Синтез замещённых тетразолов в присутствии соединений цинка тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВОРОНА Светлана Владимировна

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЁННЫХ ТЕТРАЗОЛОВ В ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ЦИНКА

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

I1 АПР 2015

Санкт-Петербург 2015

005567599

ВОРОНА Светлана Владимировна

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЁННЫХ ТЕТРАЗОЛОВ В ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ЦИНКА

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2015

Работа выполнена на кафедре теоретической и прикладной химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна»

Научный руководитель: Зевацкий Юрий Эдуардович

доктор химических наук, профессор кафедры теоретической и прикладной химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна»

Официальные оппоненты: Васильев Александр Викторович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С.М. Кирова»

Храмчихин Андрей Владимирович

кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» (г. Иваново)

Защита состоится « 20 » мая 2015 г. в 16.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02 в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, ауд. каф. РСТ.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СП6ГТИ(ТУ) и на сайте организации по следующей ссылке http://technolog.edu.ru/ru/documents/file/2048-2015-03-12-l3-44-01.html

Замечания и отзывы в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять на имя ученого секретаря по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет). Справки по тел.: (812) 494-93-75; факс: (812) 712-77-91; e-mail: dissowet@technolog.edu.ru

Автореферат разослан « ¿.0 » апреля 2015 г.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02 кандидат химических наук, доцент

Н.Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

В настоящее время химия гетероциклических соединений продолжает успешно развиваться как одно из приоритетных направлений химической науки, что связано с практическим значением этих соединений.

Тетразолы являются важнейшими гетероциклическими соединениями, которые успешно используются как синтетические биоизостеры различных функциональных групп в биологически активных веществах. Они не обнаружены в природе, вследствие чего обладают устойчивостью к метаболическим процессам в организме человека, что позволяет увеличить стабильность лекарственного препарата при введении в его структуру тетразольного фрагмента. Широкое применение тетразолов в медицине, биохимии, сельском хозяйстве в значительной степени способствовало развитию химии этих соединений.

Среди тетразолов различного строения, известных в настоящее время, особое место занимают замещённые тиотетразолы, область практического применения которых не ограничена только биологически активными веществами и лекарственными препаратами. Например, тиотетразолы используются в качестве ингибиторов коррозии, в качестве окислительно-восстановительных пар в солнечных батареях на основе наноуглеродных трубок и при получении наночастиц металлов. Среди лекарственных препаратов на основе тиотетразолов необходимо отметить высокоэффективные и широко используемые в терапевтической практике р-лактамные антибиотики цефалоспоринового и цефалицинового ряда. Также в ряду тиотетразолов обнаружены соединения, обладающие антигипертензивным действием, противоязвенной и противотуберкулёзной активностью.

Отметим, что широкому применению тиотетразолов препятствует их относительная труднодоступность. Несмотря на наличие обширных сведений о получении и применении 5-замещённых 1//-тетразолов, до сих пор со значительными сложностями связаны препаративные синтезы 5-замещённых сульфанил-1//-тстразолов из соответствующих тиоцианатов. Также мало изучены методы получения 2-замещённых 2//-тетразол-5-тиолов.

В свете вышеизложенного разработка эффективных и безопасных методов синтеза 5-замещенных тиотетразолов из соответствующих тиоцианатов является актуальной задачей. Решение этой проблемы позволило бы усовершенствовать методы синтеза 5-замещенных 1Н-тетразолов из алифатических и ароматичесих нитрилов и разработать новые методы синтеза 2-замещенных 2//-тетраюл-5-тиолов.

Степень разработанности темы диссертационного исследования.

1-Замещённые 5-тиотетразолы являются одними из наиболее широко применяемых соединений ряда тетразола. Методы их получения хорошо изучены, а сами эти соединения используются в качестве ингибиторов коррозии, а также в синтезе веществ, проявляющих противотуберкулёзную активность, антивирусную активность (в том числе против ВИЧ), антибактериальную активность в отношении широкого ряда грамположительных бактерий, противогрибковую активность и противораковую активность. В то же время сведений об их изомерах - 2-замещённых 2#-тетразол-5-тиолах, которые могут найти аналогичное применение, практически не обнаружено. Это, по-видимому, связано с отсутствием удобных методов синтеза таких соединений.

Также, несмотря на наличие обширных сведений о получении и применении 5-замещённых 1//-тетразолов, до сих пор остаётся не решённой проблема препаративного синтеза 5-замещённых сульфанил-1//-тетразолов, что связано с термической нестабильностью как продуктов реакции, так и реагентов, и 5-алкил-Ш-тетразолов с алифатическими (электронодонорными) заместителями, которые дезактивируют субстрат в реакции [2+3] циклоприсоединения.

Цели и задачи диссертационного исследования. Целью диссертационного исследования является разработка эффективного метода получения 5-замещённых сульфанил-

Ч \

1#-тетразолов на основе термически нестабильных тиоцианатов, а также создание универсального метода синтеза 2-замещённых 2#-тетразол-5-тиолов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• определить оптимальные условия для получения 5-замещённых сульфанил- 1//-тетразолов, в том числе ранее труднодоступных;

• осуществить синтез как новых, так и известных 5-замещённых сульфанил- 1/У-тетразолов;

• определить область применения предлагаемого метода для получения широкого круга 5-замещённых 1//-тетразолов;

• изучить механизм образования 5-замещённых 1//-тстразолов в выбранных оптимальных условиях;

• разработать простой и эффективный метод получения 2-замещённых 2//-тетразол-5-тиолов, показать возможность их дальнейшей функционализации.

