Хелатные комплексы бора и никеля в конструировании азотных гетероциклов. Новая стратегия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

НАУКИ

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

БАРАНИН Сергей Викторович

ХЕЛАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ БОРА И НИКЕЛЯ В КОНСТРУИРОВАНИИ АЗОТНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ. НОВАЯ СТРАТЕГИЯ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора химических наук

г 4 АПР 2014

Москва —2014

005547373

005547373

Работа выполнена в лаборатории органических лигандов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии имени Н.Д. Зелинского Российской Академии наук (ИОХ РАН).

Научный консультант: профессор [Дорохов Владимир Алексеевич]

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор МГУ имени М.В. Ломоносова ведущий научный сотрудник

Пржевальский Николай Михайлович

доктор химических наук, профессор

Российский Государственный аграрный университет

профессор

Бутин Александр Валериаиович

доктор химических наук, профессор Пермский государственный национальный исследовательский университет профессор

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Защита состоится " 20 " мая 2014 г. в 11 часов 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии имени Н.Д. Зелинского Российской Академии наук по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат размещён на официальном сайге Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации по адресу: ЬЦр://уак2 ed.eov.ru/catalogue.

Автореферат разослан " 15 " апреля 2014 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л.А. Родиновская

Актуальность темы: Одним из наиболее динамично развивающихся направлений современной органической химии является химия азотсодержащих гетероциклов. Они применяются как реагенты или субстрата в фундаментальном органическом синтезе и и качестве хелатообразующих лигандов в координационной химии, входят в состав молекул очень многих природных соединений, медицинских препаратов, фунгицидов, инсектицидов, регуляторов роста растений и других полезных веществ, используемых в промышленности и сельском хозяйстве. Успехи химии азотных гетероциклов тесно связаны с развитием медицинской химии. Только за последние 2 десятилетия на рынке лекарств появился целый ряд новых фармацевтических препаратов - в частности, производных пиразола, пиридина и пиримидина, обладающих различными полезными видами воздействия на организм. В связи с этим, поиск новых подходов и методологий конструирования азотсодержащих гетероциклических соединений, в особенности, с использованием простых и доступных реагентов продолжает оставаться актуальной задачей синтетической органической химии. С другой стороны, по-прежнему, актуальны исследования превращений органических молекул, участвующих в координационном взаимодействии с соединениями переходных металлов и бора. Работы в этом направлении демонстрируют эффективную взаимосвязь координационной и органической химии, способствуют развитию методологии синтеза новых комплексных и гетероциклических соединений, позволяют вести направленный поиск веществ, обладающих ценными в практическом отношении свойствами.

В лаборатории органических лигандов ИОХ РАН в последние годы целенаправленно использовались хелатные комплексы бора и переходных металлов в качестве исходных соединений и интермедиатов для получения различных типов гетероциклов. Применение такого подхода позволяет активировать как традиционные, так и нехарактерные реакционные центры лигандов, что делает возможным существенно расширить область их использования в синтезе различных гетероциклических соединений, в том числе азотсодержащих.

Цели данной работы, которая является частью этих актуальных исследований, заключаются в следующем:

- изучение новых реакций р-дикарбонильных и монокарбонильных соединений (р-дикетонов, эфиров р-оксокарбоновых кислот, Р-кетосульфонов (сульфонилкетонов), N1-(пирид-2-ил)амидов цианукеусной и ацетоуксусной кислот), протекающих по реакционным центрам, которые активируются в результате хелатообразования с соединениями никеля и бора;

- получение новых хелатирующих лигандов и их комплексов с никелем и бором;

- создание новых путей конструирования функционализованных азотсодержащих гетероциклических соединений рядов пиридина, пиримидина, пиридопиримидина, пиразола, нафтиридина и др. и исследование их дальнейших превращений.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Полученные результаты являются существешшм вкладом в методологию синтеза М-содержащих гетероциклов, основанную на применении комплексов бора и никеля в качестве реагентов и интермедиатов.

Открыта катализируемая ацетилацетонатом никеля реакция ароилацетонитрилов с эфирами ацетоуксусной кислоты, в результате которой были впервые синтезированы 2,7-диарил-4-метил-3-цианопирано[4,3-й]пиридин-5-оны. В качестве побочных продуктов выделены и идентифицированы 6-арил-4-метил-5-цианопиран-2-оны и таким образом

подтверждено, что Щасаф способен катализировать реакцию Кневенагеля. Указанные пираноны также были получены препаративно с применением 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-енафГЩ) в качестве катализатора.

