Синтез полианнелированных N-, O-, S-содержащих гетероциклов по реакциям домино

Ларионова, Наталья Андреевна

Синтез полианнелированных N-, O-, S-содержащих гетероциклов по реакциям домино тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ларионова, Наталья Андреевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез полианнелированных N-, O-, S-содержащих гетероциклов по реакциям домино»

Автореферат диссертации на тему "Синтез полианнелированных N-, O-, S-содержащих гетероциклов по реакциям домино"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

Ларионова Наталья Андреевна

СИНТЕЗ ПОЛИАННЕЛИРОВАННЫХ К-, О-, Б-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО РЕАКЦИЯМ ДОМИНО

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2013

005542395

ДЕК 2013

005542395

Работа выполнена в Лаборатории химии гетерофункциональных соединений

№ 25 Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д.Зелинского Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор,

заведующий лабораторией ИОХ РАН Шестопалов Анатолий Михайлович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,

заведующий лабораторией ИОХ РАН Краюппсин Михаил Михайлович

доктор химических наук, профессор, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова

Юровская Марина Абрамовна

Ведущая организация: ФГБУН Институт элементоорганических

соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Защита диссертации состоится 24 декабря 2013 года в 12-30 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, д. 47 (secretary@ioc.ac.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан " 23 " ноября 2013 года. Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Реакции домино прочно вошли в современную органическую химию, в том числе и в химию гетероциклических соединений. По определению Л.Титце, реакцией домино является превращение, которое включает две или более реакции с образованием новой связи, протекающие при идентичных условиях, причем каждое последующее превращение осуществляется по функциональным группам, возникшим в результате предшествующих реакций.

Реакции домино широко используются в синтезе пептидов, алкалоидов, лекарственных препаратов, красителей и других практически важных соединений. Примерами могут служить реакция Робинсона (синтез тропшюна), реакция Ганча (синтез кардиотоника нифидипина), реакция Биджинелли (синтез гидрированных пиримидинов), реакция Гевальда (синтез 2-аминотиофенов).

Одним из подходов, часто применяемым в настоящее время в синтезе гетероциклических соединений, является использование домино реакции тип: реакция —> реакция Торпа-Циглера. С ее помощью можно синтезировать широкий спектр соединений тиофенового, пиррольного, фуранового рядов, а также их поликонденсированные аналоги. Исходными соединениями для такого синтеза служат производные акрилонитрила, содержащие в р-положении способные алкилироваться амино-, гидрокси- или меркаптогруппу. Вторым компонентом являются метиленактивные алкилгалогениды. Алкилирование по гетероатому и внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и активной метиленовой групп протекают последовательно, без выделения промежуточных соединений, сразу приводя к получению гетероциклического соединения из двух ациклических предшественников.

недавно была разработана реакция домино нового типа: реакция 8ц2 —► реакция Торпа-Циглера —► реакция Торпа-Гуареши. С ее помощью в одну стадию были получены замещенные тиено[3,2-6]пиридины из ациклических реагентов. Однако потенциал этой реакции раскрыт далеко не полностью. Наиболее перспективным направлением является разработка новых методов синтеза, предполагающих не просто использование конкретной реакции домино, а комбинирование нескольких реакций домино, что позволило бы легко и с высокими выходами получать новые сложные конденсированные гетероциклические системы.

Цель работы. Настоящая диссертационная работа посвящена разработке удобных методов синтеза новых полианнелированных Ы-, О-, Б-содержащих гетероциклических систем с использованием реакций домино и их различных сочетаний. В качестве основной реакции мы рассматривали реакцию домино тип: реакция Эк2 —» реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши. В ходе исследования предполагалось изучить возможность ее сочетания с другими реакциями домино, такими как хорошо известная реакция 8м2 —» реакция Торпа-Циглера и реакция Кневенагеля —► реакция Михаэля —> реакция гетеро-Торпа-Циглера.

Научная новизна и практическая ценность работы. В ходе проведенного исследования был разработан основанный на реакции домино удобный метод синтеза тиено[3,2-6]пиридинов, содержащих в тиофеновом ядре различные заместители, представляющие интерес с точки зрения потенциальной биологической активности полученных соединений. При этом оба цикла, пиридиновый и тиофеновый, замыкались без выделения промежуточных соединений, а исходными соединениями служили производные малоновой кислоты и сероуглерод.