Научная новизна: разработан эффективный метод синтеза 5-замещённых 1//-тетразолов в присутствии соединений цинка, основными преимуществами которого являются малая продолжительность и мягкие условия реакции, а также хорошие выходы целевых продуктов. Данный метод позволяет использовать различные субстраты, в том числе термически нестабильные тиоцианаты и дезактивированные алифатические нитрилы.

Предложен оригинальный многостадийный механизм [2+3] циклоприсоединения азида натрия к органическим нитрилам и тиоцианатам в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах, основанный как на экспериментальных данных, так и на результатах квантово-химических расчётов. Показано, что спирт непосредственно участвует в данной реакции, являясь не только растворителем, но и реагентом. Доказано, что в реакции участвует азид-ион в виде смешанной соли цинка гпСШз. Сделано предположение о структуре образующихся в ходе реакции интермедиатов, существенно снижающих энергию активации процесса [2+3] циклоприсоединения.

Разработан универсальный метод синтеза 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолов, не требующий жёстких условий реакции и использования опасных реагентов. Получен ряд новых, не описанных ранее в литературе соединений. Установлено, что 2-замещённые 2Я-тетразол-5-тиолы при взаимодействии с кислородом воздуха легко окисляются до соответствующих дисульфидов. Показано, что данное свойство не препятствует дальнейшей функционализации 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолов.

Теоретическая и практическая значимость: разработан эффективный метод синтеза 5-замещённых Ш-тетразолов в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах, позволяющий с высокими выходами за относительно короткое время получать 5-замещённые 1#-тетразолы независимо от электронных свойств заместителя. Предложенный метод позволяет избежать необходимости проведения синтеза в реакторе под давлением при использовании в качестве субстрата алифатических нитрилов, причём даже в случае ацетонитрила. Данный метод позволяет в исключительно мягких условиях с высокими выходами получать 5-замещённые сульфанил- 1//-тетразолы, в том числе ранее труднодоступные, на основе термически нестабильных тиоцианатов.

Предложен многоступенчатый механизм реакции [2+3] циклоприсоединения в присутствии соединений цинка в алифатических спиртах, дающий ключ к пониманию реакционной способности компонентов реакции и раскрывающий широкие синтетические возможности предлагаемого метода.

Разработан препаративный метод синтеза ранее труднодоступных 2-алкил-2//-тегразол-5-тиолов, отличающийся простотой и универсальностью, не требующий жёстких условий реакции и использования опасных реагентов.

Данные методы могут представлять практический интерес как способы получения потенциальных синтонов в синтезе биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Методология и методы исследования: для определения строения полученных в работе соединений использован комплекс современных физико-химических методов исследования,

включающий ИК спектроскопию, спектроскопию ЯМР на ядрах 'Н и 13С, элементный анализ. Выполнен масс-спектрометрический анализ впервые синтезированных соединений. Для установления механизма изучаемого процесса были проведены кинетические измерения при помощи ВЭЖХ, а также квантово-химические расчёты с использованием пакета программ вАМЕЗЗ (Ш).

На защиту выносятся:

• Метод получения 5-замещенных 1//-тетразолов из органических тиоцианатов и нитрилов;

• Предполагаемый механизм образования 5-замещённых 1 //-тетразолов в присутствии соединений цинка в алифатических спиртах.

• Метод получения 2-замещенных 2//-тетразол-5-тиолов и их дальнейшая функционализация.

Степень достоверности результатов проведённых исследований: исследование выполнено с использованием современных препаративных методов тонкого органического синтеза. Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов подтверждается согласующимися между собой данными, полученными различными и независимыми между собой современными химическими и физико-химическими методами. Сформулированные в работе выводы научно обоснованы и соответствуют современным научным представлениям.

Апробация работы: основные положения диссертации доложены и обсуждены на всероссийских и международных конференциях «Кластер конференций по органической химии Орг-Хим-Ю13 (Санкт-Петербург, 2013), «Менделеев-2014» (Санкт-Петербург, 2014), «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2014). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.

Публикации: по теме диссертации опубликовано в журналах из перечня ведущих периодических изданий ВАК 2 статьи, 3 тезиса докладов.

Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, трёх глав (литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части), заключения, списка использованной литературы (включающего 106 ссылок) и приложения. Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы, 15 рисунков, 34 схемы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Получение 5-замещённых 1Я-тетразолов из органических тиоцианатов и нитрилов

До сих пор основным методом получения 5-замещённых 1//-тстразолов является взаимодействие органических нитрилов с солями азотистоводородной кислоты в присутствии различных реагентов и катализаторов. Все эти способы требуют жёстких условий и длительного времени реакции. Практически во всех предлагаемых методах требуется температура не ниже 100 "С. Сокращение времени реакции может быть достигнуто только путём ещё большего увеличения температуры или использованием микроволновой активации. Применение высоких температур и длительной выдержки не является проблемой, если исходный нитрил и соответствующий тетразол достаточно стабильны в таких условиях, однако в случае тиоцианатов длительное нагревание уже при 85 °С ведёт к разложению как реагентов, так и продуктов. В результате ни один из методов, представленных в таблице 1, не даёт удовлетворительных результатов при получении тиотетразолов из тиоцианатов.