Разработаны оригинальные схемы синтеза новых производных никотиновой кислоты и функционализованных 1,6- и 2,7-нафтиридинов на основе синтезированных в работе 3-цианопирано[4,3-6]пиридин-5-онов.

Предложен способ получения этиловых эфиров 7-арил-4,5-(1//,5Я)-диоксопирамо[4,3-6]пиридин-2-карбоновых кислот из ранее неописанных 4-амино-6-арил-3-ацетилпиран-2-онов, синтезированных из ароилацетонитрилов и никелевого комплекса ацетоуксусного эфира.

Эфиры 3-амино-5-арил-2-беюоил-5-оксо-2-пентеновых кислот, полученные из ароилацетонитрилов и никелевых комплексов эфиров бензоилуксусной кислоты, предложены в качестве новых хелатирующих лигандов и перспективных строительных блоков гетероциклического синтеза. На их основе разработан метод синтеза этиловых эфиров 4-амино-6-арил-2-феншширидин-3-карбоновых кислот.

Реакцией Ы^-ацеталей диацетилкетена и изотиоцианатов получены функцинализованные 2-пиримидинтионы, использованные для синтеза новых представителей пиримццо[4,5-й!]пиримидиновой системы.

Открыта реакция присоединения р-кетосульфонов по связи ОМ бензоилцианамида, катализируемая №(асас)2, в результате которой впервые синтезированы незамещённые по атомам азота диаминометилиденовые производные р-кетосульфонов; на основе последних и аналогичных производных р-кетоэфиров разработаны способы получения недоступных ранее производных эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот, 5-арилсульфонил-1-фенилцитозинов и новых представителей конденсированных пиримвдинов -пиримвдо[4,5-</]пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,6Я)-трионов.

>НПирид-2-ил)- и М-(пиколил-2)амиды циануксусной кислоты предложены в качестве хелатирующих лигандов и реагентов для гетероциклического синтеза. Впервые изучено их координационное взаимодействие с тиоэфирами бора; исследовано строение полученных хелаггных комплексов и выявлен новый тип таутомерных превращений координированных амидов.

Найден способ получения димеров К-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты, способных к образованию трехъядерных комплексов бора. Разработан простой метод синтеза содимеров Ы-(пирид-2-ил)амидов и этилового эфира циануксусной кислоты, также представляющих интерес как хелатообразователи и синтетические реагенты.

Из М-(пирид-2-ил)амидов циануксусной и ацетоуксуспой кислот получены ранее неизвестные производные М-(пир и д-2 - и л)ам идов 4,4,4-трихлор-З-аминокротоновой кислоты, борилирование которых приводит к конденсированным биядерным комплексам бора.

Автором внесён существенный вклад в химию пиридо[1,2-а]пиримидинов - класса соединений с широким спектром биологической активности. Предложены способы синтеза ранее неизвестных 4-амино-2Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов и 3-циано-2Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов на основе 2-аминопиридшюв и этилового эфира циануксусной кислоты.

Продемонстрированы новые примеры использования хелатных соединений бора в органическом синтезе (получение димеров Ы-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и 3-(2-этоксикарбонил-2-циано-1-аминовинил)-2Я-пиридо[1,2-а][1иримидин-2-онов).

Дифторборные хелаты ароилацетонов, ацетилацетона и 2-ацетилциклоалканонов впервые эффективно использованы в синтезах moho-, би- и трициклических азотсодержащих соединений, которые нельзя получить непосредственно из ß-дикетоиов.

Установлено, что продукты конденсации ацеталей амидов с дифторборными хелатами ароилацетонов под действием арил- и гетарилгидразииов превращаются в 5-ароилметилпиразолы и их гидразоны, а под действием гидразингидрата в мягких условиях получаются этаноназины, содержащие пиразольные фрагменты. На основе реакш1й указанных продуктов конденсации с тиосемикарбазидом или аминотуанидином предложена новая схема построения производных 6Я-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тиона и 7-аминопиразоло[ 1,5-с]пиримидина.

