Синтез новых потенциально биологически активных соединений на основе регио- и стереоселективного окисления экдистероидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Костылева Светлана Алексеевна

ИНТЕЗ НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ А ОСНОВЕ РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЭКДИСТЕРОИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

005571212

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

5 т 2015

Уфа-2015

005571212

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук

Научный руководитель: Савченко Римма Гафуровна

кандидат химических наук, доцент

Научный консультант: Одинокое Виктор Николаевич

заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Талипов Рифкат Фаатович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической и биоорганической химии Федерального государственного бюджетного образовательного

учреждения Высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет»

Вафина Гузэль Фагимовна

кандидат химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории биоорганической химии и катализа Федерального государственного бюджетного учреждения науки Уфимского Института химии Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург.

Защита диссертации состоится «29» сентября 2015 года в 1400 ч на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук по адресу: 450075, республика Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 141. Тел./факс: (347) 2842750, e-mail: ink@anrb.ru. веб-сайт: http://ink.anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии п катализа Российской академии наук, с авторефератом - на веб-сайтах ИНК РАН и ВАК Министерства образования и науки РФ (ТШо://уак.е(1.eov.ru/).

Автореферат разослан «20» июля 2015 года

Ученый секретарь

диссертационного совета . " ' ""—— Л

доктор химических наук, профессор /^А^хА^ Шарнпов Г.Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Экдистероиды - гормоны линыш и метаморфоза насекомых и ракообразных, впервые обнаруженные в организме насекомых, спустя 10 лет были идентифицированы в растениях в значительно более высоких концентрациях, что позволило выделить, исследовать их свойства и провести химические трансформации. Установлено, что экдистероиды нетоксичны для млекопитающих и человека и обладают адаптогенными, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами. В последние годы при разработке новых лекарственных средств особое внимание уделяется методам направленной функционализации природной матрицы биологически активных соедцшений с целью усиления активности нативного прототипа, пролонгации его действия, адресности доставки к нужному органу. Усиление или пролонгация действия биологически активного соединения может быть достигнута посредством конъюгации с известными фармакофорами. При этом можно ожидать также проявления качественно новых свойств. Обнаружение в морских организмах димерных стероидов, обладающих цитотоксическим действием, стимулировало синтез гомо- и гетеродимерных биологически активных соединений и изучение их свойств.

Основным компонентом экдистероидного состава растения БеггашЬ согопШа Ь. является 20-гидроксиэкдизон. Уникальность структуры этого соединения, обусловленная наличием 14а-гидрокси-7-ен-6-кетогруппировки, г/кс-сочленения колец А и В, 2Р,ЗР-К0нфигурации щдроксильных групп кольца А, С8-боковой изопреноидной цепи с тремя гадроксильными группами различной реакционной способности, предопределяет возможность его разнообразных трансформаций в редкие, труднодоступные экдистероиды и их аналога с новыми био-фармакологическими свойствами.

В химии экдистероидов достаточно широко известны трансформации по гидрокснльным группам кольца А и боковой цепи, а также восстановительные превращения 7-ен-б-кетогруппы. В меньшей степени исследованы окислительные трансформации экдистероидов и синтетические возможности продуктов окисления.

В этой связи, разработка эффективных регио- и стереоселективных. окислительных трансформаций в остове и боковой цепи экдистероидов с последующими направленными превращениями продуктов окисления в труднодоступные минорные экдистероиды, первичные и вторичные аминопроизводные, а также гибридные или димерные молекулы представляется актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук по теме: «Направленные трансформации природных и синтетических токоферолов, тритерпеноидов, экдистероидов и полисахаридов» (№ Госрегистращш 01201168019 в 2011-2013 гг.), «Направленные трансформации природных и синтетических ди- и

тритерпеноидов, экдистероидов и полисахаридов» (№ Госрегистрации 01201460335 в 2014-2016 гг.).

Цель работы и задачи исследования. Цель работы состояла в разработке эффективных методов синтеза труднодоступных из природных источников минорных экдистероидов, конъюгатов экдистероидов с известными биологически активными соединениями, синтезе ранее неизвестных, азотсодержащих экдистероидов и их димеров на основе регио- и стереоселективных окислительных трансформаций в остове и боковой цепи экдистероидов. Для достижения поставленной цели решались задачи по разработке методов:

•оксо- и гидроксифункционализации экдистероидов в стероидном остове и боковой цепи;

• конъюгации со-оксоаналогов 20-гидроксиэкдизона с (¿)-аскорбиновой кислотой;

•синтеза азотсодержащих экдистероидов и их димеров на основе продуктов

окисления в боковой цепи.

Научная новизна. Установлено, что диацетониды экдистероидов в метанольном растворе, содержащем избыток гидроксида натрия, подвергаются аутоокислению и эпимеризации, превращаясь с высоким выходом в соответствующие производные ранее неизвестных 9а-гидрокси-5-эли-экдистероидов. Показано, что разработанный в лаборатории эффективный метод каталитического гидрирования в щелочной среде (10% Рс1-С, МеСШа-МеОН) малореакционноспособной стерически затрудненной Д7-связи экдистероидов эффективен для гидрирования 9а-пщрокси-5а-экдистероидов и приводит с высоким выходом к соответствующим 7,8а-дигидропроизводным.

Найден короткий двухстадийный путь инверсии конфигурации 2,3-дигидроксильных групп экдистероидов (известный из литературы метод включает 5 стадий), базирующийся на озонолитическом превращении 20-гидроксиэкдизона в 2-дегидро-З-эии-20-гидроксиэкдизон и последующем регио- и стереоселективном гидридном восстановлении 2-кетогруппы с получением 2а,3а-20-гидроксиэкдизона.

Установлено, что впервые выполненная кислотно-катализируемая конъюгация 24-альдегида, полученного озонолизом производного Д24(25)-ангидро-20-гадроксиэкдизона, с 2,3-дибензиловым эфиром аскорбиновой кислоты протекает диастереоспецифично с образованием нового конъюгата с ацетальным хиральным центром (^-конфигурации.

