Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ниатшина, Залифа Тимеряновна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ
2010 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S»
 
Автореферат диссертации на тему "Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S"

004616450

На правах рукописи

НИАТШИНА ЗАЛИФА ТИМЕРЯНОВНА

ТИОМЕТИЛИРОВАНИЕ АРИЛ- И ГЕТАРИЛАМИНОВ СМЕСЬЮ

СН20-Н28

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

- 9 ЛЕК 2010

004616450

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН и ГОУ ВПО «Уфимской государственной академии экономики и сервиса»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ахметова Внира Рахимовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Мифтахов Мансур Сагарьярович

доктор химических наук, профессор Ибатуллин Урал Галеевич

Ведущая организация: Уфимский государственный нефтяной

технический университет

Защита диссертации состоится «21» декабря 2010 года в 1б°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141, e-mail: ink@anrb.ru: веб-сайт: http://wyw.anrb/ink/index.html.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН.

Автореферат разослан «Ф» ИОЯбря 2010 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор химических наук

Шарипов Г.Л.

Актуальность темы. Ароматические соединения, сочлененные с S,N-содержащими гетероциклами, в большинстве своем являются биологически активными веществами. Так, арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны используются в качестве фунгицидов, инсектицидов (препарат «Buprofezin»), гербицидов и бактерицидов.

На протяжении последних нескольких лет в ИНК РАН проводятся исследования по созданию перспективных для промышленной реализации методов синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе мультикомпонентной реакции первичных аминов с формальдегидом и H2S, которая позволяет в режиме «one pot» конструировать 1,3,5-дитиазинаныи 1,3,5-тиадиазинаны.

На основе мультикомпонентных реакций первичных ароматических и гетероароматических аминов, формальдегида и сероводорода в данной работе планировалось разработать эффективные методы получения соединений 1,3,5-дитиазинанового и 1,3,5-тиадиазинанового ряда, перспективных в качестве биоцидов. Описанные в литературе синтезы фунгицидов на основе анилинов сложны и базируются на использовании труднодоступных реагентов, а сведения о получении 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов с привлечением гетероароматических аминов отсутствуют.

В связи с этим, разработка эффективных методов региоселективного синтеза ЛГ-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов мультикомпонентной конденсацией арил(гетарил)-аминов с формальдегидом и H2S является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01200 204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (Ss, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), при финансовой поддержке президента РБ (грант для молодых ученых и молодежных коллективов, 2007), а также при поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе "У.М.Н.И.К." за 2010 год.

Цели и задачи исследования. Разработка новых препаративных методов синтеза Л^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и Л^,Аг'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бмс-(гетариламинов) на основе реакции тиометилирования арил(гетарил)-аминов формальдегидом и H2S.

Для достижения цели решались следующие задачи:

выявление закономерностей синтеза арил- и гетарилсожержапдах 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования ароматических и гетероароматических аминов;

изучение трансформаций 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и N,N '-[метилен-бнс-(тиометилен)]-бмс-гетариламинов в Дг-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаны;

исследование анальгезирующей и фунгицидной активности впервые синтезированных гетероатомных соединений.

Научная новизна. В результате систематического изучения реакции щпслотиометилирования анилинов под действием СН20 и Н28 разработаны регйоспецифичные методы синтеза 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов. Установлена зависимость выхода целевых продуктов от типа и взаимного расположения заместителей в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, природы растворителя, температуры и продолжительности реакции.

Установлено, что селективный синтез 1,3,5-дитиазинанов может быть осуществлен с высокой селективностью при соотношении исходных реагентов шшлин:СН20:Н28 равном 1:3:2, при этом наибольший выход целевых продуктов достигается при проведении реакции в водно-этанольной среде в течение 10-12 часов в интервале температур 40-60°С. В синтезе Л-арилдитиазинанов более активными являются анилин и иаря-замещснныс анилины. Электроноакцепторные заместители в о- и р- положении (Вг, I, N02, СООК), снижающие основность группы №12, увеличивают реакционную способность анилинов. Выход дитиазинанов для ядра-анилинов увеличивается в следующем ряду: р-ОСН3 < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ш2 < р-СООС2Н4К(С2Н,)2; для орио-анилинов в ряду: о-ОСНз < о-СНз < о-1 < о-М02.

Показано, что направленный синтез 1,3,5-тиадиазинанов может быть реализован при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С (ЕЮН-Н20). Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов. В серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют лара-анилины и их активность увеличивается: р-ОСН3 < р-СН3 < р-Вг < р-СООС2Н5.

Найдено, что анилин и л<етяа-замещенные анилины при 0°С и соотношении анилин-СН20-Н28 равном 1:6:4 преимущественно образуют 1,5-дитиа-3,7-диазацинаны.

Методом РСА определена структура всех типов арилзамещенных гетероциклов, а для 1,3,5-тиадиазинанов впервые получены данные РСА. Установлено, что конформация этих соединений в первую очередь определяется обобщенным аномерным эффектом в системе неподеленных электронных пар (1р) -ИСБ- в результате максимального числа взаимодействий 1рц—с-я- В итоге для всех типов полученных Л^-гетероциклов реализуется конформация кресло с аксиальным расположением Лг-арильного заместителя.

Показано, что реакция тиометилирования р-анилинсульфацетамида протекает с участием обеих функциональных групп ЙН2- и 802(Ас)>Ш- по маршруту межмолекулярной конденсации двух молекул. В результате селективно получен циклодимер, построенный из двух остатков р-анилинсульфацетамида, связанных мостиком -СН28СН2- между Ъ!Н2 и 802(Ас)Ш- группами.

Установлено, что тиометилирование гетероароматических аминов проходит неоднозначно: аминотиазолы и аминопиридины преимущественно образуют Л?,ЛГ'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламины) - линейные соединения межмолекулярного тиометилирования по КН2 группам исходных аминогетероциклов, а 3-амино-1,2-изоксазол и 3-амино-1,2-пиразол подобно анилинам образуют 1,3,5-дитиазинаны при 60°С, в то же время З-амино-1,2-изоксазол при 0°С превращается в 1,3,5-тиадиазинан.

Изучены химические трансформации синтезированных соединений: взаимодействие с тиометилирующей смесью CH2O-H2S, реакция переаминирования арил(гетарил)аминов ,№-алкил-1,3,5-дитиазинанами, реакции с А1С]3, HCl, которые проходили с перегруппировкой 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана, ДЛ^'-[мстилен-бмс-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) в iV-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаны, что свидетельствует о термодинамической стабильности последних.

Разработан новый подход к синтезу ],3,5-арил(гетарил)-дитиазинанов на основе реакции трансаминирования Лг-алкил-(МеД-Ви,СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)-аминами.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы региоспецифического синтеза N-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и Ж,Л^-[метилен-бис-(тиометилен)]-б«с-(гетариламинов), перспективных в качестве фунгицидов, инсектицидов, гербицидов и бактерицидов, а также комплексообразователей, сорбентов благородных и редких металлов. Для всех типов соединений исследованы фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов. Установлено, что Лг,Аг'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, а МЛГ'^метилен-бмс^тиометилен^-быс-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides. Результаты рентгеноструктурного анализа новых арилсодержащих 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов включены в Кембриджскую базу структурных данных (КБСД).1

Апробация работы. Результаты исследований представлены на конференциях: «Менделеевский съезд» (Москва, 2007), «Международная конференция по химической технологии, посвященная 100- летию со дня рождения академика Жаворонкова Н.М.» (Москва, 2007), «Всероссийская конференция "Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), VI Всероссийский научный семинар "Химия и медицина" с Молодежной научной школой конференцией (Уфа, 2007), International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfür (Moscow, 2008), IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Ekaterinburg, 2009), VII Всероссийская конференция «Химия и медицина», Орхимед (Уфа, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 4 статьи, 1 патент, 4 положительных решения на выдачу патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Синтез и свойства арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов», обсуждение результатов из 3 глав, экспериментальную часть, выводы, список литературы (128 наименований), содержит 84 схемы, И таблиц, 10 рисунков.

1 Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А Н. Несмеянова РАН (зав. лабораторией чл,-

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны и 1,3,5-дитиазинаны обладают бактерицидными, гербицидными, фунгицидными, инсектицидными, акарицидным и противомикробными свойствами. К тому же, насыщенные сера-азотсодержащие гетероциклы участвуют в образовании комплексов с переходным; металлами и, как следствие, представляют интерес в качестве потенциальнь бидентантных лигандов.

В последние годы в нашей лаборатории было детально исследован циклотиометилирование алифатических аминов формальдегидом и Н28 селективном синтезе 1,3,5-дитиазинанов. Однако гетероциклизация анилинов СН20 и Н2Я в аналогичных условиях протекала с образованием разных типо гетероциклических соединений - 1,3-тиазетидинов, 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5 тиадиазинанов и 1,3,5-оксатиазинанов2.

В данной работе обсуждается новая методология направленного синтеза N арилзамещенных 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7 диазацинанов реакцией замещенных (Ме, ОСН3, Вг, I, N02, СОСЖ) анилинов тиометилирующей смесью СН20-Н28. Рассмотрена региоспецифичность реакци тиометшшрования в зависимости от типа и взаимного расположения заместителе! в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, влияния природь растворителя, температуры и продолжительности реакции.

1.1 Тиометилирование анилина и его производных

Нами установлено, что для региоселективного синтеза А-арил-1,3,5 дитиазинанов циклотиометилированием анилина и его производных необходим проведение реакции при стехиометрическом соотношении исходных реагенто анилин:СН20:Н28, равном 1:3:2.

На примере циклотиометилирования анилина показано, что выбо растворителя (Н20, С6Н6, Е120, ЕЮАс, МеОН, ЕЮН, ВиОН) оказывает влияние н конверсию и селективность процесса. Применение водно-этанольной среды дальнейших экспериментах обусловлено его практичностью: хороше растворимостью исходных компонентов, эффективностью процесса, легкость извлечения продуктов реакции. Найдено, что наибольший выход целев] продуктов достигается в интервале температур 40-60°С. В итоге, в выбранных нам условиях (соотношение анилин:СН20:Н28 = 1:3:2, 40-60°С, ЕЮН-Н20) селективн синтезированы Я-арилзамещенные 1,3,5-дитиазинаны 2а-п,6а,Ь (схема 1, табл. 1).

корр. РАН Ю.М. Антипин) за проведение и обсуждение результатов рснтгеноструктурных исследований.

2 Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Кулакова Р.В., Джемилев У М. Тиометилирование ароматических аминов - эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.- 2003. 8,- С. 1722-1726.

Л

1а-п,5а,Ъ

2а-п,6а,Ь

Зс,Г,к

Отметим, что увеличение времени реакции до 10-12 часов привело к повышению селективности процесса, вероятно, вследствие трансформации менее стабильных промежуточных гетероциклов in situ в Л-арил 1,3,5-дитиазинаны 2 а-па-п.

Для л<-анилинов в этих условиях наряду с 1,3,5-дитиазинанами характерно образование в небольшом количестве (10-20%) 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов Зс, 3f и Зк (табл. 1).

