Синтез новых имидазолидин-2-онов, каликсаренов на основе реакций α-,γ-уреидоацеталей с резорцином и его производными тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Хакимов, Максим Сергеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ХАКИМОВ МАКСИМ СЕРГЕЕВИЧ
СИНТЕЗ НОВЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ, КАЛИКСАРЕНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ а-, у -УРЕИДОАЦЕТАЛЕЙ С РЕЗОРЦИНОМ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫМИ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата химических наук
"003482773
Казань-2009
Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Бурилов Александр Романович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, член-корр. АН РТ
Галкин Владимир Иванович
кандидат химических наук Русинов Геннадий Леонидович
Ведущая организация: Московский государственный университет
им. М.В. Ломоносова, химический факультет
Защита диссертации состоится 2 декабря 2009 года в 10 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал Института.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.
Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, Учреждение Российской академии наук Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.
Автореферат разослан 2 ноября 2009 года
Ученый секретарь
диссертационного совета, кандидат химических наук
Р.Г. Муратова
з ,
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность и цель исследования. Имидазод-2-оны и имидазолидин-2-оны являются важным классом гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности, и представляют особый интерес в качестве базовых соединений для синтеза лекарственных препаратов. Различные производные имидазол-2-она являются антиоксидантами in vivo и входят в состав многих биологически активных соединений, Скелет имидазол-2-она входит в основу нуклеотидного антибиотика Nikkomycin X. Кроме того, имидазол-2-оны используются для исследования механизма регулирования .глазного давления, как модуляторы протеингеназы С, проявляют антиконвульсионную активность. Производные имидазолидин-2-она, содержащие сульфоновую группу, были предложены в качестве препаратов для лечения диабета.
Одним из ключевых моментов в создании новых типов биологически активных соединений является разработка удобных методов их синтеза. Известно, что для синтеза гетероциклических соединений, в том числе и имидазол-2-онов, используются разнообразные азотосодержащие ацетали и альдегиды. В качестве примера можно привести образование. -производных имидазол-2-она при взаимодействии а-аминокарбонильных соединений с изоцианатами, синтез изохинолинов по методу Померанда-Фрича и его многочисленные модификации. Кроме того, известно, что взаимодействие ацеталей и альдегидов с резорцином и его производными является основным методом синтёза кшшкс[4]рёзорцинов - перспективного класса макроцик-лических соединений. В то же время, в литературе имеются единичные примеры реакций ацеталей, содержащих мочевинный фрагмент, с различными нуклеофильными реагентами, несмотря на то, что эти ацетали являются перспективными исходными соединениями для синтеза как макро-, так и гетероциклических соединений. Таким образом, исследование реакции резорцина и его производных с уреидоацеталями является важной и актуальной задачей.
Целью настоящей работы являлось исследование реакции конденсации резорцина, 2-метилрезЬрцина и пирогаллола с а- и у-уреидоацеталями, направленное на разработку новых методов синтеза гетероциклических и макроциклических соединений.
Научная новизна. Впервые исследованы реакции конденсации а- и у-уреидоацеталей с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом. Показано, что синтетический результат реакции существенно зависит от природы реагентов и экспериментальных условий. Впервые установлено, что взаимодействие резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с различным образом замещенными производными 1-(2,2-диметоксиэтил)мочевины . приводит к образованию изомерных 4- и/или 5-арштамещенных имидазолидин-2-онов. Показано, что на соотношение образующихся региоизомеров имидазолидин-2-онов существенное влияние оказывают условия реакции (растворитель, концентрация реагентов), а также структура исходных уреи-доацеталей. Подобраны экспериментальные.. условия, позволяющие получать 5-арилзамещенные имидазолидин-2-оны'в качестве основного продукта этой реакции. Обнаружена новая peáMHM имидазол-2-онов с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом, с высокой , региоселективностью позволяющая получать 5-арилзамещеннЫе имидазолидин-2-оны. Взаимодействием 2-метилрезорцина с 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метил-3,3-Д1шетилмочевиной в диоксане в присутствии трифторме-тансульфокислоты впервые получен имидазолидин-2-он, содержащий эндоцикличе-
ский ониевый атом азота. Найдено, что это соединение легко растворяется в воде, а водные растворы стабильны при длительном хранении. Установлено, что продуктом реакции 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины с 2-метилрезорцином является новый каликс[4]резорцин, несущий на нижнем «ободе» молекулы мочевинные фрагменты.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований разработан новый, одностадийный метод синтеза 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов на основе легкодоступных а-уреидоацеталей и имидазол-2-онов. Впервые получен водорастворимый имидазолидин-2-он, содержащий эндоциклический ониевый атом азота.. Получен новый представитель каликс[4]резоцинов, содержащий на нижнем ободе молекулы мочевинные фрагменты. Легкость синтеза полученных соединений и широкий спектр биологической активности, присущий имидазолидин-2-онам, делает их перспективными полупродуктами в синтезе различных лекарственных препаратов.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2008), XI школе-конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И. Я. Постовского (Екатеринбург, 2008). По материалам работы опубликованы 4 статьи в центральных российских научных журналах, 3 тезиса докладов российских и международных конференций.
Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН в соответствии с научным направлением 4.10 по государственной бюджетной теме Института "Молекулярный дизайн селективных циклофановых рецепторов и конструирование супрамолекулярных систем, обладающих ионофорными, каталитическими и сенсорными свойствами на основе амфифильных каликсаренов, дендримеров, полимеров, ионов металлов и ПАВ" (№ гос. регистрации 0120.0503493). Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 05-03-32136-а, 08-03-00512-а), и программой №7 ОХНМ РАН "Химия и физико-химия супрамолекулярных систем и атомных кластеров".
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 страницах, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 156 наименований, содержит 35 рисунков, и приложение. В первой главе представлен литературный обзор, в котором рассмотрены реакции аминоацеталей с различными нуклеофильными реагентами, направленные на синтез гетеро- и макроциклических соединений. Во второй главе представлены результаты собственных исследований реакции конденсации резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с а- и у-уреидоацеталями. В третьей главе представлена экспериментальная часть проведенных исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Исследования, проведенные ранее в нашей лаборатории, показали, что направление реакции конденсации резорцина и его производных с азотосодержащими аце-талями зависит от природы заместителей у атома азота, от условий проведения реакции, и может приводить к образованию ациклических полифенолов, содержащих 2
резорциновых фрагмента, и макроциклических соединений - каликс[4]резорцинов. Продолжая работы в этом направлении, для нас представляло интерес исследовать реакцию конденсации производных резорцина с ацеталями, содержащими уреидный фрагмент. С учетом имеющихся экспериментальных данных мы предположили, что в реакциях конденсации производных резорцина с а-уреидоацеталями будут образовываться новые каликс[4]резорцины, содержащие на нижнем «ободе» молекулы уреид-ные фрагменты, либо соединения, содержащие диарилметановый фрагмент. С другой стороны, согласно литературным данным, а-уреидоацетали в водных растворах кислот циклизуются с образованием производных имидазол-2-она.
Таким образом, представляло интерес изучить реакцию конденсации резорцина и его производных с уреидоацеталями с целью выяснения возможности её использования для синтеза гетероциклических и макроциклических соединений. В рамках поставленной задачи было важно установить влияние структуры используемых уреидо-ацеталей, резорцинов, а также экспериментальных условий на синтетический результат этой реакции.
1. Взаимодействие а-уреидоацеталей с резорцином и его производными.
Синтез 4- и 5-арилимидазолидин-2-онов
1.1 Взаимодействие 1-метил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевины с 2-метилрезорцином и пирогаллолом
На первом этапе были исследованы реакции а-уреидоацеталей с резорцином и его производными. С этой целью взаимодействием а-аминоацеталя (1) с фенилизо-цианатом было получено с высоким выходом а-уреидоацеталь (2).
бензол, о
30°С. 1 ч II РЬМСО + СН3ИНСН2СН(ОСНз)2 -1-- Р11НМ-С-МСН2СН(ОСНзЬ
1 СН3
2 (95%)
Найдено, что реакция соединения (2) с 2-метилрезорцином при соотношении реагентов 1:1 в хлороформе в присутствии эквимольного количества трифторуксус-ной кислоты протекает неоднозначно и приводит к образованию нескольких продуктов. С целью установления структуры образующихся соединений, была проанализирована реакционная смесь с использованием данных масс-спектрометрии высокого разрешения. В масс-спектрах наблюдали три пика с массами 174, 298 и 412. С учетом данных спектров ЯМР 'Н нам удалось отнести пики с массами 298 и 412 молекулярным ионам гетероциклических соединений (3) и (4) - производным имидазолидин-2-она, а пик с массой 174 мог принадлежать как молекулярному иону соединения (5), так и осколочному иону, образовавшемуся при распаде соединений (3) и (4).
Н—сн3
СН(ОСН3)2
|^нгсусн£нсм
Анализ реакционной смеси методом ТСХ показал, что в ней присутствуют три продукта. Таким образом, пик с массой 174 был приписан молекулярному иону соединения (4). Методом колоночной хроматографии с использованием в качестве элго-ента смеси гептан: этилацетат в соотношении 1 : 4 было выделено соединение (3), являющееся основным продуктом этой реакции. Строение соединения (3) было доказано данными ЯМР ('н, |3С), ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, состав подтвержден элементным анализом.
