Синтез прекурсоров рецепторных самоорганизующихся систем: амфифильных производных каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НУГМАНОВ РАМИЛЬ ИРЕКОВИЧ

СИНТЕЗ ПРЕКУРСОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ САМООРГАНИЗУЮЩИХСЯ СИСТЕМ: АМФИФИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КАЛИКС [4] АРЕНОВ В СТЕРЕОИЗОМЕРНОЙ ФОРМЕ 1,3-АЛЬТЕРНАТ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005560578

1 8 ПАР 2015

КАЗАНЬ 2015

005560578

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель: Антипин Игорь Сергеевич

доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН

Официальные оппоненты: Мамардашвили Нугзар Жораевич

доктор химических наук, профессор, заведующий лабораторией Координационной химии макроциклических соединений Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, г. Иваново

Черезова Елена Николаевна

доктор химических наук, профессор кафедры технологии синтетического каучука Казанского национального исследовательского

технологического университета, г. Казань.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт

элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук, г. Москва

Защита диссертации состоится 13 мая 2015 года в 14.30 на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Академика Арбузова, д. 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН и на сайте http://iopc.ru.

Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. Академика Арбузова, д. 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан «11» марта 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Е.Е. Барская

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

В последние десятилетия в супрамолекулярной химии все больше внимание исследователей привлекает разработка биомиметических систем, принцип действия которых позаимствован у природы. К наиболее важным из них следует отнести самоорганизующиеся наноструктуры, обладающие высокой селективностью связывания целевых субстратов, поскольку они являются основой создания целой серии новых материалов, начиная от уникальных сорбентов и сенсорных устройств до искусственных антител и «интеллектуальных» (smart) средств направленной доставки лекарственных препаратов. Перспективным подходом для создания таких систем является метод молекулярного импринтин-га (molecular imprinting), основанный на формировании молекулярных отпечатков в присутствии специально введенных целевых молекул-темплатов (template — шаблон) с последующей фиксацией пространственно предорганизованных центров связывания за счёт ковалентной сшивки.

Принципиально новым подходом к созданию «молекулярных отпечатков» является самосборка отдельных рецепторных участков на, так называемой, «мягкой» (soft) поверхности, в качестве которой могут использоваться различные мембраны. Уменьшение степеней свободы за счёт перехода из трёхмерной системы в двумерную позволяет избежать полного инкапсулирования «гостя». Кроме того, темплат находится на поверхности мембраны и может быть легко удалён.

В связи с этим актуальной задачей синтетической органической химии является разработка эффективных подходов к получению строительных блоков -амфифильных молекул, включающих в свой состав участки для связывания и «якорные группы» (липофильные фрагменты), которые способствуют встраиванию и перемещению по поверхности мембраны. Это позволяет таким молекулам под действием темплата самоорганизовываться на поверхности мембраны для множественного и эффективного его связывания.

Очевидно, это предпочтительнее сделать в рамках единого синтетического протокола, который позволил бы в широких пределах варьировать природу рецепторных фрагментов в амфифильной молекуле. Кроме того, исключительно важно, чтобы рецепторная часть содержала не один участок связывания, а несколько. Это изначально, на уровне строительного блока, позволит повысить селективность взаимодействия с тем или иным участком темплата.

Каликсареновые макроциклы и их производные обладают важным для эффективного комплексообразования свойством предорганизации центров связывания. Кроме того, молекулы каликсаренов обладают другим важным преимуществом — они могут быть модифицированы различными фрагментами, как ам-фифильными, так и рецепторными, что позволяет получать комбинированные пространственно предорганизованные молекулярные структуры с рядом объединённых свойств, такими как амфифильность и селективность к определённым фрагментам молекул субстратов.

Целью работы является разработка эффективных и универсальных подходов к синтезу амфифильных адаптационных рецепторов на основе (тиа)каликс[4]аренов.

Научная новизна.

Предложен новый подход к синтезу амфифильных рецепторов на основе (тиа)каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат, имеющих две пространственно-разделенные области: липофильную, образованную длинно-цепочечными алкильными заместителями, и вариативную рецепторную, формируемую с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам.

Разработан новый метод получения дистально дизамещенных производных каликс[4]арена, содержащих алкильные заместители, с использованием микроволнового излучения, который позволяет повысить выходы целевых соединений до 90% (вместо 40-80%) и значительно сократить время реакции до 1 часа, (вместо 20-120 часов) по сравнению с ранее известными методами синтеза.

Показано, что в отличие от реакций, проводимых при обычном нагревании, в микроволновом синтезе время реагирования не зависит от длины вводимого на нижний обод каликс[4]арена алкильного радикала.