Табл. 1. Выход продуктов конденсации анилинов с СН20 и H2S (1:3:2) при 40-60°С № R ркъ _Выход продуктов (%)

1а H 4.58 65 -

lb 0-CH3 4.39 40 -

1с m-Clh 4.69 48 10

Id p-C H3 5.12 68 -

1е o-OCH3 4.49 34 -

If т-ОСНз 4.2 37 10

lg p-OCHj 5.29 60 -

lh o-N02 -0.29 64 -

lk m-N02 2.5 45 20

11 p-NOj 1.02 76 -

lm o-I 2.6 56 -

In p-Br 3.91 70 -

5a p-COOC2H5 69 -

5b p-COOC2H4N(C2H5)2 79 -

В гетероциклизации с СН20 и H2S более активны анилин 1а и пара-анилины ld,g,l,n,5a,b. Для пространственно затрудненных орта-замещенных анилинов с электроноакцепторным заместителем (N02, Г) также наблюдается увеличение реакционной способности. Таким образом, для орто- и пара- замещенных анилинов lb,d,e,g,h,I-n,5a,b, чем меньше основность группы NH2, тем активнее происходит их гетероциклизация в 1,3,5-дитиазинаны. Согласно экспериментальным данным выход 1,3,5-дитиазинанов увеличивается в следующем ряду: для ларя-анилинов р-ОСН3 < р-СН3 < р-СООС2Н5 < p-Br < p-N02 < j3-COOC2H4N(C2H5)2; для орто-анилинов о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < о-N02.

Строение соединения 2а однозначно установлено методом РСА. В кристалле 1,3,5-дитиазинановый цикл находится в конформации кресло с аксиальным расположением р-бромфенильного

заместителя (рис. 1). Неподеленная электронная пара (далее 1р) атома N(1) находится в сопряжении с ароматическим заместителем, а также участвует в стереоэлектронных взаимодействиях lpN-ю*c_sco связями C(l)-S(l) и C(3)-S(2).

В растворе при комнатной температуре для гетероциклов 2a-n,6a,b происходит свободная инверсия дитиазинанового цикла, о чем свидетельствуют

Рис. 1. Строение молекулы 2п в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р=50%)

синглегные сигналы метиленовых протонов NCH2S и SCH2S в спектрах ЯМР 'Н в области 4.70-5.74 и 3.38-4.38 м.д. соответственно.

В спектре ЯМР 13С соединений 2a,b,h-n,6a,b имеются соответствующие сигналы метиленовых групп между двумя атомами серы (8 33.7-43.0 м.д.) и между атомами азота и серы (8 55.1-63.4 м.д.). В масс-спектре продуктов 2а, 2Ь и 2т наблюдаются молекулярные ионы [М]+ с mk 197, 211 и 323 соответственно, а так же пики характерных осколочных ионов с последовательным отрывом от [М]+ метиленсульфидных -CH2S- звеньев.

Для направленного синтеза 1,3,5-тиадиазинанов реакцию проводили при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С. Однако, для всех анилинов в этих условиях наряду с целевыми 1,3,5-тиадиазинанами одновременно образуются соответствующие 1,3,5-дитиазинаны 2a-n,5a,b (контроль ТСХ), доля которых возрастает с увеличением продолжительности реакции. Полная конверсия достигается через 10 часов с образованием смеси гетероциклов 2-4 (схема 2, табл. 2), которые были разделены колоночной хроматографией на Si02.

Схема 2

1а-п 4a-d,f,m,7

Табл. 2. Выход продуктов конденсации анилинов с СН20 и H2S (2:3:1) при 0°С

№ R _Выход продуктов реакции, %

2(6) 3 4(7)

1а H 50 15

lb о-СНз 15 - 34

1с /я-СНз 5 31 45

Id р-СНз 20 - 52

1е о-ОСНз 20 - -

If m-ОСНз 15 36 30

lg р-ОСНз 55 - 23

lh o-NOi 21 - -

lk m-N02 25 33 -

11 p-N02 35 - -

Im о-1 37 -

In p-Br 5 - 83

5a p-COOC2H5 5(6) - 93(7)

5b ^-COOC2H4N(C2H5)2 50(6) - -

Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов 1а-п,5а,Ь. Отметим, что слабые основания 1Ы не образуют 1,3,5-тиадиазинаны, тогда как с большей основностью р-броманилин 1п дает 1,3,5-тиадиазинан 4п с выходом 83%. Региоселективный синтез 1,3,5-тиадиазинана 7 на основе этилового эфира р-аминобензойной кислоты 5а осуществляется также при 0°С с выходом 93%. Для о-анилинов 1Ь,е,Ь,т характерна низкая конверсия, вероятно, вследствие «орто-эффекта», причем о-анилины 1т,е вообще не дают

тиадиазинаны. л«-Изомеры 1с,Г как и в предыдущих экспериментах (схема 1), наряду с целевыми 4с,Г образуют дитиазинаны 2с£ и 1,5-дшиа-3,7-диазацинаны Зс,Г (схема 2, табл. 2).

Таким образом, в серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют пара-анилины и их активность увеличивается симбатно кислотности: р-ОСН3 < р-СЩ < р-Вг.

Строение соединений 4а, 4d и 7 было подтверждено методом РСА. 1,3,5-Тиадиазинановые циклы в молекулах находятся в конформации кресло с син-аксиальным расположением .'заместителей (рис. 2).

4а 4(1 7

Рис. 2. Строение молекул 4а, 4(1 и 7 в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р=50%)

В спектрах ЯМР \Н и ЯМР 13С соединений 4а,Ь,п,7 имеются соответствующие сигналы метиленовых групп между двумя атомами азота (8 5.185.27 м.д.; 8 69.3-71.7 м.д.) и между атомами азота и серы (8 4.94-5.01 м.д.; б 53.453.8 м.д.).

Преимущественное образование 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов За,сД€ реализуется при соотношении анилии-СН20-Н28 равном 1:6:4 при 0°С (ЕЮН-Н20) (схема 3). Более стабильными оказались гетероциклы, полученные исходя из анилина 1а и .мета-замещенных анилинов 1с,^к (табл. 3), тогда как орто-анилины 1Ь,еДт в данных условиях образуют только дитиазинаны 2Ь,е>Ь,гп.

Схема 3

я и

1а-п ЗалЦс

В отличие от дитиазинанов и тиадиазинанов в спектрах ЯМР 'Н мегиленовые протоны для восьмичленных дитнадиазацинанов 3£к проявляются в виде дублетов, а для За,с в виде уширенных синглетов (4.86-5.29 м.д.), что говорит о замедленной инверсии цинанов в растворе. В спектрах ЯМР 13С синглетные мегиленовые сигналы проявляются в области 55.9-56.4 м.д.

Таким образом, лишь анилин и л<-изомсры склонны к образованию 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов в заданных условиях. Вероятно для о- и п- замещенных изомеров устойчивой формой являютсяЛ^-арил-!,3,5-дитиазинаны.

Табл. 3. Выход продуктов 2-4 конденсации анилинов с СН20 и H2S (1:6:4) при 0°С

№ R Выход продуктов реакции, %

2 3 4

1а H 10 70 10

lb 0-CH3 31 - 28

1с m-CH3 20 50 -

Id р-СНз 55 5 -

1е о-ОСНз 25 - -

If m-ОСНз 20 48 -

lg р-ОСНз 57 10 -

lh o-NOj 28 - -

lk m-N02 42 44 -

11 p- NCh 41 8 -

lm o-J 40 - -

In p-Br 66 10 -

Строение соединений За,к установлено методом РСА. 1,5-Дитиа-3,7-диазацинановый цикл в кристаллах За,к принимает конформацию кресло-кресло (или короны) с аксиальным расположением Лг-арилзаместителей (рис.3). Отметим, что Лг,/\г'-ди(ш-нитрофеиил)-дитиадиазацир!ан Зк образует устойчивый комплекс с ДМСО за счет четырех водородных связей С(1)Н...О, С(2)Н...О, С(3)Н...О, С(4)Н...О (рис. 3).

Рис. 3. Строение молекул За и Зк в кристалле. Атомы представлены тепловыми эллипсоидами (р=50%)

Во всех рассмотренных соединениях атомы азота могли участвовать как в сопряжении с ароматическим заместителями, так и в стереоэлектронных взаимодействиях 1рм—c-s- Согласно данным РСИ сопряжение с ароматическим заместителем проявляется в уплощении связей азота и укорочении связи N-C^ а взаимодействие 1р;;—>a*C-s требует для своей реализации антиперипланарного расположения неподеленной пары атома азота и полярной связи C-S, что соответствует значениям псевдоторсионного угла lp-N-C-S, близким к 180°. Оценить силу стереоэлектронного взаимодействия можно по изменению длины С-S, которая в системе N-CH2-S составляет 1.814 А в отсутствие стереоэлектронного взаимодействия и может увеличиваться до 1.860 А вследствие его реализации.

На основании данных, представленных в таблице 4, можно заключить, что сопряжение между неподеленной парой атома азота и фенильным кольцом

присутствует во всех изученных соединениях (связь Ы-С„ короче характерного для (А1к;к№р3-Сар значения 1.430 А).

Табл. 4. Длина связей (<1), расстояния и псевдоторсионный угол соединений

2п,3а,4а,(1

«до-сдА с1(М-СН2-8)а, А К", А Псевдоторсионный

А угол 1р->1-С-8, град.

2п 1.412(2) 1.837(4) 0.24 177

За 1.408(2) 1.839(2) 0.15 176

4а 1.418(3) 1.847(2) 0.28 169

4(1 1.419(2) 1.846(2) 0.27 167

а Средняя длина связей С-8 в системе Т>1-СН2-8 ь Расстояние от атома азота до плоскости заместителей.

В то же время, это сопряжение не приводит к заметному уплощению связей атома азота (выход атома азота из плоскости изменяется в диапазоне 0.15-0.28 А). Взаимодействие 1рЛ—>а также проявляется во всех рассмотренных молекулах, выражаясь в заметном удлинении связи С-8 по сравнению с типичным для связи К-СН2-8 значением 1.814 А. В соединениях 4а,4(1 это удлинение более выражено, что объясняется тем, что каждый атом азота в них участвует в одном стереоэлектронном взаимодействии 1р-Ы-С-8, а не в двух, как в соединениях 2п,3а и Зк. Стоит отметить, что сад-диаксиальное расположение заместителей в соединениях 4а,4(1 невыгодно с точки зрения их пространственного отталкивания, но в то же время оптимально для взаимодействия неподеленных пар атомов азота с разрыхляющими о*с_8 орбиталями связей С-8 (см. схему 4).

Схема 4

Таким образом обобщенный аномерный эффект в данном случае является определяющим для конформации 1,3,5-тиадиазинанового гетероцикла. Конформации соединений 2п,3а также удовлетворяют максимально возможному числу взаимодействий 1рк—»а'с_<;.

В случае тиометилирования р-анилинсульфацетамидов 8а-с с СН20 и Н28 нами показано, что 8а подвергается межмолекулярной конденсации с участием одновременно двух функциональных групп субстрата 8а с образованием циклодимера 9а с выходом 50%, тогда как замещенные сульфацетамиды 8Ь,с в разработанных условиях не вступают в реакцию тиометилирования.

Схема 5

МеО

СН20 - HaS /3:2 Н+, 40 °С

-СОН (8а);

(8Ь); К

>=N

ОМе МеО

Таким образом, в результате проведенных исследований по синтезу насыщенных JV-арилзамещенных гетероциклов конденсаций анилинов с тиометилирующей смесью CH20-H2S прослеживается следующая закономерность: «ара-анилины склонны к образованию 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов, а анилин и л<е?иа-производные - к образованию 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов.

Конформации изученных соединений в кристалле в первую очередь определяются обобщенным аномерным эффектом в системе lp-N-C-S: реализуются конформации с максимально возможным числом взаимодействий 1рц—>ст c.s.

Следует подчеркнуть, что во всех условиях проведения реакции наблюдалось образование 1,3,5-дитиазинанов (за исключением бифункционального р-анилинсульфацетамида), очевидно, являющихся конечными стабильными продуктами реакции тиометилирования ароматических аминов.