С помощью восстановительного аминирования (1ШН2/КаВН(ОАс)з) производных экдистероидного 24-альдегида впервые синтезированы 24-^-алкил- и 24-И-ариламиноэкдистероиды. С участием 1,2-этилендиамина и и-фенилендиамина впервые получены димерные экдистероиды с 1,2-этилендиаминным и /г-фенилендиаминным спейсером по 24,24'-местоположениям экдистероидных фрагментов.

Установлено, что оксимирование производных ш-оксоэкдистероидов протекает региоселективно по кетогруппе в боковой цепи с образованием оксимов (£> конфигурации. Каталитическим (№-11а) гидрированием полученных оксимов впервые

синтезированы ш-аминоэкдистероиды. Показано, что гидрирование оксима короткоцепочечного 2,3-диацетоксипостстерона протекает диастереоселективно с преимущественным (-2:1) образованием одного из диастереомерных 20-аминов, тогда как при гидрировании 25-гидроксииминопроизводного образуется эквимольная смесь (25/?/£)-диастереомерных аминов.

Практическая значимость. Найденный метод аутоокисления экдистероидов в щелочной среде (10%-ный раствор гидроксида натрия в метаноле) открыл простой путь получения ранее труднодоступных 9а-гидрокси-5а-экдистероидов. Выявлена их стресс-и геропротекторная активность при концентращш 2-10"7 M в биотесте на модели комнатной мухи (Musca domestica) в ситуации теплового стресса.

Предложен короткий путь конфигурационной инверсии гидроксильных групп кольца А для синтеза экдистероид/брассиностероидного аналога.

Синтезированный конъюгат экдистероида и витамина С в in vitro тесте на гомогенате печени мышей проявил более высокую ингибирующую активность в процессах пероксидного окисления липидов чем каждый из компонентов конъюгата.

На основе ю-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона впервые синтезированы потенциально фармакозначимые гидроксиимино-, аминоэкдистероиды и их димеры.

Методология п методы исследования. Окислительное расщепление боковой цепи 20-гидроксиэкдизона по С20-С22 положению, окисление (Оэ/Ру) гидроксильных групп кольца А экдистероидного остова, озонолитическое окисление 25-ангидропроизводных 20-гидроксиэкдизона, оксимирование постстерона и ю-оксопроизводного 20-гидроксиэкдизона, каталитическое гидрирование (H2/Pd-C) оксимов постстерона и ш-гидроксииминопроизводного 20-гидроксиэкдизона, восстановительное аминирование ю-оксопроизводных 20-гвдроксиэкдизона, аллильное окисление и эпимеризация 20-гидроксиэкдизона и его производных в щелочной среде, кислотно-катализируемая конденсация œ-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона с (¿)-аскорбиновой кислотой. Установление структуры и брутто-со става синтезированных соединений основано на 1D и 2D методах ЯМР-спектроскошш, элементном и рентгеноструктурном анализах и масс-

спектрометрип MALDI TOF/TOF.

Положения, выносимые па защиту. Гидроксилирование и эпимеризация экдистероидов в щелочной среде в синтезе новых 9а-гидрокси-5а-экдистероидов. Конфигурационная инверсия по С2- и Соположениям экдистероидного остова в синтезе экдистероид/брассиностероидного аналога. Диастереоспецифическая конъюгация производных экдистероидов и витамина С. Восстановительное ашишрование и оксимирование ш-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона в синтезе потенциальных фармакозначимых аминоэкдистероидов и их димеров.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012»

(Саратов, 2012), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа,

2012), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург,

2013), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2013), X Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, 2013), VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (пос. Шерегеш, Кемеровская область, 2015).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ: 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и тезисы 7 докладов на научных конференциях.

Личный вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, анализе и интерпретации полученных результатов, написании статей и других материалов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного набора (формат А4), включает введение, литературный обзор на тему «Окислительные трансформации стероидов и экдистероидов и их биологическая активность», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы (239 наименований).

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность д.б.н., в.н.с. лаборатории физиологической генетики Института биохимии и генетики УНЦ РАН Бепьковской Г.В.; д.м.н., профессору Сырову В.Н. и д.б.н., профессору Хушбактовой З.А. Института химии растительных веществ АН Узбекистана за исследование физиологической активности синтезированных экдистероидов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I ГИДРОКСШШРОВАШ1Е И ЭПИМЕРИЗАЦИЯ ЭКДИСТЕРОИДОВ В ЩЕЛОЧНОЙ СРЕДЕ: СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 9а-ГИДРОКСИ-5а-ЭКДИСТЕРОИДОВ

Число, местоположение и стереохимия гидроксильных групп существенно влияют на активность экдистероидов. В ряде случаев синтез или модификация структуры экдистероидов предполагает введение новых гидроксильных групп. Введение гидроксильной группы в С9-положение стероидного скелета позволяет синтезировать некоторые минорные экдистероиды или аналоги с новыми биологическими свойствами.

При исследовании трансформации экдистероидов в щелочной среде (MeOH-NaOH) нами установлено, что диацетониды 20-гидроксиэкдизона (1) и понастерона А (2) в 10% метанольном растворе NaOH за 3 часа при комнатной температуре нацело превращаются в 9а-гидроксилированные 5а-экдистероиды. Были синтезированы диацетонид 9а,20-дигидрокси-5а-экдизона (3) и, диацетонид 9а-гидрокси-5а-понастерона А (4). Их выходы после очистки колоночной хроматографией составили 68 и 70%, соответственно (схема 1).

Гидролизом (10% НСЮ4-МеОН) диацетонида 3 получены 9а,20-дигидрокси-5а-экдизон (5) (выход 42%) и его 20,22-ацетонид (6) (выход 51%). Соединение 5 является 5а-эпимером пр!фодного экдистероида, выделенного га растения БИепе НаПса ввр. петогаШ. Аналогично, гидролизом диацетонида 4 получены 9а-гидроксипонастерон А (7) (выход 44%) и его 20,22-ацетонид (8) (выход 51%) (схема 1).