Одной из задач данного диссертационного исследования являлось максимальное снижение температуры реакции с целью предотвращения термического разложения реагентов и продуктов, а также сокращение времени реакции. Для разработки препаративного метода синтеза 5-замещённых сульфанил-Ш-тетразолов мы взяли за основу работу Шарплесса (таблица 1, п. 2), посвящённую получению 5-замещённых Ш-тетразолов в воде в присутствии солей цинка. В этой работе показано, что при кипячении в течение 24 часов были получены 5-

метилсульфанил-1//-тетразол с выходом 89% и 5-бензилсульфанил-1#-тетразол с выходом 57%. Низкий выход 5-бензилсульфанил-1#-тетразола можно объяснить термической нестабильностью как исходного субстрата, так и продукта реакции, а также недостаточной растворимостью бензилтиоцианата в воде и водно-спиртовых смесях.

Таблица 1 — Литературные экспериментальные данные по получению 5-фснил-1 И-

№ Реагенты Растворитель Т, °С Время, ч Выход, %

1 №N3, №Г4С1 ДМФА 125 7 ~ 100

2 №N3, гпВг2 Н20 100 24 76

3 №N3, Е1з№НС1 РЬЖ>2 100 8 98

4 №N3, Е1з№НС1 рычо2 100" 2 93

5 №N3, Си504-5Н20 ДМСО 140 1 98

6 №N3 №ИР/Н20 (9 : 1) 190 0.33 96

7 №N3, ТМБС1 ЫМР 220" 0.25 79

8 ТМЭ^, ТВАР Без растворителя 85 18 86

а Реакция проводилась в условиях микроволнового нагрева

С целью снижения температуры реакции и увеличения выхода продуктов мы изучили реакцию бензилтиоцианата с азидом натрия и хлоридом цинка при 50 °С в различных растворителях.

Таблица 2 - Влияние природы растворителя на реакцию бензилтиоцианата с №N3 (1.2 экв.) в присутствии 2пС12 (1 экв.) при 50 °С за 1,5 часа_

№ Растворитель Выход, %

1 МеСК 16

2 ДМСО Следы продукта

3 ДМФА Следы продукта

4 Н20 Следы продукта

5 СНзСООН Нет реакции

6 МеОН 48

7 ЕЮН 89

8 ¿-РгОН 92

9 л-РЮН 88

10 я-ВиОН 82

11 г-ВиОН 39

Как показано в таблице 2, алифатические спирты в данном случае показали себя наилучшими растворителями, в то время как растворители, традиционно применяемые в синтезе тетразолов, оказались неэффективными. Следует отметить, что выходы ожидаемого тетразола были заметно ниже при использовании как стерически-компактного метилового, так и стерически-объемного трет-бутилового спиртов. Таким образом, метод Шарплесса может быть существенно усовершенствован при использовании в качестве растворителей алифатических спиртов. В случае тиоцианатов такой подход позволяет снизить температуру и время реакции до 50 "Си 1,5 часов соответственно. Для дальнейших исследований нами был выбран изопропиловый спирт, как наиболее удобный и доступный растворитель.

Затем мы изучили реакцию бензилтиоцианата с азидом натрия в изопропиловом спирте при 50 °С в присутствии различных кислот Льюиса. Мы нашли, что выходы продукта реакции при использовании хлорида и бромида цинка оказались сопоставимыми, однако в присутствии хлорида железа (III), хлорида алюминия, бромида меди (II), бромида меди (I), оксида цинка, а также в отсутствии кислоты Льюиса образование 5-бензилсульфанил-1//-тетразола обнаружено не было. Для дальнейших исследований был выбран хлорид цинка, как более доступный реагент.

Мы провели реакции с различными по структуре тиоцианатами в присутствии азида натрия и хлорида цинка в изопропиловом спирте при 50 °С (схема 1), что позволило получить соответствующие тетразолы с хорошими выходами за короткое время (таблица 3). Исключение составил только чрезвычайно нестабильный тиоцианат 2.1 е, где выход тетразола 2.2 е не превысил 50%.

NaN3 (1.2 экв.), ZnCl2 (1 экв.) R S> R-S-C=N -

i - PrOH, 50 °C, 1.5 ч

H \

N-

-N

N

2.1 a-e

2.2 a-e

Схема 1

Таблица 3 - Получение 5-замещённых сульфанил-1//-тетразолов из органических

№ Тиоцианат Продукт Выход, %

1 2.1а а™ 2.2 a с « и L//N N--N 84

2 2.16 2.2 6 с н XJ L//N ^ч-!^ --N HO 82

3 2.1 в 2.2 в OL . » ----n 92

4 2.1 г О 2.2 г 91

5 2.1 д 2.2 д с H —-N 77

6 2.1 е О Jl^S—C=N H2N 2.2 е 0 I/ 47

Следует также отметить, что полная конверсия тиоцианата может быть достигнута только в присутствии одного мольного эквивалента соли цинка, так как при выдержке реакционной массы в течение 4-х часов в присутствии 0,5 мольного эквивалента хлорида цинка реакция не завершилась. Это объясняется тем, что во время реакции образуется большое количество осадка, содержащего цинковую соль тетразола. Элементный анализ осадка, отфильтрованного из спиртового раствора по окончании реакции, показал, что один атом цинка связан с одной молекулой 5-замещённого 1//-тетразола. А так как катион цинка выводится из зоны реакции вследствие низкой растворимости цинковой соли тетразола в изопропиловом спирте, то для успешного протекания реакции требуется брать тиоцианат и кислоту Льюиса в равном мольном соотношении.