2.2 Тиометилирование гетероароматнческих аминов

До наших исследований в литературе отсутствовали сведения о вовлечении в реакцию тиометилирования гетероароматических аминов, большинство из которых обладает биологической активностью.

В связи с этим нами изучена реакция тиометилирования З-амино-5-метилизоксазола (10а), З-амино-5-метилпиразола (10Ь), 4-метил- (10с), 5-метил-(10d), 4-фенил- (Юе), 5-нитро- (10f) 2-аминотиазолов, 2-амино-7-нитробензаминотиазола (10g), 2- (10h), 3- (10k), 4- (101) аминопиридинов, 4-метил-(10m) и 5-бром- (Юп) 2-аминопиридинов с помощью СН20 и H2S.

Как было указано выше, селективный синтез термодинамически более устойчивых jV-арил-1,3,5-дитиазинанов осуществляется тиометилированием анилинов формальдегидом и H2S при температуре 40-60 °С и соотношении исходных реагентов анилин-СН20-Н28, равном 1:3:2. Для синтеза термодинамически менее устойчивых 1,3,5-тиадиазинанов данную реакцию необходимо проводить при 0 °С и соотношении исходных регентов 2:3 :Н2.

В найденных для анилинов условиях мы осуществили тиометилирование гетариламинов 10а-п, но только 3-аминометилизоксазол 10а проявил сходную с анилинами реакционную способность.

Установлено, что при 60 °С и соотношении исходных реагентов 10a:CH20:H2S=l:3:2 селективно образуется соответствующий 1,3,5-дитиазинан 11а с выходом 75%, а при 0 °С и соотношении исходных реагентов гетариламин:СН20:Н28=2:3:1+2 может быть получен 1,3,5-тиадиазинан 12а с выходом 70%. Следует отметить, что в отличие от анилинов при тиометилировании 10а в минорном количестве (3%) выделен 13а, образующийся

сшиванием (схема 6).

двух молекул аминометилизоксазола 10а метиленовым мостиком Схема 6

ч \

11а

CH,Q-H,S,E10H "<.0 "с, 1:3:2

NH,

( \ 10а

CH,Q-H,S, EtOH

Г!1

•N

ч \

4 \

Тиометилирование З-амино-5-метилпиразола (10Ь) СН20 и H2S, подобно аминоизоксозолу (10a), при 60 °C и соотношении исходных реагентов 1:3:2 приводит к соответствующему 1,3,5-дитиазинану lib с выходом 60%. Проведение данной реакции при 0 °С и соотношении реагентов 10b:CH20:H2S=2:3:l+-2 дает смесь 1,3,5-дитиазинана lib и N,N -[метилен-бис-(тиометилен)]-бмс-(5-метил-Ш-пиразол-3-амина) (12Ь) в соотношении 1:2 с общим выходом -70% (схема 7). В выбранных условиях соответствующий 1,3,5-тиадиазинаниз 10Ь не образуется.

Схема 7

ч \

Г.ИО-Н,Д ЕЮН 60 "С. 1:3:2

ч \

V

H

снр-н,я ЕЮН

О "С, 2:3:2

I ^

V

H

r*i

12b

H

ч \

V

H

Соединения lib и 12b выделили дробной кристаллизацией в ЕЮН-Н20. Строение соединений lla,b,12a,13b доказано на основании спектральных данных, а 13а с помощью РСА (рис. 4)

В спектре ЯМР "С соединений 11а,Ь имеются а^-р характерные сигналы углеродных атомов гетероароматических колец (S 94.4, 163.5, 169.6 м.д. для 11а, 98.1, 138.9, 152.2 м.д. для lib).

Метиленовые углеродные атомы между двумя атомами серы резонируют при S 32.6-33.0 м.д., а сигналы между атомами азота и серы в области ô 52.3-56.2 м.д. В спектре ЯМР 'Н соединений lia,b наблюдаются химические сдвиги метиленовых протонов в области 8 3.59-3.92 м.д. (SCH2S) и S 3.98-4.87 м.д. (SCH2N) соответственно в соотношении 1:2.

В спектре ЯМР 13С соединения 12а сигналы метиленовых углеродов между атомами азота и серы проявляются при 8 50.2 м.д., а между атомами азота при 64.2 м.д. В спектре ЯМР 'Н 12а сигналы, отвечающие метиленовым протонам между

i Ï

Рис. 4. Строение молекулы 13а в кристалле

атомами серы и азота, резонируют в форме уширенного синглета при 8Н 4.39 м.д., а сигнал при 8н 4.87 м.д относится к метиленовым протонам между атомами азота тиадиазинанового кольца (соотношение 2:1).

В спектре ЯМР 13С соединения 13Ь наряду с углеродными сигналами 5-метилпиразольного цикла (5С 90.6, 140.7, 152.2 м.д.) наблюдаются соответствующие сигналы метиленовых углеродов между атомами азота и серы (8С 46.3 м.д.) и между атомами серы (80 33.0 м.д.). В спектре ЯМР 'Н имеются сигналы (8„ 3.93 м.д.), относящиеся к метиленовым протонам между атомами серы и азота, а также сигналы (8„ 3.47 м.д), отвечающие метиленовым протонам между атомами серы в соотношении 2:1.

В отличие от пиразола 10Ь тиометилирование 4-метил (10с) или 5-метил-(10й) производных 2-амино-1,3-тиазолов при 0 °С проходит селективно с получением замещенных Аг,Лг'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) 13с,¿1 с выходами 68 и 63%, соответственно. Повышение температуры реакции до 60°С дает смесь продуктов 11с,с1 и 13с,(1 в соотношении 2:1. Менее активно вступают в реакцию классического тиометилирования аминотиазолы 10е-& Так, например, аминотиазолы 10е^ реагируют с СН20 и Н28 в условиях (60°С, соотношение исходных реагентов 2:3:1+2) с образованием 13е^ с выходами 1015%. С понижением температуры (0°С) конверсия 10е,§ снижается до 5-8%. 5-Нитроаминотиазол ЮГ в интервале температур 0-60°С не вступает в реакцию с СН20 и Н28 (схема 8).

Схема 8

—Б ^—я Б ь а

ИМ 10с-Г 13с-е

Л - 4-СН, (с), 5-СИ, (ф. 4-С6Н, (е). З-Ш, (Г).

Для соединения 13с гетероядерная корреляция в эксперименте НМВ8 фрагмента ->}НСН28СН28СН2МН- показала соответствие углерода в кольце С(2) с протонами при С(7), в свою очередь, С(7) имеет кросс-пик с протонами при С(9), что подтверждает предложенную структуру А/,АГ-[метилен-бис-(тиометилен)]-быс-(гетариламина) 13с (рис. 5).

Рис. 5. Гетероядерное спин-спиновое взаимодействие НМВС в молекуле 13с фМЗО-с^ ЯМРВгикег Ауалсе-400: 'Н, 400.13 МГц; 13С, 100,62 МГц)

В спектре жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS)3 имеются пики ионов [М+Н]+ с m/z 333, а также осколочные ионы [M-HS]+ с m/z 299, [М-СН3-C3H2NS-NC]+ с m/z 207, а также с m/z 147 и 127, что соответствует отрыву от молекулярного иона фрагментов [SCH2SCH2NHC3HNSCH3] и [CSCH2NHC3HNS(CH3)2].

Тиометилирование 2-,3-,4- аминопиридинов lOh-l с помощью СН20 и H2S проходит с образованием продуктов межмолекулярного тиометилирования 13h,к с выходом -25% (схема 9). В этой реакции наибольшей активностью обладает т-изомер 10k, у которого наименьшая основность (кь 9.6-10"9). Выход А',Л''-[метилен-бис-(тиометилен)]-5гл>(гетариламина) 13к составляет 25%, о-изомер 10h (кь 7.2-10" 8) образует линейный олигомер 13h с выходом 20%. «-Изомер 101 (kb 1.5-10"5) нам не удалось вовлечь в реакцию тиометилирования. Положение метального заместителя в пиридиновом кольце для о-, м-, п- метил-аминопиридинов практически не влияет на их активность. Так, тиометилирование Ют с помощью CH20-H2S приводит к 13т с выходом -24%. Тогда как бромзамещенный 2-аминопиридин 10п активно реагирует с формальдегидом и H2S, давая соответствующие МЛ''-[металсн-бис-(тиометилем)]-бис-(гетариламин) и 1,3,5-дитиазинан. В результате при 0°С образуется смесь 1,3,5-дитиазинана lin и N,N'-[метилен-быс-(тиометилен)]-бис-(гетариламина) 13п с выходами 24 и 38% соответственно. Увеличение температуры до 60 °С не влияет на направление реакции тиометилирования аминопиридинов, но при этом повышается выход соответствующих Л^Л^'-[метилен-6ис-(тиометилен)]-6ио(гетариламинов) 13h,k,m, а для 10п увеличивается выход 1,3,5-дитиазинана lin (схема 9).

Схема 9

н н

H.N^J-^Syí ХД

lOh-rn 13h,Mi

R = H, 2-NHj (h), H, 3-NH2 (k), H, 4-NH2 (1), 4-CH,, 2-NHj (m).

N^,NH2 N-....... N S S , N ^ .N. ^N ^-s

BrXJ SSXJ tx~OQ

Br Br * - _

1 On '3" 1,n

В спектре ЯМР 13C соединений 13h,k,m,n характерный сигнал метиленовых атомов углерода между атомами азота и серы наблюдается в области 8 43.0-44.8 м.д., а сигнал углеродных атомов между атомами серы проявляется в области 32.733.0 м.д. В спектре ЯМР 'Н сигналы, отвечающие метиленовым протонам между атомами серы и азота, расположены в области 8 4.60-4.68 м.д., а между атомами серы в области 8 3.85-4.16 м.д.

3Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа

(заведующий лабораторией Л.В. Спирихин) ИОХ УНЦ РАН за проведение 1.СМ5 анализов.

Таким образом, тиометилирование гетероароматических аминов 10Ь-е^-к,1-п проходит преимущественно с образованием соединений межмолекулярного тиометилирования по N112 группам исходных аминогетероциклов. Вероятно, это связано со способностью гетариламинов образовывать в растворе ассоциаты, а также подвергаться быстрой прототропной амино-иминной таутомерии.

3 Трансформации продуктов тиометилирования

3.1 Тиометилирование 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и Аг,Лг'-[метилен-бис-(тиометилен)|-бис-(гетариламинов)

Для установления термодинамической стабильности ЛГ-арил-(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и селективного их синтеза изучена реакция тиометилирования 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана и '-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов). С этой целью ЛГ-арил-1,3,5-тиадиазинаны 4а-(],п,8а и И.И'-диарил-1,5-дитиа-3,7-диазацинан За были подвергнуты воздействию СН20 и Н28 в кипящем хлороформе. В результате исходя из 4а-с1,п,8а и За селективно получены соответствующие ]\Г-арил-1,3,5-дитиазинаны 2а-(1,п,6а (схема 10).

Попытки обратного превращения 2а-с1,п в 4а-с1,п и За не привели к успеху.

Схема 10

; щощда

60 "С, СНС1, \_/

4 а-<1,11,8а 2 а-<1,п,6а

Я = Н (а); о-СН3 (Ь); т-СНэ (с); р-СН, (й); р-Вг (п); рСООС2Я, (8а).

