α-Ферроценилалкиламинофосфонаты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Самойлов Сергей Викторович

а-Ферроценилалкиламинофосфонаты (синтез, строение, свойства)

02 00 03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ииЛ743Э6

Воронеж-2007

003174396

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Липецкий государственный педагогический университет»

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Боев Виктор Иванович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Снегур Любовь Владимировна доктор химических наук Крыльский Дмитрий Вильямович

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Рязанский государственный университет им С А. Есенина»

Защита состоится 09 11 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212 038 19 в Воронежском государственном университете по адресу 394006, г Воронеж, Университетская пл 1,ауд 349,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета

Автореферат разослан « » октября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

М Ю Крысин

Актуальность темы. Среди многочисленных классов органических соединений а-аминоалкилфосфоновые кислоты (АФК) занимают особое место, поскольку, являясь аналогами а-аминокарбоновых кислот, проявляют разнообразную биологическую активность Сходство с аминокислотами приводит к тому, что АФК проявляют ингибирующий эффект по отношению к ферментам или рецепторам, с которыми обычно связываются природные аминокислоты Поэтому АФК являются их антагонистами Большое внимание уделяется использованию аминофосфонатов (самих кислот, т е АФК, их moho-, диэфиров и некоторых других производных) в пептидном синтезе

Хотя биологическая активность, безусловно, весьма ценное и наиболее привлекательное свойство аминофосфонатов, она далеко не исчерпывает всех возможностей их практического использования Сами АФК, их производные и аналоги относятся к полифункциональным фосфорорганическим соединениям Они способны образовывать комплексные соединения, в которых выступают в качестве moho-, би- и полидентатных лигандов Центрами координации служат электронодонорные атомы азота и фосфорильного кислорода

Благодаря выше перечисленным свойствам, исследования в области а-аминоалкилфосфонатов продолжают развиваться Одним из самых перспективных направлений являются исследования а-ферроценилалкиламинофосфона-тов, которые к моменту начала наших работ оставались мало изученными соединениями Несомненно, что введение ферроценильного ядра (благодаря его специфическому влиянию) в молекулы а-ферроценилапкиламинофосфонатов может придавать им качественно новые свойства, как в химическом отношении, так и в плане их биологической активности

Целью настоящей работы была разработка эффективных методов синтеза новых а-ферроценилалкиламинофосфонатов, изучение закономерностей протекания химического процесса карбонильных соединений ферроцена в реакции Кабачника-Филдса, изучение строения и потенциальной биологической активности полученных соединений, а также исследование их химических свойств

Научная новизна.

Впервые систематически исследовано взаимодействие карбонильных соединений ферроцена с 0,0-диалкилфосфитами, дифенилфосфитом и дифенил-фосфином в присутствии различных первичных и вторичных аминов в отсутствии растворителя

Разработаны оптимальные методы синтезов на основе изучения влияния структурных особенностей исходных субстратов на направление протекания химических реакций, выход и чистоту образующихся продуктов реакции - а-ферроценилалкиламинофосфонатов (дифенилфосфитов, дифенилфосфинов)

Методами квантово-химических расчетов установлены особенности строения вновь синтезированных соединений, которые подтверждены экспери-

ментально на основании спектроскопических исследований и рентгенострук-турного анализа

Обнаружены новые направления взаимодействия ос-ферроценилалкила-минофосфонатов с различными восстановителями, приводящее к деструкции молекулы субстрата

Установлено, что олефинирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов в реакции с альдегидом по Хорнеру в условиях межфазного катализа приводит к получению ранее неизвестных иминов ферроценового ряда, представляющих интерес как высокореакционные синтоны в органическом синтезе

Изучено алкилирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов в условиях межфазного катализа, а также с использованием литийорганических производных, приводящее к новым производным ферроцена с прохиральным центром на а-атоме углерода

Практическая значимость работы Разработаны препаративные методы получеьия с высокими выходами разнообразных по своей структуре а-ферро-ценилапкиламинофосфонатов и проведено теоретическое исследование спектра их биологической активности Полученные данные свидетельствуют о потенциально высокой биологической активности синтезированных соединений и возможности их применения в качестве лекарственных препаратов после проведения соответствующих медико-экспериментальных исследований

На защиту выносятся следующие основные положения;

- разработка методов синтеза ранее неизвестных азот- и фосфорсодержащих производных ферроцена,

- изучение закономерностей протекания реакции Кабачника-Филдса, приводящей к получению а-ферроценилапкиламинофосфонатов,

- изучение строения, свойств и реакционной способности синтезированных соединений

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на 8-ой Молодежной Научной Школе-Конференции по Органической химии (Казань, 2005), Школе молодых ученых Липецкой области (Липецк, 20052006), а также на ежегодных научных конференциях (2004-2006 гг) по итогам научной работы преподавателей и сотрудников Липецкого государственного педагогического университета

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ 13 статей, из них 2 - в изданиях, входящих список ВАК, 2 тезиса докладов Российской конференции

Личный вклад автора диссертации заключался в выполнении экспериментальной части, разработке методик, установлении строения синтезированных соединений, анализе литературных данных и участии в обсуждении полученных результатов

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, включая 21 таблицу, состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы из 136 наименований Первая глава посвящена обзору литературы по методам получения, строению и свойствам ал-киламинофосфонатов за последние 10-15 лет

Во второй главе представлены результаты собственных исследований по разработке методов синтеза, изучению строения и свойств а-ферроценилалки-ламинофосфонатов

Третья глава - экспериментальная В ней приведены подробные методики синтезов как исходных, так и новых соединений, а также их спектральные характеристики

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Среди алкиламинофосфонатов ферроценсодержащие производные представляют особый интерес, так как могут являться специфическими комплексо-образователями тяжелых металлов и, следовательно, использоваться, например, в качестве новых катализаторов асимметрического синтеза С их помощью, вероятно, можно достигнуть высоких оптических выходов в асимметрическом гомогенном катализе Кроме того, ферроцен и его производные обладают низкой токсичностью и в то же время, в ряде случаев, проявляют выраженную биологически ю активность Поэтому введение алкиламинофосфонатного фрагмента в ферроценовое ядро создает возможность синтезировать низкотоксичные соединения с направленной биологической активностью и на их основе разработать эффективные лекарственные средства, обладающие более широким диапазоном полезного воздействия на живые организмы

Из выше сказанного следует, что получение и изучение свойств новых ферроценсодержащих алкиламинофосфонатов с пяти- и трехвалентными атомами фосфора, представляет перспективное научное направление в органической химии, имеющее также и практическую значимость

1. Синтез ферроценсодержащих алкиламинофосфонатов

Известно, что достаточно простым способом получения алкиламинофосфонатов является их синтез на основе реакции Кабачника-Филдса в трехкомпо-нентной конденсации Мы впервые осуществили реакцию подобного типа на основе карбонильных производных ферроцена в отсутствии растворителя

Исследования проводились при сплавлении реакционной смеси формил-ферроцен—диэтилфосфит—амин с последующим выдерживанием при 25 °С в течение 3-10 дней При этом протекала конденсация в соответствии со схемой 1 с образованием а-ферроценилалкиламинофосфонатов 1-13 с высокими выходами

Схема 1

МНЯ /

Рс—сн о + н2о

Рс=С5Н5РеС5Н4

1 К=-РЬ, 2 Я=-4-нитро-С6Н4, 3 ¡1=-СО-МН2, 4 К=-2-гидрокси-С6Н4, 5 К=-СО-МН-Р11, 6 К=-3,4-С12С6Н3, 7 К=-2-метилбензо[с1]тиазол-6-ил, 8 Л=-[1,2,4] триазол-4-ил, 9 Я=-пиримидин-2-ил,Ю Ы= -2,3,3-триметил-ЗН-индол-5-ил,11 Я—С5-ЫН2, 12 С(СН2ОН)3, 13 Я=-С16Н34

Соединения 1-13 представляли собой кристаллические вещества желтого, красного или коричневого цвета Состав и строение подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 'Н, ЯМР 31Р, масс-спектрочетрии

В ИК спектрах соединений 1-13 появляются полосы поглощения в области 1220-1265 см"', относящиеся к валентным колебаниям группы Р=0 Присутствовали также полосы поглощения в области 1140—1190 см~', характеризующие валентные колебания группы Р-0-А1к, и полосы в области 1285-1350 см"1, относящиеся к колебаниям связи С-Ы Полосы в области 800-825, 1000— 1050, 1100-1120, 1410-1450 см"1 отнесены к колебаниям ферроценового ядра В области 3330-3360 см-1 были зафиксированы полосы поглощения, характерные для валентных колебаний группы N-14

Масс-спектры характеризовались присутствием пиков, отвечающих следующим фрагментам [М+Н-С4Н,о03Р], [М-С4Н10О3Р-МНК], [С5Н5РеС5Н4], [С5Н5Ре] Пик молекулярного иона при ионизации электронным ударом выражен слабо или отсутствовал Проведение масс-спектрометрических исследований при ионизации электроспреем (1, 3, 11) позволило получить масс-спектр, характеризующийся интенсивным пиком, относящимся к молекулярному иону