Установив, что предлагаемый способ подходит для получения термически нестабильных тиотетразолов, мы исследовали реакции с различными алифатическими и ароматическими нитрилами, используя в качестве растворителя алифатические спирты (схема 2). Оказалось, что температура, которая может быть достигнута в изопропиловом спирте, недостаточна для быстрой конверсии. Было определено, что оптимальной является температура 95 "С для ароматических нитрилов в н-пропиловом спирте и 110 "С для алифатических нитрилов в н-бутиловом спирте.

В таблице 4 представлены различные 5-замещённые 1#-тетразолы, полученные по предлагаемому методу. Все использованные алифатические и ароматические нитрилы с хорошими выходами дают соответствующие тетразолы за сравнительно короткое время реакции.

Важно отметить, что предлагаемый способ позволяет избежать необходимости использования реактора под давлением для дезактивированных алифатических нитрилов, причём даже в случае ацетонитрила.

Высокая реакционная способность системы хлорид цинка - азид натрия в спиртах может быть проиллюстрирована на примере реакции с 1,2-фталодинитрилом. Использование 1 мольного эквивалента хлорида цинка и 1,2 мольных эквивалентов азида натрия приводит не к ожидаемому 2-(1#-тетразол-5-ил)бензонитрилу, а к смеси исходного вещества, моно- и дитетразола. В то же время использование 2 мольных эквивалентов хлорида цинка и 2,4 мольных эквивалентов азида натрия дает соответствующий дитетразол (2.4 и) с высоким выходом.

Таким образом, нами был разработан эффективный метод синтеза 5-замещённых 1Н-тетразолов. Данный метод имеет ряд преимуществ, таких как высокие выходы продуктов, малая продолжительность и мягкие условия реакции. Предложенный способ позволяет использовать различные субстраты, включая дезактивированные алифатические нитрилы и термически нестабильные тиоцианаты.

R1-C=N

R2OH, 95/ 110°С, 0.5- 10 ч R2 = и-Pr / и-Bu

2.3 а-к

2.4 а-к

Схема 2

№ Нитрил Растворитель т, °с Время, ч Продукт Выход, %

1 2.3 а Н3С-С=М л-ВиОН 110 10 2.4 а У> ^ N 51

2 2.3 6 С2Н5-С=Ы л-ВиОН но 10 2.4 6 53

3 2.3 в л-ВиОН 110 10 2.4 в 53

4 2.3 г м-ВиОН 110 10 2.4 г N 65

5 2.3 д л-РЮН 95 2 2.4 д Н 81

6 2.3 е и-РЮН 95 1 2.4 е 85

а Для получения дитетразолов 2.4 в, и использовали ЫаЫз (2.4 экв.) в присутствии гпСЬ (2 экв.)

2 Предполагаемый механизм образования 5-замещённых 1Я-тетразолов из органических нитрилов (тиоцианатов) и азида натрия в присутствии хлорида цинка в

алифатических спиртах

В традиционных методах получения 5-замещённых 1 Я-тетразолов из нитрилов интенсификация процесса достигается преимущественно путём увеличения температуры, так как реакция [2+3] циклоприсоединения является достаточно энергоёмкой.

Мы предположили, что в изучаемом процессе образования 5-замещённых 1#-тетразолов столь значительное снижение температуры и продолжительности реакции может быть обусловлено тем, что механизм данной реакции включает образование интермедиатов, существенно уменьшающих общую энергию активации этого процесса. С целью установления механизма образования 5-замещённых 1//-тстразолов мы изучили кинетические закономерности данного процесса на примере модельной реакции бензилтиоцианата с азидом натрия в присутствии хлорида цинка в изопропиловом спирте при 50 °С. Концентрации исходных веществ и продуктов реакции определяли с помощью ВЭЖХ.

При равном мольном соотношении реагентов (система является гетерогенной) кинетические кривые расходования бензилтиоцианата и накопления 5-бензилсульфанил-1//-тетразола носят линейный характер (рисунок 1).

Рисунок 1 - Кинетические кривые расходования бензилтиоцианата и накопления 5-бензилсульфанил-Ш-тетразола в /'-РгОН при 50 °С при равном мольном соотношении реагентов

Линейный характер зависимости концентрации реагента от времени говорит о нулевом порядке данной реакции по бензилтиоцианату, так как скорость реакции нулевого порядка постоянна во времени и не зависит от концентраций реагирующих веществ. Известно, что нулевой порядок реакции характерен для гетерогенных реакций в том случае, если скорость диффузии реагентов к поверхности раздела фаз меньше скорости их химического превращения.