// V« 8 ^У'Л СНгО-Н,8/2:2 _

■ \\ „ / — \ сн2о-н^/2:2 // \\ / \

~ бо °с, сно3 ' Оу

Аналогичной трансформации были подвергнуты синтезированные нами Я,ЛГ'-[метилен-быс-(тиометилен)]-бис-(гетариламины) 13с,(1,п, которые подобно арилзамещенным 1,5-дитиа-3,7-диазацинану За и 1,3,5-тиадиазинанам 4а-(1,п,8а под действием тиометилирующей смеси СН20-Н28 превращаются в соответствующие 1,3,5-дитиазинаны 11с,(1,п (схема 11).

Схема 11

13с,а им

1( = 4-сн,(с),5-снэ(|))

рг ХД ^^

13п 11п

Спектры ЯМР !Н, 13С соединений 11с,с1,п содержат сигналы, характерные для 1,3,5-дитиазинанового цикла, а ГХМС анализом зафиксированы соответствующие молекулярные ионы.

Полученные результаты в реакциях тиометилирования арил(гетарил)-аминов свидетельствуют о том, что для образования .¿У-арилтиадиазинанов, Л'Л"-диарилдитиадиазацинанов и а,ш-Л^Лг'-[метилен-б«с-(тиометилен)]-5ис-(гетарюгаминов) требуется меньшая энергия активации (соединения получены при 0°С) и они образуются с большей скоростью (кинетический контроль), тогда как синтез Д-арил- 1,3,5-дитиазинаяов осуществляется с большей энергией активации (20-60°С), однако они являются термодинамически более стабильными соединениями (термодинамический контроль). В этой связи последние становятся основными продуктами после определенного времени (5-10 ч) реакции тиометилирования, а также после воздействия тиометилирующей смеси СНгО-Нгв на 1,5-дитиа-3,7-диазацинан За, 1,3,5-тиадиазинаны 4а-(1,п, Ы,Ы'-[исгтт-бис-(тиометилен)]-бгл>(гетариламины) 13с,с1,п.

3.2 Реакции ЛГ-арил-1,3,5-тиадиазинанов с НС1 и А1С13

К началу наших исследований в литературе имелись немногочисленные сведения о комплексообразовании 1,3,5-дитиазинанов по атому азота с АЮз, А1Ме3, НС1, НВг, Н1, а также о молекулярных перегруппировках NN -диалкил и дибензил-1,3,5-тиадиазинанов под действием Н2Я или НС1 последовательно в 1,3,5-дитиазинаны и затем в 1,3,5-тритиан.

Нами впервые изучены превращения Д'-р-толил-1,3,5-тиадиазинана 4(1 под действием НС1 и А1С13. Установлено, что при действии газообразного НС1 на тиадиазинан 4(1 (20-40 °С, 2 ч) и выдерживании реакционной смеси в течение 12 часов происходит перегруппировка гетероцикла 4(1 в более стабильные продукты: 1,3,5-дитиазинан 2(1, основание Трегера 14, тритиолан 15 и тетратиепан 16. Идентификацию соединений и количественный анализ 2(1,14-16 осуществляли хромато-масс-спектрометрическим методом и ВЭЖХ.

Схема 12

1:3:2

Реакция 4<1 с А1С!3 в растворе СН2С12 при 40°С также сопровождается перегруппировкой тиадиазинанового цикла 4(1 в дитиазинан 2с1, основание Трегера 14 и циклические сульфиды 15,16. Однако, в этих условиях основным продуктом является дигидрохиноксалин 17.

Полученные результаты по реакции тиадиазинана 4d с НС1 и А1С13 указывают на более высокую стабильность А-ари л-1,3,5-дитиазинанов по сравнению с Лг-арил-1,3,5-тиадиазинанами.

3.3 Реакции трансаминирования 1Ч-алкил-1,3>5-дитиазинанов арил- и гетариламинами

Более высокая стабильность JV-арил 1,3,5-дитиазинанов по сравнению с N-алкил-1,3,5-дитиазинанами позволила нам разработать новый подход к синтезу N-арил-1,3,5-дигиазинанов переаминированием Лг-алкил-1,3,5-дитиазинанов с помощью ариламинов.

Установлено, что при взаимодействии 5-метил- 18, 5-Г-бутил- 19 1,3,5-дитиазинанов или 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)- 20 уксусной кислоты с анилином 1а и р-толуидином Id при температуре 60-70°С в хлороформе за 24 часа происходит образование более устойчивых Л^арил-1,3,5-дитиазинанов 2а,d с выходами 50-60 % (схема 13). При действии аммиака, метил-, /-бутил-аминов и глицина на арилсодержащие 1,3,5-дитиазинаны 2а,d или 1,3,5-тиадиазинан 4d трансаминирование не происходит. Следовательно, арилзамещенные 1,3,5-дитиазинаны являются более устойчивыми соединениями в сравнении с алкил-1,3,5-дитиазинанами.

Схема 13

R'-/^ > + R'-^Qb-NH, > + R'-NH,

ил 2М

СНз 50-60% R': - СН, (18); —|—СН, (19);-\ (20).

3 I 3 соон

СН,

R': - Н (la); - СН3 (Id).

Разработанная нами реакция переаминирования открывает новый подход к синтезу 1,3,5-дитиазинанов исходя из доступных ариламинов и Лг-метил-1,3,5-дитиазинана, который по сути является синтетическим аналогом тиометилирующего реагента CH20-H2S.

Было установлено, что трансаминирование метилдитиазинана другими анилинами, а именно, о-, от-толуидинами (Ib,с), o-, т-, р-анизидинами (le-g), o-, m-, р-нитроанилинами (lh-I) и р-броманилином (1п) проходит с низкой конверсией и приводит к получению соответствующих 1,3,5-дитиазинанов 2b,c,h-l,n с выходом -10-35%.

Для оптимизации выхода целевых продуктов (2а-1,п) реакцию переаминирования Аг-метип-1,3,5-дитиазинана анилином провели под действием катализаторов на основе солей и комплексов Sm, Ni, Cu, Ti, Mn, W, Fe, Zn, Se, Со, Pd, Mo, Zr, Sn. Выбор катализаторов на основе указанных металлов обусловлен их высокой активностью в реакциях конденсации анилина с альдегидами и аминометилирования С-Н кислот с помощью гелш-диаминов.

Из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность в реакции переаминирования проявил 8т(К0з)з-6Н20 (5мол.%), в присутствии которого удается синтезировать Л-фенил-1,3,5-дитиази»ап при комнатной температуре за 3 часа с выходом 70%.

В найденных нами условиях (5 мол. % 8т(Ж)3)3-6Н20, 20°С, Зч, СНС13) р-анизидин (И)) и о-нитроанилин (1к) вступают в реакцию с ЛГ-метил-1,3,5-дитиазинаном с селективным образованием Л-арил-1,3,5-дитиазинанов с выходом 70 и 60%, соответственно. р-Толуидин (М) в разработанных условиях образует соответствующий 1,3,5-тиадиазинан с выходом 70%. Трансаминирование Л^-метил-1,3,5-дитиазинана с помощью о-, т-толуидинов (1Ь,с), о-, т-анизидинами (1е,1), т-, р-иитро анилинами (1к,1) и р-броманилином (1п) проходит менее селективно с образованием смеси гетероциклов.

Схема 14

1Ь,к 2Ь,к

Синтез 1,3,5-дитиазинанов реакцией трансаминирования метил-1,3,5-дитиазинана также был осуществлен с применением гетариламинов 10а-п в термических и каталитических условиях. В первом случае реакцию переаминирования проводили кипячением в хлороформе эквимольных Л-метил-1,3,5-дитиазинана и гетариламина. Каталитическое трансаминирование проводили в присутствии 5 моль 8шС1з'6Н20 в течение 3 часов при 20°С. В термическом варианте синтез М-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществляется с низкой конверсией (10-30%) и с образованием смеси 3-4 соединений. В условиях каталитического взаимодействия (20°С, 3 ч) для аминопиразола 10Ь, нитробензаминотиазола 10|> и бромаминопиридина 10п селективно получены соответствующие Л^-гетарил-1,3,5-дитиазинаны 11Ь,§,п с выходом более 70%.4

Схема 15

4. Биологическая активность арил(гетарил)-замещенных 1,3,5-тнадиазинанов, 1,3,5-дитиазинанов иЛуУЧметилен-<жс-(тиометилен)1-5ис-(гетариламинов)

Установлено, что впервые синтезированные Л-арил(гетарил)-1,3,5-ти адиазинаны и ЛГ-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаны проявляют анальгетическую и фунгицидную активность.

4 Автор выражает благодарность проф. А.Г. Ибрагимову за обсуждение результатов реакции трансаминирования под действием катализаторов.

4.1 Анальгетическая активность

4-Аминоэтилбензоат 5а, вовлеченный нами в реакцию тиометилирования, используется в медицинской практике как анальгезирукяций препарат. В связи с этим, изучена токсичность и анальгетическая активность впервые полученного этил-4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-бензоага 6а.

В лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН изучалась острая токсичность на 40 белых беспородых мышах массой 18-22 г без учета пола при одноразовом введении в желудок соединения 6а, в дозах: 700, 1000, 1100, 1200 и 1500 мг/кг. Установлено, что по степени действия на организм соединения 6а с Ы)50=1100 мг/кг относится к умеренно токсичному веществу по ГОСТ 12.1.00776).

Анальгетическая активность была изучена на модели химического болевого раздражения на мышах. Специфическую болевую реакцию - «корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0.75% уксусной кислоты (0.1 мл/10 г массы тела). Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Критерием эффективности бьио снижение болевой реакции не меньше, чем на 50% (табл. 5)

Соединение 5а и 6а вводили перорально в дозе 14.3 мг/кг исходя из суточной терапевтической дозы 1 г в сутки на 70 кг.

Табл. 5. Влияние 5а и 6а на порог болевой чувствительности (ПБЧ) на _модели «уксусной корчи» у мышей._

Группа Количество % снижения болевой

«корчей» реакции

5а 29.3 34.9

6а 21.3 52.7

контроль 45 -

Таким образом, этил-4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-бензоат (5а) проявляет анальгеггическую активность, уменьшается количество «корчей» на 50% по сравнению с контролем, но процент снижения болевой реакции через 3 часа после его применения в 1.5 раза ниже, чем у исходного этилового эфира р-аминобензойной кислоты.

4.2 Фунгицидная активность

Для изучения фунгицидной активности новых соединений были использованы грибы Dactilium dendroides - паразит культурного шампиньона (из коллекции Башкирского Государственного Университета), Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum - возбудители заболеваний более чем 100 видов сельскохозяйственных растений. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger (из коллекции Института биологии УНЦ РАН), являющиеся распространенными контаминантами различных материалов, способные вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой.

Следует отметить, что в многокомпонентный состав фунгицидов, применяемых против Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fitmigatus, Aspergillus niger в качестве действующих веществ входят соединения, молекулы которых имеют азольные, ди- и триазольные фрагменты, например, позаконазол и равуконазол.

Полученные соединения Л-(/>толил)-1,3,5-дитиазинан 4а, NN '-ди-(р-толил)-1,3,5-тиадиазинан 4(1 и ДЛг'-[метилен-бис-(тиометилен)]-5ис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) 13с,(1 представляют интерес в качестве веществ, обладающих фунгицидным действием.

Исследуемые вещества 4а,46,13с,(1 были растворены в ДМФА. Этот растворитель не оказывает заметного негативного воздействия на развитие тест-культур грибов.

Согласно экспериментальным данным, 1,3,5-дитиазинан 4а не проявляет выраженную фунгицидную активность по отношению к ОасШшт с1еги1го1с1е8.

В отличие от 4а тиадиазинан 4(1 подавляет развитие большинства тест-культур в зонах непосредственного действия вещества (табл. 6).