Схема 1

Структура соединешш 3-8 установлена на основании данных ЯМР 'Н и 13С (отнесение сигналов выполнено с помощью гомо- и гетерокорреляционных методик COSY, NOESY, ROESY, HSQC, НМВС). Появлению гидроксильной группы в С -положении стероидного остова, например соединения 3, отвечает новый, дополнительный (к имеющемуся в области 6С 70.53 м.д. Сжатому), синглетный сигнал углеродного атома в области <5С 74.00 м.д. спектра ЯМР 13С (эксперимент DEPTq) вместо дублетного сигнала атома С9 в области 5С 34.3 м.д. в спектре исходного соединения 1. В спектре ЯМР 'Н соединения 3 отсутствует сигнал протона (S„ 2.7 м.д.), связанного с углеродным атомом С9 в исходном соединении 1, а сигнал протона Н из дублета (V 2.0 Гц) трансформируется в синглет (5Н 5.9 м.д.). Гетерокорреляционные взаимодействия (спектр НМВС) протонов SH 3.01 м.д. (Н5), 5.90 м.д. (Н7) и 1.11 м.д. (Н/р) с четверичным углеродом при 5С 74.00 м.д. свидетельствует о принадлежности последнего атому С .

а-Конфигурация протона при атоме С5 и, следовательно, транс-сочленение колец А и В в соединениях 3-8 установлена на основании ROESY/NOESY спектральных Данных соединения 5, согласно которым наблюдается кросс-взаимодействие между

аксиальными протонами 2.70 м.д. (Н7), 4.02 м.д. (Н3) и 3.63 м.д. (Н5). Наличие Ж)Е-взаимодействия между протонами 18-Ме и 19-Ме, а также между эти.ми протонами и аксиальным протоном при С11 атоме свидетельствуют о транс-транс-сочленении колец А/В/С и а-конфигурации 9-ОН группы (рисунок 1). Брутто-состав синтезированных соединений 3, 5, 6 подтвержден регистрацией положительных ионов [Л/]* в спектре МЛЬВ! ТОР/ТОР.

Вероятно, 9а-гидроксилирование протекает после известной 5-эпимерпзац1т в щелочной среде 5Р-экдистероида 1 в 5а-эпимер 1а* через промежуточный диенолят-анион А. Последующее депротонирование 1а в метанольном растворе ЫаОН дает сопряженный диенолят-анион В, окисление которого кислородом воздуха до 9а-гидропероксида С и его последующее расщепление приводят к 9а-гидрокси-5а-экдистероиду 3 (схема 2). Стоит отметить, что в тех же условиях, но в инертной атмосфере гидроксилирования эхдистероидов не наблюдалось.

Схема 2

* Ахрем, A.A.; Ковганко, Н.В. Экдистероиды. Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника. -1989.-325 С.

Найденный ранее метод каталитического гидрирования малореакционноспособной Д7,8-связи экдистероидов в щелочных условиях (МеОЫа-МеОН)* проявил себя эффективно при гидрировании соединений 3 и 4. Однако, в отличие от экдистероидов, не имеющих гидроксильной функции в положении С9, при гидрировании 9а-гидроксилированных 5а-экдистероидов 3 и 4 наряду с соответствующими 7,8а-дишдроаналогами 9 и 11 (выход 73-75%) образуются ба-аллильные спирты 10 и 12 (выход 17-20%) (схема 3). Очевидно, 9а-гидроксильная группа способствует протеканию побочного процесса восстановления 6-кетогруппы.

Таким образом, при каталитическом (Рс1-С) гидрировании в щелочных условиях (МеОМа-МеОН) 9а-гидроксилированных 5а-экдистероидов имеет место 1,4- и 1,2-восстановление сопряженной еноновой группировки с преобладанием 1,4-процесса, приводящего к восстановлению двойной связи.

Схема 3

В спектре ЯМР 13С вновь синтезированных соединений 9 и II отсутствуют сигналы зр2-гибридизованных С7 и С1 атомов, а сигнал кето-группы смещается в более слабое поле Aöc 9-9.2 м.д. Структуры аллилъных спиртов 10 и 12 аналогичны структуре 5а-Н,6а-ОН-аллильного спирта, полученного ранее" гидридным восстановлением диацетонида 1. Однако, 5а-Н,6а-ОН-спирты 10 и 12 содержат дополнительную 9-ОН группу. Наличие нового синглетного сигнала (эксперимент DEPTq) четвертичного атома углерода для соединений 10 (5С 74.65 м.д.) и 12 (<5С 74.32 м.д.) и отсутствие сигнала протона при С9 в спектре ЯМР 'Н свидетельствует о появлении гидроксильной группы в положении С9.

Таким образом, 5р-производные экдистероидов в щелочных условиях (10% раствор NaOH в абсолютном метаноле) подвергаются 5-эпимеризации и аутоокислению с образованием 5а-эпимеров 9а-гидроксипроизводных, каталитическое гидрирование которых приводит к соответствующим 7,8а-дигидроаналогам.

В Институте биохимии и генетики УНЦ РАН исследована стресс- и геропротекториая активность 9а-гидроксилированных 5а-экдистероидов на модели

* Savchcnko, R.G.; Odinokov, V.N. // Steroids. - 2012. -V. 77. - Р. 1523-1529.

** Одинокое, В.Н.; Савченко, Р.Г.; Шафиков, Р.В.; Афонькина, С.Р.; Халилов, Л.М.; Качала, В.В.; Шашков, A.C. // ЖОрХ. - 2005. - Т.41. - №9. - С. 1323-1330.