Однако оказалось, что при проведении реакции при восьмикратном недостатке бензилтиоцианата (система также является гетерогенной) исчезает линейный характер зависимости расходования реагента и накопления продукта от времени (рисунок 2). Это говорит о том, что меняется лимитирующая стадия - скорость химического превращения бензилтиоцианата становится меньше скорости диффузии реагентов к поверхности раздела фаз, вследствие чего расчёты по методу Вант-Гоффа показали первый порядок реакции по бензилтиоцианату.

Рисунок 2 — Кинетические кривые расходования бензилтиоцианата и накопления 5-бензилсульфанил-1//-тетразола в /-РгОН при 50 "С при восьмикратном недостатке бензилтиоцианата

Далее мы нашли, что при использовании в качестве растворителя этиленгликоля все компоненты реакции находятся в растворе. При равном мольном соотношении реагентов при 50 "С в этиленгликоле характер зависимости расходования бензилтиоцианата и накопления 5-бензилсульфанил-1//-тстразола от времени уже не является линейным (рисунок 3), т. е. скорость процесса перестаёт зависеть от скорости диффузии реагентов к поверхности раздела фаз.

Рисунок 3 - Кинетические кривые расходования бензилтиоцианата и накопления 5-бензнлсульфанил-1Я-тетразола в этиленгликоле при 50 "С при равном мольном соотношении реагентов

Расчёты, проведённые на основе кинетических измерений в этиленгликоле при восьмикратном недостатке бензилтиоцианата (рисунок 4) также показали первый порядок реакции по этому реагенту.

Время, мин

Рисунок 4 — Кинетические кривые расходования бензилтиоцианата и накопления 5-бензилсульфанил-1/У-тетразола в этиленгликоле при 50 "С при восьмикратном недостатке бензилтиоцианата

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что при проведении реакции в изопропиловом спирте с равным мольным соотношением реагентов лимитирующей стадией процесса является образование реакционноспособной частицы, зависящее от растворимости исходных компонентов реакции.

Из всех используемых реагентов наименьшей растворимостью в изопропиловом спирте обладает азид натрия. Мы предположили, что скорость реакции при равном мольном соотношении реагентов лимитирована скоростью его растворения. Проведя холостой опыт в изопропиловом спирте (взаимодействие азида натрия и хлорида цинка без органического субстрата), мы обнаружили, что в процессе реакции образуется осадок (схема 3). Анализ показал, что это хлорид натрия, а весь загруженный в реакционную массу цинк находится в растворе. Аналогичный опыт был проведён в безводном ацетоне. После отфильтровывания хлорида натрия и упаривания фильтрата элементный анализ полученного осадка показал, что его состав соответствует смешанной соли цинка 7пС1Ыз.

1-РгОН / Ацетон I Т.пС\2 + №N3-2пС1Ы3 + №С1 {

Схема 3

Как было показано выше, при 50 °С в изопропиловом спирте реакция проходит до конца за 1,5 часа (схема 1), а в этиленгликоле - за 0,5 часа (однако применение этиленгликоля значительно затрудняет обработку реакционной массы вследствие его высокой температуры кипения). Также мы нашли, что в ацетоне реакция успешно проходит за 10 часов.

Из таблицы 1 видно, что при проведении реакции в ацетонитриле за 1,5 часа выход продукта составил 16%, а в ДМФА, ДМСО и воде наблюдаются только следы продукта. Это говорит о том, что при 50 "С в указанных растворителях скорость процесса циклоприсоединения оказывается слишком низкой. Также в таблице 1 показано, что выход продукта реакции зависит от структуры спирта. Всё это позволяет сделать предположение о том, что спирт является в данной реакции не только растворителем, но и реагентом.

Известно, что органические нитрилы вступают в реакцию Пиннера - взаимодействуют со спиртами в присутствии кислотного катализатора с образованием иминоэфиров. Мы предположили, что в данном случае присутствие в реакционной массе соединений цинка, как

кислот Льюиса, вызывает поляризацию CN-связи в нитриле и способствует образованию интермедиата-иминоэфира (схема 4).

+ _ ROH, ZnClN3 R-C=NH

R—C=N: —R—C=N:-I

50 °C О-R'

Схема 4

Образующийся в ходе реакции интермедиат-иминоэфир, по-видимому, существенно облегчает дальнейшие стадии изучаемого процесса - нуклеофильное замещение эфирной группы на азид-ион с последующей циклизацией, вследствие чего температура реакции для тиоцианатов может быть снижена до 50 °С, а для дезактивированных нитрилов не требуются повышенная температура и давление. Более низкая эффективность при использовании метилового спитрта в таком случае может быть объяснена высокой стабильностью интермедиата-иминоэфира в условиях реакции, так как нуклеофильность метокси-группы и азид-иона сопоставимы. Стерические затруднения ведут к снижению выхода продукта при использовании трет-бутилового спирта.

Далее с целью определения энтальпии образования продуктов реакции и энергии активации изучаемого процесса на примере ацетонитрила нами были проведены расчёты квантово-химическим гибридным методом функционала плотности B3LYP/6-31G с учётом влияния растворителя (этилового спирта) и нулевой колебательной энергии. Оказалось, что лимитирующей стадией процесса образования 5-замещённого 1//-тетразола из ацетонитрила и ZnClN3 в этиловом спирте является нуклеофильное замещение эфирной группы в интермедиате-иминоэфире на азидную группу с образованием интермедиата-имидоилазида, энергия активации которого составляет 45,24 кДж/моль (схема 5). В то же время в отсутствии кислоты Льюиса лимитирующей стадией процесса образования 5-замещённого 1//-тетразола из ацетонитрила и NaN3 в этиловом спирте является присоединение азид-иона к нитрилу с образованием интермедиата-имидоилазида, акгивационный барьер которого составляет 96,19 кДж/моль (схема 6).