Разработаны и оптимизированы методики синтеза прекурсоров амфифильных рецепторов - аллил-, пропаргил-, бромалкил- и азидоалкильных производных (тиа)каликс[4]аренов, и получены 29 новых макроциклических соединений в стереоизомерных формах 1,3-альтернат и частичный конус.

Обнаружена неожиданно низкая реакционная способность 2-бромэтил- (и 3-бромпропил) производных (тиа)каликс[4]аренов в реакциях нуклеофильного замещения с азидами, где только использование микроволнового излучения позволяет осуществить данное превращение. Компьютерное моделирование показало, что причиной такого поведения являются стерические препятствия тыльной атаке (Бм2) нуклеофила со стороны близко расположенных объемных отреот-бутильных групп, что направляет взаимодействие по менее выгодному

механизму.

С использованием подходов хемоинформатики разработана модель для предсказания констант скоростей реакций бимолекулярного нуклеофильного замещения в ряду алифатических галогенидов азид-анионом. Показана ее применимость для стерически незагруженных (тиа)каликс[4]аренов.

Показана амфифильная природа бифункциональных тиакаликс[4]аренов в конфигурации 1,3-альтернат, содержащих длинноцепочечные алкильные и функционализированные триазольные заместители. Установлено взаимодействие иммобилизированного в мицеллах 3-(додецил-диметиламмоний)пропансульфоната амфифильного каликс[4]арена с ионами С<1(111), что приводит к повышению релаксационной эффективности последних.

Практическая значимость заключается в разработке эффективных методов синтеза широкого круга производных ди- и тетразамещенных (тиа)каликс[4]аренов с применением микроволнового облучения, которые поз-

воляют существенно увеличить выход целевых продуктов и сократить время реакции. Предложенный подход к получению амфифильных рецепторных макроциклов различной природы открывает широкие возможности для конструирования высоко селективных рецепторных систем на липидных мембранах. Разработанная модель предсказания реакционной способности алкилгалогенидов с азидами позволяет рационально выбирать условия синтеза ранее неизвестных производных каликс[4]аренов.

На защиту выносятся следующие положения:

Подход к получению амфифильных рецепторов на основе (тиа)каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат.

Выявленные синтетические особенности функционализации нижнего обода (тиа)каликс[4]аренов, включая реакции в условиях микроволнового облучения.

Методы синтеза прекурсоров амфифильных рецепторов - аллил-, про-паргил-, бромалкил- и азидоалкильных производных (тиа)каликс[4]аренов.

Модель предсказания реакционной способности алкилгалогенидов с азидами.

Амфифильные свойства полученных рецепторов и их иммобилизация на поверхности мицелл.

Апробация работы.

Основные результаты проделанной работы докладывались на следующих конференциях: VII International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, Russia, 2014; 6th International Symposium "Supramolecular Systems in Chemistry and Biology", Strasbourg, France, 2012; Всероссийской конференции с международным участием "Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетеро-аренов", Санкт Петербург, Россия, 2014; XXI Всероссийской конференции: "Структура и динамика молекулярных систем", Яльчик, Россия, 2014; Итоговой научной конференции ИОФХ им. А.Е. Арбузова, Казань, Россия, 2014.

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, а также 11 тезисов докладов в материалах симпозиумов и конференций.

Соответствие диссертации паспорту специальности.

Изложенный материал и полученные результаты по своим целям, задачам, научной новизне, содержанию и методам исследования соответствуют п.1 "Выделение и очистка новых соединений", п.З "Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул", п.9 "Поиск новых молекулярных систем с высокоспецифическими взаимодействиями между молекулами" паспорта специальности 02.00.03 - органическая химия и решает одну из основных задач органической

химии - установление структуры и исследование реакционной способности органических соединений, а точнее - разработку эффективных подходов к синтезу амфифильных производных каликс[4]аренов с заданными рецепторными свойствами.

Личный вклад соискателя.

Автор диссертационной работы принимал участие в постановке задач проведенного исследования, обсуждении и систематизации полученных результатов, написании статей, представлении докладов по теме на конференциях различного уровня; провел экспериментальную работу по синтезу, установлению структуры с применением ряда физических методов, таких как одно- и двумерная ЯМР, ИК, МАЬБ1 ТОР, новых и ранее известных соединений; разработал программное обеспечение для моделирования реакционной способности органических соединений; собрал базу данных реакций нуклеофильного замещения галогенидов азидами.