комнатной мухи Musca domestica короткоживущих (Sh gen) и долгоживущих (L gen) линий в условиях спровоцированного теплового стресса в сравнении с гормоном линьки и метаморфоза - 20-пщроксиэкдизоном. Установлено, что в исследуемом ряду синтезированных соединений с дополнительной 9а-гидроксильной группой, в концентрации 2-10"7М, стресс- и геропротекторные эффекты согласованны между собой и в высокой степени зависят от генотипа и онтогенетической стадии развития тест-объекта. Максимальный стрессопротекторный эффект (снижение смертности испытуемых насекомых в результате теплового стресса) выявлен для соединения 9, тогда как 5а,9а-дигидроксиэкдистероид 5 проявляет стабильный геропротекторный эффект (увеличивает продолжительность жизни насекомого после перенесенного теплового стресса ~ в 2 раза).

2 РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ГИДРИДНОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ 2-ДЕГПДРО-3-Э77//-20-ГИДРОКСИЭКДГООНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ - ПРОДУКТОВ ОЗОНИРОВАНИЯ В ПИРИДИНЕ

В экдистероидах гидроксильные группы кольца А имеют обычно 2(3,30-конфигурацию, но в некоторых видах растений встречаются минорные экдистероидные компоненты, гидроксильные группы кольца А которых обладают а-конфигурацией. Кроме того, известно, что для структурно родственных экдистероидам фитостеринов (брассиностероидов) кольцо А имеет гидроксильные группы 2а,За-конфигурации. Для синтеза экдистероид/брассиностероидных гибридных молекул нами исследована возможность 2,3-эпимеризации гидроксильных групп одного из наиболее представительных экдистероидов - 20-гидроксиэкдизона и его производных. Известно, что при озонировании в пиридине 20-гидроксиэкдизона и его 20,22-ацетонида образуются соответствующие 2-кето-3-эш(-производные*. Стереоизбирательное восстановление 2-кетогруппы этих соединений могло бы стать наиболее коротким путем к 2а,За-экдистероидам.

При исследовании гидридного восстановления 2,6-дикетонов 13 и 14 комплексными гидридами щелочных металлов (LiAlH4, NaBH4, NaBH4-CeCl3) нами установлено, что реакция протекает как по 2-, так и 6-кетогруппам. При взаимодействии соединений 13 и 14 с 9-бора[3.3.1 ]бициклононаном избирательно восстанавливается 2-кетогруппа, но при этом образуются 20-гидроксиэкдизон и его 20,22-ацетонид соответственно.

2а,За-Экдистероиды 17 и 18 получены при взаимодействии дикетонов 13 и 14 с трифдао/?-бутил)боргидридом лития (L-Selectride) в THF при -10°С. При этом, наряду с 2а,3а-эпимерами 17 (выход 20%) и 18 (выход 30%) из реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии на Si02 выделены 20,22-(«»го/)-бутил)борат 20-

* Savchenko, R.G.; Urmanova, Y.R.; Shafikov, R.V.; Afon'kina, S.R.; Khalilov, L.M.; Odinokov, V.N. H Mendeleev Commun.-2008.-V. 18.-P. 191-192.

гидроксиэкдизона 15 (выход 60%) и 20,22-ацетонид 20-гидроксиэкдизона 16 (выход 60%) соответственно. После удаления боратной группы в соединении 15 путем обработки 30%-ным пероксидом водорода выделен 20-гидроксиэкдизон 19 (выход 58%) (схема 4).

Схема 4

Структура полученных 2а,За-эпимеров 17, 18, как и экдистероидов 16, 19 установлена с помощью одномерных ЯМР 'Н и |3С, а также двумерных гомо- и гетерокоррелящюнных методик COSY, ROESY, HSQC, НМВС. Спектральные характеристики бората 15 близки к полученным значениям для 20,22-ацетонида 20-гидроксиэкдизона 16. Отличия обусловлены присутствием в соединена 15 20,22-0-(втор-бутил)боратной группы вместо 20,22-0-нзопропилиденовой группы в соединении 16. Следствием этого является отсутствие сигнала ацстального атома углерода (<5С 106 м.д.) в спектре ЯМР 13С соединения 15. В спектре ЯМР 'Н этого соединения вместо двух синглетных сигналов метальных протонов группы Ме2С (4/ 1-26 и 1.33 м.д.) обнаруживаются триплетный {8„ 1.03 м.д., J 8.0 Гц) и дублетный (S„ 1.05 м.д., J Ю.О Гц) сигналы метильных протонов группы МеСНСН2Ме. Брутто-состав бората 15 подтвержден

масс-спектром MALDI TOF/TOF.

Конфигуращ1я 2,3-гидроксильных групп соединения 17 определена значениями КССВ протонов НС2 и НС3 с протонами соседних групп Н2С' и Н2С4, полученных из спектров

ЯМР 'н, снятых при температ>ре 323К. Малые значения КССВ протона Н2 (<>}/ 4.33 м.д.) с аксиальным протоном Н; (4/1.22 м.д., 'Л/ 2.4 Гц) и экваториальным протоном Н' (8Н 2.42 м.д., ^21 2.4 Гц) свидетельствуют об экваториальном положении протона Н2 и его [5-конфигурации. Соответственно, гидроксильная 1руппа при атоме С2 в соединешш 17 является аксиальной и имеет а-конфигурацию. Величина КССВ протона Н3 {8Н 3.90 м.д.) с аксиальным протоном группы Н2С' (8Н 1.85 м.д.), равная 10.6 Гц, свидетельствует о его аксиальном расположении и Р-конфигурации. Соответственно, гидроксильная группа при атоме С3 является экваториальной и имеет а-конфигурацию.

Образование 2р,зр-эпимеров при гидр идиом восстановлении дикетонов 13 и 14 обусловлено, вероятно, известной для а-кетоспиртов кето-енольной таутомерией, приводящей к а,р-ендиолу А, находящемуся, по-видимому, в равновесии с исходным 2-кето-За-спиртом и 3-кето-2р-спиртом Б, восстановление которых Ь-8е1есШёе приводит к 2а,За- и, соответственно, 2р,3р-эпимерам (схема 5).