Обзор литературных данных показал, что гетероциклические соединения, содержащие в цикле мочевинный фрагмент, являются важным классом соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности. В частности структурный фрагмент имидазолидин-2-она, входит в состав биотина, являющегося одним из самых сильных физиологических средств, необходимых для нормального состояния высших животных и человека. Различные производные имидазолидин-2-она проявляют антиконвульсионное, а так же седативное действие, кроме того, некоторые представители класса имидазолидин-2-онов являются ингибиторами фосфодиэстера-зы и могут быть использованы в качестве антидепрессантов. Синтез производных имидазолидин-2-она, согласно литературным данным, осуществляется путем конденсации этилендиаминов с такими реагентами, как фосген, бис(трихлорметил)карбонат, диэтилкарбонат, ди-трет-бутил-дикарбонат, 1,Г-карбонилдиимидазол, мочевина.
Т * 0
щ н
К = С1; ОСС13; ОЕ1; СН-Ви;
ын.
Трудность проведения вышеупомянутых синтезов сводится к малой доступности диаминосоединений, имеющих аминогруппы в вицинальном положении. Таким образом, обнаруженная нами реакция уреидоацеталя (2) с 2-метилрезорцином является весьма перспективным методом синтеза арилзамещенных производных имидазо-лидин-2-она.
Для объяснения образования гетероциклических соединений нами была предложена следующая общая схема взаимодействия а-уреидоацеталей (А) с резорцином и его производными, согласно которой, первоначально образующийся карбкатион (Б) взаимодействует с молекулой резорцина или его производными с образованием промежуточного соединения (В) (схема 1). Последующий отрыв алкокси-аниона и внутримолекулярная атака образовавшегося карбкатиона (Г) по амидному атому азота приводит к образованию замещенного имидазолидин-2-она (Д).
,ОА1к
-м-с-исн,сн
I. ХОА,К -Н0А1к
ни- @
(1—М-С-ИСНгСН-ОА1к № Б
А1кО.
|Р
-Н0А1к
Н\
И
Г
Схема 1
я-
о
В соответствии с приведенной схемой, в результате реакции 2-метилрезорцина с уреидоацеталем (2) следовало бы ожидать образования 4-арилзамещенного имида-золидин-2-она. Для точного установления структуры продукта данной реакции были проведены ЯМР ( ИБС^С, НМВС) эксперименты. Наличие в НМВС-спектре кросс-пика между СН3Ы-группой и углеродом метановой группы и отсутствие кросс-пика с углеродом метиленовой группы указывает на присоединение 2-метилрезорцина не в положение 4, а в положение 5 гетероциклического кольца. Таким образом, продуктом реакции уреидоацеталя (2) с 2-метилрезорцином является не 4-арилзамещенный ими-дазолидин (3), а 5-арилзамещенный имидазолидин (3').
г,-\ о но он ср^оон/сна,
0 \— цн1~цпи.гшппи.1. . 65°С, 8В
-МСН2СН(ОСН1|!
сн5
сн,
3
Реакция более нуклеофильного пирогаллола с уреидоацеталем (2) приводит к образованию единственного региоизомера (6).
он
- 2 СН3ОН
. Установить положение арильного заместителя в гетероциклическом кольце соединения (6) нам удалось методом РСА (рис. 1). Полученные результаты позволяют сделать однозначный вывод о нахождении арильного заместителя не в четвертом, как следует из предложенной выше (схема 1), а в пятом положении гетероциклического кольца.
Таким образом, реакция уреидоацеталя (2) с 2-метилрезорцином и пиррогаллолом протекает вопреки первоначально предложенной нами схеме, и с высокой степенью ре-гиоселективности приводит к образованию не 4-, а 5-арилзамещенных производных имидазоли-дин-2-она. В связи с этим возникла необходимость уточнения схемы данной реакции.
Мы предположили, что 5-арилзамещенные имидазолидин-2-оны могут образоваться в результате двух стадийной реакции. На первом этапе, как мы предполагаем, происходит внутримолекулярная гетероциклизация а-уреидоацеталя (А) с образованием имидазол-2-она (Б), который взаимодействует с резорцином
Рис. 1 Геометрия молекулы (6) в кристалле
и его производными с образованием конечного гетероцикла (В), содержащего ариль-ный заместитель в положении 5 (схема 2).
л ^ * я^Х.* *
Я—М-С-МСН2СН -- N N --
I ЧОА1к - 2НОА1к ^
К
Схема 2
С целью установления возможности циклизации соединения (2) в условиях реакции нами была проведена модельная реакция и показано, что её продуктом является имидазол-2-он (5).
5 (91%)
Нами впервые установлено, что имидазол-2-он (5) вступает в реакцию с 2-метилрезорцином, пирогаллолом с образованием только одного региоизомера (3'), (6), образование 4-замещенных продуктов при этом не наблюдалось.
он
Я = СН3 (З1, 75%), ОН (6, 82%)
Таким образом, полученные данные подтверждают наше предположение о протекании реакции уреидоацеталя (2) с 2-метилрезорцином и пирогаллолом через промежуточное образование имидазол-2-она (схема 2).
1.2 Влияние экспериментальных условий на образование производных имндазолидин-2-она
Дальнейшие исследования показали, что региоселективность реакции а-уреидоацеталей с производными резорцина можно регулировать, варьируя растворитель, концентрацию реагентов, а так же природу заместителя у атомов азота. Влияние экспериментальных условий на синтетический результат данной реакции представлены в таблице 1. Соотношение изомеров определялось путем сравнения ин-тенсивностей сигналов протонов, относящихся к соединениям (3') и (3) в спектре ЯМР 'Н для смесей этих изомеров. К сожалению, попытки выделить соединение (3) в индивидуальном виде успехом не увенчались.
Таблица 1. Влияние концентрации реагентов, природы растворителя на соотношение региоизомеров (3', 3)__
№ Условия проведения реакции (растворитель/катализатор, температура, время проведения реакции) Массовая концентрация реагентов (%) Соотношение образующихся изомеров (3': 3)
1 СНС13/СР3С02Н, 65иС, 4 час. 10 1:0
2 СНС13/СР3С02Н, 65иС, 7 час. 40 1,5 : 1
3 Н20/Н2304, 65°С, 3 час. 15 1,3 : 1
4 Н20/Н2304, 65°С, 3 час. 7 1,3 : 1
Из таблицы 1 следует, что реакция 2-метилрезорцина с уреидоацеталем (2) в водном растворе серной кислоты независимо от концентрации реагентов, приводит к образованию двух региоизомеров (3, 3'). Эти изомеры образуются при проведении данной реакции в хлороформе, при повышении концентрации реагентов в 4 раза. В тоже время уменьшение концентрации раствора и использовании в качестве растворителя хлороформа позволяет селективно получать только один региоизомер (3').
Таким образом, в результате проведенных исследований было установлено, что реакция уреидоацеталя (2) с 2-метилрезорцином может протекать по двум конкури-
и
рующим направлениям (схемы 1, 2), приводящим к образованию либо 4-, либо 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов, а регулировать соотношение образующихся региоизомеров можно путем изменения условий реакции, таких, как концентрация реагентов, и используемый растворитель.
1.3 Влияние структуры используемых а-уреидоацеталей на образование производных имидазолидш1-2-она
С целью изучения влияния заместителей в а-уреидоацеталях на образование 4-или 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов в реакциях с резорцином и его производными нами были синтезированы а-уреидоацетали (8-10), содержащие различные заместители'у атомов азота.
Бензол, О
30°С. 1ч II
Н2ЫСН2СН(ОСНз)2 + РЬЫСО -:—► Р|1-^НС-^СН2СН(ОСН3)2
7 I
Н 8(95%)
СНз О О I II Н,0/НС1ГСН3С00Н II МСН2СН(ОСН3)2 + Н2М—С—N42---- Н2МС-МСН2СН(ОСН3)2
1 ' I
СНз 9 (87%)
о о
|| Н20/НС1/СН3С00Н II Н2^СН2СН(ОСН3)2+ Н2М—С—N82 -- Н2ЫС^СН2СН(ОСН3)2
7 (!) 10(85%)
, :: Синтезированные а-уреидоацетали были вовлечены в реакцию с 2-метилрезорцином и пирогаллолом. Полученные результаты представлены в таблице 2. Анализ экспериментальных данных позволяет сделать вывод, что наличие заместителей у атомов азота способствует образованию 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов в соответствии со схемой 2, вероятно, благодаря увеличению скорости мономолекулярной циклизации а-уреидоацеталя, при отсутствии же заместителя у одного из атомов азота доля 4-арштамещенного продукта резко возрастает, что свидетельствует о протекании реакции сразу по обеим предложенным нами схемам.