Синтезирован 9-диметилачино^Я,9Я-дипиразоло[1,5-с:5',Г:/]пиримидин - первый представитель новой трициклической системы.

Впервые в реакцию с дифторборными хелатными комплексами ароилацетонов в качестве элекгрофилов были введены О-метиллактимы. Доказано, что конденсация последних проходит по терминальной метильной группе бор-хелатного цикла, и в результате разработаны способы синтеза производных 6,7,8,9-тетрагидро-2Я-хинолизин-2-она и7,8,9,Ю-тетрагидро-6Я-пиридо[1,2-а]азепин-2-она.

Установлено, что два эквивалента соли диазония вступают в реакцию по метильной группе дифторборных хелатов ацетилацетона и ароилацетонов. На основе продуктов конденсации разработан способ синтеза серии 6-К-3-арилазо-1Я-пиридазин-4-онов.

Результаты испытаний на биологическую активность ряда синтезированных в работе производных пиразола выявили выраженное вирулицидное действие в отношении вируса миксоматоза кроликов в культуре клеток у трёх соединений: 2-метил-5-(2-нафтил)-, 5-(2-нафтил)-6Я-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тионов и [2-(пиразол-3-ил)-1-(4-хлорфенил)]-этаноназина. Два последних соединения обладают умеренной бактериосгатической активностью в отношении возбудителей колибакгериоза и сгафилококкоза. Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были представлены на 15 международных (8 устных и 7 стендовых докладов автора), 3 всероссийских, 4 всесоюзных и 4 региональных конференциях. Результаты, полученные в работе, изложены в 53 публикациях, из которых 27 статей в рецензируемых научных журналах, включённых в Перечень ВАК, и сборниках тезисов докладов (26 тезисов) на международных и всероссийских конференциях.

Личный вклад автора. Все выводы работы базируются на данных, полученных автором лично или при его непосредственном участии (совместно с аспирантами и сотрудниками: А. Дибом, A.B. Васильевым, И.В. Кравцовым, В.А. Воронковой; A.B. Комковым) и опубликованы с соавторами в научных статьях, перечисленных в списке публикаций автора по теме диссертации. В работе развиты некоторые идеи профессора В.А. Дорохова, опубликованные совместно с ним. Основные статьи по работе подготовлены автором лично или при его непосредственном участии. По тематике представленной работы под руководством автора была подготовлена и защищена одна диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 304 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов в сопоставлении с литературными данными, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (286 наименований) и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Основы хслатной методологии и её применение в синтезах гетероциклов

В главе рассмотрены литературные данные, послужившие основой для развития методологии хелатного синтеза: представлены реакции гетероциклизации, в которых хелатные комплексы переходных металлов и/или бора являются ключевыми интермедиатами или исходными соединениями.

Глава 2. Синтезы гетероциклических соединений на основе новой реакции эфиров р-оксокарбоновых кислот с ароилацетонитрилами

Во второй главе подробно изучена новая реакция ароилацетонитрилов с эфирами (]-оксокарбоновых кислот, катализируемая ацетилацетонатом никеля (II) и приводящая к замещённым пирано[4,3-А]пиридинам.

2.1. Реакция ацетоуксуспого эфира с ароилацетонитрилами в присутствии ацетилацетоната никеля (II)

До нашего исследования отсутствовали данные о взаимодействии р-оксонитрилов и (3-дикарбонильпых соединений, хота и те и другие относятся к традиционным и популярным реагентам органического синтеза. Мы впервые установили, что ацетоуксусный эфир 1 (1МЙ) реагирует с ароилацетонитрилом 2а-с в соотношении 1:2 при кипячении в ксилоле в присутствии 10 мольн.% ацетилацетоната никеля в качестве катализатора с образованием 2,7-диарил-4-метил-3-цианопирано[4,3-А]пиридин-5-она(За-с).

В результате подробного исследования этой реакции выяснилось, что наряду с За-с образуются также 6-арил-4-метил-5-цианопиран-2-оны 4а-с (схема 1).

Схема 1.

О Ме Ме

АгдРЬ(а). 4-Ме-СбЩЬ), 4-С1-С6Н,(с); 3>< (16_50./а)

Однако конденсация эфиров бензоилуксусной кислоты с ароилацетонитрилами не приводит к соединениям типа 3 и/или 4.