Работа выполнена в лаборатории химии каликсаренов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук и кафедре органической химии Казанского (Приволжского) федерального университета. Работа является частью исследований по темам, входящим в План НИР ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН «Дизайн рецепторных и амфифильных макроциклических соединений и создание многофункциональных супрамолекулярных структур и наночастиц» (№ гос.регистрации 01201157530), «Синтез и закономерности самоорганизации новых функциона-лизированных макроциклов и амфифилов - супрамолекулярных тектонов и разработка стратегии их применения в современных нано- и биотехнологиях» (№ гос. регистрации 01201455264 ) и грантам РФФИ (13-03-01005).

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 140 страницах печатного текста и содержит 11 таблиц, 68 схем, 51 рисунок и состоит из введения, литературного обзора, основных результатов, выводов, экспериментальной части и списка литературы, включающего 205 ссылок на отечественные и зарубежные работы.

Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу литературных данных о функционализации (тиа)каликс[4]аренов. Вторая - изложению и обсуждению результатов собственных исследований. Экспериментальные данные приведены в третьей главе.

Основное содержание работы

Для достижения поставленной цели в рамках диссертационной работы решали следующие задачи: последовательное формирование гидрофобной области и гидрофильной (рецепторной) области на платформе (тиа)каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-алыпертат в рамках единого синтетического протокола, с применением подходов клик-химии.

прекурсоры рецепторных фрагментов г~

9 он он 9

«ТГ'он н0

Рисунок 1. Общая стратегия синтеза прекурсоров амфифильных рецепторов на основе каликсаренов.

В связи с этим, для осуществления первого этапа (Рисунок 1) - формирования липофильной части молекулы - были разработаны методы получения диза-мещенных по нижнему ободу амфифильных производных (тиа)каликсаренов в условиях микроволнового облучения и реакции Мицунобу. Следующий шаг — получение прекурсоров реакций азид-алкинового циклоприсоединения - ази-доалкильных 1а или алкинильных 1Ь групп, позволяющих методами клик химии селективно с высокими выходами вводить широкий круг функциональных заместителей для формирования рецепторной части молекулы.

1.1 Формирование гидрофобной области на макроциклической платформе (тиа)каликс[4]аренов

1.1.1 Влияние микроволнового излучения на реакции алкилирования ка-ликс[4]аренов

Классический подход к функционализации нижнего обода ка-ликс[4]аренов, в частности, к введению алкильных групп, заключается в проведении реакции соответствующих галогеналканов и макроциклов в присутствии различных оснований. В этих условиях время реакции существенно зависит от длины углеводородного заместителя используемого галогеналкана. В случае ко-роткоцепных заместитей (до 5 углеродных атомов) время протекания реакции составляет от 10 до 20 часов, тогда как для галогеналканов с большей длиной углеводородной цепи требуется уже до 120 часов нагрева.

На первом этапе были исследованы закономерности реакций алкилирования каликсаренов галоидными алкилами под действием микроволнового излучения, в том числе влияние длины углеводородной цепи, уходящей группы, катализатора межфазного переноса (МФК) и соотношения реагентов. Установлено, что скорость взаимодействия не зависит от длины алкильной группы, в отличие от реакций, проводимых при обычном нагреве. Выход дистального ди-эфира составлял 75- 85% через 40 минут микроволнового облучения (мощность 300 Щ.

Как и следовало ожидать, природа уходящей группы значительно влияет на скорость реакции и выходы продуктов (Рисунок 2). Так, в случае реакции с хлорбутаном первоначально (10-20 мин.) наблюдается накопление моноэфира, что позволяет применять данную методику для получения труднодоступных моно-производных каликс[4]аренов. Отличительной особенностью данных реакций в условиях микроволнового облучения является близкая реакционная способность бром и иодалканов. В связи с этим в дальнейшем были использованы более доступные бромпроизводные.

О 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100

Время, мин. Время, мин. Время, мин.

Рисунок 2. Зависимость выхода продуктов реакции галогенбутанов с трет-бутилкаликс[4]ареном от времени ее проведения.

Оптимальными условиями проведения изученных реакций алкилирования являются: растворитель — ацетон; мощность микроволнового излучения 300 время реагирования 1 час; 20% мольный избыток бромалкана, что на порядок меньше в сравнении с обычным нагревом; добавка МФК тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ) и карбонат калия в качестве основания. В этих условиях выходы диэфиров 1 и 2 составляют 90-92% (Схема 1).

Схема 1.

Из литературы известно, что дизамещённые производные тиака-ликс[4]арена 3, 4, в отличие от классических каликс[4]аренов 1, 2, не получаются с хорошими выходами реакцией с галогеналканами в условиях основного катализа. В связи с этим для синтеза производных тиакаликс[4]арена был приме-

нен известный подход, основанный на реакции Мицунобу. Соответствующие диэфиры 3, 4 были получены с хорошими выходами (63-81%).

t-Bu j"Bu j-Bu !"Bu t-Bu j-B" j-Bu !"Bu

куЗД ss iuxui —

b\ T r^s toluene T T^S

ОН ОН ОН НО ОН О О но

н2п+,'с/ хспн2„+1

Схема 2.