Таблица 2. Влияние природы заместителей у атомов азота на синтетический результат
реакции уреидоадеталей с производным и резорцина
№ образующихся изомеров 5-арилзамещенный, 4-арилзамещенный Условия проведения реакции (растворитель/ катализатор, температура, время проведения реакции) К и1 я2 Соотношение образующихся изомеров (5-арилзамещенный : 4-арилзамещенный)
3\3 СНС13/СР3С02Н, 65 С, 4 час. сн3 РЬ СНз 1 : 0
11',И СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. сн3 РЬ н 1,4: 1
12', 12 СНСЬ/СРэСОгН, 65°С, 4 час. он РИ н 1,5 : 1
1Г, 11 Н20/Н2504, 65°С, 3 час СНз РЬ н 1 : 1
12' 12 Н20/Н2Б04, 65иС, 3 час он РЬ н 1 : 1
14', 14 СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. он н СНз 1,3 :1
Образование только 5-арилзамещенных изомеров во всех перечисленных случаях достигается путем проведения реакции уреидоацеталей с производными резорцина в 2 этапа: первоначальной циклизацией уреидоацеталя и последующим взаимодействием образующегося в этих условиях соответствующего имидазол-2-она с ароматическим нуклеофилом. Экспериментальные условия и выход имидазол-2-онов, 5-арилзамещенных региоизомеров представлены в таблице 3.
О, ^
/
/Л / -гш н2с—сн
\
о—сн3
2: РЬ, 1*г= СН, 8:1*'= РЬ, Н 9: Н, (?2= СН3
О—СН3
■ 2 СН3ОН
сс
чо
И2 5,13,15
5: РИ, (*2= СН3 13: РЬ, Яг= Н 15:К1= Н,Я2= СН3
и—*
5,13,15
3': И = СН3| К1=Р(1, Н2= СН3 11':К = СН3, РЬ, 1?2=Н 12":(? = ОН,Р{1=Р11, (?2=Н 14': (?= ОН, И1=Н, Г12=СН3
Таблица 3. Экспериментальные условия и выход имидазол-2-онов, 5-арилзамещенных
региоизомеров.
№ соединения Условия проведения реакции (растворитель/катализатор, температура, время проведения реакции) Выход продукта, %
5 Н20/Н2504,65"С, 3 час 82
13 СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. 89
13 Н20/Н2804,65°С, 3 час 86
15 СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. 87
3' Н20/Н2804, 65"С, 3 час 82
11' СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. 74
11' Н20/Н28 04, 65°С, 3 час 70
12' СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. 81
12' Н20/Н2804,65°С, 3 час 79
14' СНС13/СР3С02Н, 65°С, 4 час. 87
Взаимодействие пирогаллола с уреидоацеталем (10), привело к образованию единственного продукта (16), поскольку в данном случае наличие изомерного имида-золидин-2-она исключено.
он
н
-ы о—сн, \ / н2м н2с-сн
10 °-СН3
о
16(74%)
1.4 Влияние структуры используемого резорцина на образование производных имидазолидин-2-она
Изучение влияния структуры резорцина на протекание реакции с а-уреидоацеталями также было важным для уверенного прогнозирования её синтетического результата. В вышеприведенных реакциях в качестве нуклеофильных реагентов использовались 2-метилрезорцин и пирогаллол, при этом следует отметить, что в случае пирогаллола реакция протекает с большими выходами. При использовании в качестве нуклеофила в реакции с уреидоацеталем (2) самого резорцина получить соответствующий имидазолидин-2-он (17) удается только в диоксане при длительном кипячении.
ОН
17 (53%)
Следует также отметить, что взаимодействие пирокатехина с уреидоацеталем (2) в тех же условиях не приводит к образованию соответствующего имидазолидин-2-она.
Расширяя круг нуклеофильных агентов, мы синтезировали и ввели в реакцию с уреидоацеталями (2) и (8) 1,2,3-триметоксибензол, 1,3-диметокси-2-метилбензол и 1-метокси-З-гидрокси-2-метилбензол. Было обнаружено, что полностью метилированные гидроксибензолы не вступают в реакцию с уреидоацеталями. Из реакционной смеси были выделены образующиеся в этих условиях имидазол-2-оны и исходные метиловые эфиры пирогаллола и 2-метилрезорцина. В то же время 1-метокси-З-гидрокси-2-метилбензол взаимодействует с уреидоацеталями (2) и (8) с образованием
18 (72%): Я = СН3
19 (71%): К = Н
Поскольку в этой реакции возможно образование двух изомерных продуктов (18а) и (186), а имеющиеся спектральные данные не позволяли сделать однозначный выбор в пользу одного из изомеров, для точного установления структуры соединения (18) были проведены были проведены ЯМР (ШС^С, НМВС) эксперименты. Наличие в НМВС спектре кросс-пика между гидроксильной группой и атомом С6 и отсутствие кросс-пика атома С6 с протонами НС метальной группы указывает на присоединение 1-метокси-2-метил-3-гидроксибензола в орто-положение относительно гидроксильной группы, что соответствует структуре (18а).
18 17 18
Таким образом, согласно полученным результатам, увеличение нуклеофильно-сти фенола способствует протеканию реакции а-уреидоацеталей с производными резорцина, а наличие свободных гидроксильных групп является необходимым условием для протекания реакции присоединения резорцина по двойной связи гетероцикла и образования имидазолидин-2-она.
1.5 Взаимодействие резорцина и его производных с бифункциональными уреидоацсталями
С целью синтеза соединения, содержащего два гетероциклических фрагмента (4), была осуществлена реакция пирогаллола с двукратным избытком уреидоацеталя (2). Однако продуктами этой реакции оказались соединение (6) и имидазол-2-он (5), при этом условия реакции, такие, как температура, время проведения реакции, а также используемый растворитель, не оказывают влияния на ее синтетический результат:
и
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о дезактивации ароматического ядра резорцина при наличии в нем гетероциклического заместителя. В связи с этим, для получения соединения содержащего два гетероциклических фрагмента, нами был синтезирован биуреидоацеталь (21) взаимодействием аминоацеталя (1) с диизоцианатом (20).
бензол, / \
Г--N00 ___________________ 30°С, 1 ч Г МН 4
N 0СН3
/
осн.
СН3МНСНгСН(ОСН3)г -N00 -
1 У— N
21 (92%) // О
ОСНз
Биуреидоацеталь (21) в присутствии трифторуксусной кислоты гстероциклизу-ется в хлороформе, с образованием соединения (22):
о
. /-К ОСН, СР5С00Н/СНС1з ^ ч /
-ЦН ^ 65°С!8И \ М-(СН2),М
' / Г*
-Н ОСНз
\ / 22(86%)
ОСНз
Однако взаимодействие биуреидоацеталя (21) и соединения (22) с пирогаллолом и 2-метилрезорцином не привело к образованию соответствующих производных имидазолидин-2-она. В реакционной смеси, согласно данным спектрального анализа, присутствовал в небольших количествах ожидаемый продукт, наряду с неидентифи-цируемыми примесями и исходными соединениями, однако попытки выделить его в индивидуальном состоянии не увенчались успехом.
1.6 Взаимодействие 2-метилрезорцина с 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метил-3,3-диметилмочевиной
С целью исключить циклизацию уреидоацеталя, и таким образом, осуществить синтез каликс[4]резорцинарена, несущего на нижнем ободе молекулы мочевинные фрагменты, нами был получен уреидоацеталь (23), содержащий третичный атом азота. Соединение (23) было синтезировано взаимодействием аминоацеталя (1) с диме-тилкарбомоилхлоридом.
о о.. сн3
* СН3МНСН2СН(ОСН3)2 -—-► >—М' О—сн3
СГ ^(СН3)2 ^ -Е1^НС1 (Н3С)2М Н2С-СН
23 ($9%) °"СНз
Однако оказалось, что взаимодействие соединения (23) с 2-метилрезорцином в присутствии трифторметансульфокислоты приводит к образованию представителя нового класса гетероциклических соединений - имидазолидин-2-она (24), несущего положительный заряд на атоме азота.
/
V»:
^Нз
(ВД^ Н2С—СН
О—СН3
23
О—СН3
•ОН СРзЭОзН / диоксан В0°С, А И
- 2 С2Н5ОН
(Н3С)2М СРзБОз Ц СН3
-г1?
т
В
Рис. 2 Геометрия молекулы (24) в кристалле.
тельном выдерживании.
24
Структура полученного соединения была подтверждена данными ЯМР 'Н, 13С-спектроскопии. Строение соединения (24) было также подтверждено данными рентгенострук-турного анализа (рис. 2). Согласно данным РСА, арильный заместитель в соединении (24) находится в положении 4 гетероциклического кольца. Это позволяет предположить, что в данном случае образование непредельного гетеро-цикла в ходе реакции не происходит, и реакция протекает согласно первоначально предложенной нами схеме 1.
Одним из интересных свойств этого нового гетероцикла является его высокая растворимость в воде и стабильность водных растворов при дли-
2. Взаимодействие резорцина и его производных с а-тиоуреидоацеталями
Из литературы известно, что многие производные имидазолидин-2-тиона играют важную роль в синтезе различных лекарственных препаратов. В связи с этим представляло интерес изучить взаимодействие тиоуреидоацеталей с резорцином и его производными. С этой целью нами был осуществлен синтез тиоуреидоацеталей (25) и (26).
бензол, в
30°С 1ч »
РИЫСЗ + ПМНСН2СН(ОСН3)2 ' . РЬНН-С-||1СН2СН(ОСНз)2
1:13 = СН3 К
8:Я = Н 25 (91%): Я = СН3
26 (66%): Я = Н
Показано, что тиоуреидоацеталь (25) в стандартных условиях образования производных имидазол-2-она, образует имидазолидин-2-тион (27), а аналогичный по строению тиоуреидоацеталь (26) образует имидазол-2-тион (28) лишь в 25%-ном растворе серной кислоты. При этом ни сами тиоуреидоацетали (25) и (26), ни гетероцик-лы (27) и (28) не вступают в реакцию с производными резорцина.