Схема 5

20,22-(в/ио/7-Бутил)борат 15 образуется вследствие известной способности триалкилборанов реагировать с гидроксидьными группами, что используется для их защиты. Согласно принятому механизму восстановления кетонов с помощью Ь-8е1ес1пс1е, в результате присоединения гидрид-иона к карбонильной группе освобождается трис(втор-бутил)боран, которьш реагирует с вицинальными пщроксильпыми группами, что приводит к 20,22-(втор-бутил)борату 20-гидроксиэкдизона 15 (схема 6). Соответствующий борат 2а,3а-20-гидроксиэкдизона, по-видимому, менее стабилен и гидролизуется при хроматографироватш на ЗЮ2, давая 2,3-дш/ги-20-гидроксиэкдизон 17.

Таким образом, конечными продуктами гидридного восстановления 2-кето-З-эии-экдистероидов 13 и 14 с помощью Ь-8е1ес1пс1е являются соответствующие 2а,За- 17, 18 и 2р,Зр-экдистероиды 16, 19 в соотношении ~30:70. С учетом стадии синтеза 2-кето-З-элк-20-гидроксиэкдизона нами найден 2-стадийный путь инверсии конфигурации 2,3-гплроксильных групп 20-гидроксиэкдизона с суммарным выходом 17%, тогда как известный путь от 20-гидроксиэкдизона к его 2,3-диэимизомеру включает 5 стадий с общим выходом 12%.

3 ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ В БОКОВОЙ ЦЕПИ ПРОИЗВОДНЫХ 20-ГПДРОКСИЭКДИЗОНА И СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ет-ОКСОЭКД»СТЕРОИДОВ

Известная инертность пространственно затрудненной Д7-связи, сопряженной с 6-кетогруппой в экдистероидах позволила разработать толерантный метод со-оксофункционализации их боковой цепи в условиях «восстановительного» озонирования 25-ангидропроизводного диацетонида 20-гидроксиэкдизона, представляющего собой смесь (~2:1 согласно ЯМР 'Н) А24(21>- и д2-Рб,.алке1ЮВ Оксопроизводные, образующиеся в результате озонолиза, являются привлекательными прекурсорами для модификации экдистероидов по боковой цепи, с их участием ранее были синтезированы трифторметильные аналоги экдизонов. Новые возможности синтезированных ш-оксопрекурсоров для гетерофункционализащш, конъюгации и синтеза димерных экдистероидов рассмотрены далее.

* Ноптзабеуоп^а, Э.; С1шаупи§и1, А.; СЫгапо!, К.; ЗикБатгат, А. // Те1га11е11гоа. - 2004. - V. 60. -Р. 3433-3438.

3.1 ДИАСТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКАЯ КОНЪЮГАЦИЯ ю-ФОРМИЛ-ЯОР-АНАЛОГОВ ЭКДИСТЕРОИДОВ С АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТОЙ

Одшм из современных подходов в создании новых средств для медицины является ковалентное связывание (конъюгация) молекул с известной биологической активностью, что может привести к усилению активности или проявлению качественно новых для организма свойств. Выявленные для 20-гидроксиэкдизона и его 25-дегидроксианалогов (понастерон А) антиоксидантные и антирадикальные свойства предопределяют перспективу их усиления посредством ковалентного связывания с известными витаминами-антиоксидантами. Так, синтезированный ранее конъюгат экдистероида и аналога а-токоферола, согласно in vivo и in vitro скринингу, является активным антиоксидантом, более эффективно ингибирующим процессы пероксидного окисления липидов, чем исходные 20-гидроксиэкдизон и а-токоферол, и кроме того, повышает активность эндогенных антиоксидантов организма - ферментов каталазы и супероксиддисмутазы. Аскорбиновая кислота в химии коныогатов используется как транспортное средство для доставки лекарства к органу. Во многом это связано со способностью витамина С преодолевать гематоэнцефалический барьер, защищающий в свою очередь, нервную ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов. Известный конъюгат (Ь)-аскорбиновой кислоты с а-токоферолом проявил более выраженную антиоксидантную активность в защите мембран клеток печени и миокарда от свободных радикалов, превосходящую а-токоферол и аскорбиновую кислоту.

Конъюгаты аскорбиновой кислоты с экдистероидами ранее не были известны. Нами впервые осуществлена конъюгация экдистероидов с (¿)-аскорбиновой кислотой. Восстановительный озонолиз смеси (-2:1) избирательно защищенных (24,25:25,26)-ангидро-20-гидроксиэкдизонов 20 и 21 привел к со-оксофункционализированным экдистероидам: 25-кетопроизводным 22, 24 и 24-альдегидам (диацетониду 23 и 2,3-ди-0-ацетил-20,22-ацетониду 25 24-оксо-25,26,27-триснорпонастерона А) с общим выходом 90 и 86% соответственно (схема 7). Выделенные после колоночной хроматографии в индивидуальном виде альдегиды 23 и 25 были вовлечены в кислотно-катализированную конденсацию с (4й,55)-2,3-0-дибензиласкорбиновой кислотой 26, полученной из коммерчески доступной L-{+) аскорбиновой кислоты.

При взаимодействии эквимольных количеств диацетонида 24-альдегида 23 и соединения 26 в бензоле в присутствии л-TsOH были получены конъюгат 27 (выход 15%) и продукт его 2,3-деблокирования и 14,15-дегидратации — конъюгат 28 (выход 23%) (схема 7). Избежать побочных реакций удалось после замены в исходном соединении лабильной в кислых условиях 2,3-ацетонидной защиты на 2,3-диацетильную. Конъюгация альдегида 25 и соединения 26 в тех же условиях протекала более селективно и привела к соединению 29 с выходом 48% (схема 7).