Таким образом, в результате проделанной работы удалось разработать высокоэффективные методы синтеза дизамещённых производных (тиа)каликс[4]аренов с длинноцепочечными алкильными заместителями с высокими выходами за малое время реакции.

1.2 Формирование гидрофильной рецепторной области на макроцикличе-

ской платформе (тиа)каликсаренов

Для достижения универсальности синтетического протокола, позволяющего в широких пределах варьировать гидрофильные рецепторные области в ам-фифильных каликсаренах, было предложено использовать реакции клик-химии, поскольку они в наибольшей степени удовлетворяют основными принципами, которые были сформулированы нами для модификации платформы (тиа)каликс[4]арена: (I) быть модульными; (II) иметь широкую область применения; (III) быть стереоспецифичными; (IV) протекать с высоким выходом; (V) быть атомэкономичными. Из всех реакций клик-химии было выбрано азид-алкиновое циклоприсоединение, катализируемое солями одновалентной меди (CuAAC).

Схема 3.

Принципиально важно, что оба компонента 1,3-диполярного циклоприсо-единения: и тройная связь, и азидо-группа, могут быть «закреплены» на (тиа)каликсареновой платформе (Схема 3), что открывает широкие синтетические возможности получения разнообразных макроциклических прекурсоров для синтеза новых амфифильных рецепторов, имеющих различные центры связывания. В работе было изучено оба направления получения бифункциональных (тиа)каликсаренов: введение как терминальной ацетиленовой связи (про-паргильные группы), так и азидо-группы через спейсер к модифицированному гидрофобными алкильными группами макроциклу. Были опробованы два метода синтеза: по Вильямсону и Мицунобу.

Введение двух пропаргильных групп в диалкилзамещенные ка-ликс[4]арены с хорошим выходом провести не удалось даже при высокой температуре: образовывалась смесь продуктов в конфигурациях 1,3-альтернат и частичный конус. Синтез с полной конверсией удалось провести только совместным применением гидроксида цезия в качестве основания, микроволнового облучения и межфазного катализатора ТВАВ с выходом продуктов более 80% в конфигурации частичный конус, вместо ожидаемой 1,3-альтернат (Схема 4).

R- H, tBu

5 (R=H), 6 (R=lBu)

Схема 4.

Соответствующие производные тиакаликс[4]арена 7, 8 (Схема 5) были получены с использованием обоих методов в виде смеси стереоизомерных форм частичный конус и 1,3-альтернат. Однако в условиях реакции Вильямсона выход смеси стереоизомеров бифункциональных тиакаликс[4]аренов значительно выше, чем в реакции Мицунобу (75-85 против 55-65 %).

I-Bu <"ВЧ

t-Bu l-Bu

LL

. .

О он он

С„н2„,

I

0

1

С„н2„,

1: x=Br, CsOH, ТВАВ acetone

2: х=ОН, DEAD, PPhj toluene

П

14

Схема 5.

В соответствии с результатами температурных ЯМР экспериментов, производные тиакаликс[4]арена 7, 8 конформационно подвижны и находятся в равновесии, что объяснимо при учёте большего размера макроцикла по сравнению с классическим каликс[4]ареном (Схема 6).

1-Ви !"Ви £~Ви

J

Р О / R

R- с„н2п+ь

п= 8 (8), 14 (7), СН2ССН (9)

Схема 6.

1.2.1 Теоретическое обоснование образования различных стереоизомерных форм полученных калике[4]аренов 5, 6

Для понимания причин образования продуктов тетразамещения макроциклов 5, 6 в конфигурации частичный конус было проведено квантово-химическое моделирование реакции нуклеофильного замещения брома в пропаргилбромиде оксианионом калике [4]арена 2 без учёта влияния растворителя методом теории 10

функционала плотности (ОРТ) с функционалом РВЕ в программном пакете РЯЖСША 6.

Расчеты показали, при термодинамическом контроле реакции более выгодно образование конфигурации частичный конус (разность энергий с 1,3-альтернат составила 3,24 ккал/моль), а при кинетическом контроле быстрее образуется конфигурация 1,3-алътернат (разность барьеров 2,19 ккал/моль).