Ключевыми интермедиатами в процессе образования пиранопиридинонов За-с, очевидно, являются соединения 7, формально представляющие собой продукты присоединения метиленакгивных эфиров 1 по связи нитрилов 2. Каталитическое действие №(асас)2 показано на схеме каталитического цикла (схема 2).

Выделить промежуточные аддукты 7 не удаётся. Поэтому с целью подтверждения их участия в синтезе пиранопиридинов За-с мы применили подход, основанный на использовании в качестве исходного реагента вместо ацетоуксусного эфира его никелевого хелата.

2.2. Реакции ароилацетонитрилов с никелевыми комплексами эфиров [¡-оксокарбоновмх кислот

В результате нагревания ароилацетонитрилов 2а-с с №-комплексом ацетоуксусного эфира 5 и последующего деметаллирования образовавшихся хелатов б уксусной кислотой получена серия пиранонов 8а-с — продуктов лакгонизации лигандов 7а-с (схема 3).

Строение соединений 8а-с подтверждено физико-химическими методами. Данные ЯМР 'Н и ИК-спектров свидетельствуют о наличии в молекулах 8а-с внутримолекулярной водородной связи (ВМВС) М-Н 'О.

АГСОСН2СЫ

2а-с

ОЕ1

ЛгСС)СН2,

„N4,

НЮОС^^СОМе

Аг = РЬ(а), 4-Ме-С6К)(Ь), 4-С1-С6Н,(с);

Схема 3.

СОС®

СН,СОАг

АсОН. СНС1). А -1/2№(0АС)2

н, „н.

N 'О

Аг'

Ме

О О

8а-с

Тогда в качестве модельного процесса присоединения №-хелата ацетоуксусного эфира 5 по активированной связи С=Ы была изучена его реакция с бензоилцианамидом (9), которая привела к образованию аддукта комплексного строения 10. При действии на последний АсОН был выделен свободный лиганд - кетенаминаль 11. Хелат 10 синтезирован также из соединения 11 и ацетата N¡(11) (схема 4).

Схема 4.

СООЕ1

СЮ Ме^ X ^МГСОРЬ ТГФ, д

1Я№(0Ас)г ЕЮОС СОМе ЕГОН, А

10 "

Предположительно, в случае ароилацетонктрилов 2а-с хелатные адцукты имеют структуру 6, близкую к структуре охарактеризованного нами хелага 10, однако исследование строения хелагов 6 существенно затруднено из-за их крайне низкой растворимости.

Аналогичный подход был применён и в случае эфиров бензоилуксусной кислоты, поскольку, как отмечалось выше, из последних и ароилацетонитрилов не удалось получить какие-либо идентифицируемые продукты в условиях катализа с №(асас)г. В качестве реагентов вместо указанных эфиров мы использовали их никелевые хелаты 12, 13, аналогично комплексу 5.

При кипячении в бензоле нитрилов 2а-с1 и соединений 12, 13 образуются комплексы 14а-(1, 15а (ср. с хелатами 6), из которых действием АсОН удалось получить свободные лиганды - эфиры 3-амино-5-арил-2-бензоил-5-оксо-2-пентеновых кислот 16а-(1, 17а (выходы 40-75%, в расчёте на исходный нитрил). Последние, по данным спектров ЯМР'Н и |3С, получаются в виде смеси Е- и 2-изомсров в соотношении 1:1 (схема 5).

Схема 5.

РЬ

А[СОСН2СЫ 2ж-6

,о

12,13

СН2СОАг

— х — т

ЮОС СОИ РЬССГ^СООЯ

Е 16а-<1,17а 2

Аг - РЬ(а), 4-Ме-С4Н4(Ъ), .МП-СУЦс), 4-МеОСйН<((1). Я = Е1(12,14,1в), К-Вч(13,15,17).

Таким образом, соединения 16я-й, 17а оказались гораздо более доступными, чем их метальные аналоги 7а-с, получающиеся при деметаллировании комплексов ба-с -аддуктов никелевого хелата ацетоуксусного эфира 5 с ароилацетоштгрилами. Циклизация кетоэфиров 16 и 17 в соответствующие пираноны 18а-<1 происходит лишь при кипячении в. ксилоле (схема 6).

Схима 6.