Принимая во внимание известные данные по синтезу тетразолов из иминоэфиров, а также полученные данные квантово-химических расчётов, мы предложили следующий механизм реакции [2+3] циклоприсоединения азида натрия к органическим нитрилам и тиоцианатам в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах (схема 7).

Схема 5

Н3С—C=N: Na

CH3CN + NaN3 0,00 кДж/моль

-85,54 кДж/моль

"V

N—

■N Na \

/

N

Схема 6

При взаимодействии азида натрия и хлорида цинка образуется in situ смешанная соль цинка ZnClN3, которая выступает как в роли источника азид-ионов, так и в роли кислоты Льюиса, которая способствует поляризации CN-связи, вследствие чего спирт присоединяется к нитрилу с образованием интермедиата-иминоэфира. Далее при взаимодействии с азид-ионом интермедиат-иминоэфир легко превращается в интермедиат-имидоилазид, так как энергетический барьер реакции нуклеофильного замещения эфирной группы на азидную значительно меньше, чем при присоединении азид-иона к неакгивированному нитрилу. Полученный интермедиат-имидоилазид циклизуется, образуя цинковую соль 5-замещённого 1//-тетразола, которую затем разрушают для выделения целевого продукта.

EN + ROH

^C=NH

I .

О-R

ZnCIN,

-R'OH

C=N

I

N,

ZnCl

X-N

// \

ZnCl

l.OH" 2. H+

Схема 7

C//

-NH \

3 Синтетические возможности системы «NaN3 - ZnCh»

Обнаружив уникальную реакционную способность системы «NaN3 — ZnCb» в алифатических спиртах мы решили применить её для получения 4-замещённых 1/7-1,2,3-триазолов.

Впервые 4-замещённые 1Я-1,2,3-триазолы бьши получены путём непосредственного циклоприсоединения азотистоводородной кислоты к органическим ацетиленам: процесс проводили в запаянной ампуле при 110-115 °С в течение 40 часов, выход продукта составил

48%. Затем было предложено использовать в качестве реагента триметилсилилазид. В итоге был создан эффективный метод синтеза //-незамещённых триазолов - медь-катализируемое [2+3] циклоприсоединение триметилсилилазида к неакгивированным терминальным алкинам в системе МеОН-ДМФА.

Мы предположили, что активность системы «ЫаЫз — 2пС12» в алифатических спиртах может быть сопоставима с активностью триметилсилилазида и провели реакцию фенилацетилена с азидом натрия в присутствии хлорида цинка в н-пропиловом спирте, однако вместо ожидаемого 5-фенил-1 //-1,2,3-триазола получили 5-фенил-1 Я-тстразол с выходом 23% и большим количеством продуктов осмоления (схема 8).

Ph-

ЕСН

NaN3 (1.2 экв.), ZnCl2 (1 экв.) п - РЮН, 95°С, 5 ч

"Y

N-—

\

i N

N

Схема 8

Полученный результат аналогичен известным данным о циклоприсоединении азотистоводородной кислоты (получаемой in situ из NaN3 и СНзСООН) или азида аммония (получаемого in situ из NaN3 и NH4G) к а-стирилазиду, которое приводит не к ожидаемому 5-фенил-1Я-1,2,3-триазолу, а к 5-фенил-1Я-тетразолу с выходом 25%. Это объясняется тем, что образующийся во время реакции интермедиат 5-азидо-5-фенил-4,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазол претерпевает ретро-1,3-циклоприсоединение с выделением диазометана и образованием бензимидоилазида, который затем циклизуется в 5-фенил-1Я-тетразол (схема 9).

С1Ь

Ph—С—N—N=N "

HN3/NH4N3

ДМФА, 100 °С, 72 ч

1ЬС N "\ /

Ph—С—NH

-J=N

ch2n2

Ph—C=NH N—N=N

Ph '

-Y

N

Схема 9

Это говорит о чрезвычайной реакционной способности системы «№N3 - 2пС12» в алифатических спиртах. По-видимому, сначала к крайнему атому углерода в ацетилене присоединяется протон от спирта и первый азид-ион, образуя 5-азидо-5-фенил-4,5-дигидро-1Я-1,2,3-триазол. Затем присоединяется второй азид-ион и выделяется молекула диазометана (действительно, во время реакции выделяется газ) с образованием интермедиата-имидоилазида и последующей циклизацией, приводящей к 5-фенил-1Я-тетразолу.

Чтобы защитить атом углерода в фенилацетилене от замещения на атом азота, мы добавили в реакционную массу иодид меди (I) (т. к. одновалентная медь образует с ацетиленом соль, блокируя крайний атом углерода от замещения), лиганд (фенантролин), а также аскорбиновую килоту в качестве восстановителя. В результате в н-пропиловом спирте получили 5-фенил-1Я-1,2,3-триазол за 1,5 ч с выходом 86% (схема 10).