Табл. 6. Влияние раствора 4(1 на развитие микроскопических грибов

Виды

Зона подавления роста (мм) при концентрации 4d (%)

0.04

0.09

0.18

Контроль

Зона подавления роста, мм

Dactilium dendroidea

16.0±0.8

21.5±2.2

25.0±2.6

Спорообразование

Bipolaris sorokiniana

25.8±8.4*

33.9±13.2*

34.5±5.7*

Спорообразование

Fusarium oxysporum

14.5±3.3

18.5±0.9

18.5±2.8

Спорообразование

Aspergillus fwnigatus

17.3±4.3

Спорообразование

18.3±3.1

Спорообразование

Aspergillus niger

Спорообразование

Спорообразование

Спорообразование

Спорообразование

*- вне зоны действия мицелий непигментированный, спорообразование отсутствует.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что А'.\''-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан (4d) в изученных концентрациях подавляет развитие Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus.

Линейный Л^Чметилен-быс^тиометиленЭД-бис-^-метил-иЗ-тиазол^-амин) (13c) оказывает незначительное подавляющее воздействие на рост большинства тест-культур (табл. 7). Исключение составляет Dactilium dendroides, развитие которого соединение 13с существенно угнетает даже в концентрации 0.04%. Выявлена парадоксальная реакция Fusarium oxysporum на действие 13с -минимальная концентрация вещества вызвала более значимые нарушения в развитии грибов, чем концентрации высокие.

Оценка действия линейного Аг,Л7'-[метилен-бис-(тиометилен)]-№с-(5-метил-1,3-тиазол-2-амина) (13d) по отношению Dactilium dendroides не выявила выраженного фунгицидного эффекта.

Табл. 7. Влияние раствора 13с на развитие микроскопических грибов

Виды Зона подавления роста (мм) при концентрации 13с (%)

0.04 0.09 0.1 0.18 Контроль

Dactilium dendroides 22.5±0.8 26.5±0.5 Рост отсутствует Рост отсутствует Спорообразование

Bipolaris sorokiniana Сплошной рост* Отдельные колонии * Сплошной рост* Сплошной рост* Спорообразование

Fusarium oxysporum 16.5±2.3 Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование

Aspergillus fimigatus Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование

Aspergillus niger Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование Спорообразование

♦-цвет мицелий нетипичен для данного вида

Таким образом, выявлена фунгицидная активность Л^'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинана (4d) в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, а также N,N '-[метилен-быс-(тиометилен)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амина) (13c) в отношении Dactilium dendroides.

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование, включающее изучение реакции тиометилирования арил- и гетариламинов с помощью формальдегида и H2S с получением новых практически важных №арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинаяов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и ^.^'-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), а также проведено изучение строения синтезированных соединений, их реакционной способности и фунгицидной активности по отношению к микроскопическим грибам.

2. Разработан метод селективного синтеза Л?-арил-1,3,5-дитиазинанов на основе анилинов, формальдегида и H2S 1:3:2 (40-60°С, 8-10ч). Показано, что вследствие пониженной основности более активны в реакции тиометилирования анилины с электроноакцепторными заместителями. Выход 5-арил-1,3,5-дитиазинанов увеличивается в ряду: для р-анилинов (р-ОСН3 < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-N02 < p-COOC2H4N(C2H5)2); и о-анилинов (о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < o-N02).

3. Установлено, что при тиометилировании анилинов формальдегидом и H2S (2:3:1-5-2) при 0°С направление гетероциклизации изменяется. В серии реакций по репгоспецифичному синтезу Л',Л"-диарил-1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют р-анилины и их активность увеличивается в следующем ряду р-ОСН3 < p-CHj < р~Вг < р-ОСНз < р-СООС2Н5. С привлечением метода РСА доказана структура и впервые показано, что 1,3,5-тиадиазинановый цикл занимает конформацию кресла с аксиальным расположением заместителей.

4. Определены условия синтеза А^ЛЧдиарил-^-дитиа-З^-диазацинанов на основе реакции тиометилирования анилинов: 0°С и соотношение amraim-CH20-H2S, 1:6:4. Показано, что направленный синтез реализуется исходя из анилина и т-замещенных анилинов.

5. Найдено, что при тиометилировании 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов смесью CH20-H2S образуются термодинамически более стабильные 1,3,5-дитиазинаны.

6. Установлено, что реакция гетероароматических аминов с CH20-H2S проходит преимущественно с формированием продуктов межмолекулярного тиометилирования - Л',А?,-Гмстилен-бис-(тиометилсн)]-бис-(гетариламинов), за исключением 2-аминометилизоксазола, который, подобно анилинам, образует соответствующие 1,3,5-дитиазинан (60°С) и 1,3,5-тиадиазинан (0°С). Синтез 5-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществлен тиометилированием Л/,Л"-[мстилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) смесью CH20-H2S.

7. Разработан новый подход к синтезу 7^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, основанный на реакции трансаминирования Л'-алкил (Me, t-Bu, СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)аминами.

8. Показано, что ДЛг'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет фунгицидную активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fwnigatus, а Л'Лг'-[мстилен-0ис-(тиоме1Илсн)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T., Khairullina R.R., Starikova Z.A., Borisova A.O., Antipin M.Yu., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Cyclothiomethylation of Functional Substituted Anilines by CH20 and H2S // Heterocycles. - 2009. - V. 78.- Is.l. - P.45-57.

2. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Ниатшина 3.T., Джемилев У.М. Циклотиометилирование первичных аминов формальдегидом и сероводородом в азот- и серусодержащие гетероциклы // ХГС.- 2009.- Т. 46.- № 11.- С. 1155-1176.

3. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Хабибуллина Г.Р., Бушмаринов И.С., Борисова А.О., Старикова З.А., Коржова Л.Ф., Кунакова Р.В. Синтез, кристаллическая структура и взаимные превращения новых М-арил-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов // Изв. АН. Сер. Хим.- 2010.-№5,- С. 980-987.

4. Akhmetova V.R., Khabibullina G.R., Rakhimova Е.В., Vagapov R.A., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Murzakova N.N. Multicomponent reactions of amines with aldehydes and H2S as efficient route to heterocycles and thioaza macrocycles // Mol. Divers.-Published online 2010.- No 4.- DOl: 10.1007/sl 1030-010-9248-3.

5. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Ниатшина 3.T., Кунакова Р.В., Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Способ получения 5-(и-этилкарбоксифенил)-, 5-(п-диэтиламино-этилкарбохсифени)- и 5-(и-сул ьфацетам и дфен ил)-1,3,5-дитиазинанов. Патент РФ № 2368603 (2009). Б.И. № 27 (2009).

6. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Хабибуллина Г.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Способ получения 3,5-диарил-1,3,5-тиадиазинанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010108958. Положительное решение от 03.06.2010.

7. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Хабибуллина Г.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М., Ибрагимов А.Г. Способ получения 3,7-диарил-1,3,5,7-дитиадиазооктанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010108950. Положительное решение от 24.03.2010.

8. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 1,7-бис[4(5)-метил-1,3 -тиазол-2-ил]-3,5-дитиа-1,7-диазагептанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010108948. Положительное решение от 23.03.2010.

9. Джемилев. У.М., Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Ибрагимов А.Г., Кунакова Р.В., Веклов В.А., Ханов В.Х. Способ получения К-арил-1,3,5-дитиазинанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010122520. Положительное решение от 07.07.2010.

10. Хайруллина P.P., Ниатшина З.Т., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Синтез N,S- гетероциклических фармакофоров с участием H2S, СН20 и аминов // Международная научно-техническая конференция. Инновации и перспективы сервиса. Уфимск. гос. акад. эконом, и сервиса. - Уфа.- 2006. - С. 156-158.

11. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Баталов P.A., Рахимова Е.Б., Хайруллина P.P., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В. Циклотиометилирование аминов с помощью альдегидов и H2S - эффективный метод синтеза N,S- содержащих гегероциклов // Москва, Менделеевский съезд. - 2007. - Т1. - С. 110.

12. Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Баталов P.A., Ниатшина З.Т., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Аминометилирование техногенного H2S -эффективный способ синтеза N,S- гетероциклов II Международная конференция по химической технологии, посвященная 100- летию со дня рождения академика Жаворонкова Н.М. - Москва. - 2007. - ТЗ - С. 255..

13. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Вагапов P.A., Ниатшина З.Т., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Мультимолекулярная циклоконденсация гетеро- и бифункциональных аминов, H2S и альдегидов // Всероссийская конференция "Современные проблемы органической химии". - Новосибирск. -2007.-С. 44.

14. Ниатшина З.Т., Надыргулова Г.Р., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Синтез 1,3,5-дитиазинанов на основе CH20, H2S и фармакопейных аминов // Тезисы докладов IV всероссийского научного семинара с молодежной научной школой, Химия и медицина. - Уфа. - 2007. - Т1. - С. 197-1198.

15. Akhmetova V.R., Rakhimova Е.В., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Novel N,S- containing macroheterocycles based on oligocyclocondensalion of H2S with diamides and poliamines // 23 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. ISOCS-23 (Moscow, Russia). - 2008. -P. 69-70.

16. Ахметова B.P., Ниатшина 3.T., Надыргулова Г.Р., Кунакова P.B. Синтез 1,3,5-тиадиазинанов на основе гетероциклизации анилинов, формальдегида и H2S. // Тезисы докладов международной научно-технической конференции. Китайско-российское научно-техническое сотрудничество (КНР. Харбин-Санья).- 2008,- С. 52.

17. Akhmetova V.R., Khabibullina G.R., Rakhimova Е.В., Vagapov R.A., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Murzakova N.N. Multicomponent Reactions of H2S with Aldehydes and Amines as Efficient Rout to Heterocycles and Thioaza-crown Compounds II IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Ekaterinburg, Russia). -2009. - SI.

18. Ниатшина 3.T., Хабибуллина Г.Р., Ахметова B.P. Мультикомпонентная конденсация арил(гетарил) аминов с СН20 и H2S в синтезе биологически активных сера- и азотсодержащих соединений. II Тезисы докладов VII всероссийской конференции с молодежной научной школой. Химия и медицина, 0рхимед-2009.- Уфа. - 2007. - С. 61-62.