АгСОСН2^.ЫН2

ГЮОС-Г^СОРЬ 16а-<1,17а

N "О

Аг'

РЬ

О ^О 18ач1

Ах-ГЦа), 4-Мг-С6Ц,(Ь), 4-С1-СйИ,(с), ^МгОСцН^!!).

Кетоэфиры 1ба-с1 и 17а являются новыми хелатирующими лигандами. № них

получены №-комплексы 14, 15, дифенилборный хелат 19 (схема 7).

а из соединения 16с был синтезирован также

Схема 7.

ЕЮОС'Г^СОРЬ

ЛГ = 4-С1-С6П4'С)

Иг-

сигнал в области

В спектре ЯМР "В хелата 19 наблюдается четырёхкоординированного бора (5 5.46 м.д.). Спектральные данные свидетельствуют также в пользу того, что в хелатировании 16е бутоксндифенилбораном участвует епаминоновый фрагмент.

2.3. Вероятная схема образования 2,7-днарнл-4-метил-3-цнанопирано[4,3-6]пирндн11-5-онов

В результате, возвращаясь к схеме образования пираноииридинонов 3 из эфиров 1 и н!ггрилов 2 можно предположить, что в условиях конденсации соединения 7, содержащие енаминоновый фрагмент, в момент их образования вступают в реакцию с ароилацетонитрилами 2, и построение пирапопиридиповой системы завершается внутримолекулярной циклизацией образующегося функционально замещённого пиридина 20 (схема 8). В пользу такого предположения свидетельствует тот факт, что при кипячении в ксилоле смеси пиранона 8а и нитрила 2а получить соответствующий бициклический продукт не удалось.

Схема 8.

Ме

ЯООС^ ^СОМе аоОС^^гк-СХ

^ XX

Л V11I У ^ Л

МеС0СН2С02Кн 1

АгСОСН2СМ-2«

АгСОСНа'

X

Аг - РЫ», .Шс-С^дЪ), *С1С,Н,(е); Я-Ме.П

Образование же пиранонов 4 в качестве побочных продуктов реакции свидетельствует о том, что взаимодействие эфиров 1 и нитрилов 2, очевидно, проходит не только как присоединение метиленактивного эфира по С=К связи нитрила, но и как конденсация по топу реакции Кневенагеля, причём нитрилы 2 выступают в качестве метнленактивной компоненты. Получающиеся при этом промежуточные кетоэфиры, по-видимому, циклизуются в условиях реакции в пираноны 4 (схема 9).

Схема 9.

кат. №(асас)3, бещоя (толуол, ксилол)

МеС0СН2С02Я + ЛгСОСН2СЫ-

, _ или шзи, ВцОН, Д

1 (к'и.)

Аг= РЬ(а), 4-Ме-СбН,(Ь), МЛ-СеВД Я = Ме,Е1

Попытки получить пираноны 4а-с препаративно путём использования таких традиционных катализаторов реакции Кневенагеля, как триэтиламин, пиперидин и пиридин оказались безрезультатными. Тем не менее, при кипячении нитрилов 2а-с с ацетоуксусным эфиром в бутаноле в присутствии каталитического количества ОВП удалось получить пираноны 4а-с с выходами 45-47%; в этих условиях не обнаружено даже следов бициклических продуктов За-с.

2.4. Синтезы новых гетероциклических соединений на основе 4-амино-б-арил-З-ацетилпиран-2-опов и эфиров 3~амино-5-арил-2-беизоил-5-оксо-2-пентеновых кислот

Пираноны 8 и эфиры 16, 17 следует рассматривать как перспективные многофункциональные реагенты органического синтеза. Так, пираноны 8а-с (см. раздел 2.2), содержащие в молекуле вицинально расположенные группы ЫН2 и Ас, могут быть использованы для аннелирования пиридинового цикла. Мы нашли, что при нагревании смеси соединений 8а-с и диэтилоксалата в этанольном растворе ЕЮИа и последующей нейтрализации уксусной кислотой получаются этиловые эфиры 7-арил-4,5-(1Я,5//)-диоксопирано[4,3-А]пиридин-2-карбоновых кислот 21а-с с выходами 65-71% (схема 10).

Схема 10.