Для экспериментального подтверждения расчётов было исследовано влияние температуры на соотношение стереоизомерных форм 1,3-алътернат и частичный конус продуктов 5, 6. По данным ЯМР реакционных смесей при увеличении температуры реакции, растёт доля стереоизомера частичный конус, что указывает на термодинамический контроль образования этого продукта. Таким образом, квантово-химическое моделирование и сопутствующие синтетические эксперименты показали, что в условиях микроволнового содействия реакции получить бифункциональные производные каликс[4]аренов, содержащие пропаргильные группы, в конфигурации 1,3-алътернат не представляется возможным.

1.2.2 Прекурсоры клик-реакций содержащие азидные группы

Очевидно, что одним из эффективных методов синтеза органических азидов является реакция нуклеофильного замещения галогена в легкодоступных галогенпроизводных азид-анионом. В связи с этим для получения целевых азидсодержащих макроциклов в условиях реакции Мицунобу были синтезированы бис-бромалкильные производные тиакаликс[4]арена 10, 11, содержащие длинноцепочечные алкильные заместители (Схема 7).

На следующей стадии, предусматривающей взаимодействие бромалкиль-ных производных 10 и 11 с азидом натрия, было обнаружено, что в типичных условиях проведения данной реакции она не происходит.

В связи с этим методами хемоинформатики был проведен анализ существующих данных по реакциям азидов с галогенпроизводными. Была разработана и апробирована модель, предсказывающая реакционную способность органических субстратов (алифатических галогенидов) в реакции нуклеофильного замещения с азид-анионом в качестве нуклеофила, с точностью близкой к

син29 С„н^,п=1,10 п = 2, И

Вг

Вг

Схема 7,

ошибке эксперимента для использовавшегося набора данных.

С применением полученной оптимальной модели было проведено предсказание констант скоростей реакции нуклеофильного замещения с азидом натрия для двух производных тиакаликс[4]арена, отличающихся стереоизомерной формой (1,3-алътернат А (макроцикл 11) и конус В, Схема 8) и модельного соединения (С, Схема 8).

Для производных В и С значения логарифма константы были предсказаны с высокой точностью. Заметим, что константы скорости реакций соединений В и С весьма близки, что говорит об отсутствии стерических препятствий для нуклеофильного замещения в конформации конус.

Компьютерное моделирование показало, что причиной низкой реакционной способности мароциклов 10 и 11 (А) являются стерические препятствия тыльной атаке (8М2) нуклеофила со стороны близко расположенных объемных трет-бутил ьных групп. Альтернативным механизмом нуклеофильного замещения в таких системах может быть 8М1 процесс. Однако в случае первичных бромидов он должен проходить с существенно большим энергетическим барьером, поэтому только использование микроволнового излучения позволяет осуществить данное превращение.

При проведении реакций в микроволновом реакторе нам удалось осуществить замещение с хорошими выходами (62 — 66%). Однако, стереохимический результат замещения различен для продуктов 12 (смесь: частичный конус и 1,3-алыпернат) и 13 (1,3-альтернат).

Вг

Вг

с (-2.3)

Схема 8.

10,1

ТУШ 140С, ЗЬ

(Ю ея.) ЫаЫ3

у 12а 1Щ

V

РМР 140С, ЗЬ МШ

(Ю еч.)

Б

Схема 9.

62%

Объяснить ироворот группы в случае макроцикла 10 можно течением реакции по механизму с диссоциацией С-Вг связи (Схема 10). Образующийся карбокатион А имеет 2 углеродных атома в алкильной цепи заместителя нижнего обода, что является достаточным условием для возникновения конформаци-онного равновесия «частичный конус — 1,3-альтернат». Увеличение длины спейсера на нижнем ободе до трех метиленовых групп (соединение 11) препят-

ствует такому провороту по стерическим причинам.

Схема 10.

Таким образом, для получения прекурсоров клик-реакций в конфигурации 1,3-альтернат нуклеофильным замещением на азидную группу необходимо использовать линкеры с длиной углеродной цепи не менее 3 атомов. Однако, несмотря на данное ограничение, протокол синтеза азидных прекурсоров на основе тиакаликс[4]аренов является более эффективным (высокий выход, простое выделение) по сравнению с пропаргильными производными, не гарантирующими (в случае тиакаликс[4]аренов 7, 8) или не позволяющими (в случае ка-ликс[4]аренов 5, 6) получения рецепторов в требуемой стереоизомерной форме 1,3-алътернат.

1.3 Создание рецепторной части (тиа)каликс[4]арена - клик-реакции

амфифильных производных

Заключительная часть синтетической работы была направлена на оптимизацию условий азид-алкиновой конденсации на (тиа)каликсареновой матрице с использованием обоих типов прекурсоров, содержащих либо тройные связи, либо азидо-группы в макроцикле.