В ЯМР 31Р спектре наблюдался пик в области 20-25 м д , указывающий на присутствие четырехкоординированного атома фосфора

В ЯМР 'Н спектре зарегистрированы синглетные сигналы в области 5 004 30, характерные для протонов замещенного кольца ферроценовой системы, а также мультиплет в области 4 13—3 95, принадлежащий незамещенному цикло-пентадиенильному кольцу ферроцена Положение дуплетного сигнала, принадлежащего протону Ы, варьирует в широких пределах - от 8 61 до 4 95 Также в спектре присутствует мультиплетный сигнал в области 4 50-4 20, принадлежащий протону метановой группы

Рентгено-дифракционные исследования соединений 1 и 6, которые удалось получить в кристаллическом виде, позволили однозначно подтвердить их состав и строение, а также установить пространственную структуру этих веществ

Результаты рентгеноструктурного анализа (РСА) соединений 1 и 6 представлены на рис 1, 2, значения длин связей в них - в таблицах 1-2

Рис. 1. Структура соединения 1

Рис. 2. Структура соединения 6

Таблица 1. Значение л.пин связей в соединении I

Ре--С(б) 2.017(3) Р-О(З) 1.5744(16) С(6)-С(10) 1.400(5)

Ре—С{ 10) 2.032(3) Р-С(П) 1.8114(19) С(6)-С(7) 1.407(5)

Ре-С(1) 2.033(2) 0(2)-С( 18) 1.371(4) С(7)-С(8) 1.392(4)

Ге-С(З) 2.033(2) 0(3)-С(20) 1.455(3) С(8)-С(9) 1.409(4)

Ре-С(7) 2.033(3) ы(1)ч:(12) 1.383(3) С(9)-С(10) 1.399(4)

Ге-С(5) 2.034(2) N(1^(11) 1.458(2) С( 12)-С( 13) 1.380(3)

2.034(2) С(1ЬС(2) 1.411(3) С(12)-С(17) 1.398(3)

Ре-С(2) 2 038(2) С(1ЬС(5) 1 430(3) С(13)-С(14) 1 379(3)

Ре-С(8) 2 039(3) С(1)-С(11) 1 497(3) С(14>-С(15) 1 374(4)

Ре-С(9) 2 040(3) С(2)-С(3) 1 421(3) С(15)-С(16) 1 384(4)

Р-0(1) 1 4672(15) С(3)-С(4) 1 390(4) С(16)-С(17) 1 370(4)

Р-0(2) 1 5712(17) С(4)-С(5) 1 419(3) С(18)-С(19) 1 328(6)

С(20)-С(21) 1 471(5)

Таблица 2 Значение длин связей в соединении 6

Ре-С(9) 1 965(13) Р-С(11) 1 835(5) С(6)-С(9) 1 28(2)

Ре-С(Ю) 1 990(11) С1(1)-С(14) 1 729(5) С(6)-С(10) 1 32(2)

Ре-С(6) 1 990(11) С1(2)-С(15) 1 745(5) С(7)-С(9) 1 281(16)

Ре-С(7) 1 995(9) 0(2)-С(18) 1 296(10) С(7ЬС(8) 1 350(13)

Ре-С(4) 1 999(7) 0(3)-С(20) 1 436(6) С(8)-С(10) 1 426(18)

Ре-С(8) 2 003(7) Ж1)-С(12) 1 390(6) С(12)-С(13) 1 385(6)

Ре-С(2) 2 017(6) Н1)-С(11) 1 451(6) С(12)-С(17) 1 402(7)

Ре-С(З) 2 039(7) С(1)-С(2) 1 359(7) С(13)-С(14) 1 371(6)

Ре-С(5) 2 037(6) С(1ЬС(5) 1 430(8) С(14)-С(15) 1 372(7)

Ре-С(1) 2 047(6) С(1)-С(11) 1 484(7) С(15)-С(16) 1 360(7)

Р-0(1) 1 445(3) С(2)-С(3) 1 398(8) С(16)-С(17) 1 369(7)

Р-0(2) 1 551(4) С(ЗЬС(4) 1 405(10) С(18)-С(19) 1 186(12)

Р-О(З) 1 566(3) С(4)-С(5) 1 404(10) С(20)-С(21) 1 471(8)

Дальнейшие исследования были направлены на изучение закономерностей протекания реакции в зависимости от условий ее проведения

Наибольшие выходы продуктов были получены при нагревании реакционной смеси до гомогенизации с последующим выдерживанием при комнатной температуре в течение 3-10 дней При длительной температурной обработке наблюдалось осмоление реакционной смеси, что снижало выход целевого продукта и затрудняло его выделение

Исследование закономерностей влияния структурных особенностей исходных компонентов на протекание реакции позволило установить несколько важных фактов

Так при замене формилферроцена на ацетилферроцен ожидалось протекание реакции с образованием соединений 14-17 в соответствии со схемой 2

Схема 2

О

Рс—С + (ЕЮ)2Р(0)Н + ИШ2

\гн3

Н3С к;ня \/

ЕЮ/ ОЕ{ 14-17

14 К=-РИ, 15 К=-4-нитро-С6Н4, 16 Я=-СО-МН-РЬ, 17 К=-3,4-С12С6Н3

Однако метальная группа, по-видимому, препятствовала протеканию реакции При этом из реакционной массы был выделен только исходный ацетилферроцен, что подтверждено данными элементного анализа, ИК и масс-спек-трометрии

Аналогичный результат наблюдался при введении в реакцию аминов с пространственно экранированной 1Ч1Н группой Так при конденсации формил-ферроцена и диэтилфосфита с а-нитродифениламином и сгш-цис-дифенилмо-чевиной были получены неожиданные результаты, представленные на схеме 3

Схема 3

То есть, в данном случае реакции останавливались на стадии образования а-гидроксипроизводных в соответствии с известным механизмом реакции Ка-бачника-Филдса *

С целью выяснения хемоселективности протекания данной реакции в зависимости от природы №1 группы была проведена трехкомпонентная конденсация эквимолярных количеств формилферроцена, диэтилфосфита и 4Н-1,2,4-триазол-3-амина, представленная на схеме 4 Было выяснено, что в случае присутствия в структуре исходного амина нескольких неравноценных 1\'-Н групп направление реакции определяется термодинамической стабильностью образующегося продукта В данной реакции, при получении соединения 20 (схема 5), синтез протекал по атому водорода у эндоциклического атома азота При этом экзоциклическая аминогруппа осталась без изменения

Схема 4

,о

//

Рс—(ЕЮ)2Р(0)Н +

н

>

с

-к

-Рс-

N—N

N /

сн о

X

+ н,о

ЕЮ

(Ж

20

Полученные экспериментальные данные подтверждены проведенными спектральными исследованиями продукта реакции В ИК спектре наблюдалось появление двойного сигнала в области 3400-3200 см-', указывающего на при-

'Р А Черкасов, В И Галкин Успехи химии 1998,67, 10

сутствие первичной аминогруппы Масс-спектр характеризовался интенсивным пиком, отнесенным к иону [М-Сг^Нз], отсутствовал пик, относящийся к фрагменту [М-С2^Н2]

Для объяснения результатов нами были проведены квантово-химические исследования, позволяющие оценить термодинамическую вероятность протекания реакции по Ы-Н группам

В качестве критерия для сравнительной оценки вероятности протекания синтеза было рассчитано изменение энтальпии реакции, где энтальпии всех компонентов заменены их полными энергиями

ДНреак ХЕполн прод реакции ^Егюлн реагентов

Результаты квантово-химического расчета направления реакции приведены в таблице 3

Таблица 3 Результаты расчета направления реакции при синтезе соединения 20

Направление реакции. Тепловой эффект, а.е. Тепловой эффект, кД ж/моль

По NH -0 0393865 -103 4092820

По NH2 -0 0339889 -89 2378570

Из полученных данных следует, что термодинамический контроль направления протекания реакции ориентирован на протекание взаимодействия по атому водорода у эндоциклического атома азота

Включение в реакцию соединений, имеющих пространственно разобщенные NH2 группы, позволило в зависимости от мольного соотношения реагентов получить как moho-, так и дизамещенные продукты (схема 5).