N "О

Ме |)ЕЛЖа,Е10Н,Д + (СООЕОз -

А ^ ' 2) АсОН, ЕЮН ^ -ч ^ N

Аг О О Аг N ССХЖ

8а-с

Аг = РИГ«), ^Ме-С^Ь), 4-С1-С6Н,(с). *

В результате обработки кетоэфиров 16 и 17 спиртовым раствором НС1 синтезированы кислородсодержащие гетероциклические соединения — соли пирилия 22а-с, 23а (схема 11). Для синтеза последних вместо соединений 16,17 удобнее применять их №-хелаты 14а-с, 15а получаемые из №-комплексов эфиров бензоилуксусной кислоты 12, 13 (см. предыдущий раздел).

Схема II.

COOEt

AJCOCM!^,N,HJ Ph

л ,ии

EtOOC COPh

СН2СОАг

COOR

14a-c, 15a

Ar О "Ph 22a-c, 23a (87-94%)

At = Ph(a), 4-Ме-СбИ,(Ь), 4-CI-C6H,(c). R = Ь'1(14,16,22), R= Ви(15,17,23)

Нагреванием соединений 16а-с с ацетатом аммония в АсОН были получены эфиры 4-амино-6-арил-2-фенилпиридин-3-карбоновых кислот 24а-с с выходами 75-83% (схема 12).

Схема 12.

Ш2

-COOEt

КНдОАс, АсОН, Д

ArCOCH2v

л

ЕЮОС" "'COPh Ar' -N' 'Ph

16a-c Аг = РЬ(а),4-Ме-С6Н4(Ь),4-С1-С6Н4(с) 24м (75-83%)

Реакция кетоэфиров 16 и 17 с избытком гидразингидрата в этаноле неожиданно привела к гидразидам 3-амино-5-арил-5-оксо-3-пентеновых кислот 25а-(] с выходами 73-83% (схема 13).

Схема 13.

О ЫН2

АгСОСН,

NH,

N2H4 • Н20, Eton, Н20,20° С, 1ч

ROOC 'COPh

16a-d, 17а

-ROH, -PhCONHNH2

-х-

Ar - Ph(a), 4-Me-CclL,(b), 4-Cl-C6H„(c), 4-MeOC6H4(d). R = Et(16), R = Bu(17).

Ar' ^ CH2CONHNH2 25a-d (73-83%)

О NHj

Ar

CONHNH,

Превращение эфиров 16 и 17 в гидразиды 25 сопровождается дебензоилированием. Следует отметить, что полученные продукты являются производными 3-пентеновой кислоты, а не 2-пентеновой 26, как исходные кетоэфиры 16 и 17. Структура 26 была отвергнута на основании данных спектров ЯМР 1Н и 13С. Так, для сгаггезированного из соединения 16а гидразида 25а ядерный эффект Оверхаузера (КОЕ) наблюдается при облучении протонов с 5 3.05 м.д. (Н2С(2)) только у протона с 8 5.75 м.д. (НС(4)). Напротив, при облучении протона НС(4) наблюдается КОЕ как у протонов с 5 3.05 м.д. (Н2С(2)), так и у орто-протонов фенильной группы (5 7.80 м.д.). Данные гетероядерной корреляционной спектроскопии ЯМР 'Н/13С также соответствуют структуре 25.

При существенно более длительной обработке эфиров 16а,с избытком гидразингидрата при комнатной температуре было зафиксировано образование продуктов

циклизации соединений 25 - гидразидов 5(3)-арилпиразол-3(5)-илуксусной кислоты 27а,с (схема 14).

Схема 14.

О МН2 И2Н4-Н2О.ЕЮН,72ч,20°С МНЫН,

Аг ^^ СН2СОЫЬГЫН2 Аг-^ы

Аг = РЬ(а),4-С1С6Н4(Ь). Н

25а,с 27а,с (65-70%)

Соединения 25 являются тетрадснтатшлми лигандами, что подтверждается образованием

биядерното хелата 28 (66%) в результате обработки гидразида 25а избытком

бутоксидифенилборана (схема 15).

Схема 15.

25а

28 (66%)

При использовании одного эквивалента борилирующего реагента были выделены тот же комплекс 28 и не вступивший в реакцию гидразид 25а.