ГУ-
-МНС(3)ЫСН2СН(ОСН3)2 сн3
25
О
МНС(3)ИНСН2СН(ОСН3)2
26
- 2СН3ОН
28 (40,54%)
3. Взаимодействие у-уреидоацеталей с резорцином и его производными.
Синтез каликс|4]резорцинов
Продолжая изучение реакции уреидоацеталей с производными резорцина, предстояло выяснить влияние длины спейсера между ацетальным и уреидным фрагментом в молекуле уреидоацеталя на протекание этой реакции. С этой целью нами был синтезирован уреидоацеталь (30), содержащий три метиленовые группы между ацетальным и мочевинным фрагментом, взаимодействием у-аминоацеталя (29) с фе-нилизоцианатом.
бензол, 9
30°С,1 ч
РИЫСО ЫН2СН2СН2СН2СН(ОС2Н5)2 . 29
РИНМ-С-ЫНСН2СН2СН2СН(ОС2Н5)2 30 (89%)
Найдено, что взаимодействие у-уреидоацеталя (30) с пирогаллолом в хлороформе, в присутствии трифторуксусной кислоты, приводит к образованию нового ка-ликс[4]резорцина (31), содержащего на нижнем «ободе» молекулы четыре уреидных фрагмента.
он
о
,0С2н5
ИНС-МН—(СН2)3-СН
30
ОС2Н,
Соединение аналогичной структуры (35) было получено встречным синтезом, включающим ряд стадий: реакцией 2-метилрезорцина с ацеталем (29) в водно-спиртовом растворе соляной кислоты, силилированием полученного каликс[4]резорцина (32), последующим взаимодействием силилированного каликс[4]резорцина (33) с фе-нилизоцианатом в бензоле и метанолизом полученного соединения (34).
е ©/Сн2
С1 н3и
Ме^Ю
Строение и состав полученных соединений подтвержден данными ЯМР 'Н, "С, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа.
Таким образом, можно сделать вывод, что образование производных имидазо-лидин-2-она в реакциях с резорцином и его производными характерно лишь для а-уреидоацеталей, а с увеличением расстояния между мочевинным и ацетальным фрагментами основными продуктами этой реакции становятся соответствующие ка-ликс[4]резорцины.
Основные результаты и выводы
1. Впервые проведено исследование реакции конденсации а- и 7-уреидоацеталей с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом. Показано, что направление реакции и тип образующихся продуктов существенно зависит от природы реагентов и экспериментальных условий.
2. Взаимодействие резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с 1-метил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевиной, 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевиной, 1-метил-1-(2,2-диметоксиэтил)мочевиной и 1-(2,2-диметоксиэтил)мочевиной приводит к образованию региоизомернов: 4- и/или 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов.
3. Установлено, что на образование региоизомеров имидазолидин-2-онов, в реакции а-уреидоацеталей с 2-метилрезорцином, пирогаллолом, существенное влияние оказывают как условия реакции (растворитель, концентрация реагентов), так и структура исходных уреидоацеталей.
4. Разработан одностадийный метод синтеза 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов, базирующийся на новой региоселективной реакции имидазол-2-онов с резорцином и его производными.
5. Взаимодействие 2-метилрезорцина с 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метил-3,3-диметилмочевиной в диоксане в присутствии трифторметансульфокислоты приводит к образованию первого представителя класса имидазолидин-2-онов, содержащего эндоциклический ониевый атом азота. Показано, что это соединение легко растворяется в воде, а водные растворы стабильны при длительном хранении.
6. Реакция 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины с пирогаллолом приводит к образованию нового каликс[4]резорцина, несущего на нижнем ободе молекулы мо-чевинные фрагменты.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: Статьи
1. Khakimov, M.S. Reaction of resorcin and its derivatives with imidazol-2-on - a new method synthesis of imïdazolidin-2-ons [Text]/ M.S.Khakiraov, A.S.Gazizov, A.R.Burilov, M.A.Pudovik, V.V.Syakaev, D.B.Krivolapov, A.I.Konovalov // Mendeleev Commun. -2008.-№ l.-P. 54-55.
2. Бурилов, A.P. Взаимодействие 1-(2,2-диметоксиэтил)-1-метип-3-фенилмочевины с пирогаллолом [Текст]/ А.Р.Бурилов, А.С.Газизов, М.С.Хакимов, Н.И.Харитонова, М.А.Пудовик, А.И.Коновалов// Журн. общ. химии. - 2008. - Т.78. - № 12. - С. 20652066.
3. Газизов, A.C. Синтез имидазолидинона с аммониевым атомом азота в цикле [Текст]/ А.С.Газизов, М.С.Хакимов, А.Р.Бурилов, М.А.Пудовик, Д.Б.Криволапов, И.А.Литвинов, А.И.Коновалов// Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 1. - С. 235-237.
4. Хакимов, М.С. Реакция., резорцина и его производных с мочевиноацеталями [Текст]/ М.С.Хакимов, А.С.Газцзов, А.Р.Бурилов, М.А.Пудовик, А.И.Коновалов// Журн. общ. химии, 2009. - Т.79. - № 6. - С. 991-994.
Тезисы докладов:
1. Хакимов, М.С. Реакции резорцина и его производных с уреидоацеталями - новый метод синтеза гетероциклических соединений [Текст]/ Хакимов М.С., Газизов A.C., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Коновалов А.И.// Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва - 2007. - Т. 5. - С. 227.
2. Хакимов, М.С. Реакция резорцина и его производных с мочевиноацеталями [Текст]/ М.С. Хакимов, А.С.Газизов, А.Р.Бурилов, М.А.Пудовик, А.И.Коновалов/7 Те-
зисы докладов XV всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Яльчик. - 2008. - С. 255.
3. Газизов, A.C. Исследование реакции резорцина и его производных с азотсодержащими ацеталями и альдегидами [Текст]/ Газизов A.C., Бурилов А.Р., Харитонова Н.И., Хакимов М.С., Пудовик М.А., Коновалов А.И.// Тезисы докладов XI школы-конференции по органической химии, Екатеринбург. - 2008. - С. 60.
Соискатель
М.С. Хакимов
Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207
Тел: 272-74-59,541-76-41,541-76-51. Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 30.10.2009 г. Усл. п.л 1,3 Заказ № К-6784. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.
ГЛАВА 1 Взаимодействие аминоацеталей с нуклеофильными реагентами: синтез гетеро-и макроциклических соединений (литературный обзор).
1.1 Ацетали амидов и лактамов в синтезе гетероциклических соединений.
1.2 а, Р-Аминоацетали в синтезе гетероциклических и макроциклических соединений.
1.2.1 Циклизация а, Р - аминоацеталей с участием арильных фрагментов.
1.2.2 Циклизация а, (3 - аминоацеталей с участием других нуклеофильных фрагментов.
1.3 Синтез имидазолов и тиоимидазолов на основе а-аминоацеталей.
1.4 Циклизация p-уреидоацеталей.
1.5 Синтез ациклических и макроциклических полифенолов на основе а, Р - аминоацеталей.
ГЛАВА 2 Исследование реакции резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с ауреидоацеталями. (обсуждение результатов).
2.1 Взаимодействие а-уреидоацеталей с резорцином и его производными. Синтез 4- и 5-арилимидазолидин-2-онов.
2.1.1 Взаимодействие 1 -метил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевины с 2-метилрезорцином и пирогаллолом.
2.1.2 Влияние экспериментальных условий на образование производных имидазолидин-2-она.
2.1.3 Влияние структуры используемых а-уреидоацеталей на образование производных имидазолидин-2-она.
2.1.4 Влияние структуры используемого фенола на образование производных имидазолидин-2-она.
2.1.5 Взаимодействие резорцина и его производных с бифункциональными уреидоацеталями.
2.1.6 Взаимодействие 2-метилрезорцина с 1 -(2,2-диэтоксиэтил)-1-метил-3,3-диметилмочевиной.
2.1.7 Взаимодействие резорцина и его производных с а-тиоуреидоацеталями.
2.2 Взаимодействие уреидоацеталей с резорцином и его производными.
Синтез калике [4]резорцинов.
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть.
Актуальность и цель исследования. Имидазол-2-оны и имидазолидин-2-оны являются важным классом гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности, и представляют особый интерес в качестве базовых соединений для синтеза лекарственных препаратов. Различные производные имидазол-2-она являются антиоксидантами in vivo и входят в состав многих биологически активных соединений. Скелет имидазол-2-она входит в основу нуклеотидного антибиотика Nikkomycin X. Кроме того, имидазол-2-оны используются для исследования механизма регулирования глазного давления, как модуляторы протеингеназы С, проявляют антикопвульсионную активность. Производные имидазолидин-2-она, содержащие сульфоновую группу, были предложены в качестве препаратов для лечения диабета.
Одним из ключевых моментов в создании новых типов биологически активных соединений является разработка удобных методов их синтеза. Известно, что для синтеза гетероциклических соединений, в том числе и имидазол-2-онов, используются разнообразные азотосодержащие ацеталп и альдегиды. В качестве примера можно привести образование производных имидазол-2-она при взаимодействии а-аминокарбонильных соединений с изоцианатами, синтез изохинолинов по методу Померанца-Фрича и его многочисленные модификации.