Разработан удобный мультикомпонентный метод синтеза 4-арил-5,6-

полиметилен-3-цианопиридин-2(1//)-тионов. На их основе, с использованием

реакции домино тип: реакция 8ц2 —+ реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-

Гуареши, были синтезированы новые аннелированные тиенодипиридины. Этот

метод был распространен на синтез тиенодипиридинов, аннелированных со стероидным каркасом.

Разработан метод синтеза новых гетероциклических систем, изомерных изотиазолотиенопиридинов на основе 3,5-димеркапто-4-цианоизотиазола. Схема реакции и ее региоселективность подтверждены выделением соответствующих интермедиатов.

В рамках поставленных в начале исследования задач был разработан уникальный подход к синтезу неизвестных ранее гетероциклических систем, тиенотиенопиридинов и тиенотиенопиримидинов. Подход заключается в последовательном проведении двух домино реакций: реакция SN2 —> реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши и реакция SN2 —► реакция Торпа-Циглсра. Данный one-pot метод синтеза позволяет легко и с высокими выходами получать трициклические гетероциклы из ациклических предшественников. Показана возможность синтеза таких соединений путем инверсии порядка реакций домино.

Данный подход также был распространен на синтез несимметрично замещенных тиено[2,3-6]тиофенов. С целью повышения выходов целевых соединений был применен метод разбавления. С использованием данного подхода были синтезированы неизвестные ранее гетероциклические аналоги природного антиракового вещества фенстатина.

Большинство разработанных методов синтеза были трансформированы в комбинаторные. Это позволило легко получать широкий ряд производных гетероциклических соединений, что является актуальным при исследовании их биологической активности.

Полученные в ходе работы соединения, содержащие пиридин-2( 1 Я)-оновый фрагмент, были использованы в многокомпонентном синтезе неизвестных ранее аннелированных 2-амино-З-цианопиранов.

Проведенные биологические испытания полиалкоксифенилзамещенных

тиено[2,3-й]тиофенов, тиено[3',2':4,5]тиено[3,2-6]пиридина, тиено[3',2':4,5]-

тиено[3,2ч/]пиримидина, и пирано[2",3":4',5']пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-

2. Синтез изомерных изотиазолотиенопиридннов на основе димеркаптоизотиазола по реакции домино тип: реакция Sn2 —» реакция Торпа-Циглера —► реакция Торпа-Гуареши.

После того, как были получены хорошие результаты при использовании 4-хлорацетоуксусного эфира в реакциях с 3-циаиопиридинтионами, содержащими только один, способный алкилироваться атом серы, была исследована возможность использования полифункциональных стартовых соединений, содержащих как минимум два реакционноспособных центра. Одним из таких соединений является 4-цианоизотиазол-3,5-дитиолат натрия (16), атомы серы в котором имеют разную реакционную способность, что можно использовать для селективного их алкилирования различными алкилгалогенидами. На его основе нами был разработан one-pot метод синтеза изомерных изотиазолотиенопиридинов 17а,b по реакции домино тип: реакция Sn2 —* реакция Торпа-Циглера —► реакция Торпа-Гуареши (Схема 5). Каждый из изомеров был получен путем варьирования порядка прибавления алкилирующих реагентов (4-хлорацетоуксусного эфира (8) и подметана (18)). Таким образом, первоначально образуются изомерные изотиазолы 19а,Ь, которые затем циклизуются в соответствующие изотиазолотиенопиридины.

Структуры соединений 17а,b схожи между собой и, хотя ЯМР 'Н спектры подтверждают их строение и отсутствие примеси второго изомера, однозначно доказать их строение на основе этих данных было затруднительно. В связи с этим, нами были выделены в чистом виде промежуточные соединения 19а и 19Ь, и структура их была однозначно установлена методом рентгеноструктурного анализа (рис. 1 и 2).

Схема 6.