Схема 5

X

FcCOH, (EtO)2P(Q)H, t°C

H,N—С—NH,

-н,о

Fe

2FcCOH 2(EtO)2P(Q)H, t°C

HN—С—NH2

II H

HN—С—N^ , Fc-CH jf>

-Fe

ЕЮ-

/

ЕЮ

^ ЕЮ

-p=o

Х=0 (3,21), Б (11,22) 21,22

ИК спектры соединений 3, 11 содержали две полосы поглощения в области 3350—3400 см-1, характеризующие валентные колебания связи Ы-Н первичных аминов, а также полосу поглощения в области 3300-3350 см"1, характеризующую валентные колебания связи N—1-1 амидов

Масс-спектры (11, 21, 22) (ионизация электроспреем) содержали пик, характерный для молекулярного иона [М], подтверждающий молекулярный состав соединений Также имелись пики, характерные для ионов состава [М-С4Н10РО]

Однако данная закономерность протекания реакции проявляется только при наличии в структуре исходного амина нескольких разобщенных аминогрупп Попытка синтезировать симметричные алкиламинофосфонаты за счет вступления полученных ранее субстратов 1, 2, 6, содержащих вторичную аминогруппу, в качестве аминосоставляющей реакции Кабачника-Филдса не удалась

Изменение характера заместителя, включенного в состав гидрофосфо-рильного соединения, позволило установить некоторые особенности его влияния на выход конечного продукта

Гидрофосфорилирование формилферроцена дипропилфосфитом, дибу-тилфосфитом и дифенилфосфинистой кислотой в присутствии аминов позволило осуществить превращения в соответствии со схемами 6 и 7

Схема 6

,о МНЯ1 // / Рс-С^ + (РЮ)2Р(0)Н + я'ыНг-- Рс—СН <3 + н20

" /\ N

РЮ ОРг а \

н 23-26, 28-30 / ^-НН, / ^

рс—с, + (РЮ)2Р(0)Н Рс—СН О + н20 и N-N \у

н " м рч

/\

РЮ

27

ОРг

23 К'=-РЬ, 24 Я1 =-2-| идрокси-С6! 14, 25 Я'=-СО-1ЧН-Р11, 26 Я^-З^-СЬСбНз 28 Я'=-пиримидин-2-ил, 29 К'=- С(СП2ОН)3 30 Я|=-С161134

О МНЯ1

Рс—С^ + К2Р(0)Н+К'МН2-- Рс-СИ О + н20

Н Рч

Схема 7

31-34,36-41

К"N

С.Х

Рс—С + К2Р(0)Н+^ у/—— Рс—СН О + н20 н N У

/ к

35

Я=ОВи, 31 К'=-РЬ, 32 К'=-2-гидрокси-С6Н4, 33 К^-СО-МН-РИ, 34 Я'=-3,4-С12С6Н3, 36 К1=-пиримидин-2-ил, 37 К'"- С(СН2ОН)3, 38 Я^-С^Нз^ 39 Я'=-4-нитро-С6Н4 Я=РИ,40 Я^-ЗЛ-СЬСбНз, 41 11|~4-нитро-С6Н4

При этом установлено, что увеличение длины углеводородного радикала на одну метиленовую группу уменьшало в среднем выход конечного продукта на 5-10% Это обусловлено, по-видимому, термодинамической стабильностью образующихся продуктов

Наблюдаемая закономерность достаточно хорошо согласовывалась с результатами квантово-химических расчетов, которые позволяют оценить термодинамическую вероятность протекающих процессов

Производные трехвалентного фосфора также были получены конденсацией формилферроцена с первичными аминами и дифенилфосфином в атмосфере аргона согласно схеме 8

О

// Аг Ее—С + Р112РН + КЫН2 -

Н

42 К=-РЬ, 43 К=-СН2СООС2Н5

В ИК спектрах синтезированных соединений наблюдались полосы поглощения в области 1285-1350 см-1, относящиеся к колебаниям связи С—N. полосы в области 800-825, 1000-1050, 1100-1120, 1410-1450 см"1, характеризующие колебания ферроценового ядра В области 3330-3360 см"1 были зафиксированы полосы поглощения, характерные для валентных колебаний группы Н

Масс-спектр соединения 42 характеризовался присутствием пиков, отвечающих следующим фрагментам [М+Н-РЬ2Р], [М-РЬ2Р—ЫНЯ], [С5Н5РеС5Н4], [С5Н5Ре] Пик молекулярного иона при ионизации электронным ударом отсутствовал Проведение масс-спектрометрических исследований при ионизации электроспреем позволило получить масс-спектр с интенсивным пиком, характеризующим молекулярный ион соединения (42)

В ЯМР Р31 спектре соединения 42 наблюдался пик в области -3 2 м д, указывающий на присутствие трехкоординированного атома фосфора

Схема 8

ши

Рс-СН + Н,0

р-

р/ 42-43

-РИ

2. Изучение геометрических и электронных параметров азот и фосфорсодержащих производных ферроцена

В настоящее время в литературе отсутствуют данные по пространственному строению алкиламинофосфонатов ферроценового ряда, которые необходимы для анализа их реакционной способности Поэтому были проведены квантово-химические и рентгено-дифракционные исследования строения а-ферроценилалкиламинофосфонатов

В ходе исследования геометрических параметров полученных соединений был проведен сравнительный анализ расчетных и экспериментальных данных по некоторым основным длинам связей с целью подбора наиболее оптимального базиса для анализа структуры приведенных ниже соединений

Согласно проведенным исследованиям, использование базиса НР/3-21С дает сильно завышенный результат для связи С-Ре (2.27А вместо 2,03 А по данным РСА). Относительная погрешность при этом достигает 10-12%, что приводит к некоторому завышению термодинамической стабильности полученных соединений, а также искажает информацию о геометрических параметрах молекулы.

Проведение, расчётов с использованием метода функционала плотности с использованием в качестве основного расчетного базиса В31ЛТ/3-2Ю позволило снизить погрешность измерений до приемлемой» уровня.

Квантов (^химические расчеты показывают, что присоединение к аминогруппе ферроиенилалкнламинофосфонатов любого заместителя, вовлекающего атом азота в процессы сопряжения или невалентные орбитальные взаимодействия. приводит к уменьшению длины связи НзНСЬ и, следовательно, к увеличению се прочности'(длина связи изменяется в среднем на 0.02 А). Увеличение длины алкидыюго радикала, связанного с фосфоноеой группой, вызывает незначительное изменение длины связи Н^-С^, что обусловлено пространственной удаленностью заместителя (в среднем наблюдается уменьшение длины связи на 0.00)3 А).

Для связи N3,^,0 характерны аналогичные изменения в длине, однако пространственное удаление от ароматического заместителя ослабляет его влияние, поэтому длина связи в среднем изменяется на 0.006-0.007 А. Уменьшение пространственной разобщенности с фосфоновой группой увеличивает влияние алкильных заместителей на длину связи. В среднем наблюдается увеличение длины связи на 0.007 А, Однако при переходе от дипропиловых к дибутиловым эфирам ферроценилалкиламшюфосфонатов изменение длины связи составляет 0.0012 А, Это указывает на то, что изменение обусловлено, по-видимому, пространственным эффектом, связанным с существенными перестройками в структуре Молекулы. Аналогичная закономерность прослеживается для связи См— С,6.

Особый интерес представляет изменение длины связи Си, Здесь наблюдается обратная закономерность (по сравнению со связью С-Ы) во влиянии заместителей на динамику её изменения. Увеличение длины алкильного радикала уменьшает длину связи, а следствием этого является увеличение ее прочности. В то же самое время ослабление вовлечения азота в процессы со пряже-

ния или невалентные орбитальные взаимодействия, как в случае соединений 8, 9, 20, приводит к увеличению стабильности связи, выражающейся в уменьшении ее длины (на 0 01-0 03 А по сравнению с соединением 1)

Исследование пространственного строения молекул методом РСА и кван-тово-химическими методами позволило объяснить интересную закономерность, наблюдаемую в ИК спектрах отдельных соединений Так в ИК спектрах а-фер-роценилалкиламинофосфонатов полосы поглощения Р=0 связи находятся в области 1240-1260 см"1, но в соединениях 5, 9, 12, 25, 29, 33 наблюдается бато-хромный сдвиг, который выражается в смещении полосы поглощения Р=0 связи в область 1210-1230 см"1, что указывает на возможность образования водородной связи. Квантово-химическое исследование геометрических параметров молекул показало возможность образования внутримолекулярной водородной связи

ОЯ

н /

Рс—С—Р^ N .-О

я н'

Данные квантово-химических расчетов указывают на то, что в соединениях, характеризующихся батохромным сдвигом полосы поглощения Р=0 связи, наблюдается уменьшение длины связи Р=0 Н до 2 1-2 2 А, то есть до расстояния, на котором возможно образование водородных связей Для остальных соединений наблюдаемое значение длины связи находится в диапазоне >3 5—3 7 А, что на пределе суммы Ван-дер-ваальсовых радиусов атомов О и Н, и указывает на отсутствие возможности образования внутримолекулярных водородных связей

Для прогноза поведения соединений в зарядово- и орбитально-контроли-руемых реакциях были также проведены расчеты энергетических параметров молекул