Кроме того, известно, что взаимодействие ацеталей и альдегидов с резорцином и его производными является основным методом синтеза каликс[4]резорцинов — перспективного класса макроциклических соединений.
В то же время, в литературе имеются единичные примеры реакций ацеталей, содержащих мочевинный фрагмент, с различными нуклеофильпыми реагентами, несмотря па то, что эти ацетали являются перспективными исходными для синтеза как макро-, так и гетероциклических соединений. Таким образом, исследование реакции резорцина и его производных с уреидоацеталями является важной и актуальной задачей.
Целью настоящей работы являлось исследование реакции конденсации резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с а- и у-уреидоацеталями, направленное на разработку новых методов синтеза гетероциклических и макроциклических соединений.
Научная новизна:
- впервые исследованы реакции конденсации а- и у-уреидоацеталей с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом. Показано, что синтетический результат реакции существенно зависит от природы реагентов и экспериментальных условий.
- впервые установлено, что взаимодействие резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с различным образом замещенными производными 1-(2,2-диметоксиэгил)мочевины приводит к образованию изомерных 4- и/или 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов.
- впервые показано, что на соотношение образующихся региоизомерных имидазолидин-2-онов существенное влияние оказывают условия реакции (растворитель, концентрация реагентов), а также структура исходных уреидоацеталей. Подобраны экспериментальные условия, позволяющие получать 5-арилзамещенные имидазолидин-2-оны в качестве основного продукта этой реакции.
- обнаружена новая реакция имидазол-2-онов с резорцином, 2-метилрезорципом и пирогаллолом, с высокой региоселективностью приводящая к образованию 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов.
-взаимодействием 2-метилрезорцина с 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метил-3,3-диметилмочевиной в диоксане в присутствии трифторметансульфокислоты впервые получен имидазолидин-2-он, содержащий эндоциклический ониевый атом азота. Найдено, что это соединение легко растворяется в воде, а водные растворы стабильны при длительном хранении.
- установлено, что продуктом реакции 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины с 2-метилрезорцином является новый калике [4]резорцин, несущий на нижнем ободе молекулы мочевинные фрагменты.
Практическая значимость работы: В результате проведенных исследований разработан новый, удобный метод получения 5-арилзамещенных нмидазолидин-2-онов на основе легкодоступных а-уреидоацеталей. Впервые получен водорастворимый имидазолидин-2-он, содержащий четвертичный атом азота в составе цикла. Получен новый представитель каликс[4]резоцинов, содержащий на нижнем ободе молекулы мочевинныс фрагменты. Легкость синтеза полученных соединений и широкий спектр биологической активности, присущий имидазолидин-2-онам, делает их перспективными полупродуктами в синтезе различных лекарственных препаратов.
Апробация работы и публикации.
Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2008), XI школе-конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И. Я. Постовского (Екатеринбург, 2008). По материалам работы опубликовано 4 статьи в центральных российских научных журналах, 3 тезиса докладов российских и международных конференций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах, содержит 35 рисунков, приложение и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 156 наименований. В первой главе представлен литературный обзор, в котором проанализированы реакции аминоацеталей с различными нуклеофильными реагентами, направленные на синтез гетеро- и макроциклических соединений. Во второй главе представлены результаты собственных исследований реакции конденсации резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с а- и у-уреидоацеталями. В третьей главе представлена экспериментальная часть проведенных исследований.
Основные результаты и выводы
1. Впервые проведено исследование реакции конденсации а- и у-уреидоацеталей с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом. Показано, что направление реакции и тип образующихся продуктов существенно зависит от природы реагентов и экспериментальных условий.
2. Взаимодействие резорцина, 2-метилрезорцина и пирогаллола с 1-метил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевиной, 1 -(2,2-диметоксиэтил)-3-фенилмочевиной, 1 -метил-1-(2,2-диметоксиэтил)мочевиной и 1-(2,2-диметоксиэтил)мочевиной приводит к образованию региоизомеров: 4- и/или 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов.
3. Установлено, что на образование региоизомеров имидазолидин-2-онов, в реакции а-уреидоацеталей с 2-метилрезорцином, пирогаллолом, существенное влияние оказывают как условия реакции (растворитель, концентрация реагентов), так и структура исходных уреидоацеталей.
4. Разработан одностадийный метод синтеза 5-арилзамещенных имидазолидин-2-онов, базирующийся на новой региоселективной реакции имидазол-2-онов с резорцином и его производными.
5. Взаимодействие 2-метилрезорцина с 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-метил-3,3-диметилмочевиной в диоксане в присутствии трифторметансульфокислоты приводит к образованию первого представителя класса имидазолидин-2-онов, содержащего эндоциклический ониевый атом азота. Показано, что это соединение легко растворяется в воде, а водные растворы стабильны при длительном хранении.
6. Реакция 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-феиилмочевины с пирогаллолом приводит к образованию нового каликс[4]резорцииа, несущего на нижнем ободе молекулы мочевинные фрагменты.
1. Гранин, В. Г. Успехи химии ацеталей амидов кислот и лактамов текст./ В. Г. Гранин, A.M. Жидкова, Р. Г. Глушков// Усп. Хим. 1977. - Т.46, вып. 4. - С. 685-711.
2. Granik, V. G. The Chemistry of Lactim Ethers Text./ V. G. Granik, R. G. Glushkov // Adv. Heterocycl. Chem. 1970. - Vol.12, - P. 185-212.
3. Abdulla, R. F. The Chemistry of formamide acetalsText./ R. F. Abdulla, R. S. Brinkmeyer// Tetrahedron. 1979. - Vol.35, №14. - P. 1675-1735.
4. Anand, N. Chemistry of lactam acetalsText./ N. Anand, J. Singh// Tetrahedron. 1988. -Vol.55, №19. - P. 5975-5999.
5. Граник, В. Г. Успехи химии амидов текст./ В. Г. Граник, // Усп. Хим. 1983. - Т.52, вып. 4. - С. 669-703.
6. Граник, В. Г. Успехи химии енаминов текст./ В. Г. Граник, // Усп. Хим. 1984. -Т.53, вып. 4.-С. 651-688.
7. Gloede, J. Amidacetale, durstillung und verwendung Text./ J. Gloede, L. Haase, H. Gross // Z. Chem. 1969. - Bd.9, №6. - P. 201-213.
8. Граник, В. Г. Синтез и полярографические исследования некоторых О-алкил и O.N-диалкил производных капролактама текст./ В. Г. Граник, М. К. Полиевктов, Р. Г. Глушков // Журнал органической химии — 1971. — Т.7, вып. 7. — С. 1431-1436.
9. Oishi, Т. The reactions of activated Amides. Part(III). An activation of the a-position of secondary amide carbonyl. Text./ T. Oishi, M. Ochiai, M. Nagai, Y. Ban // Tetrah. Lett. -1968. Vol.9, №4. - P. 497-502.
10. Граник, В. Г. Ацетали лактамов текст./ В. Г. Граник, Н. С. Курятов, В. П. Пахомов, Е. М. Граник, И. В. Персианова, Р. Г. Глушков// Журн. органич. химии. 1972. - T.S, вып. 7. - С. 1521-1527.
11. Граник, В. Г. Ацетали лактамов. Синтез конденсированных бензофуранов реакцией ацеталей лактамов с бензохинономтекст./ В. Г. Граник , А. М. Жидкова, О. С. Анисимова, Р. Г. Глушков//ХГС- 1975. №6. - С. 716-720.
12. Singh, J. Lactamacetals. Part III Reactions with Aryl Isocyanates and Aryl Isothiocyanates Text./ J. Singh, V. Virmani, P. C. Jain, N. Anand // Ind. J. Chem. - 1980. -Vol.l9B.-P. 195-198.
13. Singh, J. Lactamacetals. Text./ J. Singh, V. Sardana, N. Anand // Ind. J. Chem. 1983. -Vol.22B. —P. 1079-.1083
14. Oishi, T. The Reactions of Activated Amides. IV. The Reactions of Amide Acetals with Esters Text./ T. Oishi, M. Ochiai,T. Nakayama, Y. Ban // Chem. Pharm. Bull. 1969. -Vol.17, №11.- P. 2314-2318.
15. Граник, В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. Новый синтез производных пиридона-4 текст./ В. Г. Граник, Н. Б. Марченко, Е. О. Соченова, Р. Г. Глушков, Т. Ф. Власова, Ю. Н. Шейнкер //ХГС- 1976. №6. - С. 805-808.
16. Соченова, Е. О. Ацетали лактамов и амидов кислот. XXIX*.Синтез производных 1,8-нафтиридина и пиридо2,3-с!.-пиримидина. [текст]/ Е. О. Соченова, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник //ХГС- 1978. №12. - С. 1671-1676.
17. Граник, В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. XXVII*. Новый синтез производных пиридо2,3-d.-пиримидина [текст]/ В. Г. Граник , Н. Б. Марченко, Е. О. Соченова, Р. Г. Глушков //ХГС- 1978. -№11. С. 1549-1554.
18. Ahuja, P. Lactamacetals. текст./ Р Ahuja, J. Singh, N. Anand // Ind. J. Chem. 1988. -Vol.27B.-С. 166-170.
19. Ahuja, P. Lactamacetals. Part XII -A new Synthesis of N,N-Disubstituted l-Alkyl-6-amino-4-aryl-2,3-dihidroindoles Text./ P Ahuja, J. Singh, N. Anand // Ind. J. Chem. -1983. Vol.22B. -P. 1142-1143.