2.5. Сиитезы производных пиридина, 1,6- и 2,7-нафтиридинов из 2,7-диарил-4-метил-3-циашширапо[4,3-й]пириди11-5-о11ов

Получение пиранопиридинонов За,Ь представляет собой несложную задачу, учитывая доступность исходных соединений и фактическую одностадийность процесса, поэтому нами были исследованы химические свойства За,Ь с целью их трансформации в другие гетероциклические системы.

При обработке соединения За спиртовым раствором КОН происходит раскрытие пиранового цикла, а последующая нейтрализация реакционной смеси уксусной кислотой приводит к образованию замещённой 2-фенацилникотиновой кислоты 29 с выходом 95% (схема 16).

Схема 16.

О

Мс О Me

О Me

CN НО ^ н0'

1) КОН, EtOH, W с

CN

Ph^O

29 (95%)

По данным спектров ЯМР *Н кислота 29 (при 20° С в ДМСО-й) существует в виде смеси кето- и енольного таугомеров в соотношении 1:1. Для кето-формы характерно наличие

сит лета при 4.80 м.д. (СН?), а для енолыюй, стабилизированной ВМВС - синглетов при 15.51 м.д. (ОН " И) и 6.31 м.д. (НС=).

Реакция пиранопиридинонов За,Ь с первичными алифатическими аминами приводит к амидам замещённых пиридин-3-карбоновых кислот ЗОа-е и 31а с выходами 48-68% (схема 17).

Схема 17.

О Ме

-«—~ Н^ААдг

Лг^О

ЮШ

1ШН2

За.Ь

ЕНОП

Аг = РЬ(30), 4-Ме-С6Ц|(31)

30,31: К = РЬСН2(а), Рг(Ь), Ви(с), СН2СН2ОН([1), цикло-СцИ, ,(с)

ЗОа-е, 31а (48-68%)

Кетон

Согласно данным спектров ЯМР 'Н для амидов ЗОа-е и 31а так же, как и для кислоты 29, характерна кето-енольная таутомерия в растворах ДМСО-с1е и СОСЬ, причём в более полярном растворителе (ДМСО-сУ преобладает енольная форма (71-85%), дополнительно стабилизированная за счёт ВМВС.

Амиды ЗОа-е и 31а не циклизуются в производные нафтиридина даже при длительном нагревании в пиридине или ксилоле. В то же время при нагревании соединений За,Ь с ацетатом аммония в уксусной кислоте (или с этанольным раствором аммиака в запаянной ампуле) получаются функционально замещённые 1,6-нафтиридины 32а,Ь (схема ¡8).

ЫНдОАс. АиОН, Д

За,Ь

О Ме

СМ

АгСОСН^^Ы Аг

Аг - РКа), 4-Ме-С6Н*(Ь).

Строение нафтиридинов 32а,Ь подтверждено спектральными методами.

Аналогично реакцией пиранопиридинонов За,Ь с гидразином синтезированы Ы-аминонафтиридины 33а,Ь с выходами 59 и 63% соответственно (схема 19).

Схема 19.

СЫ

Н2Ы

^Н,, ЕЮН, Н20, Д

N Аг

За,Ь Аг=РВД,4-Мс-С6Н4(Ь). ЗЗа,Ь

Новая схема построения 2,7-нафтиридиновой системы разработана на основе реакции конденсации пиранопиридинонов 3 с диметилацеталем диметилформамида (ДМА ДМФА). Продукт конденсации - енамин 34 при обработке первичными аминами в результате рециклизации превращается в 2,7-нафтиридин-1-оны 35а,Ь (схема 20). По

данным спектроскопии ЯМР Н (в СПСЬ), фенацнльная группа находится более чем на 90% в енольной форме, стабилизируемой ВМВС.

Если изменить порядок действия реагентов на пиранопиридин 3, т.е. сначала обработать бензил(алкил)амином, а затем провести его конденсацию с ДМА ДМФА, то вместо 2,7-нафтиридинов 35 получается 1,6-нафтиридин - б-бензил-8-бензоил-4-(2-диметиламиновинил)-2-фенил-3-циано-1,6-нафтиридин-5-он 36 (схема 20).

Схема 20.

ЫМе,

Я = РЬСН2(а),РЛЬ).