ЕСН

NaN3 (1.2 экв.), ZnCl, (1 экв.), Cul (0.25 экв.), фенантролин (0,25 экв.), аскорбиновая кислота (1 экв.)

п - РЮН, 95°С, 1,5 ч

2.5 " ■ ^ Схема 10

Аналогичный результат был получен при проведении данной реакции в ДМФА (с выходом 89%). Это говорит о том, что такая реакция уже не зависит от типа растворителя, так как ацетилен активируется солями меди (I), не образуя интермедиат-иминоэфир.

Всё вышесказанное позволяет сделать вывод об уникальной реакционной способности системы «№N3 - гпСЬ», которая при других типах активации кратной связи в субстратах к реакциям циклоприсоединения проявляется не только в алифатических спиртах и показывает её широкие синтетические возможности.

4 Синтез 2-замещённых 2//-тетразол-5-тиолов и 5,5'-дисульфандиилбис(2-алкил-2//-

тетразолов)

Наиболее рациональным методом получения 2-замещённых 2Я-тетразол-5-тиолов является алкилирование 5-тиотетразола, так как алкилирование — это простой путь синтеза замещённых тетразолов различного строения, получение которых другими способами невозможно. В данном случае исходным субстратом для проведения реакции алкилирования может рассматриваться 1//-тетразол-5-тиол. Однако характерным свойством тиотетразолов является то, что реакция алкилирования может идти не только по атому азота, но и по атому серы. Поэтому для успешного решения поставленной задачи требуется наличие защитной группы на атоме серы. Тем не менее, получение 1//-тегразол-5-тиола с последующим введением защитной группы связано с определёнными трудностями. Мы предложили вводить защитную группу на стадии образования тиоцианата, который затем следует превратить в соответствующий 5-замещённый сульфанил-1//-тетразол.

В литературе описано два основных метода получения замещённых тиоцианатов: взаимодействие алкилгалогенидов с тиоцианатами щелочных металлов (натрия или калия) и замещение гидроксильной группы в спиртах под действием на них тиоцианата натрия в нитрометане. Однако в обоих случаях галогениды и спирты с такими заместителями, которые могут выступать в роли легко уходящих защитных групп (например, трифенилхлорметан или трифенилкарбинол), за счет стабильности образующегося карбокатиона вместо желаемого тиоцианата дают изотиоцианат, как показано на схеме 11. Этот факт существенно ограничивает выбор защитных групп.

ЯХ + КаЗСЫ -Я® в5-С=Ы „-^ Б^С^М®-»-Я-Ы=С=5

-ИаХ

Схема 11

К образованию желаемых тиоцианатов приводят только те заместители, катионы которых не стабилизированы делокализацией электронной плотности. К ним относятся бензильная, ацильная и фенацильная защитные группы. Следует учитывать, что элиминирование бензильной группы требует достаточно жёстких условий, а с ацилгалогенидами трудно работать в связи с их высокой летучестью. Как оптимальный вариант, нами была выбрана фенацильная защитная группа.

В качестве исходного субстрата был выбран легкодоступный 2-оксо-2-фенилэтилтиоцианат (2.1 г). Следует отметить, что ни одним из описанных в литературе методов нам не удалось успешно получить из указанного субстрата 5-фенацилсульфанил-1//-тетразол (2.2 г). Тем не менее, предлагаемый нами усовершенствованный метод синтеза 5-замещённых сульфанил-1Я-тетразолов позволяет получать ранее труднодоступные соединения, в том числе и искомый тетразол 2.2 г.

При алкилировании соединения 2.2 г иодметаном, (бромметил)бензолом и 1-бром-4-(бромметил)бензолом была получена смесь 1- и 2-алкилтетразолов 2.6 а-в и 2.7 а-в соответственно (2.6 /2.7-1 : 2). Разделение изомеров проводилось при помощи колоночной хроматографии.

Более селективно алкилирование соединения 2.2 г проходит при использовании в качестве алкилирующих агентов трет-бутанола в среде хлорной кислоты и а-метилстирола в присутствии трихлоруксусной кислоты. В этих условиях 2-замещённые 2//-тстразолы 2.7 г, д получены с хорошими выходами без использования хроматографических методов очистки (схема 12).

5Ш Ка^гпСЬ

/-РЮН, 50 °С, 1.5 ч

Ч^

К. ш А1кХ, К2СОз

2.1 г

Ч^

N ацетон, 20 °С, 1-8 ч

2.2 г

Ч^

V

А1к / \ /

2.6 а-в

Ч^

\

N2

/

А1к

2.7 а-в

Ч^

А1к = СН3 (а); РЬСН2 (б); 4-ВгС6Н4СН2 (в) X = Вг, I

РЪ

СН

\

з (-ВиОН Н2С СН

СН,

2.2 г ■

НСЮ4

СН, 20 °С, 1.5 ч

2.7 г

С13СС02Н, СНС131 20 °С, 0.5 ч

\

Ч^

2.7 д

СН,

РЬ

сн3

Схема 12

Элиминирование защитной группы проводили путём восстановления магнием в метаноле в присутствии уксусной кислоты. Было обнаружено, что все полученные таким образом 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолы 2.8 а-д при хранении на воздухе окисляются до соответствующих дисульфидов 2.9 а-д. Особенно быстро окисление проходит в случае соединений 2.8 г, д. Образование дисульфидов 2.9 а-д может быть ускорено пропусканием воздуха через раствор тиолов 2.8 а-д в метаноле (схема 13). О