20. Кричевский, Э. С. Ацетали лактамов и амидов кислот. Новый подход к синтезу у-карболинов текст./ Э. С. Кричевский, JI. М. Алексеева, В. Г. Грапик //ХГС- 1990. -№11.-С. 1483-1486.
21. Граник, В. Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. Синтез конденсированных би- и трициклических пиридинов на основе енаминоамидовтекст./ В. Г. Грапик , А. М. Жидкова, Р. А Дубииский//ХГС- 1982. №4. - С. 518-522.
22. Jain, S. A novel synthesis of di(l-mcthylazacycloalkeno)2,3-b:2',3'-d.pyridines through annulation on lactam acetals [Text]/ S Jain, R Jain, J Singh, N Anand// Tetrahedron Letters. -1990. Vol.31, №1. -P. 131-134.
23. Ahuja, P. Lactamacetals. Text./ P Ahuja, J. Singh, N. Anand // Ind. J. Chem. 1983. -Vol.22B. -P. 723-726.
24. Дозорова, E. H. Ацетали лактамов и амидов кислот. Енамидины в синтезе производных пиридина и пиримидина текст./ Е. Н. Дозорова, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник//ХГС- 1988. -№8.-С. 1109-1114
25. Stanovnik, В. Convenient Cyclization of oDifunctional Heterocycles with N,N-Dimethylformamide Dimethyl Acetal Text./ B. Stanovnik, M. Tisler // Synthesis. -1974. -Vol.1974, №2. -P. 120-122.
26. William, R. A rapid and efficient synthesis of chiral 2-hydro-2-oxazolines Text./ R. William, Leonard, L. J. Romine, A. I. Meyers//J. Org. Chem. 1991. - Vol.56, №5. -P. 1961-1963.
27. Yoneda, F. A New Synthesis of Disubstituted 8-Aminopurine Derivatives Text./ F. Yoneda; M. Higuchi, A. Hayakawa // Synthesis. 1975. - Vol.1975, №4. -P. 264-265.
28. Senga, K. A New Synthesis of Pyrimido4,5-b.quinoline-2,4(lH,3H)-dione (5-Deazaalloxazine) Derivatives [Text]/ K. Senga, K. Shimizu, S. Nishigaki, F. Yoneda// Heterocycles. 1977. - Vol.6, №9. -P. 1361-1364.
29. Senga, K. A New, Convenient Synthesis of 2-Alkyl- and 2-Vinylpyrazolo 3,4-d.pyrimidine Derivatives [Text]/ K. Senga, Y. Kanamori, H. Kanazawa, S. Nishigaki, F. Yoneda// Synthesis. 1977. "Vol.1977, №3. p. 176-177.
30. Yoneda, F. Unequivocal synthesis of 6-arylpteridines by intramolecular cycloaddition of azahexatrienes Text./ F. Yoneda, M. Higuchi // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1977. -№11.-P. 1336-1340.
31. Stocks, M. J. Efficient and Regiospecific One-Pot Synthesis of Substituted 1,2,4-Triazoles Text./ M. J. Stocks, D. R. Cheshire, R. Reynolds //Org. Letters 2004. - Vol.6, №17. -P. 2969-2971.
32. Leonard, W. R. A rapid and Efficient Synthesis of Chiral 2-Hydro-2-oxazolines Text./ W. R. Leonard, J. L. Romine, A.I. Meyers // J. Org. Chem. 1991. - Vol.56. -P. 1961-1963.
33. Stanovnik, B. Alkyl 2-Substituted 3-(Dimethylamino)propenoates and Related Compounds Versatile Reagents in Heterocyclic Chemistry Text./ B. Stanovnik, J Svete// Synlett -2000. - №8. -C. 1077-1091.
34. Smodi, J. The synthesis and transformations of substituted 2-hydroxy-3-dimethylaminopropenoates. The preparation of condensed 3-hydroxypyran-2-ones Text./ J. Smodi, B. Stanovnik// Tetrahedron. -1998. Vol.54, №33. - P. 9799-9810.
35. Kusar, M. Diethyl N,N-dimethylaminomethylenemalonate in the synthesis of fused heterocyclic systems Text./ M. Kusar B. Stanovnik, J. Svete // J. Heterocyclic Chem. -1996. Vol.33, №4-P. 1041-1046.
36. Selic, L. Transformations of Ethyl 3-{l-(Alkoxycarbonyl)-2-(dimethylamino)ethenyl.amino}-2-cyanoprop-2-enoates: Synthesis of Dialkyl 3-Aminopyrrole-2,4-dicarboxylates [Text]/ L. Selic, B. Stanovnik //Helv. Chim. Acta. 1998. -Vol.81, №9.-P. 1634-1639.
37. Selic, L. Transformations of methyl 2-(2,2-disubstituted-ethenyl)amino-3-dimethylaminopropenoates. The synthesis of methyl l-heteroaryl-lH-imidazole-4-carboxylates Text./ L. Selic, B. Stanovnik // J. Heterocyclic Chcm. -1998. Vol.35, №6.-P. 1527-1529.
38. Kmetic, M. Nitrosation of methyl 2-acylamino-3-dimethylaminopropenoates. A simple conversion of n-acylglycines into 5-substituted l,2,4-Oxadiazole-3-carboxylates Text./, M. Kmetic, B. Stanovnik // J. Heterocyclic Chem. 1995. - Vol.32, №5.-P. 1563-1565
39. Atkins, T. J. Tricyclic trisaminomethanes Text./ T. J. Atkins//J. Am. Chem. Soc. 1980. -Vol.102, №20.-P. 6364-6365
40. Соченова, E. О. Перегруппировка производного пиридо1,2-с.пиримидина в замещенный 1,6-нафтнридин [Text]/ Е. О. Соченова, Н. П. Соловьева, В. Г. Граник //ХГС-1980. -№3. С. 416-419.
41. Гранин, В. Г. Ацетали амидов и лактамов кислот. Реакция вторичных енаминоамидов с амидацеталями и синтез конденсированных пиримидинов текст./ В. Г. Граник. Е. О. Соченова, Н. П. Соловьева, Е. Ф. Кулешова, О. С. Анисимова//ХГС-1980. №8. -С. 1120-1124.
42. Граник, В. Г. Ацетали амидов и лактамов кислот. Синтез 6-оксо-7-циано-2,№,%,:-тетрагидро-1Н-пиррола3,2-с.пиридина [текст]/ В. Г. Граник, А. М. Жидкова, Р. А. Дубинский//ХГС— 1981. №2. - С. 269-270.
43. Koecvar, М. An "One-Pot" Synthesis of Substituted 3-Benzoylamino-5-oxo-5, 6, 7, 8-Tetrahydrocoumarins Text./ M. Koecvar, S. Polanc, M. Tisler, B. Vercek //Synth. Comm. 1989. - Vol. 19, №9&10.-P. 1713-1719
44. Molteni, V. Aqueous One-Pot Synthesis of Pyrazoles, Pyrimidines and Isoxazoles Promoted by Microwave Irradiation Text./V- Molteni, M. M. Hamilton, L. Мао, С. M. Crane, A. P. Termin, D. M. Wilson // Synthesis. 2002. - Vol.2002, №12. -P. 1669-1674.
45. Quelt, R. Text./R. Quelt, M. Chastrette //Compt. Rend. 2959. - Vol.249. -P. 1526-1529.
46. Wager, A. B. Two robust, efficient syntheses of phenyl ring-U-14C.indole through use of [phenyl ring- U-14C]aniline [Text]/A. B. Wager, S. A. Miller// J. label Compd. Radiopharm . 2006. - Vol.49. -P. 615-622.
47. Brown, E. V. 1,8-Naphthyridines. I. Derivatives of 2- and 4-Methyl-l,8-naphthyridines Text./ E. V. Brown // J. Org. Chem. 1965. - Vol.30, №5.-P. 1607-1610
48. Pomeranz, C. Über eine neue Isochinolinsynthese Text./C. Pomeranz // Monatshefte für Chemie / Chemical Monthly. 1893. - Vol.14, №1.-P. 116-119
49. Pomeranz, C. Synthese des Isochinolins und seiner Derivate Text./C. Pomeranz // Monatshefte für Chemie / Chemical Monthly. -1894. Vol.15, №1.-P. 299-306
50. Pomeranz, C. Synthese des Isochinolins und seiner Derivate Text./C. Pomeranz // Monatshefte für Chemie / Chemical Monthly. 1897. - Vol.18, №1.-P. 1-5
51. Woodward, R. B. Thiophane Derivatives Text./ R. B. Woodward,W. E. Doering //J. Am. Chem. Soc. 1944. - Vol.66, №5.-P.849 -850.
52. Woodward, R. B. The Total Synthesis of Quinine Text./ R. B. Woodward,W. E. Doering // J. Am. Chem. Soc. -1945. Vol.67, №5.-P. 860-874.
53. Bobbit, J. M. Synthesis of Isoquinolines. III. A New Synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines Text./ J. M. Bobbit, J. McNewkiley, K. L. Khanna, R. Ebermann// J. Org. Chem. 1965. - Vol.30, №7.-P. 2247-2250.