КОН, EtOH, 10°С

ZCH2CN + CSj 22а,b 23

Z^CN

S^sk

Z CN

* X

HS SK

21 а, Ь

Sn2 reaction

ISN

2KOH, EtOH, A

Дз\-со2с2н5 «ie9ler KS^sV7

\ EtOH, A

/, л v—CO2C2H5

Thorpe-

Guareschi

reaction

kAV

он

HalCH,R

Z»CN(a), CONH2 (b)

RH2CS

Дальнейшая реакция алкилирования соли 21 4-хлорацетоуксусным эфиром (8) протекает высоко региоселективно по одному атому серы. Для завершения процедуры домино-реакции к реакционной смеси добавляют избыток КОН в этаноле для последовательного протекания реакций Торпа-Циглера и Торпа-Гуареши. Такая последовательность реакций повышает региоселективность и выход (58 - 88%) конечных соединений 20 (Табл. 3).

Таблица 3. Замещенные тиено[3,2-6]пиридины 20.

N 7. R Выход, % N Z R Выход, %

20а CN 3-F-QH4-NHCO 59 20i CONH2 4-СНз-С«Н( 88

20 b CN (CH3)2CH-NHCO 62 20j CONH: Ad'-CO 87

20с CN 4-CFj-QH4-NHCO 58 20k CONH2 4-N(CH,)rC<H4-NHCO 70

20d CN OCHN 65 201 CONH2 4-Cl-C6IL,-CH2NHCO 63

20е CN ОС xs NHCO 73 20m CONH2 (CHJ)2CHNHCO 58

20f CN 3-С1-4-СИ]-С6Н,-ННСО 58 20n CONH; 3,4-0CH20- QHj-CO 59

20g CN н3с. cu JtL HjC^S^NHCO 82 20o CONHj fx NS NHCO 60

20h CN ft S NHCO 64 20p CONH2 OCHN 0 CH3 59

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ларионова, Наталья Андреевна, Москва

на правах рукописи

04201450365 /

Ларионова Наталья Андреевна

СИНТЕЗ ПОЛИАННЕЛИРОВАННЫХ 14-, О-, в-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПО РЕАКЦИЯМ ДОМИНО

Специальность 02.00.03 - органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Анатолий Михайлович Шестопалов

Москва - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

Введение...........................................................................................................4

1. Синтез гетероциклических соединений по реакции домино тип реакция —> реакция Торпа-Циглера (литературный обзор).......................................................................7

1.1. Синтез тиофенов, пирролов, фуранов и других гетероциклов.......................................7

1.1.1. Синтез 3 -аминотиофенов............................................................................................7

1.1.2. Синтез 3-аминопирролов...........................................................................................14

1.1.3. Синтез 3-аминофуранов............................................................................................17

1.2. Синтез бициклических гетероциклических систем.......................................................19

1.2.1. Тиофены, пирролы и фураны, аннелированные с пятичленными гетероциклами20

1.2.2. Тиофены, пирролы и фураны, аннелированные с шестичленными гетероциклами...........................................................................................................................25

1.3. Синтез гетероциклических соединений с использованием трехтактных реакций домино...........................................................................................................................................37

1.4. Синтез гетероциклических соединений на основе комбинирования двух реакций домино...........................................................................................................................................46

2. Обсуждение результатов..................................................................................51

2.1. Синтез тиенодипиридинов...............................................................................................51

2.1.1. Синтез 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1Н)-тионов, содержащих полиалкоксиарильные заместители........................................................................................51

2.1.2. Синтез тиенодипиридинов на основе 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1 Н)-тионов......................................................................................................................................54

2.1.3. Синтез тиенодипиридинов, аннелированных со стероидным остовом................56

2.2. Синтез изомерных изотиазолотиенопиридинов на основе димеркаптоизотиазола по реакции домино тип две реакции Бы2 —> реакция Торпа-Циглера —> Торпа-Гуареши.........57

2.2.1. Однореакторный метод синтеза изомерных изотиазолотиенопиридинов...........58

2.2.2. Двухстадийный метод синтеза изомерных изотиазолотиенопиридинов.............59

2.3. Синтезы аннелированных гетероциклических систем на основе

димеркаптометиленмалононитрила и его производных..........................................................61

2.3.1. Синтез новых тиенопиридинов по реакции домино тип реакция —> реакция Торпа-Циглера —» реакция Торпа-Гуареши...........................................................................62

2.3.2. Синтез тиено[3,2-6]пиридинов, содержащих замещенную амидную группу......63

2.3.3. Синтез фенилгетарилсульфонов...............................................................................65

2.3.4. Реакция 4-хлорацетоуксусного эфира с сероуглеродом и цианоуксусным эфиром...................................................................................................................................... 66