Из этих данных следует, что увеличение электроноакцепторных свойств заместителей, связанных с атомом азота аминогруппы, уменьшает электронную плотность на атомах N. Р и С Увеличение длины алкильного заместителя, связанного с фосфоновой группой через метиленовую группу приводит к возрастанию электронной плотности на атоме С и Р При этом усиление электро-нодонорных свойств алкильного заместителя незначительно влияет на изменение электронной плотности на атоме N. что обусловлено пространственным угасанием электронодонорных способностей в углеродной цепочке

3. Химические свойства а-ферроценилалкиламииофосфонатов

Обладая несколькими реакционными центрами на атомах N. Р, а-С и ферроценильном ядре, а-ферроценилалкиламинофосфонаты представляют значительный интерес для органического синтеза в плане их различных химических превращений

3.1. Восстановление ферроценилалкиламинофосфонатов

Исследование возможности восстановления а-ферроценилалкиламино-фосфонатов было проведено с использованием известных восстанавливающих агентов, обладающих различным механизмом действия

При использовании химического метода восстановления, который заключается в использовании в качестве восстановителя соединений элементов с низкой степенью окисления, было исследовано воздействие алюмогидрида лития на некоторые из синтезированных производных ферроцена Как следует из литературных данных, 1лА1Н4 можно использовать для восстановления фосфона-тов до производных фосфина в соответствии со схемой 9

Схема 9

КНРЬ

рс_г/ о 1лА1Н4 ТГФ у Рс_сн

РС сн О - Л* \

V— ОЕ1 р—ОЕ1

/ /

ЕЮ ЕЮ

Однако было установлено, что ферроценсодержащие соединения данного типа являются устойчивыми к действию 1лА1Н4 Проведение синтеза в стандартных условиях при комнатной температуре не привело к изменению в структуре диэтилового эфира а-ферроценилфениламинометилфосфоновой кислоты По данным ТСХ, ИК и масс-спектрометрии полученный продукт представлял собой исходное соединение

Проведение синтеза при повышенной температуре (нагревание до 65 °С) позволило получить результаты, представленные на схеме 10

Схема 10

НК-РИ

/ Ь1А1Н4, ТГФ ___ РсН

Ис—СН О -<"---

\// №

Р-(Ж ж /

/ Рс-СН2

ЕЮ 44

Индивидуально продукты не выделялись, идентификация осуществлялась по данным хромато-масс-спектрометрии Как видно из схемы, при восстановлении протекало два параллельных процесса, приводящих к образованию ферроцена и амина 44

На следующем этапе исследования были изучены процессы каталитического гидрирования Платиновые и палладиевые катализаторы - наиболее активные из числа катализаторов, применяемых при гидрировании

Как следует из литературных данных, восстановление алкиламинофосфо-натов на палладиевом катализаторе протекает по схеме 11

Схема 11

Ш—Я N1^

/ .. 10% РН/СаСО, _ _/

а_сН/о +н2 10%м/СаС0.^ +КН

Р-ОЕг Р-01й

/ / ЕЮ ЕЮ

Однако и в этом случае, по данным элементного анализа, температуре плавления, а также спектральным исследованиям, в качестве одного из продуктов реакции был получен ферроцен в соответствии со схемой 12

Схема 12

НЫ—Я

Рс-с/ О - Н2 10%М/СаС0,^ РсН \//

Р-ОЕ1

/ 1,6

ЕЮ 1 Я==-РЬ, б К= -3,4-С12С6Н3

В продолжение работ по исследованию восстановления а-ферроценилал-киламинофосфонатов было проведено их гидрирование на РЮ2 В ходе реакции наблюдалось постепенное уменьшение интенсивности окраски раствора По окончании реакции в осадке было обнаружено металлическое железо Вероятно, высокая каталитическая активность платины в процессе восстановления привела к деструкции ферроценового фрагмента, сопровождаемой выделением металлического железа

3.2. СН- и 1ЧН-алкилирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов В продолжение исследований синтеза новых типов а-ферроценилалкила-минофосфонатов была изучена их функционализация, которая происходит в ходе реакции алкилирования Известно, что атом углерода, связанный с фосфо-рильной группой, обладающей электроноакцепторными свойствами, носит выраженный анионоидный характер Генерирование карбоанионов и их последующая функционализация - широко используемый прием для синтеза разнообразных полифункциональных производных Однако аминофосфонаты содержат два потенциальных анионоидных центра Поэтому направление реакции по N-11 или С-Н связям определяется стабильностью образующихся анионов, представленных на схеме 13

Схема 13

Я=-РИ (1), -3,4-С12С6Н3 (6), -р-нитро-С6Н4 (2), -С01ЧНРМ5) -пиримидин-2-ил (9) Я,=-Ви, -Е1 Х=-Вг, -1

Для выяснения основного маршрута протекания реакции нами были проведены квантово-химические исследования стабильности образующихся на первой стадии анионов.

Данные расчеты показали, что соединения (2, 6, 9) легче образуют С-анионы, и алкилирование должно идти преимущественно по атому углерода

Для Ы-аниона соединения 1 при расчете не было обнаружено минимума энергии, так что и в этом случае более вероятно С-алкилирование

Действительно, нами было выполнено алкилирование указанных соединений по классической схеме 14 с использованием в качестве основания бутил-лития, что позволило осуществить замещение водорода по С—Н связи

Схема 14

НИ—Я

/ ВиВг, Вии ТГФ

Рс—СН О -

\//

-я

1,2,6 / ЕЮ

-С®

Рс-

Я 1, 45,48 = -РЬ, 6, 46, 49=-3,4-С12С6Н3, 2,47, 50=-4-нитро-С6Н4

Ви Ш"

\/

Рс-С ,0

\//

Р—(Ж

ЕЮ 45-47 Е1. НИ—РЬ

\/

—С ,0 \//

Р-(Ж

/

ЕЮ

48-50

ИК спектры полученных фосфонатов содержали полосы поглощения в области 1240-1265 см"1, относящиеся к валентным колебаниям группы Р=0 Имелись также полосы поглощения в области 1140-1155 см"1, характеризующие валентные колебания группы Р-0-А1к, полосы в области 1285-1350 см"', относящиеся к колебаниям связи С-ГЧ, и полосы в области 800-825, 1000-1050,

1100-1120, 1410-1450 см"', относящиеся к колебаниям ферроценового ядра В области 3330-3360 см"1 были зафиксированы полосы поглощения, характерные для валентных колебаний группы 1Ч-Н

В масс-спектрах полученных соединений присутствовали пики [М-(ЕЮ)2РО-1ШН] 255 (для продуктов взаимодействия с бутилбромидом) и [М-(ЕЮ)2РО-1?№1] 226 (для продуктов взаимодействия с этилиодидом), а также интенсивные пики, относящиеся к следующим фрагментам [М-(ЕЮ)2РО], [М-(ЕЮ)2РОС,Н9], [С5Н5Ре]

Далее были проведены исследования возможности алкилирования в условиях межфазного катализа (МФК) Они проводились с использованием катализаторов различных типов При этом были получены весьма неожиданные результаты, представленные на схеме 15

Схема 15

Ви

Л

НЫ-РЬ + _ №1-^РЬ

Рс_СН/ о ВиВг,КОН,(С4Н9)4КВг,С6Н6 < '

ЕЮ ~ НН—РЬею7 51

Рс-СН О

\// ~

52 /—0 КО

Как видно из схемы, последующее элиминирование галогеноводорода не происходит, а реакция останавливается на стадии образования четвертичной соли аммония, что, вероятно, связано с низкой СН- и ЫН-кислотностью исследуемого класса соединений Проведенные квантово-химические расчеты указывают на то, что образование М-аниона термодинамически не выгодно Элек-тронодонорные свойства а-ферроценилалкильного заместителя аминогруппы увеличивают электронную плотность на атоме Ы, дестабилизируя Ы-анионоид-ное состояние При этом использование 18-краун-6 в качестве катализатора приводит, по-видимому, к протеканию процесса гидролиза эфирных связей в диэтилфосфонатной группе

В ИК спектре соединений 51, 52 в области 3330-3400 см"1 были зафиксированы широкие полосы поглощения, характерные для четвертичных солей аммония В случае соединения 52 наблюдалось исчезновение полосы поглощения в области 1140-1180 см"1 (по сравнению с исходным соединением), характеризующей валентные колебания группы Р—О-С

Из полученных данных следует, что а-ферроценилалкиламинофосфонаты обладают слишком слабыми СН-кислотными свойствами, чтобы из них можно было генерировать карбоанионы в условиях МФК Генерировать карбоанионы

из подобных СН-кислот, вероятно, можно лишь при действии таких сильных оснований, как литийорганические соединения или амид натрия

3.3. Олефинирование по Хорнеру ферроценилалкиламинофосфонатов в условиях межфазного катализа

Реакция Хорнера является важным синтетическим методом получения олефинов в органическом синтезе Большим преимуществом реакции Хорнера, по сравнению с реакцией Виттига, является образование легкоудаляемого фос-форорганического компонента, образующегося в качестве побочного продукта