54. Salway, A. H. CXXXV.—The synthesis of substances allied to cotarnine Text./ A. H. Salway // J. Chem. Soc., Trans. 1909. - Vol.95.-P. 1204-1220.
55. Tysor, F. T. Synthesis of Isoquinoline Acids Text./ F. T. Tysor// J. Am. Chem. Soc. -1939. Vol.61, №1 .-P.183-185.
56. Kellin, B. Deamination of 5-Amino-8-nitroisoquinoline Text./ B. Kellin, W. E. Cass// J. Am. Chem. Soc. 1942. - Vol.64, №10.-P.2442-2444.
57. Rügheimer, L. Synthese des 4.5-Dimethoxy-isochinolins Text./ L. Riigheimer, P. Schön//Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1909. - Vol.42, №2.-P. 23742377.
58. Forsyth, R. CCXX.—iso-Quinoline derivatives. Part IX. Preparation and reduction of isoquinoline and its derivatives Text./ R. Forsyth, C. I. Kelly, F. L. Pyman // J. Chem. Soc., Trans. 1909. - Vol.127.-P. 1659-1667.
59. Bevis, M. J. The use of polyphosphoric acid in the Pomeranz-Fritsch synthesis of isoquinolines Text./ M. J. Bevis, E. J. Forbes, B. C. Uff// Tetrahedron. 1969. - Vol.25, №7. - P. 1585-1589.
60. Brown, E.V. The Pomeranz-Fritsch Reaction, Isoquinoline vs. Oxazoles Text./ E.V. Brown // J. Org. Chem. -1977. Vol.42, №19.-P. 3208-3209.
61. Hendrickson, J. B. An Efficient Synthesis of Substituted IsoquinolinesText./J. B. Hendrickson, C. Rodriguez // J. Org. Chem. -1983. Vol.48, №19.-P. 3344-3346.
62. Vinot, P. M. Synthésé D'éthoxy-4 tétrahydro-1,2,3,4 Ioquinoléines. Étude de Leurdégradatio Text./ P. M. Vinot //Ann. Chim. -1958. Vol.3, №7.-P. 461-495.
63. Bobbit, J. M. Synthesis of Isoquinolines. IV.l 4-Benzylisoquinolines Text./J. M. Bobbit,
64. D. P. Winter, J. M. Killy // J. Org. Chem. 1965. - Vol.30, №7.-P. 2459-2460.
65. Bobbit, J. M. Synthesis of isoquinolines. VII. 4-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoIines Text./ J. M. Bobbit, J. C. Sih// J. Org. Chem. 1968. - Vol.33, №2.-P. 856-858
66. Callander, D. D. Aromatic polyfluorocompounds—XLIII : Reactions of tetrafluorobenzyne with aromatic and heteroaromatic compounds Text./ D. D. Callander, P. L. Coe, J. C. Tatlow, A. J. Uff// Tetrahedron. 1969. - Vol.25, №1. - P. 25-35.
67. Sainsbury, M. 1,2-dihydroisoquinolines—XI : Further berbine syntheses Text./ M. Sainsbury, D. W. Brown, S. F. Dyke, G. Hardy// Tetrahedron. 1969. - Vol.25, №9. - P. 1881-1895.
68. Battersby, A. R. 405. Pavine. Part II. The structure of isopavine Text./ A. R. Battersby, D. A. Yeowell// J. Chem. Soc., (Resumed). 1958. -P. 1988-1991.
69. Guthrie, D. A. Studies in the Polyoxyphenol Series. IX. The Synthesis of Papaverine and Papaveraldine by the Pomeranz-Fritsch method Text./ D. A. Guthrie, A. W. Frank, C. B. Purves// Canadian J. of Chem. 1955. - Vol.33, №5. - P. 729-742.
70. Schüttler, E. Eine neue Modifikation der Isochinolinsynthese nach Pomeraz-Fritsch Text./
71. E. Schüttler, J. Müller//Helv. Chim. Acta. -1948. Vol.31, №3. - P. 914-924.
72. Staub, P. Sur le mécanisme des synthèses de l'isoquinoléine à partir de dérivés de la benzylamine Text./ P. Staub //Helv. Chim. Acta. -1922. Vol.5, №6. - P. 888-894.
73. Teuber, HJ. Benzoa.chinolizinium-Salze aus 2-(3.4-Dihydroxyphenyl)-üthylamin-hydrobromid und Acetessigaldehyd. Eine biogenese-ähnliche Ringschluß-Reaktion [Text]/ H. J. Teuber, D. Laudien// Angewandte Chemie. -1964. Vol.76, №12. - P. 534.
74. Teuber, H.J. Synthese von Heterocyclen mit ß-Keto-butyraldehyd Text./ H. J. Teuber// Angewandte Chemie. 1962. - Vol.74, №4. - P. 161.
75. Teuber, H.J. Eine einfache indolo2.3-a.chinolizin-synthese. Zugleich eine modell-reaktion für die alkaloid-biogenese [Text]/ H.J. Teuber, U. Hochmuth// Tetrahedron Let. 1964. -Vol.5, №7. - P. 325-329.
76. Chasterette, F. Chimie Organique.-Synthèse de ß-carbolines à partir d'aminoacétals. Text./ F. Chasterette // Compt. Rend. -1967. Vol.264, №19. - P. 1969-1972.
77. Graulich, A. A Rapid Synthesis of Thieno2,3-c.pyridine and 2-Substituted Thieno[2,3-cjpyridines [Text]/A. Graulich, J. F. Liégeois // Synthesis. 2004. - Vol.2004, №12. -P.1935-1937.
78. Camara, C. A. Azepines from the intramolecular Prins cyclization of an aminoderivative of lapachol Text./ C. A. Camara, A. C. Pinto, M. D. Vargas, J. Z. Schpector// Tetrahedron. -2002. Vol.58, №30. - P. 6135-6140.
79. Bellur, E. Synthesis of functionalized pyrroles and 6,7-dihydro-lH-indol-4(5H)-ones by reaction of 1,3-dicarbonyl compounds with 2-azido-l,l-diethoxyethane Text./ E. Bellur, P. Langer// Tetrahedron Let. 2006. - Vol.47, №13. - P. 2151-2154.
80. Glover, E. E. Condensations of acylpyridines with amines. Part I. 2-Acylpyridines and aminoacetal. Text./ E. E. Glover, Gurnos Jones, G. Trenholm//J. Chem. Soc. C. 1966. -C. 1209-1212.
81. Pandit, C. R. Preparation of 2-substituted Oxazoles. Text./ C. R. Pandit, R. P. Polniaszek, J. K. ThottathiV/Synthetic Communications. 2002. - Vol.32, №15. - P. 24272432.
82. Wang, Т. Synthesis of l,4-Dialkyl-l,4-dihydro-l,4-benzoe.diazepine-5-ones[Text]/ T. Wang, I. S. Cloudsdale//Synthesis. 2000. - Vol.2000, №2. - P. 256-268.
83. Knorr, L. Ueber den Einfluss des Wassers auf die Addition des Aethylenoxyds an Ammoniak und Amine Text./L. Knorr //Chem. Ber. 1899. - Vol.32, №1. - P. 729-732.
84. Seneci, P. Synthesis of Mono- and Disubstituted lH-Imidazol,2-b.pyrazoles [Text]/ P. Seneci, M. Nicola, N. Inglesi, E. Vanotti, G. Resnati//Synthetic Communications. 1999. -Vol.29, №2. - P. 311-341.
85. Wohl, A. Ueber Condensations-producte aus Amidoacetal. (II.) Text./A. Wohl, W. Marckwald//Chem. Ber. 1889. - Vol.22, №1. - P. 1363-1362.
86. Marckwald, W. Ein Beitrag zur Kenntniss der Imidazole und der Constitution des Glyoxalins.) Text./W. Marckwald//Chem. Ber. 1892. - Vol.25, №2. - P. 2354-2373.
87. Johnson, A. L. The Synthesis of 1-Arilimidazoles, a New Class of Steroid Hydroxylation Inhibitors Text./A. L. Johnson, J. C. Kauer, D. C. Hsarma, R. I. Dorfman//J. Med. Chem. 1969. - Vol. 12, №6. - P. 1024-1028.
88. Ковтуновская-Левшина, И. И. Синтез веществ антитиреоидного действия. V. «Мсрказолил» текст./И. И. Ковтуновекая-Лсвшина, И. Б. Симон //РЖ- Хим. — 1963. — Vol., №. С. 255(85).
89. Burties, R. LXXXVI.—The relation of pilocarpidine to pilocarpine. Synthesis of 1 : 4-and 1 : 5-dimethylglyoxalines Texl./R. Buryles, F. L. Pyman, J. Ruylance //J. Chem. Soc. (Resumed). 1925. - Vol.127. -P. 581-591.
90. Lawson, A. 2-Mercaptoglyoxalines. Part IX. The preparation of 1 : 5-disubstituted 2-mercaptoglyoxalines from a-amino-acids Text./ A. Lawson, H. V. Morley // J. Chem. Soc. (Resumed). 1955. -P. 1695-1698.
91. Behringer, H. Synthesen der -yThiazolyl-(2).- und y[Benzimidazolyl-(2)]-a-aminobuttersäure [Text]/ H. Behringer , L. Hauser, K. Kohl//Chem. Ber. - 1959. - Vol.92, №4. - P. 910-916.