Соискатель:

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситег РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 15.10.2010 г. Тираж 100 экз. Заказ № 969. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Ниатшина, Залифа Тимеряновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и свойства арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3>5-дитиазинанов

1.1 Синтезы арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов

1.1.1 Синтезы циклотиометилированием арилсодержащих аминов 8 и иминов

1.1.2 Синтезы с участием тиоамидов

1.1.3 Синтезы с участием сероуглерода

1.1.4 Синтез арилзамещенных конденсированных 1,3,5-тиадиазинанов

1.2. Реакционная способность 1,3,5-тиадиазинанов и 1,3,5-дитиазинанов

1.3. Биологическая активность арилсодержащих 1,3,5-тиадиазинанов и

1.3.5 - дитиазинанов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Тиометилирование ароматических аминов

2.1.1. Тиометилирование анилина и его производных

2.1.2. Тиометилирование гетерофункциональных анилинов

2.2. Тиометилирование гетероароматических аминов

2.3. Трансформации продуктов тиометилирования

2.3.1. Тиометилирование 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и ЫМ '-[метилен-бш>(тиометилен)]-б&с-(гетариламинов)

2.3.2. Реакции 7У-арил-1,3,5-тиадиазинана с НС1 и А1С

2.3.3. Реакции трансаминирования ТУ-алкил-1,3,5-дитиазинанов арил- и гетариламинами

2.4. Биологическая активность арил(гетарил)-замещенных 1,3,5-тиадиазинанов, 1,3,5-дитиазинанов и ДАГ^метилен-бистиометилен)]-бмс-(гетариламинов)

2.4.1 Анальгетическая активность

2.4.2 Фунгицидные свойства

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 77 3.1. Тиометилирование производных анилина

3.1.1 Получение TV-арил-1,3,5-дитиазинанов

3.1.2 Получение А/,А^-диарил-1,5-дитиаЗ,7-диазацинанов 3a,c,f,k

3.1.3 Получение ДЛ^-диарил-З^-дифенил-^З^-тиадиазинанов 4а- 84 d,f,g,n

3.2 Тиометилирование функциональнозамещенных анилинов

3.3 Тиометилирование гетероароматических аминов

3.4 Общая методика взаимодействия 4a-d,n,3a,8a и 10c,d с СН20 и H2S

3.5 Общая методика получения 1,3,5-дитиазинанов реакцией 98 переаминирования

3.6 Взаимодействие 4d с HCl и AI С

 
Введение диссертация по химии, на тему "Тиометилирование арил- и гетариламинов смесью CH2O-H2S"

Ароматические соединения, сочлененные с S,N-co держащими гетероциклами, в большинстве своем являются биологически активными веществами. Так, арилсодержащие 1,3,5-тиадиазинаны используются в качестве фунгицидов, инсектицидов (препарат «Buprofezin»), гербицидов и бактерицидов.

На протяжении последних нескольких лет в ИНК РАН проводятся исследования по созданию перспективных для промышленной реализации методов синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе мультикомпонентной реакции первичных аминов с формальдегидом и H2S, которая позволяет в режиме «one pot» конструировать 1,3,5-дитиазинаны и 1,3,5-тиадиазинаны.

На основе мультикомпонентных реакций первичных ароматических и гетероароматических аминов, формальдегида и сероводорода в данной работе планировалось разработать эффективные методы получения соединений 1,3,5-дитиазинанового и 1,3,5-тиадиазинанового ряда, перспективных в качестве биоцидов. Описанные в литературе синтезы фунгицидов на основе анилинов сложны и базируются на использовании труднодоступных реагентов, а сведения о получении 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов с привлечением гетероароматических аминов отсутствуют.

В связи с этим, разработка эффективных методов региоселективного синтеза Л^-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов мультикомпонентной конденсацией арил(гетарил)-аминов с формальдегидом и H2S является актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка новых препаративных методов синтеза ТУ-арил(гетарил)- 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и N,N*-[mgthrqh-6ucтиометилен)]-бг/с-(гетариламинов) на основе реакции тиометилирования арил(гетарил)-аминов формальдегидом и Н28.

Для достижения цели решались следующие задачи: выявление закономерностей синтеза арил- и гетарилсожержащих 1,3,5дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования ароматических и гетероароматических аминов; изучение трансформаций 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7диазацинанов и Аг,А^'-[метилен-5мс-(тиометилен)]-б^с-(гетариламинов) в Ыарил(гетарил)-1,3,5-дитиазипаны; исследование анальгезирующей и фунгицидной активности впервые синтезированных гетероатомных соединений.

В этой связи в литературном обзоре обобщены и рассмотрены данные, касающиеся синтеза, трансформации и биологических свойств арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5-тиадиазинанов.

В рамках данной диссертационной работы разработаны региоспецифичные методы синтеза 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов,

1,5-дитиа-3,7-диазацинанов в результате систематического изучения реакции циклотиометилирования анилинов под действием СЫ20 и Н28. Установлена зависимость выхода целевых продуктов от типа и взаимного расположения заместителей в исходных анилинах, соотношения исходных реагентов, природы растворителя, температуры и продолжительности реакции.

Установлено, что селективный синтез 1,3,5-дитиазинанов может быть осуществлен с высокой селективностью при соотношении исходных реагентов анилин :СН20:Н2 Б равном 1:3:2, при этом наибольший выход целевых продуктов достигается при проведении реакции в водно-этаиольной среде в течение 10-12 часов в интервале температур 40-60°С, В синтезе Ыарилдитиазинанов более активными являются анилин и пара-замещенные анилины. Электроноакцепторные заместители в о- и р- положении (Вг, I,

Ы02, СОСЖ), снижающие основность группы М12, увеличивают реакционную способность анилинов. Выход дитиазинанов для пара5 анилинов увеличивается в следующем ряду: />ОСН3 < р-СНз < /?-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ы02 < />СООС2Н41Ч(С2Н5)2; для о/?т<э-анилинов в ряду: о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 <

Показано, что направленный синтез 1,3,5-тиадиазинанов может быть реализован при соотношении анилин:СН20:Н28 равном 2:3:1 и температуре 0°С (ЕЮН-Н20). Региоселективность данного процесса определяется структурой исходных анилинов. В серии реакций по синтезу 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют пара-анилины и их активность увеличивается: /?-ОСН3 <р-СН3 <р-Вг </з-СООС2Н5.

Найдено, что анилин и ./иета-замещенные анилины при 0°С и соотношении анилин-СН20-Н28 равном 1:6:4 преимущественно образуют 1,5-дитиа-3,7-диазацинаны.

Методом РСА определена структура всех типов арилзамещенных гетероциклов, а для 1,3,5-тиадиазинанов впервые получены данные РСА. Установлено, что конформация этих соединений в первую очередь определяется обобщенным аномерным эффектом в системе неподеленных электронных пар (1р) -ЫСБ- в результате максимального числа взаимодействий 1рм—>а с-б- В итоге для всех типов полученных N,8-гетероциклов реализуется конформация кресло с аксиальным расположением тУ-арильного заместителя.

Показано, что реакция тиометилирования /з-анилинсульфацетамида протекает с участием обеих функциональных групп ЫН2- и 802(Ас)№1- по маршруту межмолекулярной конденсации двух молекул. В результате селективно получен циклодимер, построенный из двух остатков р-анилинсульфацетамида, связанных мостиком -СН28СН2- между >Ш2 и 802(Ас)М-1- группами.

Установлено, что тиометилирование гетероароматических аминов проходит неоднозначно: аминотиазолы и аминопиридины преимущественно образуют А^А^'-[метилен-бг/с-(тиометилен)]-б^с-(гетариламины) — линейные соединения межмолекулярного тиометилирования по ЫН2 группам исходных 6 аминогетероциклов, а 3-амино-1,2-изоксазол и 3-амино-1,2-пиразол подобно анилинам образуют 1,3,5-дитиазинаны при 60°С, в то же время З-амино-1,2-изоксазол при 0°С превращается в 1,3,5-тиадиазинан.

Изучены химические трансформации синтезированных соединений: взаимодействие с тиометилирующей смесью CH20-H2S, реакция переаминирования арил(гетарил)аминов iV-алкил-1,3,5-дитиазинанами, реакции с А1С13, HCl, которые проходили с перегруппировкой 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинана, А/",Л^'-[метилен-бмс-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) в ТУ-арил^етарил)- 1,3,5-дитиазинаны, что свидетельствует о термодинамической стабильности последних.

Разработан новый подход к синтезу 1,3,5-арил(гетарил)-дитиазинанов на основе реакции трансаминирования Д^-алкил-(МеД-Ви,СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)-аминами.

Для всех типов соединений исследованы фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов. Установлено, что Л/",7У-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет активность в отношении Dactiliurn dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, a N, N [метилен-бг/с-(тиометилен)]-бис-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactiliurn dendroides.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по теме «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S8, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), при финансовой поддержке президента РБ (грант для молодых ученых и молодежных коллективов, 2007), а также при финансовой поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программе "У.М.Н.И.К." за 2010 год.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Проведено комплексное исследование, включающее изучение реакции тиометилирования арил- и гетариламинов с помощью формальдегида и Н28 с получением новых практически важных А^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов и [метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), а также проведено изучение строения синтезированных соединений, их реакционной способности и фунгицидной активности по отношению к микроскопическим грибам.

2. Разработан метод селективного синтеза 5-арил-1,3,5-дитиазинанов на основе анилинов, формальдегида и Н28 1:3:2 (40-60°С, 8-1 Оч). Показано, что вследствие пониженной основности более активны в реакции тиометилирования анилины с электроноакцепторными заместителями. Выход 7У-арил-1,3,5-дитиазинанов увеличивается в ряду: для /^-анилинов (р-ОСНз < р-СН3 < р-СООС2Н5 < р-Вг < р-Ы02 < р-СООС2ад(С2Н5)2); и о-анилинов (о-ОСН3 < о-СН3 < о-1 < о-Ы02).

3. Установлено, что при гиометилировании аиилинов формальдегидом и Н28 (2:3:2) при 0°С направление гетероциклизации изменяется. В серии реакций по региоспецифичному синтезу /^//'-диарил- 1,3,5-тиадиазинанов эффективнее реагируют /?-анилины и их активность увеличивается в следующем ряду р-ОСН3 < /?-СН3 < р-Вг < р-ОСН3 < р-СООС2Н5. С привлечением метода РСА доказана структура и впервые показано, что 1,3,5-тиадиазинановый цикл занимает конформацию кресла с аксиальным расположением заместителей.

4. Определены условия синтеза А^,А',-диарил-1,5-дитиа-3,7-диазацинанов на основе реакции тиометилирования анилинов: 0°С и соотношение аиилин-СН20-Н28, 1:6:4. Показано, что направленный синтез реализуется исходя из анилина и /и-замещенных анилинов.

5. Найдено, что при тиометилировании 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов смесью CH20-H2S образуются термодинамически более стабильные 1,3,5-дитиазинаны.

6. Установлено, что реакция гетероароматических аминов с CH20-H2S проходит преимущественно с формированием продуктов межмолекулярного тиометилирования — А^А^-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов), за исключением 2-аминометилизоксазола, который, подобно анилинам, образует соответствующие 1,3,5-дитиазинан (60°С) и 1,3,5-тиадиазинан (0°С). Синтез 5-гетарил-1,3,5-дитиазинанов осуществлен тиометилированием А^Л^-[метилен-бис-(тиометилен)]-бис-(гетариламинов) смесью CH20-H2S.

7. Разработан новый подход к синтезу А^-арил(гетарил)-1,3,5-дитиазинанов, основанный на реакции трансаминирования iV-алкил (Me, t-Bu, СН2СООН)-1,3,5-дитиазинанов арил(гетарил)аминами.

8. Показано, что А^,А^'-дитол-4-ил-1,3,5-тиадиазинан проявляет фунгицидную активность в отношении Dactilium dendroides, Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, a N, N '-[метилен-бмс-(тиометилен)]-бмс-(4-метил-1,3-тиазол-2-амин) - в отношении Dactilium dendroides.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ниатшина, Залифа Тимеряновна, Уфа

1. Kamal A. Recent Advances in the Synthetic Uses of Chlorocarbonyl 1.ocyanate//Heterocycles.- 1990,-31,-P. 1377-1391.

2. Yadav L.S., Vaish A., Sharma S. New Fungitoxic Fused-Ring Synthetics Incorporating Azoles and Azines in Different Combinations // J. Agric. Food Chem.- 1994.- 42.- P. 811-813.

3. Aboul-Fadl Т., Hussein M.A., El-Shorbagi A., Khallil A. New 2H-tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones incorporating glycine and glycinamide as potential antifungal agents // Archiv der Pharmazie 2002.- 9.- P. 438-442.