Особый интерес, связанный, прежде всего, с простотой проведения, представляет реакция Хорнера в условиях МФК

Мы установили, что при взаимодействии некоторых а-ферроценилалки-ламинофосфонатов с карбонильными соединениями в условиях МФК в системе КОН/С6Н6 в присутствии 18-краун-6 в качестве катализатора межфазного переноса протекает образование непредельных соединений ферроценового ряда Полученные результаты отражены на схеме 16

Схема 16

ны—Я Г НК—я"

/ Я'СОН, КОН,С6Н6 18-краун-6

рс-£11 -»- Ис-

у -(ЕЮ)2Р(0)0К

ЕЮ

/

"С\\

НС-кЬ

Я 1, 53, 54 = -РЬ, 6, 55, 56=-3,4-С12С6Н3, 2, 57, 58=-4-нитро-Р11 Р<=-

Я1 53 55, 57 =-РЬ, 54 56, 58 = -Е1

II

н2с-

53-58

Состав и строение полученных соединений 53-58 подтверждены данными элементного анализа, ИК и масс-спектрометрии

В масс-спектре полученных соединений имеется интенсивный пик, относящийся к [М], что весьма характерно для соединений с сопряженными двойными связями Также наблюдаются пики, характеризующие следующие ионы [М-ЫАг], [М-СН2Я]

ИК спектры характеризуются полосами поглощения в области 790-820, 990-1050, 1100^1130, 1410-1450 см"1, относящимися к ферроценовому ядру, и полосами в области 1285-1340 см"1, относящимися к колебаниям связи С-Ы Исчезновение полос поглощения в области 3330-3360 см"1 указывает на переход нестабильного олефина в имин (см схему 16) Миграция водорода связана с высокой лабильностью Ы-Н связи в промежуточном олефине Это также, по-видимому, обусловлено стабилизацией образующегося имина за счета сопряжения экзоциклической двойной связи с л-электронной системой ароматических радикалов

Введение в реакцию Хорнера Ы-формильных соединений показало, что в ходе химического процесса происходит разрушение связи С—N Так, в случае М-формилпиперидина (схема 17) продукт конденсации не содержит пипериди-новый фрагмент

Схема 17

С. N Н

О.

HN-R

/

Fc—СН

/N)Et ЕЮ 1,2,6

R 1,59 = -Ph 6,60=-3,4-С12СбН3, 2, 61 =-4-нитро-С6Н4

КОН,С6Н6 18-краун-6

-(ЕЮ)2Р(0)0К

Fc-

HN-

/

-С

\\

не-

/ -N

V

Fc-

HN—

/

-С

\\

сн2

59а-61а

Fc-

N-¡1

СН3 59-61

Для объяснения миграции двойной связи в соединениях 53-61 были проведены квантово-химические расчеты

Анализ теплового эффекта реакции перехода двойной связи в молекуле соответствующего олефина с образованием имина указывает на зависимость данного перехода от характера заместителя, связанного с аминогруппой

Сопоставление результатов расчета энергетических эффектов реакции образования олефина и имина указывает на более высоьую термодинамическую вероятность образования иминов в качестве конечных продуктов реакции По-видимому, образующийся в качестве интермедиата олефин перегруппировывается в имин, частично компенсируя энергию, необходимую для протекания реакции Хорнера

4. Исследование потенциального спектра биологической активности а-ферроценилалкиламинофосфонатов

Одно из наиболее перспективных направлений использования а-алкила-минофосфонатов основано на их сравнительно высокой биологической активности Поэтому нами были проведены систематические исследования по составлению спектра потенциальной биологической активности синтезированных соединений

Анализ данных соединений в рамках программы PASS показал, что наиболее характерными, но проявляющимися с различной степенью вероятности, являются следующие виды биологической активности лечение рестеноза и атеросклероза, антагонист холестерола, ингибитор арилдиалкилфосфатазы, ци-

тиназы, (-)-(4Б)-лимонен синтазы, фосфоенолпируват-протеин фосфотрансфе-разы, мутагенный, мейотическая и кроветворная активность Отсутствие токсического эффекта указывает на возможность использования синтезированных соединений в качестве лекарственных препаратов Мутагенный эффект обусловлен не способностью программы PASS предсказывать влияние на организм определенных концентраций препарата, а как известно, свойством многих лекарственных препаратов при больших дозировках проявлять выраженное токсическое и мутагенное действие

Проведенные исследования показывают, что снижению вероятности проявления мутагенной активности способствует введение гетероциклического радикала, а также использование гидрофосфорильных соединений с высокомолекулярными апкильными радикалами

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о потенциально высокой биологической активности синтезированных соединений, и возможности их использования в качестве лекарственных препаратов после проведения соответствующих экспериментальных исследований

Выводы

1 Проведены комплексные исследования по разработке метода направленного синтеза ранее неизвестных азот- и фосфорсодержащих производных ферроцена — а-ферроценилалкипаминофосфонатов

2 Изучены закономерности синтеза ферроценилалкиламинофосфонатов, в том числе установлено, что реакция формилферроцена с 0,0-диалкилфосфонатами и 4Н-1,2,4-триазол-3-амином протекает по атому водорода у эндоциклического атома азота Доказано, что включение в реакцию соединений с пространственно экранированными функциональными группами блокирует ее протекание, а в случае 0,0-диалкилфосфонатов заметно уменьшает выход конечного продукта

3 Методами квантовой химии и рентгеноструктурного анализа исследованы геометрические и электронные параметры ферроценилалкиламинофосфонатов Установлено, что смещение полосы поглощения NH группы в ИК спектре обусловлено образованием внутримолекулярных водородных связей Показано, что направление реакции алкилирования ферроценилалкиламинофосфонатов определяется распределением зарядов, а также стабильностью образующихся кар-боанионов

4 Найдено, что при восстановлении а-ферроценилалкиламинофосфонатов H2/Pt происходит деструкция ферроценового фрагмента, а при использовании H2/Pd(CaC03) наблюдается образование ферроцена Применение LiA1H4 приводит к отщеплению диалкиламинофосфонатного фрагмента с образованием также ферроцена

5 Установлено, что алкилирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов протекает по а-С атому только при использовании литийорганических соединений в качестве депротонирующих реагентов

6 Показано, что в результате реакции а-ферроценилалкиламинофосфонатов с карбонильными соединениями в условиях межфазного катализа происходит

образование иминопроизводных ферроценового ряда, а не соответствующих олефинов Методами квантовой химии подтверждено, что данный переход определяется более высокой термодинамической стабильностью иминов ферроценового ряда

7 Получены и охарактеризованы методами элементного анализа, ИК, ЯМР 3,Р, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии более 40 новых производных ферроцена

8. Проведено теоретическое исследование потенциального спектра биологической активности а-ферроценилалкиламинофосфонатов и выявлены пер-, спективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять мейотическую и кроветворную активность, способствуют лечению рес-теноза и атеросклероза, являются антагонистами холестерола, ингибиторами арилдиалкилфосфатазы, цитиназы, (-)-(4х)-лимонен синтазы, фосфоенолпиру-ват-протеин фосфотрансферазы

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1 Самойлов С В , Взаимодействие ферроценилалкиламинофосфонатов с карбонильными соединениями в условиях межфазного катализа / Самойлов С В , Илюшина Т Н , Невструев АН// Изв Вузов Химия и химическая технология -2007-т. 50, вып 2 - С 14-15

2 Квантово-химическое исследование направления реакции алкилирова-ния ферроценилалкиламинофосфонатов / Самойлов С В , Илюшина Т Н , Невструев А Н , Ласкателев ЕВ// Вестник Воронежского государственного университета. Сер Химия Биология Фармация - 2006 - № 2 - С 86-90

3 Самойлов С В , Параллельный синтез ферроценилалкиламинофосфонатов / Самойлов С В , Невструев А Н. // Вестник Тамбовского государственного университета Сер Естественные и технические науки - 2007 - т 12, вып 1 -С 186-188.