С каликс[4]аренами 5, 6 в конфигурации частичный конус удалось получить продукты циклоприсоединения 14, 15 только под действием микроволнового облучения с выходами 47-49% (Схема 11).

я

я

о

|С|б»зз C,6l4

II 81-83%

III R=H, tBu , ,

5, о

Схема 11.

Интересный стереохимический результат был обнаружен при проведении клик-реакций с производными тиакаликсаренов 7, 8. Взяв в реакцию макро-

циклы, находящиеся в виде смеси конформеров (1,3-алътернат, частичный конус), мы ожидали получить смесь продуктов в тех же, что и исходные макроциклы, стереизомерных формах. Однако в ходе реакции образуются продукты только в конфигурации 1,3-алътернат (Схема 12, соединения 16 — 19).

—Вп

Схема 12.

Вероятным объяснением наблюдаемого проворота пропаргильных групп через макроциклическое кольцо и изменения конформации макроцикла из частичного конуса в 1,3-алътернат является образование комплексов с ионами меди. На схеме 12а представлен механизм катализа через образование тетра-ядерного комплекса меди, имеющийся в литературе. Применение данных представлений к ацетиленовым производным каликсаренов позволило предположить образование подобного комплекса в изученных реакциях, его структура, оптимизированная методом БРТ (РВЕ/Зг, РЫЯООА), приведена на схеме 126. Очевидно, что конформация 1,3-алътернат способствует такому комплексооб-разованию.

Схема 13.

В случае азидсодержащих производных каликсарена появляется возможность использовать как некаталитический, так и медь-катализируемый варианты осуществления реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Хорошо известно, что акцепторные заместители в ацетиленах активируют данную реакцию. В связи с этим реагентом для некаталитического циклоприсоединения была выбрана ацетилендикарбоновая кислота. По данным ТСХ образование соединения 20 с выходом 51 % происходит при 10-кратном избытке алкина за 20 часов при 40°С в ацетоне.

Для медь-катализируемых клик-реакций были использованы разработанные в рамках данной диссертационной работы методики с применением микроволнового содействия. В результате были получены продукты циклоприсоеди-нения 21, 22 с хорошими выходами (61-62%) за малое время реакции (Схема 14).

Схема 15.

Таким образом, можно с уверенностью говорить о применимости подходов клик-химии для синтеза рецепторных элементов на основе замещенных длин-ноцепочечными алкильными группами (тиа)каликс[4]ареновых макроциклов.

1.4 Изучение иммобилизации полученных продуктов клик-реакций в мицеллах ПАВ и комплексообразующнх свойств к нону Сс1(Ш)

Для изучения встраивания синтезированных амфифильных рецепторных молекул на основе каликсаренов в мицеллы был использован метод ядерной магнитной релаксации. Идея использовать катион гадолиния в качестве зонда для доказательства встраивания синтезированных каликсаренов в мицеллы основана на том, что поверхностно-активные вещества (катионные, анионные или цвитер-ионные), из которых образуются мицеллы, как правило, не взаимодействуют с Сс1(Ш), что подтверждается отсутствием изменения релаксационных параметров системы в его присутствии в водном растворе. Поэтому факт изменения релаксационной эффективности в мицеллярной системе в присутствии каликсареновых допантов, нерастворимых в воде, а, следовательно, солюбили-зированных ПАВ, может служить веским доказательством включения аммфи-фильных каликсаренов в мицеллы, образованные классическими поверхностно-активными веществами.

В связи с этим совместно с исследовательской группой проф. Амирова Р.Р. были изучены релаксационные и комплексообразующие свойства полученного

15

макроцикла 20, который, благодаря наличию карбоксильных групп, способен эффективно взаимодействовать с катионом гадолиния Оа(Ш).

В качестве основы использовалось цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество 3-(додецилдиметиламмоний)-пропансульфонат (ОМАРБ), которое показало наилучшие солюбилизирующие свойства. Добавление макроцикла 20 к БМАРЗ приводило к резкому возрастанию релаксивности в интервале рН 6-9, что свидетельствует о встраивании макроцикла 20 в мицеллу. На рисунке 3 представлены рН-зависимости коэффициента релаксационной эффективности раствора Ос!(Ш) от содержания амфифильного каликсарена.

Яг.М-'х-1 ЙОООО

70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000

10

11

12

13 рН

Рисунок 3. Изменение релаксивности в зависимости от рН среды системы Сс1(П1) - каликс[4]арен - БМАРБ: (1) С0(](ш) 0, 1 мМ, Скал„ксарен 0,5 мМ, Сомдрэ 10,0 мМ, (2) Сосцш) 0,1 мМ, Скш1икс[4]ар(:н 0,25 мМ, С0МЛРЗ 5,0 мМ, (3) Сы(Ш) 0,25 мМ, 0,25 мМ, Сомаря 5,0 мМ.