В спектрах ЯМР *Н и 13С соединений 27 и 29 присутствуют характерные сигналы фрагментов, отвечающие соответствующим исходным экдистероидам 23 и 25, а также соединению 26. Отнесения сигналов выполнено на основании гомо- и гетероядерных методик (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) ЯМР 'll и 13С, а также путем сравнения со спектрами исходных соединений. В спектре ЯМР 13С соединения 28 присутствует только один сигнал (дс 106.68 м.д.) четвертичного углеродного атома ацетапьной группы, что подтверждает деблокирование 2,3-дигидроксильных групп (в спектре ЯМР 13С диацетонида 20-гидроксиэкдизона присутствуют два сигнала, дс 106.68 м.д. и <5С 108.20 м.д.). В области резонанса 5р2-гибридизованных атомов углерода соединения 28 присутствуют дополнительные сигналы четвертичного (<5С 147.12 м.д.) и третичного (г5с 120.30 м.д.) атомов углерода образовавшейся вследствие элиминирования 14а-гидроксильной группы С14-С15 двойной связи.

Образование конъюгатов подтверждается также наличием в спектрах соединений 28, 29 одиночных сигналов третичных атомов углерода ацетальной группы НС^Ог в области <5с 101.4 - 103.5 м.д., коррелирующих со своими атомами водорода в области 5ц 5.10-5.14 м.д (спектры HSQC). Брутто-состав образовавшихся гибридных молекул 27, 29 подтвержден масс-спектрами MALDI TOF/TOF.

Одиночный сигнал третичного ацетального углеродного атома в спектрах ЯМР С соединений 28, 29 свидетельствует о конфигурационной однородности образовавшегося при конъюгации хирального центра и стереоспецифичности протекания реакции со-формиланалогов экдистероидов и 2,3-О-дибензиласкорбиновой кислоты 26. По-видимому, определяющим стереоспецифичность образования ацеталей 27-29 является близость альдегидной группы к гомохиральным атомам С20- и С22-экдистероидных альдегидов 23, 25. Наличие в спектре NOESY соединения 29 кросс-взаимодействия ацетального протона НС24 с протоном атома С5 из фрагмента аскорбиновой кислоты свидетельствует о i/ис-ориентации протонов НС24 и НС5 в диоксолановом цикле и, следовательно, (¿^-конфигурации нового хирального атома С24. Кросс-взаимодействие протонов НС24 и хирального атома С22 экдистероидного остатка в эксперименте NOESY отвечает более выгодной конформации молекулы 29 с анти-расположением диоксолановых циклов, связанных 23-метиленовой группой.

Гидрогенолиз О-бензильных групп в конъюгате 29 приводит к (5/?)-3,4-дигидрокси-5-{[(20Д,22Д)-2р,Зр-диацетокси-14а-гидрокси-20,22-изопропилвдендиокси-6-оксо-24,25,26,27-тетранор-5р-холест-7-ен-23-ил]-(25,45)-1,3-диоксолан-4-ил}-5//-фуран-2-ону (30) с выходом 90% (схема 7).

Таким образом, впервые синтезированы конъюгаты со-оксопроизводных экдистероидов с аналогом витамина С.

В Институте химии растительных веществ АН Узбекистана (г. Ташкент) проведен in vitro биологический скрининг на гомогенате печени мышей антиоксидантных свойств синтезированного конъюгата 30, а также исходных субстратов - 20-гидроксиэкдизона и (£)-аскорбиновой кислоты. Установлено, что конъюгат 30 в сравнении с 20-гидроксиэкдизоном и витамином С более активно ингибирует процессы пероксидного окисления липидов.

3.2 ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЕ АМИНИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ш-ОКСОЭКДИСТЕРОИДОВ И СИНТЕЗ ДИМЕРНЫХ ЭКДИСТЕРОИДОВ

Димерные стероиды привлекают внимание исследователей благодаря проявлению ими цитотоксических, антималярийных, антиканцерогенных и других ценных свойств. Наличие гидроксильных групп в димере важно для проявления высокой биологической активности, которая возрастает с увеличением их числа в молекуле. Можно ожидать высокой биологической активности от димеров экдистероидов, относящихся к

олигидроксилнрованным стеринам. Сведения о синтезе димерных экдистероидов в итературе практически отсутствуют. Известно лишь, что при УФ-облучении водного аствора 20-гидроксиэкдизона, помастерена А и аюгастерона С образуются оответствующие 7,7'-димеры Д8(14,-экдистероидов. Перспективным методом синтеза имерных экдистероидов является восстановительное аминирование соответствующих -карбонилпроизводных при участии диаминов.

Нами впервые исследована реакция восстановительного аминирования ш-арбонилпроизводных экдистероидов на примере 2,3-диацетокси- 25 и 2,3-дигидрокси-4-альдегадов 33, полученных в виде смеси (-2:1) с соответствующими кетонами 24 и 2 озонолизом ш-ангидропроизводных 21 и 31 (схема 8).

Взаимодействием альдегидов 25 и 33 с алифатическим (н-пропиламином 34) и роматическим аминами (анилином 35) и последующим восстановлением (без ыделения промежуточного имина) с помощью трис(ацетокси)боргидрида натрия интезированы с выходом 68-74% соответствующие экдистероидные А'-алкил- 36, 37 и -ариламнны 38, 39. В реакцию с альдегидом 25 был также вовлечен обладающий ысокой анальгезирующей, противовоспалительной, антимикробной и ротивоопухолевой активностью 4-аминоантшшрин 40 и получено соединение 41 с ыходом 70% (схема 8). Кетоны 24 и 32 в реакцию восстановительного аминирования не ступают.

Схема 8

кЪ

1

яо

о

25 (50%), 33 (56%)

Ло

(34,35,48) О ■

О 21,31

О

24 (36%), 32 (28%)

•И

О

36 (68%), 37 (72%), 38 (69%), 39 (74%), 41 (70%)

Я» = Я2 = Н (31,32,33, 37,39), Л1 = Лг = Ас (21,24,25,36,38) 2' 3'

4435,38,3 11(40,41);

6' 5'

Аминирование альдегидов алифатическим или ароматическим диамином открывает путь к димерным экдистероидам. Взаимодействием альдегидов 25, 33 с 1,2-этилендиамином 42 и и-фениленди амином 43 с последующей обработкой КаВН(ОАс)з синтезированы с выходом 40-54% соответствующие димерные экдистероиды 44-47, мономерные фрагменты которых ковалентно связаны по атомам С24 и С'4 через 1,2-этилендиаминный или л-фенилендиаминный мостик (схема 9).