2.4. Синтез тиенотиенопиридинов и пиримидинов сочетанием домино реакций тип реакция —» реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши и тип реакция —»■ реакция Торпа-Циглера...............................................................................................................68

2.5. Синтез несимметричных тиенотиофенов по реакции домино тип реакция 8ы2 —» реакция Торпа-Циглера —»■ реакция —> реакция Торпа-Циглера и их биологическая активность.....................................................................................................................................71

2.5.1. Синтез гетероциклических аналогов фенстатина...................................................73

2.6. Синтез полианнелированных пиранов на основе домино реакции тип: реакция Кневенагеля —» реакция Михаэля —> реакция гетеро-Торпа-Циглера...................................75

2.6.1. Синтез пиранов на основе тиенодипиридинов.......................................................75

2.6.2. Синтез пиранов на основе изомерных изотиазолотиенопиридинов.....................76

2.6.3. Синтез пиранов на основе тиенопиридинов............................................................78

2.6.4. Синтез пиранов на основе дитиенопиридинов.......................................................79

2.7. Биологические исследования...........................................................................................79

3. Экспериментальная часть.................................................................................81

Выводы.........................................................................................................122

Список литературы..........................................................................................123

Введение

Реакции домино прочно вошли в современную органическую химию, в том числе и в химию гетероциклических соединений. По определению Л.Титце, реакцией домино является превращение, которое включает две или более реакции с образованием новой связи, протекающие при идентичных условиях, причем каждое последующее превращение осуществляется по функциональным группам, возникшим в результате предшествующих реакций [1].

Реакции домино широко используются в синтезе пептидов, алкалоидов, лекарственных препаратов, красителей и других практически важных соединений. Примерами могут служить реакция Робинсона (синтез тропинона), реакция Ганча (синтез кардиотоника нифидипина), реакция Биджинелли (синтез гидрированных пиримидинов), реакция Гевальда (синтез 2-аминотиофенов).

Одним из таких подходов, часто применяемым в настоящее время в синтезе гетероциклических соединений, является использование реакции домино тип реакция 8^ —> реакция Торпа-Циглера. С ее помощью синтезируют широкий спектр соединений тиофенового, пиррольного, фуранового, пиридинового рядов, а также их поликонденсированные аналоги. Исходными соединениями для такого синтеза служат производные акрилонитрила, содержащие в Р-положении способные алкилироваться амино-, гидрокси- или меркаптогруппу. Вторым компонентом являются метиленактивные алкилгалогениды. Алкилирование по гетероатому и внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и активной метиленовой групп, протекают последовательно, без выделения промежуточных соединений, сразу приводя к получению гетероциклического соединения из двух ациклических предшественников.

На данный момент значительный интерес представляет синтез неизвестных ранее гетероциклических систем с использованием реагентов, позволяющих в рамках одной домино реакции замыкать больше одного гетероцикла. Так, недавно была разработана реакция домино нового типа: реакция 8к2 —> реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши. С ее помощью в одну стадию были получены замещенные тиено[3,2-6]пиридины из ациклических реагентов. Однако потенциал этой реакции раскрыт далеко не полностью. Наиболее перспективным направлением является разработка новых методов синтеза, предполагающих не просто использование конкретной реакции домино, а комбинирование нескольких реакций домино, что позволило бы легко и с высокими выходами получать новые сложные конденсированные гетероциклические системы.

Цель работы

Настоящая диссертационная работа посвящена разработке удобных методов синтеза новых полианнелированных N-, О-, S-содержащих гетероциклических систем с использованием реакций домино и их различных сочетаний. В качестве основной реакции мы рассматривали реакцию домино тип: реакция Sn2 —» реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши. В ходе исследования предполагалось изучить возможность ее сочетания с другими реакциями домино, такими как хорошо известная реакция Sn2 —» реакция Торпа-Циглера и реакция Кневенагеля —* реакция Михаэля —> реакция гетеро-Торпа-Циглера.

Научная новизна и практическая значимость работы

В ходе проведенного исследования был разработан основанный на реакции домино удобный метод синтеза тиено[3,2-6]пиридинов, содержащих в тиофеновом ядре различные заместители, представляющие интерес с точки зрения потенциальной биологической активности полученных соединений. При этом оба цикла, пиридиновый и тиофеновый, замыкались без выделения промежуточных соединений, а исходными соединениями служили производные малоновой кислоты и сероуглерод.