4 Самойлов С В , Исследование схемы механизма образования ферроценилалкиламинофосфонатов методами квантовой химии / Самойлов С В , Боев В И // VIII Молодежная Научная Школа-Конференция по Органической химии -Казань 2005 -С 116

5 Исследование УФ-спектров диэтилового эфира ферроценил-(3-фенил-уреидо-)-метилфосфоновой кислоты в различных растворителях и расчет относительных констант таутомерного равновесия / Самойлов С В , Обельченко И А , Красникова Е М , Копаева НА //С б Вопросы естествознания - Липецк, 2005,вып 13 -С 199-202

6 Самойлов С В , Синтез новых типов ферроценилалкиламинофосфонатов / Самойлов С В., Боев В И , Москаленко А И // VIII Молодежная Научная Школа-Конференция по Органической Химии - Казань 2005 - С 245

7 Самойлов С В , Квантово-химическое исследование таутомерного равновесия некоторых ферроценилалкиламинофосфонатов в газовой фазе / Самойлов С В , Москаленко А И //С б Вопросы естествознания - Липецк, 2005, вып 13 - С 205-207

8 Самойлов С В, Исследование строения и термохимических свойств ферроценилалкиламинофосфонатов в газовой фазе методами квантовой химии / Самойлов С В , Москаленко А И // Сб Вопросы естествознания - Липецк, 2005, вып 13 - С 202-205

9 Самойлов С В, Восстановление диэтилового эфира ферроценил-(фениламино-)-метилфосфоновой кислоты // Сборник научных трудов аспирантов и соискателей - Липецк, 2006, вып 3 , ч 2 - С 92—96

10 Самойлов С В, Использование гексаэтилтриамида фосфористой кислоты для получения некоторых производных ферроцена / Самойлов С В, Свинцов Ю А, Москаленко А И // Сб Вопросы естествознания - Липецк, 2005, вып 13 -С 209-212

11 Самойлов С В , Взаимодействие ацетилферроцена с трифенилфосфи-ном в присутствии иода (реакция Ортолевы-Кинга) / Самойлов С В , Самохина И В , Москаленко А И //Сб Вопросы естествознания - Липецк, 2005, вып 13 -С 207-209

12 Самойлов С В , Конденсация формилферроцена с диэтилфосфитом и дибутилфосфитом в присутствии первичных и вторичных аминов / Самойлов С В , Боев В И , Москаленко А И // Сб Вопросы естествознания - Липецк, 2004, вып 12 - С 212-214

13 Самойлов С В , Конденсация формилферроцена с дифенилфосфином и дифенилфосфинистой кислотой в присутствии первичных и вторичных аминов / Самойлов С В , Боев В И , Москаленко А И // Сб Вопросы естествознания — Липецк, 2004, вып 12 - С 214-216

14 Самойлов С В , Исследование реакционной способности ферроценилалкиламинофосфонатов / Самойлов С В, Невструев А Н, Красникова ЕМ// Естественные и технические науки — Москва, 2006 — № 3 — С 38-41

15 Самойлов С В , Компьютерное исследование биологической активности новых азот- и фосфорсодержащих производных ферроцена // Сборник научных трудов аспирантов и соискателей - Липецк, 2005, вып 2 , ч 2 - С 4348

Работы под №№ 1, 2 опубликованы в изданиях, включенных в список

ВАК

Самойлов Сергей Викторович

а-Ферроцеиилалкиламииофосфонаты (синтез, строение, свойства)

Подписано в печать 06 09 2007г Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Уел печ л. - 1 Тираж 100 экз Заказ №461

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Липецкий государственный педагогический университет" г. Липецк, ул Ленина, 42

Отпечатано в РИЦ ЛГПУ

Введение.

Глава I Успехи химии а-аминоалкилфосфонатов (Литературный обзор).

1.1. Методы получения алкиламинофосфонатов.

1.1.1. Реакции гидрофосфорильных соединений.

1.1.2. Реакции неорганических кислот фосфора.

1.1.3. Реакции хлоридов трехвалентного фосфора.

1.1.4. Реакции полных фосфитов и их аналогов.

1.2.5. Реакции в двухкомпонентных системах.

1.1.6. Другие методы.

1.2. Химические превращения алкиламинофосфонатов (АФ).

1.2.1. С-Модификация.

1.2.2. N-Модификация.

1.2.3. Р-Модификация.

1.2.4. Другие превращения.

Глава И Синтез, строение и свойства ферроценсодержащих алкиламинофосфонатов. (Обсуждение результатов).

2.1. Твердофазный синтез ферроценсодержащих алкиламинофосфонатов.

2.2. Изучение геометрических и электронных параметров азот и фосфорсодержащих производных ферроцена.

2.3. Химические свойства а-ферроценилалкиламинофосфонатов.

2.3.1. Восстановление ферроценилалкиламинофосфонатов.

2.3.2. СН и NH алкилирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов.

2.3.3. Олефинирование по Хорнеру ферроценилалкиламинофосфонатов в условиях межфазного катализа.

2.4. Исследование потенциального спектра биологической активности а-ферроценилалкиламинофосфонатов.

Глава III. Экспериментальная часть.

Выводы.

Среди многочисленных классов органических соединений а-аминоалкилфосфоновые кислоты (АФК) занимают особое место, поскольку, являясь аналогами а-аминокарбоновых кислот, проявляют разнообразную биологическую активность. Сходство с аминокислотами приводит к тому, что АФК проявляют ингибирующий эффект по отношению к ферментам или рецепторам, с которыми обычно связываются природные аминокислоты. Поэтому АФК являются их антагонистами [',2]- Большое внимание уделяется использованию аминофосфонатов (самих кислот, т.е. АФК, их moho-, диэфиров и некоторых других производных) в пептидном синтезе.

Хотя биологическая активность, безусловно, весьма ценное и наиболее привлекательное свойство аминофосфонатов, она далеко не исчерпывает всех возможностей их практического использования. Сами АФК, их производные и аналоги относятся к полифункциональным фосфорорганическим соединениям. Они способны образовывать комплексные соединения, в которых выступают в качестве moho-, би- и полидентатных лигандов [ ]. Центрами координации служат электронодонорные атомы азота и фосфорильпого кислорода. Кислотные группы АФК образуют соответствующие соли, а специально вводимые к атомам азота, фосфора и a-атомам углерода подходящие функциональные группы могут обеспечивать дополнительное связывание с ионами металлов. Эти же свойства используют как стереорегулирующий фактор в энантиоселективном синтезе аминофосфонатов.

Также были исследованы экстракционные процессы с участием аминофосфонатов. Показана возможность применения АФК в гидрометаллургии [4].

Новое перспективное направление использования аминофосфонатов связано с тем, что за счет способности к комплексообразованию они могут служить переносчиками а-гидрокси- и а-аминокислот через липофильные жидкие мембраны [5].

Благодаря выше перечисленным свойствам, исследования в области а-аминоалкилфосфонатов продолжают развиваться. Одним из самых перспективных направлений являются исследования а-ферроценилалкиламинофосфонатов, которые к моменту начала наших работ оставались мало изученными соединениями. Несомненно, что введение ферропенилыгого ядра (благодаря его специфическому влиянию) в молекулы а-ферроценилалкиламинофосфонатов может придавать им качественно новые свойства, как в химическом отношении, гак и в плане их биологической активности [6].

Целью настоящей работы была разработка эффективных методов синтеза новых а-ферроценилалкиламинофосфонатов, изучение закономерностей протекания химического процесса карбонильных соединений ферроцена в реакции Кабачника-Филдса, изучение строения и потенциальной биологической активности полученных соединений, а также исследование их химических свойств.

Научная новизна.

Впервые систематически исследовано взаимодействие карбонильных соединений ферроцена с 0,0-диалкилфосфитами, дифенилфосфитом и дифенил-фосфином в присутствии различных первичных и вторичных аминов в отсутствии растворителя.

Разработаны оптимальные методы синтезов на основе изучения влияния структурных особенностей исходных субстратов на направление протекания химических реакций, выход и чистоту образующихся продуктов реакции - а-ферроценилалкиламинофосфонатов (дифенилфосфитов, дифенилфосфинов).

Методами квантово-химических расчетов установлены особенности строения вновь синтезированных соединений, которые подтверждены экспериментально на основании спектроскопических исследований и рентгсноструктур-ного анализа.

Обнаружены новые направления взаимодействия а-ферроценилалкиламинофосфонатов с различными восстановителями, приводящее к деструкции молекулы субстрата.

Установлено, что олефинирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов в реакции с альдегидом по Хорнеру в условиях межфазного катализа приводит к получению ранее неизвестных иминов ферроценового ряда, представляющих интерес как высокореакционные синтоны в органическом синтезе.

Изучено алкилирование а-ферроценилалкиламинофосфонатов в условиях межфазного катализа, а также с использованием литийорганических производных, приводящее к новым производным ферроцена с прохиральным центром на а-атоме углерода.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные методы получения с высокими выходами разнообразных по своей структуре а-ферро-ценилалкиламинофосфонатов и проведено теоретическое исследование спектра их биологической активности. Полученные данные свидетельствуют о потенциально высокой биологической активности синтезированных соединений и возможности их применения в качестве лекарственных препаратов после проведения соответствующих медико-экспериментальных исследований.

На защиту выносятся следующие основные положения:

- разработка методов синтеза ранее неизвестных азот- и фосфорсодержащих производных ферроцена;

- изучение закономерностей протекания реакции Кабачника-Филдса, приводящей к получению а-ферроценилалкиламинофосфонатов;

- изучение строения, свойств и реакционной способности синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались на 8-ой Молодежной Научной Школе-Конференции по Органической химии (Казань, 2005), Школе молодых ученых Липецкой области (Липецк, 2005-2006), а также на ежегодных научных конференциях (2004-2006 гг.) по итогам научной работы преподавателей и сотрудников Липецкого государственного педагогического университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 13 статей, из них 2 - в изданиях, входящих список ВАК, 2 тезиса докладов Российской конференции.

