The Theory of Rate Processes. McGraw-Hill: New York and London. 1941. - p. 7.

98. Laidler K.J. Chemical Kinetics. McGraw-Hill: New York and London. -1965.-p. 66.

99. Creger P. Metalated carboxylic acids. III. Monoalkylation of alkylacetic acids. Possible alternative to the malonic ester synthesis for the preparation of dialkylacetic acids // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. - p. 1397.

100. Creger P. L. Metalated carboxylic acids. I. Alkylation // J.Amer.Chem.Soc. 1967. Vol. 89.-p. 2500.

101. Newkome G. An Improved Synthesis of a,a,a',a'-Tetramethyldicarboxylic Acids// Synthesis. 1975. - p. 517.

102. Durr A., Jr., Eby H., Newman M. Sterically hindered esters for use as synthetic lubricants // Chem. Abstr. 1966. - p. 1968.

103. Moersh G. Synthesis of beta.-hydroxy acids using .alpha.-lithiated carboxylic acid salts // J. Org. Chem 1971. Vol. 36. - p. 1149.

104. Creger P. Metalated carboxylic acids. III. Monoalkylation of alkylaceticacids. Possible alternative to the malonic ester synthesis for the preparation ofdialkylacetic acids // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. - p. 1397.103

105. Creger P. L. Metalated carboxylic acids. I. Alkylation 11 J.Amer.Chem.Soc. 1967. Vol. 89.-p. 2500.

106. Pfeffer P.E., Silbert L.S. Alpha-Anions of carboxylic acids. I. Effect of hexamethylphosphoramide on metalation and alkylation // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35.-p. 262.

107. Brocksom T. J., Petragnani N., Rodrigues R., La Scala Teoxeira H. Ester Enolates II: The Preparation of Di- and Tetra-substituted Succinate Esters // Synthesis. 1975.-p. 396.

108. Rathke M. W., Lindert A. Reaction of ester enolates with copper(II) salts. Synthesis of substituted succinate esters // J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol. 93. - p. 4605.

109. Tokuda M., Shigei Т., Itoh M. Electrochemical oxidation of lithium ester enolates //Chem. Lett. 1975. - p.621.

110. Kuwajima I., Doi Y. A convenient preparative method of a,8-unsaturated esters // Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13. - p. 1163.

111. Renaud P., Fox M. Reaction of dilithiated carboxylic acids with iodine: evidence for the formation of a radical anion intermediate //J. Org. Chem. 1988. Vol. 53.-p. 3745.

112. Belletire J., Spletzer E., Pinhas A. Oxidative coupling of carboxylic acid dianions // Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. - p. 5969.

113. ПЗ.Чанышева A. P. Синтез дикарбоновых кислот в реакциях окислительного сочетания и нуклеофильного замещения с участием енолят-анионов ацилатов лития. Кандидатская диссертация. Уфа. 2009. С. 105.

114. Вульфсон Н. С., Заикин В .Г., Микая А. И. Масс-спектрометрия органических соединений. М.: Химия, 1986. - 311 с.

115. Зенкевич И. Г., Иоффе Б. В. Интерпретация масс-спектров органических соединений. — Л.: Химия, 1986. 174 с.

116. Solladie-Cavallo A., Isarno Т., Unambiguous and rapid cis/trans assignment of aryl-carboxy disubstituted cyclopropanes using NMR11 Tetrahedron Lett. 1999. Vol. 40.-p. 1579-1582.

117. Dadson B. A., Miniz A. // J. Chem. Soc. 1976. - p. 146.

118. Рахманкулов Д. JI., Зорин В. В., Курамшин Э. М. и др. Методы исследований реакционной способности органических соединений. Уфа: Реактив, 1999. 218 с.

119. Villieras J., Rambaud М., Kirshleger В., Tarhouni R., Bull. Soc. Chim. Fr., 837 (1985).

120. Villieras J., Tarhouni R., Kirshleger В., Rambaud M., Bull. Soc. Chim. Fr., 825 (1984).