Из концентрационной зависимости накопления комплекса каликс[4]арена с Ос1(Ш) при рН 6,5 была определена стехиометрия комплексообразования, которая оказалась равной 1:1, т.е. карбоксильные группы обоих заместителей макроцикла участвуют в связывании одного катиона гадолиния.

Результаты проделанной работы свидетельствуют о наличии у полученных производных каликс[4]аренов выраженных поверхностно-активных свойств, благодаря чему они способны встраиваться в мицеллы и быть основой для создания адаптационных сенсорных систем.

Основные результаты и выводы

1. Предложен новый подход к синтезу амфифильных рецепторов на основе (тиа)каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат, имеющих две пространственно-разделенные области: липофильную, образованную длин-ноцепочечными алкильными заместителями, и вариативную рецепторную,

формируемую с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к ацетиленам.

2. Разработан новый метод получения дистально дизамещенных производных каликс[4]арена, содержащих алкильные заместители, с использованием микроволнового излучения, который позволяет повысить выходы целевых соединений до 90% (вместо 40-80%) и значительно сократить время реакции до 1 часа (вместо 20-120 часов) по сравнению с ранее известными методами синтеза.

3. Показано, что в отличие от реакций, проводимых при обычном нагревании, в микроволновом синтезе время реагирования не зависит от длины вводимого на нижний обод калике [4]арена алкильного радикала.

4. Разработаны и оптимизированы методики синтеза прекурсоров амфифиль-ных рецепторов - аллил-, пропаргил-, бромалкил- и азидоалкильных производных (тиа)каликс[4]аренов, и получены 29 новых макроциклических соединений в стереоизомерных формах 1,3-альтернат и частичный конус.

5. Обнаружена неожиданно низкая реакционная способность 2-бромэтил- (и 3-бромпропил) производных (тиа)каликс[4]аренов в реакциях нуклеофильного замещения с азидами, где только использование микроволнового излучения позволяет осуществить данное превращение. Компьютерное моделирование показало, что причиной такого поведения являются стерические препятствия тыльной атаке (Sn2) нуклеофила со стороны близко расположенных объемных «гре/и-бутильных групп, что направляет взаимодействие по более энергозатратному SN1 механизму.

6. С использованием подходов хемоинформатики разработана модель для предсказания констант скоростей реакций бимолекулярного нуклеофильного замещения в ряду алифатических галогенидов азид-анионом. Показана ее применимость для стерически незагруженных (тиа)каликс[4]аренов.

7. Показана амфифильная природа бифункциональных тиакаликс[4]аренов в конфигурации 1,3-альтернат, содержащих длинноцепочечные алкильные и функционализированные триазольные заместители. Установлено взаимодействие иммобилизированного в мицеллах З-(додецилдиметиламмоний)-пропансульфоната амфифильного каликс[4]арена с ионами Gd(III), что приводит к повышению релаксационной эффективности последних.

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1. Burilov, V.A. Microwave-assisted Alkylation of p-tert-butylcalix arene Lower Rim: The Effect of Alkyl Halides / V.A. Burilov, R.I. Nugmanov, R.R. Ibra-gimova, S.E. Solovieva, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // Mendeleev Commun. -2013. -V. 23, Iss. 2. - P. 113-115.

2. Burilov, V.A. Bifunctional Derivatives of (Thia)calix[4]arenes with Terminal Double and Triple Bonds: Synthesis and Azide-Alkyne Click Reactions / V.A. Burilov, R.I. Nugmanov, E. V. Popova, I.R. Nabiullin, S.E. Solovieva, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // Macroheterocycles. - 2014. - V. 7, Iss. 1. - P. 10-17.

3. Маджидов, Т.И. Соотношение «структура - реакционная способность» с

использованием подхода конденсированного графа реакций / Т.И. Мад-жидов, П.Г. Полищук, Р.И. Нугманов, А.В. Бодров, А.И. Лин, И.И. Баскин, А.А. Варнек, И.С. Антипин // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50, Вып. 4. - С. 473-478.

4. Нугманов, Р.И. Разработка моделей «структура-свойство» в реакциях нук-леофильного замещения с участием азидов / Р.И. Нугманов, Т.И. Маджи-дов, Г.Р. Халиуллина, И.И. Баскин, И.С. Антипин, А.А. Варнек // Журнал структурной химии. - 2014. - Т. 55, Вып. 6. - С. 1080 - 1087.