Личный вклад автора диссертации заключался в выполнении экспериментальной части, разработке методик, установлении строения синтезированных соединений, анализе литературных данных и участии в обсуждении полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста; включая 21 таблицу; состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы из 136 наименований. Первая глава посвящена обзору литературы по методам получения, строению и свойствам алкила-минофосфонатов за последние 10-15 лет.

Выводы

1. Проведены комплексные исследования по разработке метода направленного синтеза ранее неизвестных азот- и фосфорсодержащих производных ферроцена - а-ферроценилалкиламинофосфонатов.

2. Изучены закономерности синтеза ферроценшталкиламинофосфона-тов, в том числе установлено, что реакция формилферроцена с 0,0-диалкилфосфонатами и 4Н-1,2,4-триазол-3-амином протекает по атому водорода у эндоциклического атома азота. Доказано, что включение в реакцию соединений с пространственно экранированными функциональными группами блокирует ее протекание, а в случае 0,0-диалкилфосфонатов заметно уменьшает выход конечного продукта.

3. Методами квантовой химии и рентгеноструктурного анализа исследованы геометрические и электронные параметры ферроценилалки-ламинофосфонатов. Установлено, что смещение полосы поглощения ЫН группы в ИК спектре обусловлено образованием внутримолекулярных водородных связей. Показано, что направление реакции алкилирования фер-роценилалкиламинофосфонатов определяется распределением зарядов, а также стабильностью образующихся карбоанионов.

4. Найдено, что при восстановлении а-ферроценилалкиламино-фосфонатов НгЛ^ происходит деструкция ферроценового фрагмента, а при использовании Н2/Р<1(СаСОз) наблюдается образование ферроцена. Применение 1лА1Н4 приводит к отщеплению диалкиламинофосфонатного фрагмента с образованием также ферроцена.

5. Установлено, что алкилирование а-ферроценилалкиламино-фосфонатов протекает по а-С атому только при использовании литийор-ганических соединений в качестве депротонирующих реагентов.

6. Показано, что в результате реакции а-ферроценилалкиламинофосфонатов с карбонильными соединениями в условиях межфазного катализа происходит образование иминопроизводных ферроценового ряда, а не соответствующих олефинов. Методами квантовой химии подтверждено, что данный переход определяется более высокой термодинамической стабильностью иминов ферроценового ряда.

7. Получены и охарактеризованы методами элементного анализа, ИК, ЯМР 31Р, ЯМР ]Н спектроскопии и масс-спектрометрии более 40 новых производных ферроцена.

8. Проведено теоретическое исследование потенциального спектра биологической активности а-ферроценилалкиламинофосфонатов и выявлены перспективные вещества, которые с высокой степенью вероятности могут проявлять мейотическую и кроветворную активность, способствуют лечению рестеноза и атеросклероза, являются антагонистами холестерола, ингибиторами арилдиалкилфосфатазы, цитиназы, (-)-(4з)-лимонен синта-зы, фосфоенолпируват-протеин фосфотрансферазы.

1. S.VJagodic, M.J.Herak. J. Inorg. Nucl. Chem. 1970, 32, 1323

2. И.И Стоиков Дисс.канд.хим.наук. КГУ, Казань, 1997

3. В.И. Боев, Ю.Л.Волянский Хим.-фарм. журнал. 1977,12, 39

4. B.Boduszek. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996, 111, 2098С.Д. Фазылов, Л.М. Газалыев, J1.M. Власова, Р.З. Киселев, В.К. Быйстро Журнал общей химии 1996, 66,238

5. R.Gancarz. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1994, 92, 193

6. Srikant Bhagat, Asit K. Chakraborti J. Org. Chem. 2007, 72, 1263

7. В.И. Крутиков, А.Л. Коваленко, E.B Сухановская Журнал общей химии 1991, 61,257

8. В.А. Фроловский, Ю.Н. Студнев, Г.Г. Розанцев Журнал общей химии 1996, 66, 6921.^

9. С.К. Туканова, Б.Ж. Джиембаев, С.Ф. Халилова, Б.М. Бутин Журнал общей химии 1993, 63, 938

10. J. Lewkowski et al. Journal of Organometallic Chemistry 2004, 689, 1265

11. G.Mury, J.Royer, H.-A.Husson. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6127

12. J.-P.Finet, C.Prejavile, R.Lauricella, F.Le Maigue, P.Stipa, P.Tordo. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993, /7, 81

13. L. Jin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett 2006,16, 1537

14. R. Cherkasov, S. Zaharov, A. Garifzyanov Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2002, 777,2131

15. И.С. Антипин, И.И. Стоиков, A.P. Гарифзянов, А.И. Коновалов Докл. АН. 1996, 347, 626

16. М.М. Кабачник, Е.В. Зобнина, В.Ю. Павлова и др Известия АН. Серия химическая. 2005,1, 25621

17. В.-А. Songetal. Ultrasonics Sonochemistry 2006,13, 139 22 D.Kanoci, J.K.Danike, W.J.Wechter. Synth. Commun. 1996,26, 2037

18. F.H.Ebetino, L.A.Jameson. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 1990, 51/52, 23

19. С .Yuan, G.Wang, S.Chen. Synthesis 1990, 522

20. C.Yuan, S.Chen, G.Wang. Synthesis 1991,490

21. A.M. LaPointe. J. Comb. Chem. 1999,1(1), 101

22. T.Bailly, R.Burgada. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995,101, 131

23. G.Borisov, I.Devedjev, V.Ganev. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1990, 49/50,227

24. R.Hamilton, B.Walker, B.J.Walker. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4451

25. E.K.Baylis. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9385

26. M.Soroka. Synthesis 1989, 547

27. R.Lu, H.Yang, Z.Shang. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,108, 197

28. К. C. Kumara Swamy et al. Tetrahedron Letters 2005, 46, 3347

29. J.W.Huber, M.Middlebrooks. Synthesis 1977, 883

30. J.Oleksyszyn, R.Tyka, P.Mastalerz. Synthesis 1977, 571

31. S. Kudrimoti, V. Rao Bommena Tetrahedron Letters 2005, 46, 1209

32. Y. Thirupathi Reddy et al. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem 2007,182, 161•jo

33. Sheng-Lou Deng, He-Chao Dong Synthetic Communications 2006, 36, 3411

34. B.Boduszek. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,113, 209

35. R.Hamilton, B.J.Walker, B.Walker Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2847

36. C.Maury, T.Charbaoui, J.Royer, II.-P.Husson. J. Org. Chem. 1996, 61, 3687

37. C.Maury, Q.Wang, T.Charbaoui, M.Chiadmi, A.Tomas, J.Royer, H.-P.Ilusson. Tetrahedron 1997, 53,3627

38. S.De Angelis, A.Batsanon, T.Y.Norman, D.Parker, K.Senanayake, J.Vepsdainen. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 2361

39. Najmedin Azizi and Mohammad R. Saidi Tetrahedron 2003, 59, 5329

40. P.Finoechiaro, S.Failla. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,109/110, 189

41. N.P.Osthaus, G.Hagele. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996, 111, 160 471. Kraicheva et al. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem 2007, 182, 57

42. M.M. Кабачник, Т.Н. Теновская, C.B. Захарова, H.B. Вахрамеева Химия и химическая технология. 2003, 46, 114

43. D.Green, S.Elgendy, G.Paíel, E.Skordalakes, W.Husman, V.V.Kakkar, J.Deadman. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,118,271

44. A.C.van der Laan, R.Stromberg, J.H.van Boom, E.Kuyl-Yehe-kiely, V.A.Eémov, O.G.Chakhmakhcheva. Tetrahedron Lett. 1996, 37,7857

45. L.Cottier, G.Descotes, J.Lewkowski, R.Skowronski. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,116,93

46. H.Groger, J.Manikowski, J.Martens. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996, 116,123

47. S.Shatzmiller, M.-Z.Dolitzki, R.Meirovich, R.Neidlein, Ch.Weik. Liebigs Ann. Chem. 1991, 161

48. L. El Kaim et al. Tetrahedron Letters 2006, 47, 3945

49. B.Costisella, I.Keital, S.Ozegowski. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993, 83, 115

50. D.Redmore. J. Org. Chem. 1978, 43, 992

51. A.P. Хомутов Биоорганическая химия 1990,16, 1290

52. A.H. Пудовик, P.P. Шагидуллии, B.K. Хайруллин Изв. АН. Сер. хим. 1996, 1303

53. K.Afarinkia, J.I.G.Cadogan, C.W.Rees. Synlett 1992, 123

54. В. Boduszek, A. Korenova, M. Uher, D. Vegh Phosphorus, Sulfur and Silicon Relat. Elem. 2003,178, 1047