Разработан удобный мультикомпонентный метод синтеза 4-арил-5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1#)-тионов. На их основе, с использованием реакции домино тип: реакция Sn2 —> реакция Торпа-Циглера —► реакция Торпа-Гуареши, были синтезированы новые аннелированные тиенодипиридины. Этот метод был распространен на синтез тиенодипиридинов, аннелированных со стероидным каркасом.

В рамках поставленных в начале исследования задач был разработан уникальный подход к синтезу неизвестных ранее гетероциклических систем, тиенотиенопиридинов и тиенотиенопиримидинов. Подход заключается в последовательном проведении двух домино реакций: реакция Sn2 —» реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши и реакция Sn2 —» реакция Торпа-Циглера. Данный one-pot метод синтеза позволяет легко и с высокими выходами получать трициклические гетероциклы из ациклических предшественников. Показана возможность синтеза таких соединений путем инверсии порядка реакций домино.

Полученные в ходе работы соединения, содержащие пиридин-2(1Я)-оновый фрагмент, были использованы в многокомпонентном синтезе неизвестных ранее аннелированных 2-амино-3-цианопиранов.

Проведенные биологические испытания полиалкоксифенилзамещенных тиено[2,3-6]тиофенов, тиено[3',2':4,5]тиено[3,2-&]пиридина, тиено[3',2':4,5]-тиено[3,2-</]пиримидина, и пирано[2",3":4',5']пиридо[2',3':4,5]тиено[2,3-0]пиридина свидетельствуют о высоком потенциале противораковой активности данных соединений.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы были представлены на I Всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), II и III Международных научных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011 и Пятигорск, 2013), XV симпозиуме по химии гетероциклов «Blue Danube» (Оломоуц, Чехия, 2013), XVII Симпозиуме по медицинской химии RSC / SCI (Кембридж, Великобритания, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 статей и 5 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы

Материал диссертации изложен на 146 страницах, содержит 14 таблиц и 3 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 247 литературных источников. Ссылки на публикации по материалам диссертации выделены подчеркиванием. Нумерация литературы едина для всех разделов работы. Нумерация соединений и таблиц индивидуальная в каждом разделе

Благодарность

Автор выражает благодарность научному руководителю д.х.н., проф. Шестопалову А. М., коллегам к.х.н. Зубареву A.A., д.х.н. Родиновской JI. А., к.х.н. Федорову А. Е., к.х.н. Мортикову В.Ю. за помощь в работе, д.х.н., проф. Заварзину И.В. за предоставленный для исследований стероид, сотруднику ИНЭОС РАН к.х.н. Бушмаринову И.С. за проведение рентгеноструктурного анализа, сотрудникам РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН к.б.н. Анисимовой Н.Ю. и аспиранту Журавской А.Ю. за организацию и проведение биологических испытаний.

1. Синтез гетероциклических соединений по реакции домино тип реакция Sn2 —>

реакция Торпа-Циглера (литературный обзор)

Синтезы гетероциклических соединений, протекающие по схеме алкилирование гетероатома (реакция Sn2) с последующим внутримолекулярным взаимодействием нитрильной и активированной метиленовой групп (реакция Торпа-Циглера) достаточно давно и успешно используются для получения гетероциклических соединений. Причем, ранее эти синтезы не рассматривались как реакции домино и зачастую проводились не как домино-синтез, а как две отдельные реакции с выделением промежуточных соединений. В настоящее время они все чаще проводятся как one-pot процесс, что способствует увеличению выхода целевых соединений. С применением реакции домино тип реакция Sn2 —► реакция Торпа-Циглера получают большое количество как моноциклических, так и аннелированных гетероциклических соединений.

1.2.Синтез тиофенов, пирролов, фуранов и других гетероциклов 1.2.1. Синтез 3-аминотиофенов

В ряду пятичленных гетероциклов реакция домино тип реакция Sn2 —> реакция Торпа-Циглера наиболее часто применяется для синтеза тиофенов. Замещенные тиофены легко могут быть получены по следующей общей схеме (Схема 1). Вначале различными способами генерируют тиолят замещенного 2-меркаптоакрилонитрила 1, который легко алкилируется по атому серы алкилгалогенидами 2, содержащими активированную метиленовую группу, после чего происходит внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и метиленовой групп (реакция Торпа-Циглера) с замыканием 3-аминотиофенового цикла (4).