Схема 9

-L

44 (52%), 45 (40%), 46 (54%), 47 (46%)

Отнесение сигналов симметричных димеров 44, 46 выполнено с помощью гомо- и гетерокорреляционных методик COSY, HSQC, НМВС. В спектрах ЯМР 'Н и ,3С димеров 44, 46 химические сдвиги атомов углерода и водорода стероидного остова попарно совпадают и соответствуют сигналам остова соответствующего мономера 36 и 38. Для спектра ЯМР 13С димера 44 показательно наличие одиночного сигнала в области 5С 46.69 м.д., отвечающего атому углерода этилиденовой спейсерной группы. Характеристикой димера 46 с 1,4-фенилиденовым спейсером служит присутствие в спектре ЯМР 13С лишь двух сигналов ароматических атомов углерода в области Зс 116.59 и 140.90 м.д. Брутто-состав димеров 44, 46 подтверждается масс-спектрами MALDITOF/TOF.

Таким образом, впервые синтезированы ДГ-алкил- и Л^-ариламиноэкдистероиды путем осстановителыюго аминирования производных ш-оксоэкдистероидов. С 1спользованием в реакции алифатических или ароматических диаминов впервые олучены димерные экдистероиды с 1,2-этилендиаминным или п-фенилендиаминным остиком по 24, 24'-местоноложеииям мономерных фрагментов.

3.3 РЕГИО- II СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ о>-ОКСИМИРОВАШ1Е II СИНТЕЗ ю-АМИНОЭКДИСТЕРОИДОВ

Выделение стероидных оксимов из морских губок СупаскугеИа а11ос1ас1а и С.арюп, роявивших противоопухолевую активность, вызвали интерес к синтезу оксимов тероидов и структурно родственных соединений.

Оксимы экдистероидов мало изучены. Сообщалось лишь о синтезе оксимов роизводных 20-гидроксиэкдизона по 6-кетогруппе. Нами впервые осуществлено ксимирование со-оксоэкдистероидов и показано, что оно протекает избирательно по етогруппе в боковой цепи.

Взаимодействием кетона 24 (продукта озонолиза алкена 21) и 2,3-0-иацетилпостстерона 49 (продукта окислительного расщепле1шя С20-С22 связи 20-идроксиэкдизона 48 с последующим ацетилированием) с хлоргидратом идроксиламина (2 мол.-экв.) в растворе Ру-Е^И (100°С, 3 ч) получены 25- (50) и 20-ксимы (51) с выходом 86 и 89% соответственно (схема 10).

Схема 10

Образованию оксимов только в боковой цепи отвечает сохранение сигналов 6-етогруппы (<5с-202 м.д.) и появление в спектрах ЯМР 13С соединений 50 и 51 сигналов области <$с~158 м.д. (С=М) вместо сигналов кетогрупп в области <5с~209 м.д. Сигналы

метальной труппы при связи C=N оксимов 50 и 51 обнаруживаются в области Зс 13.97 и 15.58 м.д. соответственно, что характерно для ее сын-расположения относительно гидроксильной группы (или ^-конфигурации оксима), тогда как при антм-расположении метальной и гидроксильной групп оксимов метилкетонов сигнал метальной группы должен находиться в существенно более слабом поле (Д8с 6-7 м.д.) . Брутто-составу оксимов 50 и 51 отвечают соответствующие молекулярные ионы [Л/]+ в масс-спектрах МА1ЛЭ1 ТОР/ТОР. Структура оксима 51 была однозначно подтверждена рентгеноструктурным анализом (номер депонента ССОС-1055176) (рисунок 2).

Рисунок 2. Структура 20-гидроксиимино-2,3-0-диацетилпостстерона (51) в

кристалле

Каталитическое гидрирование (Ni-Ra) синтезированных оксимов 50 и 51 в МеОН (~25°С, 5 ч) приводит к соответствующим аминам 52 (выход 78%) и 53 (80%) (схема 11). Их структура установлена с помощью гомо- и гетерокорреляционных методик (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) ЯМР 'Н и ,3С спектроскопии. Согласно спектральным данным амин 52 представляет собой эквимольную смесь диастереомеров с (R)- и (S)-конфигурацией нового С^-хирального центра, о чем свидетельствует одинаковая интенсивность сигналов протона 25-метиновых групп {8 ц 3.61 и 3.73 м.д.) в спектре ЯМР 'Н. Гидрирование оксима 51 протекает диастереоселективно с образованием смеси (20Л)- и (205)-диастереомеров 53, что можно объяснить влиянием близкорасположенного С,7-хирального центра. Из соотношения интегральных интенсивностей синглетных сигналов протонов 18-метильных групп (8Н 0.72 и 1.02 м.д.) следует, что диастереомеры присутствуют в соотношении ~1:2.

* Афонин, A.B.; Ушаков, И.А.; Тарасова, O.A.; Шмидт, Е.Ю.; Михалева, А.И.; Воронов, В.К. // ЖОрХ - 2000. - Т. 36.-№12.-С. 1831-1837.

Таким образом, оксимирование œ-оксоэкдистероидов протекает регио- и тереоселективно с образованием (£)-оксимов по кетогруппе в боковой цепи, аталитическим гидрированием (Ni-Ra) оксимов впервые синтезированы ш-миноэкдистероиды.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что экдистероиды (диацетониды 20-гидроксиэкдизона и понастерона ) в метанольном растворе, содержащем избыток гидроксида натрия, подвергаются угоокислению и зшшеризации, регио- и стереоселективно превращаясь в оответствующие ранее неизвестные 9а-гидрокси-5а-экдистероиды. При аталптическом гидрировании в щелочных условиях (10% Pd-C, MeONa-MeOH) интезированные диацетониды 9а,20-дигидрокси-5а-экдизона и 9а-идроксипонастерона А трансформируются в соответствующие 7,8а-игидропроизводные.