м&ЛсОН

т м—-Л1к -»-

МеОН, 40 °С, 0.5 ч ,!,—. /

N--N

2.7 а-д 28 »-л

Alk = СН3 (а); PhCH, (6); 4-ВгС6Н4СН2 (в); /-Ни (г); Ph(CH3),C (д)

Схема 13

Следует отметить, что тиолы и дисульфиды не могут быть надёжно охарактеризованы при помощи спектров ЯМР 'Н и С. Образование дисульфидов из соответствующих 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолов 2.8 а-д подтверждено данными масс-спектрометрического анализа и ИК спектроскопии. В ИК спектрах тиолов 2.8 а-д наблюдается отчётливый сигнал группы SH в области 2560-2547 см-'. При хранении соединений 2.8 а-д на воздухе интенсивность указанной полосы уменьшается вплоть до её полного исчезновения, одновременно с этим в области 474-456 см-1 появляется полоса, соответствующая связи S-S.

Возникает вопрос о том, будет ли препятствовать дальнейшей функционализации 2-алкил-2/7-тетразол-5-тиолов 2.8 а-д их склонность к образованию дисульфидов. На примере соединений 2.9 б, г, д мы продемонстрировали возможность получения 2-замещённых 5-алкилсульфанил-2//-тетразолов при проведении алкилирования в присутствии восстановителя. Синтез 2-алкил-5-алкилсульфанил-2#-тетразолов 2.10 б, г, д из дисульфидов 2.9 б, г, д проводили в присутствии магния и гидроксида калия при 20 °С в метаноле (схема 14). В указанных условиях соединения 2.10 б, г, д были получены с высокими выходами (82-89%).

Alk-N.

Mg, АсОН

N-Alk

/

МеОН, 40 °С, 0.5 ч

2.9 6, г, д

/

КОН, 20 °С, 1 ч

2.10 6, г, д

Alk = PhCH2 (б); <-Bu (г); Ph(Cll3)2C (д) Схема 14

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработан удобный и эффективный метод получения 5-замещённых сульфанил-1//-тетразолов путём взаимодействия органических тиоцианатов с азидом натрия в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах нормального и изо-строения.

2. Показано, что применение системы «NaNj-ZnCb» в алифатических спиртах позволяет синтезировать труднодоступные 5-замещённые 1//-тетразолы из дезактивированных алифатических нитрилов в мягких условиях.

3. В результате кинетических исследований реакции бензилтиоцианата с азидом натрия в присутствии хлорида цинка в алифатических спиртах методом ВЭЖХ установлено, что при проведении реакции в изопропиловом спирте с равным мольным соотношением реагентов лимитирующей стадией процесса является образование реакционноспособной частицы ZnClN3.

4. Предложен механизм образования 5-замещённых 1#-тетразолов в присутствии соединений цинка в алифатических спиртах, основанный как на экспериментальных данных, так и на результатах квантово-химических расчётов. Сделано предположение о роли спирта и установлена роль хлорида цинка в изучаемой реакции.

5. На примере фенилацетилена показано, что система «NaNj-ZnCb» может быть использована для синтеза 4-замещённых 1Я-1,2,3-триазолов из терминальных ацетиленов.

6. Разработан универсальный метод синтеза 2-алкил-2//-тетразол-5-тиолов с использованием фенацильной защитной группы.

7. Изучены химические свойства 2-алкил-2Я-тетразол-5-тиолов и показаны пути их дальнейшей функционализации.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Vorona S., Artamonova Т., Zevatskii Y., Myznikov L. An improved protocol for the preparation о 5-substituted tetrazoles from organic thiocyanates and nitriles // Synthesis. - 2014. - № 46. - P. 781-786.

2. Ворона С. В., Артамонова Т. В., Китченко К. А., Зевацкий Ю. Э., Мызников Л. В. Синтез 2-замещённых тетразол-5-тиолов и 5,5'-дисульфандиилбис(2-алкил-2Я-тетразолов) // ХГС. -2014.-№4.-С. 544-550.

3. Ворона С. В., Мызников Л. В., Зевацкий Ю. Э. Получение 2-алкилтетразол-5-тиолов // Тез. докл. Кластера конференций по органической химии «Орг-Хим-2013», 17-21 июня 2013 г. -Санкт-Петербург, 2013. - С.66-67.

4. Китченко К. А., Ворона С. В., Мызников Л. В., Новосёлов Н. П., Зевацкий Ю. Э. Получение симметричных 2-алкилтетразол-5-дисульфидов // Тез. докл. VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых учёных по химии «Менделеев-2014», 14 апреля 2014 г. - Санкт-Петербург, 2014. - С. 54-55.

5. Ворона С. В., Мызников Л. В., Зевацкий Ю. Э. Эффективный метод получения 5-замещённых тетразолов из органических тиоцианатов и нитрилов // Тез. докл. Третьей Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования», 21-25 апреля 2014 г. - Москва : РУДН, 2014. - С. 51.

Подписано в печать 19.03.2015 Формат 60x84 Vie Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 100 Заказ № 14/03 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)