5. Nugmanov, R.I. Synthesis of amphiphilic calix[4]arene derivatives by using phase transfer catalysis with microwave heating / R.I. Nugmanov, V.A. Burilov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // 6th International Symposium «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology». Тезисы докладов. - Strasbourg, France, 2012. - C. 99.

6. Nugmanov, R.I. Catechol derivatives of thiacalix[4]arenes: new building blocks for MOF's design. / R.I. Nugmanov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin, A.I. Konovalov // 4th International Summer School: «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology». Тезисы докладов. - Regensburg, Germany, 2011. -C. 79.

7. Бурилов, B.A. Триазол-содержащие амфифильные производные (тиа)каликсарена: синтез и изучение комплексообразования в мицелляр-ных средах / В.А. Бурилов, P.P. Ибрагимова, Р.И. Нугманов, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // XXVI Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Тезисы докладов. - Казань, Россия, 2014. - С. 482.

8. Бурилов, В.А. Триазол-содержащие амфифильные производные (тиа)каликсарена: синтез и изучение комплексообразования в мицелляр-ных средах / В.А. Бурилов, P.P. Ибрагимова, Р.И. Нугманов, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // V Международная конференция по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, посвященная 290-летию основания Российской академии наук. Тезисы докладов. - Туапсе, Россия, 2014.-С. 64.

9. Ибрагимова, P.P. Бифункциональные производные п-трет-бутилкаликс[4]арена, содержащие непредельные и липофильные фрагменты / P.P. Ибрагимова, Р.И. Нугманов, В.А. Бурилов, И.Р. Набиуллин, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин // Всероссийская конференция с международным участием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов». Тезисы докладов. -Санкт Петербург, Россия, 2014. - С. 83.

Ю.Ибрагимова, P.P. Бифункциональные производные п-трет-бутилтиакаликс[4]арена, содержащие длинноцепочечные алкильные и ал-кинильные/алкилазидные фрагменты: синтез и клик-реакции / P.P. Ибрагимова, Р.И. Нугманов, В.А. Бурилов, И.Р. Набиуллин, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин // XXVI Международная Чугаевская конференция по координационной химии. Тезисы докладов. - Казань, Россия, 2014. - С. 496.

И.Ибрагимова, P.P. Бифункциональные производные п-трет-

бутилтиакаликс[4]арена, содержащие длинноцепочечные алкильные и ал-кинильные/алкилазидные фрагменты: синтез и клик-реакции / P.P. Ибрагимова, Р.И. Нугманов, В.А. Бурилов, И.Р. Набиуллин, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин // V Международная конференция по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, посвященная 290-летию основания Российской академии наук. Тезисы докладов. — Туапсе, Россия,2014.-С. 73.

12.Нугманов, Р.И. Прекурсоры рецепторных самоорганизующихся систем на базе производных каликс[4]аренов, содержащих непредельные фрагменты / Р.И. Нугманов, В.А. Бурилов, P.P. Ибрагимова, И.Р. Набиуллин, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин // Всероссийская конференция с международным участием «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов». Тезисы докладов. - Санкт Петербург, Россия, 2014. - С. 135.

13.Нугманов, Р.И. Прекурсоры рецепторных самоорганизующихся систем на базе производных каликс[4]аренов / Р.И. Нугманов, В.А. Бурилов, P.P. Ибрагимова, С.Е. Соловьева, И.С. Антипин // XXI Всероссийская конференция: «Структура и динамика молекулярных систем». Тезисы докладов. -Яльчик, Россия, 2014. - С. 99.

14.Попова, Е.В. Производные п-трет-бутилкаликс[4]арена, и его тиа-аналога, содержащие непредельные фрагменты / Е.В. Попова, Р.И. Нугманов, С.Е. Соловьева, В.А. Бурилов, И.С. Антипин // XXI Всероссийская конференция: «Структура и динамика молекулярных систем». Тезисы докладов. — Яльчик, Россия, 2014. - С. 31.

15.Фатыхова, Г.А. Дизайн и синтез прекурсоров клик-химии на основе производных каликс[4]аренов, содержащих азидные фрагменты на верхнем ободе и их клик-реакции с некоторыми терминальными алкинами / Г.А. Фатыхова, В.А. Бурилов, Р.И. Нугманов, И.С. Антипин, А.И. Коновалов // V Международная конференция по физической химии краун-соединений, порфиринов и фталоцианинов, посвященная 290-летию основания Российской академии наук. Тезисы докладов. - Туапсе, Россия, 2014. - С. 88.

Подписано в печать 16.02.2015. Бумага офсетная. Печать цифровая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Тираж 100 экз. Заказ 98/2.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. (843) 233-73-59, 233-73-28