55. A.H. Пудовик, P.P. Шагидуллии Журнал общей химии, 1994, 64, 745 A.H. Пудовик, P.P. Шагидуллии Журнал общей химии 1994, 64, 743

56. М. К. Dezfuli, М. R. Saldi Phosphorus, Sulfur, and Silicon Relat. Elem. 2004, 179, 89

57. C. Dejugnat, K. Vercruysse-Moreira, G. Etemad-Moghadam Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem 2002,177, 1961

58. B. Kaboudin, K. Moradi Tetrahedron Letters 2005, 46, 2989

59. T.Gaida, M.Matusaiak. Synth. Commun 1992, 22, 2193

60. T.Yokomatsu, K.Suemune, P.Yamagishi, S.Shibuya Synlett 1995, 847

61. V.Youvereur, M.-N.Lalloz. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6331

62. D.Green, S.Elgendy, G.Patel, J.A.Baban, E.Skordalakes, N.Husman, V.V.Kakkar, J.Deadman. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,113, 303

63. L.Ferris, D.Haigh, Ch.J.Moody. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1996,1, 2885

64. П.Г. Хусаинова, A.H. Пудовик Успехихимии 1978, 47, 1507

65. V.Kukhar, V.Solodenko, V.Soloshonok, T.Kashtva. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,109/110, 529

66. F.Palacios, A.M.Ochoa de Retana, J.Paglday. Heterocycles 1994, 38, 95

67. C. Stevens, W. Vekemans, K. Moonen, T. Rammeloo Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1619.

68. F.A. Davis, W. McCoull, D.D. Titus Org.Lett. 1999, / (7), 1053-1055

69. F. A Davis, Y. Wu, H. Yan, W. McCoull, K. R. Prasad J. Org. Chem. 2003, 68(6), 2410

70. F. Palacios, Ana M. Ochoa de Retana, Jose' M. Alonso J. Org. Chem. 2005, 70, 8895

71. D. G. Piotrowska, A. E. Wroblewski Tetrahedron 2003, 59, 8405

72. C. Pousset, M. Larcheveque Tetrahedron Letters. 2002, 43, 5257

73. P. Tongcharoensirikul, A. I. Suarez, T. Voelker, С. M. Thompson J. Org. Chem. 2004, 69, 2322

74. A. J. Fadel Org. Chem. 1999, 64( 13), 4953

75. F. Hammerschmidt, M. Hanbauer J. Org. Chem. 2000, 65(19), 6121.1. ОД

76. Z. M. Jar szay et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005,16, 3837

77. F. Palacios et al. Tetrahedron Letters 2004, 45,4345

78. R. Dodda, Cong-Gui Zhao Org. Lett. 2007, 9(1), 165-167.

79. P.A. Черкасов, A.H. Пудовик. Успехихимии 1994, 63, 1087

80. P.P.McCleery, B.Tuck. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1989, 1, 1319

81. A.Ryglowski, P.Kafarski. Tetrahedron 1976, 32, 10685

82. L.Maier. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1990, 53, 43

83. M. Amedjkouh, К. Westerlund Tetrahedron Letters 2004, 45, 5175

84. M.Gulca-Purcaresu, E.About-Jaudet, N.Colliguon, M.Saquet, E.Masson. Tetrahedron 1996, 52,2075

85. M.Sting, W.Steglich. Synthesis 1990, 132

86. R.Jacquier, M.L.Hassani, C.Petrus, F.Petrus. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993, 81, 83

87. A.B.Smith III, K.M.Yager, C.M.Taylor. J. Am. Chem. Soc. 1995, 777,10879

88. G.Jommi, G.Miglierini, R.Pagliarin, G.Sello, M.Sisti. Tetrahedron 1992,48, 7275

89. S.Hannesian, Y.Bennani. Synthesis 1994, 1272

90. S.E.Denmark, N.Chatani, S.V.Pansare. Tetrahedron 1992, 48, 2191

91. P.A. Черкасов, A.H. Пудовик Успехи химии 1994, 63, 1087

92. P.A. Черкасов, B.B. Овчинников, A.H. Пудовик, М.А. Пудовик Успехи химии 1982, 51, 1305

93. A. Atmani, J.-C. Combret, С. Malhiac, J. Kajima Mulengi Tetrahedron Letters 2000, 41, 6045

94. G.Cabella, G.Jommi, R.Pagliarin, G.Sello, M.Sisti. Tetrahedron 1995, 57, 1817

95. U.Groth, L.Richter, U.Schollkopf. Liebigs Ann. Chem. 1992, 903

96. J.P.Gcnet, J.Uzicel, U.Port, A.M.Touzin, S.Roland, S.Thorimbert, S.Tanier. Tetrahedron Lett., 1992, 33,11104В.П. Кухарь, Н.Ю. Свистунова, B.A. Солоденко, B.A. Солошонок. Успехи химии 1993, 62, 284

97. U.Groth, L.Lehmann, L.Richter, U.Schollkopf. Liebigs Ann. Chem. 1993,427

98. K. Boukallaba et al. Phosphorus, Sulfur, and Silicon 2006,181, 819

99. P.Dumy, R.Escal, J.P.Girard, J.Parello, J.P.Vidal. Synthesis 1992, 1226

100. Li-Y.Mao, R.-Y.Chen. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996, 111, 166

101. P.Dumy, R.Escal, J.P.Girard, J.Parello, J.P.Vidal. Synthesis 1992, 1226

102. P.Kafarski, B.Lejczak. Tetrahedron 1989, 45, 73871,1 E.Zymanczyk-Duda, B.Lejczak, P.Kafarski. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,112, 471.

103. A.Mucho, P.Kafarski, F.Plenat, H.J.Cristan. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995,105, 187|Л

104. T.Kankorat, I.Neda, P.G.Jones, R.Schmutzler. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996,112, 247

105. A.H. Пудовик, Г.М. Саакян, B.K. Хайруллин, М.А. Пудовик Журнал общей химии 1996,112, 247

106. M.Gulca-Purcaresu, E.About-Jaudet, N.Colliguon, M.Saquet, E.Masson. Tetrahedron 1996, 52, 2075

107. I.V.Martynov, A.Yu.Aksinenko, V.B.Sokolov, A.N.Chekhlov, A.N.Pushin, O.V.Korenchenko Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1966, 49/50, 2221,7 N.Galleotti, J.Coste, P.Bedos, P.Jouin Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3997

108. I.Kraicheva, R.Stevanova, G.Borisov Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993, 79, 107

109. F. Palacios, D. Aparicio, A. M. Ochoa de Retana, J. M. de los Santos, J. I. Gil, J. M. Alonso J. Org. Chem. 2002, 67(21), 7283.

110. N. Dieltiens, С. V. Stevens Org. Lett. 2007, 9(3), 465

111. Seung Hwan Paek et al Bull. Koreal Chem. Soc. 2002, 23(23).

112. Rios, R.; Liang, J.; Lo, M. M.-C.; Fu, G. C. Chem. Commun. 2000, 377.123

113. A.Н.Филатов, Н.Г. Андрианова, В.Д. Вильчевская, Н.С. Кочеткова Хим-фарм. ясурнал 1972, б, 61

114. P.Kafarski, B.Lejczak. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63,193

115. JI.B. Снегур Дисс. докт. хим. наук Институт элементоорганических соединений РАН им. А.Н.Несмеянова, М, 2002.

116. Р.А. Черкасов, В.И. Галкин Успехи химии. 1998, 67, 10.197

117. Р. Бартошевич, В. Мечниковска-Столярчик, Б. Опшондек Методы восстановления органических соединений М.:Издательство иностранной литературы, 1960

118. Amos В. Smith III, Kraig М.Yager, Barton W, Phillips Organic syntheses 1998, 75, 191 ЛП

119. B.И. Боев, A.B. Домбровский Журнал общей химии. 1977, 47,2215.1 зп

120. В.И. Боев, Б.С. Федоров Химия и химическая технология. 1982, 25,41.и t

121. V.l. Minkin, B.Yu. Simkin, R.M. Minuaev Quantum Chemistry of Organic Compounds. Mechanism of Reactions. Berlin: Springer, 1990. 1

122. V.J. Herhe, L. Raddom, P.V.R. Schleyer, J.A. Pople Ab initio Molekular Orbital Theory N.Y.: Wiley, 1986.

123. M.W.Schmidt, K.K.Baldridge, J.A.Boatz, S.T.Elbert, M.S.Gordon, J.H.Jensen, S.Koseki, N.Matsunaga, K.A.Nguyen, S.J.Su, T.L.Windus, together with M.Dupuis, J.A.Montgomery J.Comput.Chem. 1993, 14, 1347

124. A. D. Becke J. Chem. Phys. 1993,98, 5648.1 л с

125. M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel et all Gaussian 98, Revision A.6 Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 1998. 136 http://ibmc.p450.ru/PASS/index.html