4. Hussein M.A., Hashem M. Synthesis of New 3-Substituted-5-(2-hydroxyethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives with Potential Antimicrobial Activity // Archiv der Pharmazie 2008.- 6.- P. 370-376

5. Collins D., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain aromatic amines in the presence of formaldehyde II J. Chem. Soc.- 1953.- P. 4089-4090.

6. Хафизова С.P., Ахметова B.P., Кунакова P.B., Джемилев У.М. Тиометилирование ароматических аминов — эффективный метод синтеза гетероциклических соединений. // Изв. АН. Сер. хим.— 2003.- 8.- С. 17221726.

7. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part I //J. Chem. Soc.- 1950,- P. 208.

8. Brit. 1963, 943273; Chem. Abstr. 1964.- V.60.- №5.- P. 398.

9. Braithwaite E.R., Graymore J. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part II II J. Chem. Soc.- 1953,- P. 143.

10. Collins D., Graymore J. The condensation of azomethines with hydrogen sulphide and aldehydes II J. Chem. Soc.- 1957.- P. 9-10.

11. Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler. Procede de preparation de composes dithiaziniques. // Fr. Pat.- 1963.- 1341792.

12. Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic Aluminium Compounds derived from 2-(l,3,5-dithiazin-5-yl)ethanol ligands // Inorganic chemistry.- 2003,- 42.- P. 7569-7578.

13. Galves-Ruiz J.С., Jean-Gaspar J.С., Castellanos-Arzola I.G., Contreras R., Flores-Parra A. 2-(l,3,5-Dithiazinan-5-yl)ethanol ITeterocycles, Structure and Reactivity // Heterocycles2004.- 63.- P. 2269-2285.

14. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.P., Тюмкин Т.В., Яковенко A.A., Антипин М.Ю., Халилов Л.М., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер Хим.- 2006.- 2.- С. 305-308.

15. Takikawa Y., Makabe Т., Hirose N., Hiratsuka Т., Takoh R., Shimada К. A novel method for generation of thial S-sulfides from 2,4,6-trisubstituted 5,6-dihydro-l,3,5-dithiazines // Chem. letters.- 1988,- P.-l517-1520.

16. Levi T.G. Gazz. Tetramethylenediammonium trithiocarbonate and 4,6-dialkyl-2-thio-1,3,5-dithiazines. // Chim. Ital.- 1931.-61.- P. 673-680.

17. Общая органическая химия, под ред. С.Д. Бартона, У.Д. Оллиса. Пер. с англ.-М.; Химия, Т.9, 1985. 800с.

18. Schaumann Е., Wriede U., Adiwidjaja G. 1-Cyanalkyliden-substituierte 1,3-Dithietanone als Cyanthioketen-Äquivalente. Umsetzung zu 1,3,5-Dithiazin-4-onen und 2-Azetidinthionen II Chem. Ber 1984.- Vol. 117.- Issue 6. P. 22052225.

19. Maynard S. R. Bis(trifluoromethyl)thioketene. Further Cycloadditions. // J. Org. Chem.-1978.- Vol. 43.- №12.- P. 2500-2507.

20. Kanno H. An approach to a novel insect growth regulator buprofezin (Applaud). //Pure&Appl. Chem.- 1987,- Vol. 59,- №8,- P. 1027-1032.

21. Ikeda K., Yasui M., Kanno H., Maekawa S. Development of a New Insecticide, Buprofezin // J. Pesticide Set- 1986.- 11.- P. 287-295.

22. Belai I., Sohar P., Maekawa K., Parkanyi L., Matolesy G. Tetrahydro-2-thioxo-2H-l,3,5-thiadiazin-4-ones and their Derivatives Representing a Novel Heterocyclic Ring System II J. Heterocycl. Chem.- 1981.- 18.- P. 283-286.

23. Вовк M.B. Синтез и таутомерия диоксо-6-алкилиден-1,3,5-тиадиазинанов //ХГС.- 1993.-№8.- С. 1139-1142.

24. Vovk М. V., Davidyuk Yu. N., Boiko V. I. Reaction hlorkarbonilizotsianatov with N-substituted thioamides // Dokl. Ukr. Akad. Nauk.- 1992.- 7.- P. 123.

25. Vovk M.V., Samarai L.I. Examples of ring-chain tautomerism in 2H-1,3,5-thiadiazin-5-IO-4-olates // Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1990.- 8.-P. 1143-1144.

26. Chande M.S., Dravid R.N., Shetgiri N.P. Synthesis of newT,3,5-thiadiazine and 1,3,5-triazine derivatives and their antimicrobial activity // Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.).- Vol. 100.- 1988.- №1.- P. 53-58.

27. Sexton W.A., Harland J. Insecticides and fungicides containing organic sulphur compounds // Canadian Pat.- 498281, 08.12.1953.

28. Kristian P., Bernat J., Imrich J., Danihel I., Suchar G., Chomca I., Hocova S., Busova Т., Guspanova J., Linden A. 9-Isothiocyanatoacridines: convenient synthons for new functionalized 9-acridinil derivatives II Molecules.- 1996.- 1,-P. 181 189.

29. Grogan С.И., Rice L.M. Dithiazanes or Methylenediisothiuronium Salts I I J. Org. Chem.- V. 28.- 1963.- №9. P. 2486-2487.

30. Underwood H.G., Dains F.B. Some dithiazane rings // J. Am. Chem. Soc.-1935.- 57.-P. 1769.

31. Archer S., McGarry R. Diazotization of a 2-Amino-l,3-selenazole. // J. Heterocyclic Chem.- 1982.- 19.- P. 1245-1246.

32. Pathe P.P., Paranjpe M.G. Preparation of 5-aryl-4-arylimino-6-benzylimino-2-phenylimino-l,3,5-dithiazine II J. Indian Chem. Soc.- 1984.- 29,- P. 149-150.

33. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Албанов А.И. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазинанов I/ ЖОрХ.- 2003.- 39,- С. 1681-1682.

34. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Дворко М.Ю., Албанов А.И. Синтез и превращения перхлората 2-бензоилметил-2-фенил-4,6-ди(фенилимино)-5Н-1,3,5-дитиазиния И ЖОрХ.- 2004.- 40. С. 1269-1270.

35. Glotova Т.Е., Nakhmanovich A.S., Albanov A.I., Protsuk N.I., Nizovtseva T.V., Lopyrev V.A. Structure of products of reaction between benzoylacetylene and 1,5-diphenyldithiobiuret // Chem. Heterocycl. Comp-Vol.- 2002.- №l.- p. 74-78.

36. Вовк M.B., Крайникова И.Г., Дорохов В.И. Синтез, термическая устойчивость и масс-спектры 2-тригалогенметил-1,3,5-дитиазин-4-онов и их 2,3-дигидропроизводных.// ХГС.- 1995,- №7.- С. 996-1000.

37. Bialy Serry A.A., Abdelal A.M., El-Shorbagi A., Kheira Samy M.M. 2,3-Bis(5-alkyl-2-thiono-l, 3, 5-thiadiazin-3-yl) propionic acid: one-pot domino synthesis and antimicrobial activity // Archiv der Pharmazie Vol. 338.- 2005.-№ 1.- P. 38-43.

38. El-Shorbagi A. Model for delivery of amines through incorporation into a tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione structure // Eur. J Med. Chem-1994,- 29.- P.ll-15.

39. Abould-Fadl T., ITussein A.M., El-Shorbagi A., Khallil A.R. New 2H-Tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones Incorporating Glycine and Glycinamide as Potential Antifungal Agents // Archiv der Pharmazie2002.-335.- P. 438-442.

40. Coro J., Alvarez-Puebla R., Montero A.L., Suärez M., Martin N., Perez

41. Pineiro R. A computational approach to the synthesis of l,3,5-thiadiazinane-2thiones in aqueous medium: theoretical evidence for water-promotedheterocyclization H J. Mol. Model.- 2008.- 14,- P.641-647.

42. Molero D., Coro J., Perez R., Suärez M., Martinez-Alvarez R., Herrera A., Martin N. 1H and 13C NMR spectral assignment of alkyl and polyamine-linked bis(2-thioxo-l,3,5.-thiadiazinan-3-yl) carboxylic acids // Magn. Resort Chem.- 2007,- 45.- P. 93-98.

43. Coro J., Little S., Yardley V., Suares M., Rodriges H., Martin N., Perez-Pineiro R. Synthesis and antiprotozoal evaluation of new N4-(benzyl)spermidy 1-1 inked bis(l,3,5-thiadiazinane-2-thiones) // Archiv der Pharmazie.- 2008.- 341.- P. 708 713.

44. Yoshihiro Fujikawa, Mitsuaki Sakashita, Nobutomo Tsuruzoe. 3,5-dialkyl-4,6-diaryl-tetrahydro-2H-13,5-thiadiazine-2-thione derivative, process for its production and antihyperlipidemic agent containing it // US Patent 4 639 444.1987.

45. Hisgen R., Morikawa M., Breslow D.S., Grashey R. 1.4-Dipolare Cycloadditionen, IV. Reaktionen der Azomethine mit Isothiocyanaten und Schwefelkohlenstoff// Chem. Berichte1967.- 100,- P. 1602-1615.

46. Wang Z, You T. Synthesis of 3,6-Disubstituted Tetrahydro-S-triazolofS^-.1,3,5]thiadiazines II Molecules.- 1996.- 1.- P. 89 92.

47. Dotsenko V.V, Krivokolysko S.G, Chernega A.N., Litvinov V.P. Synthesis and structure of pyrido2,l-ô.[l,3,5]thiadiazine derivatives II Doklady Chemistry.- 2003.- 389.- P. 92-96.

48. Фролов К.А, Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе ^Б-содержащих гетероциклов. Сообщение 1. Синтез новых производных имидазо2,1-Ь.[1,3,5]тиадиазинаиа // Изв. АН. Сер. Хим.- 2005.- 9,- С. 2158-2160.

49. Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Русинов Э.Б, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе ^8-содержащих гетероциклов. Сообщение 5. Синтез и строение новых производных пиримидо2,1-£.[1,3,5]тиадиазинана // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- 7,- С. 1384-1387.

50. Dotsenko V.V, Frolov К.А, Krivokolysko S.G, Chernega A.N., Litvinov V.P. A Convenient Mannich-Type One-Pot Synthesis of Pyrimido6,l-¿>.[l,3,5]thiadiazines // Monatshefte für Chemie.- Vol. 137.- 2006.- №8,- P. 1089-1098.

51. Dotsenko V.V, Krivokolysko S.G, Litvinov V.P. The synthesis of cyclopentac.pyridine (2-pyrindene) derivatives // Monatshefte fur Chemie-Vol. 139.- 2008.- №8,- P. 271-275.

52. Доценко В.В, Кривоколыско С.Г, Литвинов В.П. Реакция Манниха в синтезе NjS-содержащих гетероциклов. Сообщение 5. Новые подходы к синтезу производных пиримидо4,3-£.[1,3,5]тиадиазинана // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- 7.- С. 1420-1422.

53. Tetsuo Kawai, Mamoru Irie, Morihiko Sakaguchi. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines during storage // J.Agrie. Food. Chem-1985.-33.- P.-393-397.

54. Bakke J.M., Buhaug J., Riha J. Hydrolysis of l,3,5-Tris(2-hydroxyethyl) hexahydro-s-triazine and its Reactions with H2S // Ind. Eng. Chem. Res- 2001.-40.-P. 6051-6054.