2. Предложен новый, коротюш (2 стадии) путь инверсии конфигурации 2,3-игидроксильных групп экдистероидов с получением 2а,За-эиимеров, включающий зонолиз 20-гидроксиэкдизона в пиридине и селективное восстановление 2-кетогруппы родукта озонолиза - 2-дегидро-3-эли-20-гидроксиэкдизона с помощью трис(втор-утил)боргидрида лития (THF, -10°С).

3. Впервые синтезированы конъюгаты экдистероида и витамина С путем кислотно-катализируемой конденсации 24-альдегида, полученного озонолизом производного Д24(25)-ангидро-20-шдроксиэкдизона с (4Д,55)-2,3-0-дибензиласкорбиновой кислотой. Установлено, что конденсация протекает диастереоспецифично с образованием нового конъюгата с ацетальным хиральным центром (5)-конфигурации.

4. Аминированием экдистероидного 24-альдегида алифатическими и ароматическими аминами с последующим восстановлением промежуточного имина трис(ацетокси)боргидридом натрия впервые синтезированы jV-алкил- и N-ариламиноэкдистероиды. При использовании для аминирования алифатических или ароматических диаминов синтезированы симметричные димерные экдистероиды с 1,2-этилен- и л-фенилендиаминным мостиком.

5. Установлено, что оксимирование производных со-кетоэкдистероидов протекает регио- и стереоизбирательно с образованием (£)-оксимов в боковой цепи. Показано, что каталитическое (Ni-Ra) гидрирование короткоцепочечного оксима 2,3-диацетоксипостстерона протекает диастереоселективно с преимущественным (~2:1) образованием одного из диастереомерных 20-аминов, тогда как при гидрировании 25-гидроксииминопроизводного образуется эквимольная смесь (25 Д)- и (25S)-диастереомерных аминов.

6. Выявлена стресс- и геропротекторная активность 9а-гидрокси-5а-экдистероидов в биотесте на модели комнатной мухи Musca domestica при концентрации 2-Ю-' М. Синтезированный конъюгат экдистероида и витамина С в in vitro тесте на гомогенате печени мышей проявил более высокую ингибирующую активность в процессе пероксидного окисления липидов по сравнению с каждым из компонентов конъюгата.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ

ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Костылева С.А., Одиноков В.Н. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXVIII. Синтез со-карбоксипроизводных диацетонида 20-гидроксиэкдизона. // Журн. орган, химии. - 2013. - Т. 49. - № 4. - С. 626-628.

2. Савченко Р.Г., Костылева С.А., Качала В.В., Халилов Л.М., Одиноков В.Н. Короткий путь инверсии конфигурации 2,3-гидроксильных групп экдистероидов. // Журн. орган, химии. - 2013. -Т. 49. - № 7. - С. 1011-1014.

3. Савченко Р.Г., Костылева С.А., Одиноков В.Н. Диастереоспецифическая конъюгация ю-формил-нор-аналогов эвдистероидов с (Ь)-аскорбиновой кислотой. // Журн. орган, химии. - 2013. -Т. 49. -№ 12. - С. 825-1829.

4. Savchenko R.G., Kostyleva S.A., Kachala V.V., Khalilov L.M., Odinokov V.N. Hydroxylation and epimerization of ecdysteroids in alkaline media: stereoselective synthesis of 9a-hydroxy-5a-ecdysteroids. // Steroids. - 2014. - V. 88. - P. 101-105.

5. Савченко Р.Г., Костылева C.A., Одинокое B.H., Ахметкиреева Т.Т., Беньковская Г.В. Стрессо- и героиротекторные свойства 20-гидроксиэкдизона и его производных. // Успехи Геронтологии. - 2015. - Т. 28. - № 2. - С. 269-273.

6. Костылева С.А., Савченко Р.Г., Качала В.В., Халилов JI.M., Одиноков В.Н. Короткий регио- и стереонаправленный путь инверсии конфигурации асимметрических атомов С(2), С(3) и С(5) в экдистероидах. // Тезисы докладов XV Молодежной школы-конференции по органической химии. — Уфа. — 2012. - С. 152.

7. Костылева С.А., Савченко Р.Г., Одиноков В.Н. Синтез 20,22-ацетонида 7,8а-дигидро-2-дегидро-3,5-диэли-20-гидроксиэкдизона. // Тезисы докладов Всероссийской школы-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012». - Саратов. — 2012.-С. 80-81.

8. Костылева С.А., Савченко Р.Г., Одиноков В.Н. Короткий путь инверсии конфигурации 2,3-гидроксильных групп экдистероидов. // Тезисы докладов Кластера конференций по органической химии «ОргХим-2013». - Санкт-Петербург. - 2013. — С. 371.

9. Костылева С.А., Савченко Р.Г., Одиноков В.Н. Конъюгация со-оксоаналога 20-гидроксиэкдизона с (Х)-аскорбиновой кислотой. // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции «Химия и медицина». - Уфа. - 2013. - С. 190.

10. Kostyleva S.A., Savchenko R.G., Odinokov V.N. 5ß-H/5a-H-epimerization and 9a-hydroxylation of ecdysteroids under alkaline conditions. // Тезисы докладов X Международного симпозиума по химии природных соединений. - Ташкент. - 2013. — С. 379.

11. Костылева С.А., Савченко Р.Г., Ширгазина JI.P., Усманова Л.М., Одиноков В.Н. //Диастереоспецифическая ацетализация ш-оксоаналогов экдистероидов (Х)-2,3-ди-О-бензиласкорбиновой кислотой. // Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». - Калининград. - 2013. - С. 115.

12. Kostyleva S.A., Savchenko R.G., Odinokov V.N. The synthesis of dimeric ecdysteroids via reductive animation of their co-oxoderivatives. // Тезисы докладов Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». - пос. Шерегеш, Кемеровская область. - 2015. - С. 144.

Костылева Светлана Алексеевна

СИНТЕЗ НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЭКДИСТЕРОИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 10.07.2015г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,7. Тираж 120 экз. Заказ № 175.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»