Схема 1.1.

Hal ^ EWG ^

Z^XN 2 Base ZNH2

rAs.k+ Sn2 reaction r^s^EWG Thorpe-Ziegler R^S>-EWG

3 reaction

1 4

Такой подход к синтезу тиофенов весьма удобен вследствие доступности исходных соединений и высокой реакционной способности интермедиатов. Образующийся в процессе реакции тиолят-анион легко вступает в реакцию алкилирования. Кроме того, метиленовая группа, участвующая в последующем замыкании цикла, активируется не только имеющейся группой EWG, но и атомом серы.

Исходный тиолят удобно получать из изотиоцианатов 6 и малононитрила (5а) [40], цианацетамида (5Ь) [2,3] или его N-замещенных аналогов (5с) [1-15] (Схема 2). Далее

сгенерированный тиолят 7 при кипячении в присутствии основания алкилируют различными а-галогенкетонами и эфирами 2, в частности, фенацилбромидом (2а) и бромацетоуксусным эфиром (2Ь), после чего происходит замыкание тиофенового цикла по реакции Торпа-Циглера. В ряде случаев в реакцию вводят предварительно выделенный тиол 10 или изомерное ему тиокарбамоил-производное 10а [2,3,5-14], из которого предварительно генерируют соответствующий тиолят. Как правило, продукт алкилирования (интермедиат 8) из реакционной среды не выделяют и циклизация следует непосредственно за реакцией алкилирования. Полученные таким образом 2,4-диаминотиофены 9 проявляют антибактериальную активность [6,8]. В случае использования в качестве алкилирующего реагента 3-(бромацетил)кумарина продукты реакции обладают противоопухолевой и антиоксидантной активностью [5].

Схема 1.2.

2 NH2

Z=CN (5а),

CONH2(5b),

CONR1R2(5c)

Thorpe-Ziegler R3HN"4S^-R4 reaction

Diversity of amides

h2N^cn

NH О

N^J^/CN

R3=Et, COPh, Ph Hal CI, Br

R4=COMe, COtBu, COPh, COOEt Base Et3N, KOH Solvent EtOH, DMF

Соответствующие тиокарбамоил-производные могут быть получены и другими способами. Так, полученное в результате конденсации Кневенагеля соединение 11 конвертируется в тиоамид 12 под действием пентасульфида фосфора. Далее соединение 12 было обработано этилбромацетатом 2Ь в присутствии гидрида натрия с образованием тиофена 13 (Схема 1.3) [15].

PhMeC=C

P4S

HD'

4^10

О 11

PhMeC=C 12

BrCH2COOC2H5 (2b)/NaH H N COOC2H5

КЗ ' PhY^

<ь

Кроме описанных выше, в качестве исходных соединений могут выступать и другие производные ацетонитрила, например, алкил- и арилсульфонилацетонитрилы (5<1) [16-17] (Схема 1.4). При их взаимодействии с фенилизотиоцианатом 6а в присутствии основания образуется интермедиат 14, при реакции которого с различными алкилирующими агентами при кипячении в ДМФА образуются замещенные тиофены 16. При проведении реакции алкилирования в спиртовом растворе, возможно выделение промежуточного продукта 15 и дальнейшая его циклизация в присутствии триэтиламина.

Схема 1.4.

r NaOEt/KOH ROzS^CN + phN* _-

solvent

R02S CN PhHN S"K+(Na+)

HaK

,r1 (3)

Sn2 reaction

R=CH3 Ph, 4-CH3-C6H4

R1= CN, CONH2, COCH3, COPh, COCI, COOH, COOEt

Hal=CI, Br

Base: NaOEt, TEA Solvent: DMF, EtOH

PhHN S

ro2s4 nh2

it ^s R1

PhHN

Thorpe-Ziegler reaction

В рамках исследований по новым методам твердофазного синтеза гетероциклических соединений был разработан синтез тиофенов с использованием изотиоцианатов, связанных с полимерной смолой [18]. Они реагируют с различными замещенными ацетонитрилами с образованием тиоамидов, которые затем подвергаются алкилированию а-галогенкетонами. После замыкания цикла продукт реакции при обработке третичными аминами освобождают от полимерной подложки и получают замещенные тиофены без �