55. Bakke J.M., Buhaug J. Hydrogen Sulfide Scavenging by 1,3,5-Triazinanes. Comparison of the Rates of Reaction // Ind. Eng. Chem. Res 2004.- 43.- P. pp 1962-1965.62. http://chem.kz/2010/05/26/hydrogen-sulfide-scavenger/

56. Flores-Parra A., Sanches-Ruiz S.A. New 1,3,5-heterocyclohexanes: dioxazines, oxadiazines, thiadiazines, oxathiazines and triazines and their amination, transamination and disproportionation reactions // Heterocycles- Vol. 51.1999.- №9.- P. 2079-2092.

57. Глотова Т.Е., Протсук Н.И., Албанов А.И., Нахманович А.С., Лопырев

58. B.А. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазипанов //ЖОрХ- 2003.- 73.1. C. 789-793.

59. Galves-Ruiz J.C., Solano-Ruiz Е., Sanchez-Ruiz S.A., Contreras R., Flores-Parra A. Boron and gallium esters derived from 2-(l,3,5-dithiazinan-5-yl)-ethanols // ARKAT USA, Inc. Browse ARKIVOC.- 2008.- P. 81 - 100.

60. Juaristi E., Gonzalez E.A., Pinto B.M., Johnston B.D., Nagelkerke R. The Existence of Second-Rom Anomeric Interactions. Conformational Analysis of 2-Substituted 5-Methyl-5-aza-l,3-dithiacyclohexanes. // J. Am. Chem. Soc.-1989.- 111.-P. 6745-6749.

61. Balanson R.D. Methylthioformaldine. A New Formaldehyde Anion Equivalent// J. Org. Chem.- 1977.- 42.- P. 393-394.

62. Kurchan A.N., Kutateladze A.G. Amino Acid-Based Dithiazines: Synthesis and Photofragmentation of Their Benzaldehyde Adducts // Org. Letters Vol 4.- 2002.-№23.-P. 4129-4131.

63. Fried J.H. Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives // US Pat.- 1967.-3525751.

64. Sara? S., Ertan M., Balkan A., Yulug N. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New Tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives of Cefadroxil II Archiv der Pharmazie.- Vol. 324.- 1990.- № 7.- P. 449 453.

65. El-Shorbagi A. New Tetrahydro-2H-l,3,5-thiadiazine-2-thione Derivatives as Potential Antimicrobial Agents // Archiv der Pharmazie.- Vol. 333.- 2000.- № 9,-P. 281 -286.

66. Rieche A., Martin D., Schade W. Synthetische Senfölbildner, Darstellung und antimikrobielle Eigenschaften wasserlöslicher, Senfole bildender Verbindungen II Archiv der Pharmazie.- Vol. 296.- 1963.- № 11.- P. 770 -784.

67. Monzote L., Montalvo A.M., Fonseca L., Perez R., Suarez M., Rodriguez H. In vitro activities of thiadiazine derivatives against Leishmmania amazonensis // Arzneimittel-Forschung.- Vol. 55.- 2005.- № 4.- P. 232-238.

68. Manohar V., Narasimha Murthy S.V.K., Sirsi M., Ramananda Rao G., Narasimha Rao P.L. Antidermatophytic activity of 2-thiotetrahydro-l,3,5-thiadiazines and isothiocyanates // J of Pharm. Sei.- Vol. 64.- 1974,- № 1,- P. 164-165.

69. Traber W. Tetrahydro-l,3,5-thiadiazine-3-thione // US Pat.- 1965,- 3475422.

70. Traber W. Method and composition for controlling microorganisms withb tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-3-thiones // US Pat.- 1970,- 3513234.

71. Schorr M., Durckheimer W., Main F, Lammlcr G. Tetrahydro-1,3,5-thiadiazine-3-thione // US Pat.- 1965,- 3398146.

72. Eggensperger H., Heinz K. Tetrahydrothiadiazinethiones // US Pat.- 1975.3946006.

73. Suyou Liu, Xuhong Qian, Jing Chen, Gonghua Song. Novel fused heterocycles: synthesis and activity of 5,6-dihydro-7-thia-l,3,3a,5-tetraazainden-4-one and l-thia-3,4a,9-triazafluoren-4-one derivatives // Monatshfur Chemie.- 2000.- 131.- P. 953-957.

74. Sasaki Т., Fujikawa Y., Sakoda R., Sakashita M., Hibi M. Antiatherosclerotic agent compositions // US Pat.- 1986.- 4719209.

75. Sakashita M., Toyoda K., Kitahara M., Tsuruzoe N., Nakayama S., Oguchi K. Mechanism of the hypolipidemic effect of NIP-200 in rats // Jpn J Pharmacol.-1993.- 62.-P. 87-91.,

76. Талисманова M.O., Сидоров A.A., Александров Г.Г., Чарушин B.FI., Котовская С.К., Анаников В.П., Еременко И.Л., Моисеев И.И.

77. Формирование полиядерных комплексов палладия с бензимидазол-2-тиолатным анионом // Изв. АН. Сер. Хим.- 2008.- 1, 45-52.

78. Буслаева Т.М., Громов С.П., Сидоренко Н.И. Комплексообразование палладия(П) с макрогетероциклическими лигандами // Рос. хим. журн. -2006, 4, 26-36.

79. Wohl A. Derivate des thioformaldehyds. //Berichte.- 1886.- 19,- P. 2344-2347.

80. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Коржова Л.Ф., Тюмкина Т.В., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Круглов Е.А., Джемилев У.М. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. Хим. 2005,- 2.- С. 423427.

81. Хафизова С.Р., Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Русаков И.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилировапие аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода // Нефтехимия. -2005.- 5,- С. 374.

82. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилировапие аминоспиртов с помощью СН20 и H2S // Журн. орган. Химии.- 2007.- 6.- С. 919-926.

83. Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование первичных аминов формальдегидом и сероводородом в азот- и серу содержащие гетероциклы // XГС.- 2009.- Т. 46.-№ 11.-С. 1155-1176.

84. Ахметова B.P., Ниатшина 3.T., Хабибуллина Г.Р., Бушмарипов И.С.,

85. Борисова А.О., Старикова З.А., Коржова Л.Ф., Кунакова Р.В. Синтез,кристаллическая структура и взаимные превращения новых N-арил-1,3,5112дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов и 1,5-дитиа-3,7-диазациклооктанов // Изв. АН. Сер. Хим.- 2010.- №5.- С. 980-987.

86. Справочник химика, под ред. Б.П. Никольского, Химия, Москва-Ленинград, 1964.- Т.З.- 1008с.

87. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. Перевод с англ. М.: Мир, 1974,- 1133с.

88. Nelson J.L., Kenneth С., Andrew E.Y. Eight-Membered Ring Heterocycles from Primary Amines, Hydrogen Sulfide, and Formaldehyde И J. Org. Chem.-1962.- 27,- P. 2019-2021.

89. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Тюмкина T.B., Старикова З.А., Голованов Д.Г., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью формальдегида и сероводорода //Изв. АН. Сер. Хим.-2006.- 10.-Р. 1758-1767.

90. Kirby A.J. The Anomeric Effect and Related Stereoelectronic Effects at Oxygen, Springer Berlin, 1983.

91. Bushmarinov I.S., Antipin M.Y., Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Lyssenko K.A. Stereoelectronic effects in N-C-S and N-N-C systems: experimental and ab initio AIM study // J. Phys. Chem. A 2008,- 112.- P. 5017-5023.

92. Allen F.H., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R, in International Tables for Crystallography, Chester, England, International Union of Crystal lography, 2006,- vol. C.- P. 790.

93. Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T., Khairullina R.R., Starikova Z.A., Borisova A.O., Antipin M.Yu., Kunakova R.V., Dzhemilev

94. U.M. Cyclothiomethylation of Functional Substituted Anilines by CH20 and H2S // Heterocycles. 2009. - V. 78- Is.l. - P.45-57.

95. Angiolini L., Duke R.P., Jones R.A.Y., Katritzky A.R. The conformational analysis of saturated heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-l,3,5-dithiazines and N-alkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin II- 1972.- P.-674-680.

96. Samitov Yu. Yu. Application of NMR spectroscopy to the study of the three-dimensional structures of hydrogenated heterocycles (review). II. Configurations and conformations of the heterorings // Chem. Heter. Comp.-1980,-P. 1085-1 111.

97. Алеев P.C., Дальнова Ю.С., Попов Ю.Н., Масагутов P.M., Рафиков С.Р., Реакция тиометилирования И ДАН СССР.- 1988,- №4,- С.- 873-875.

98. Гордон А.А. Спутник химика,- М.- «Мир», 1976, 451с.

99. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд. М.: РИА «Новая волна», 2008, 1206с.

100. Uchikawa О., Fukatsu К., Suno М., Аопо Т., Doi Т. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives // Chem. Pharm. Bull.-1996.- 44.- 11.-P. 2070-2071.

101. Джилкрист Т.Н. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. 463.

102. Elguero J., Marzin С., Katritzky A.R., Linda P. The tautomerism of heterocycles// Adv. Heterocycl. Chem.- 1976.- 1.- P.- 214-265.

103. Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic Aluminium Compounds derived from 2-(l,3,5-dithiazin-5-yl)ethanol ligands // Inorganic chemistry.- 2003.- 42,- P. 7569-7578.

104. Bushmarinov I.S., Antipin M.Yu., Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Lyssenko K.A. The lp-S-C-NH+ stereoelectronic interaction and effect of hydrogen bonding on it // Mendeleev Communications.- 2009.- Vol. 19.- 1.- P. 14-16.

105. Flores-Parra A, Sanches-Ruiz S.A. New 1,3,5-Heterocyclohexanes: Dioxazines, Oxadiazines, Thiadiazines, Oxathiazines and Triazines and Their Amination, Transamination and Disproportionation Reactions II Heteroycles .1999.- Vol. 51.- 9.- P. 2079-2092.

106. Kawai T, Irie M, Sakaguchi M. Degradation of 2,4,6-trialkyltetrahydro-1,3,5-thiadiazines during storage // J. Agr. Food С hem 1985.- 1985.- 33.- 3.-Р. 393-397.

107. Zhang Y, Chi-Tang IT. Volatile compounds formed from thermal interaction of 2,4-decadienal with cysteine and glutathione // J. Agr. Food Chem 1989.-37.-P. 1016-1020.

108. Булгаков Р.Г, Кулешов С.П, Вафин P.P., Джемилев У.М. Каталитическая активность кристаллогидратов хлоридов металлов Fe, Al, Со, Mg, в реакции конденсации анилина с масляным альдегидом. // ЖОрХ.- 2003.- 45.- С. 956-957.

109. Шайбакова М.Г, Титова И.Т, Ибрагимов А.Г, Джемилев У.М. Тетраметилметапдиамин -новый реагент для аминометилирова-ния ацетиленов // ЖОрХ.- 2008.- 44,- С. 1141-1144.

110. Билай В.И. Микроорганизмы возбудители болезней растений. Киев: Hayкова думка, 1988. 552 с.

111. Саттон Д., Фотергилл А., Риналъди М. Определитель патогенных и условно патогенных грибов. М.: Мир, 2001. 486 с.124. http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2008/Q5/pdf/ftl 59 is 11 .pdf

112. Sheldrick G.M., SHELXTL Plus, PC Version, a. System of computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analytical X-Ray Instruments Inc., Germany, 1994.

113. Ogata Y., Okano M., Sugowara M. Kinetics of the condensation of anilines with formaldehyde. II J. Am. Chem. Soc.- 1951.- V. 73.- P.- 1715-1717.

114. Егорова H.A. Руководство к практическим занятиям по микробиологии. Основы учения об антибиотиках. М.: Изд-во МГУ. 1994. 512с.

115. Егоров Н.С. Практикум по микробиологии. М.: Изд-во МГУ. 1976. 307с.