92. Akiyoshi, S. Text./S. Akiyoshi, K. Okuno// J. Am. Chem. Soc. 1954. - Vol.76, №.-P.693.
93. Duschinsky, R. Studies in the lmidazolone Series. The Synthesis of a Lower and a Higher Homolog of Desthiobiotin and of Related SubtancesText./ R. Duschinsky, L. A. Dolan // J. Am. Chem. Soc. 1946. - Vol.68, №11.-P.183-185.
94. Aiman, C. E. Proccss for the production of 2-Imidazolones Text./ C. E. Aiman, E. D. Daugs, M. Mich //United States Patent. 1994. -№5,338,862.-P.1-6.
95. Forrest, T. R. Diverse Reactivity of N-Aryl-a-ureidoacetals on Catalysis by Molecular Sieves or Acids Text./ T. P. Forrest, G. A. Dauphinee, M. F. Chen//Can. J. Chem. 1974. -Vol.52, №15 -P.2725-2729.
96. Lawson, B. A. The reaction of imidates with a-amino-acetals and a-amino-aldehy des Text./ A. Lawson// J. Chem. Soc. (Resumed). 1957. -P.4225-4229.
97. Weinmann, H. Efficient and enviromentlally friendly synthesis of 2-amino-imidazole Text./H. Weinmann, M. Harre, K. Koenig, E. Merten, U. Tilstam // Tetrahedron Let. -2002. Vol.43, №4. - P. 593-595.
98. Lawson, B. A. The reaction of cyanamide with a-amino-acetals and -amino-aldehydes Text./ A. Lawson// J. Chem. Soc. (Resumed). 1956. -P.307-310.
99. Zigeuner, G. Über Heterocyclen, 4. Mitt.: Über ß-UreidoaldehydacetaleText./ G. Zigeuner, M. zur Hausen //Monatsh. Chem. 1961. - Vol.92, №2. - P. 278-291.
100. Humber, L. G. Studies on the benzol,2.cyclohepta[3,4,5-d,e]isoquinoline ring system [Text]/L. G. Humber, M. A. Davis, R. A. Thomas, R. Otson, J. R. Watson// J. Heterocyclic Chem. 1966. - Vol.3, №3.-P. 247-251.
101. Watanabe, Y. Diarilalkylamines and 9,10-bis(aminoalkil)-9,10-dihydroantracenes system Text./Y. Watanabe, Y. Kamochi, K. KidoX Kudo, A. Nose //Chem. Abstr. 1974. -V0I.8I-P. 440.-91256z
102. Klumpp, D. A. Chemistry of Dicationic Electrophiles: Superacid-Catalyzed Reactions of Amino Acetals Text./ D. A. Klumpp, G. V. Sanchez, S. L. Aguirre, Y. Zhang, S. Leon // J. Org. Chem. 2002. - Vol.67, №14.-P. 5028-5031
103. Klumpp, D. A. Superacid-catalyzed preparation of aryl-substituted pipcridines via dicationic electrophiles Text./ D. A. Klumpp, P. S. Beauchamp,G. V. Sanchez, S. Aguirre, S. Leon // Tetrahedron Let. 2001. - Vol.42, №34. - P. 5821-5823.
104. Burilov, A. R. Reaction of Resorcinol with (2,2-Dimeethoxyethyl)methylamine Text./ A. R. Burilov, A. S. Gazizov, N. L Kharitonova, M. A. Pudovik, A. I. Konovalov//Russ. J. of General Chem. 2007. - Vol.77, №3. - P. 487-488.
105. Gazizov, A. S. Reaction of P-Aminosubstituted Acetals and Aldehydes with 2-MethylresorcinolText./ A. S. Gazizov, A. R. Burilov, M. A. Pudovik, A. I. Konovalov//Russ. J. of General Chem. 2008. - Vol.78, №12. - P. 2409-2410.
106. Budka, J. / Urea derivatives of calix4.arene 1,3 -alternate: an anion receptor with profound negative allosteric effect [Text]/ J. Budka, P. Lhotak, V. Michlova I. Stibor // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 1583-1586.
107. Mogck, O. / Hydrogen Bonded Homo- and Heterodimers of Tetra Urea Derivatives of Calix4.arenas [Text] / O. Mogck, V. Bohmer, W. Vogt // Tetrahedron. 1996. - V. 52. - N. 25. - P. 8489-8496.
108. Oi, N. / Direct enantiomer separations by high-performance liquid chromatography with chiral urea derivatives as stationary phases Text./ N. Oi, H. Kitahara, F. Aoki // Journal of Chromatography A. 1995. - V. 694. - P. 129-134.
109. Bate, H. A. Reduction of cyclic ureas with lithium aluminum hydride Text./ H. A. Bates, N. Condulis, N. L. Stein// J. Org. Chem. -1986. Vol.51, №12.-P. 2228-2229.
110. Liu, P. S. Cyclic urea nucleosides. Cytidine deaminase activity as a function of aglycon ring size Text./ P. S. Liu, V. E. Marquez, J. S. Driscoll, R. W. Fuller, J. J. McCormack// J. Med. Chem. 1981. - Vol.24, №6.-P. 662-666.
111. Lien, E. J. Dipole moments and pharmacological activity of cyclic ureas, cyclic thioureas, and the N,N'-dimethylated compounds Text./ E. J. Lien, W. D. Kumler // J. Med. Chem. -1968. Vol.11, №2-P. 214-219.
112. Zebrowska-Lupina, I. Central effect of new derivatives of ethylenediamine and imidazolidinone-2 Text./ Zebrowska-Lupina I, G Ossowska, M. Stelmasiak //Acta Pol Pharm. 1984. - Vol.41, №6.-P. 335-339.
113. Guillon, J. Synthesis and Evaluation of the CNS Activity of New 4-Alkoxyphenylimidazolidin-2-ones Text./ J. Guillon, V. Lelong, O. Renault, M. Boulouard, P. Dallemagne, S. Rault, M. Robba //Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol.46, №4.-P. 711714.
114. Родионов, В. М. Взаимодействие ß-фенил-р-аланина и гипобромита. Синтез 4-фенилглиоксилидона и его ацильных производных текст./В. М. Родионов, В. В. Киселева// Журн. общей химии. 1948. - Vol.18, №11.-С. 1905-1911.
115. Trapesonzjanz, Ch. / Ueber Derivate des Propylcn- und Pseudobutylendiamins Text./ Ch. Trapesonzjanz // Ber. 1892. - Vol. 25. - P. 3271-3282.
116. Cotarca, L. / Bis(trichloromethyl) Carbonate in Organic Synthesis. Text. / L. Cotarca, P. Delogu, A. Nardelli, Vol. Sunjic // Synthesis. 1996. - P. 553.
117. Knillker, H.-J. / Synthesis of Chiral Oxazolidin-Zones and Imidazolidin-2-ones via DMAP-Catalyzed Isocyanation of Amines with Di-tett-butyl Dicarbonate Text. / H.-J. Knillker, T. Braxmeier // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 9407-9410.
118. Staab, H.A. / New Methods of Preparative Organic Chemistry IV. Syntheses Using Heterocyclic Amides Text./ H.A. Staab // Angew. Chem. Int. Ed Engl. 1962. - Vol. 1. -P. 351.
119. Schweitzer, C. E. Ethyleneurea. I. Synthesis from Urea and Ethylenediamine Text./ C. E. Schweitzer// J. Org. Chem. 1950. - Vol.15, №3.-P. 471-474.
120. Butler, A. R. Mechanistic studies in the chemistry of urea. Part 9. Reactions of 1,2-diaminoethane and related compounds with urea and N-alkylated ureas Text./ A. R. Butler, I. Hussain// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1981. - №2. -P. 317-319.
121. Kim, Y. J. Microwave-assisted preparation of cyclic ureas from diamines in the presence of ZnO Text./ Y. J. Kim, R. S. Varma//Tetrahedron Let. 2004. - Vol.45, №39.-P. 72057208.
122. Loder, D. J. Process for the preparation of ethyleneurea Text./ D. J. Loder //United States Patent. 1947. -№2,425,627.-P.1-8.
123. Larson, A. T. Preparation of N,N'Ethyleneurea Text./ A. T. Larson, D. J. Loder, H. R. Dittmar//United States Patent. 1948. -№2,436,311.-P. 1-10.
124. Эрнст, P. ЯМР в одном и двух измерениях текст./ Р. Эрнст, Дж. Боденхаузен, А. Вокаун. // М., Мир 1990. -С. 711.
125. Hadizadeh, F. Synthesis of 9-l-benzyl-5-(alkylsulfonyl)-lH-2-imidazolyl.perhydro-1,8-acridinediones [Text]/ F. Hadizadeh, N. Mehri//Journal of Heterocyclic Chemistry. -2006. Vol.43, №1.-P. 213-215.
126. Hadizadeh, F. Synthesis of a-5-(5-amino-'l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-imidazolylthio. acetic acids [Text]/ F. Hadizadeh, R. Vosooghi, //Journal of Heterocyclic Chemistry. 2008. -Vol.45, №5.-P. 119-123.
127. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг, пер. Коваленко JI.B, Заликин А.А, под ред. Н.Н. Суворова // М. Химия, 1968 340 с.
128. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. // М.: Мир, 1976. 545 с.