СГ РЬ 36(64-67%)

К образованию производных 1,6-нафтиридина приводит также конденсация пирид1шов 30а, 31а с диметилацеталем диметилформамида. При этом аннелирование пиридинового цикла сопровождается реакцией второго эквивалента ацеталя по метальной группе в положении 4 исходного пиридина Таким образом, из соединений 30а, 31а нами синтезированы 2-арил-8-ароил-6-бензил-4-(диметиламиновинил)-3-циано-1,6-

нафтирвдин-5-оны 36 и 37 с выходами 64 и 67% соответственно (схема 21).

Схема 21.

Ме О

ШСН2Рп ММе2

ЫСН,РЬ

СОАг

СОАг

36: Аг = РЬ (64%) 37: Аг = 4-МсС6Н4 (67%)

Данные ИК, ЯМР 'Н и масс-спектров подтверждают строение синтезированных нафтиридинов. Кристаллическая и молекулярная структура соединения 36 была определена методом РСА в ИНЭОС РАН О.В. Шишкиным (см. рис. 1).

С(21)

Рис.1. Общий вид молекулы соединения 36 и длины некоторых связей в А по данным РСА

В молекуле нафтиридина 36 бензильная группа повёрнута практически перпендикулярно к плоскому бициклическому фрагменту. Бензоильная группа некоппанарна и в значительной степени выведена из сопряжения с я-электрошюй системой бицикла. В кристалле молекулы образуют димеры за счёт слабых межмолекулярных связей РМХЭ НС(7).

Таким образом, исследование взаимодействия ароилацетонитрилов с эфирами р-оксокарбоновых кислот или их №-хелатами позволило разработать серию оригинальных методов синтеза новых производных пирана, пиридина, пирано[4,3-й]пиридина, пиразола и 1,6- и 2,7-нафтиридинов.

2.6. Реакция диаминометилпдеиовых производных эфиров р-оксокарбоновых кислот с арилизоцпанатами. Синтезы функциопализованных лиримидинов н пиримидо[4,5-¿/]пнрнмпдн1юв

Незамещённые по атомам азота диаминометилиденовые производные /?-кетоэфиров типа 11 (раздел 2.2) также являются удобными синтетическими блоками для получения М-содержащих гетероциклов, что было продемонстрировано на примерах синтеза функционально замещенных пиримидинов.

Мы нашли, что при кипячении аминалей 38а-с (готовятся из |5-кетоэфиров и бензоилцианамида) с арилизоцианатами в толуоле образуются соответствующие мочевины 39а-(1 с выходами 69-90% (схема 22). В этом случае соединения 38 ведут себя как Л'-нуклсофилы, тогда как их Д'-бензоильныс производные типа 11 с изоциаиатами не реагируют. При обработке алкоголятами натрия соединения 39а-й с отщеплением воды превращаются в эфиры 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот 40а-11 с выходами 58-70%

(схема 22). Следует отметить, что при обработке мочевины 39а раствором МеОКа в МеОН в результате переэтерификации вместо этилового эфира 40а гладко образуется метиловый эфир 40Ь.

Схема 22.

Н2М О;

Я1

N11,

АгКСО

толуол, Л

оь2

38а-с

а: Я'-Мс. 112-Е|, Аг=РЬ Ь: К1=Ме, Ап=РЬ с. к'-РЬ, Я^Е!, Лг РЬ а: и'=Ме. Яг=Е1, Аг=4-МеС„Н4

^ОЫа, Я2ОН, 20 °С

iv

АД

сосж2

Агч

Л4

н 2

41

N Ш2 40ан1 (58-71%)

Таким образом, в гетероциклизации участвует а пильная группа соединений 39а-(1, хотя к замыканию пиримидинового кольца могло, в принципе, привести и отщепление спирта из алкоксикарбонильного фрагмента. Однако, образование соответствующих альтернативных продуктов — урацилов типа 41 — не наблюдалось.

Наличие в положениях 4 и 5 соединений 40а-с1 вицинальных амино- и алкоксикарбонильной групп благоприятно для аннелирования второго пиримидинового кольца. Кипячением эфиров 40а,Ь,б с арилизоцианатами в толуоле были получены с хорошими выходами соответствующие пиримидинилмочевины 42а-с, которые действием МеОЫа в МеОН бьши превращены в 3,6-диарил-5-метилпиримидо[4,5-</]пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,6Я)-трионы 43а-с (схема 23).

Ме

Ме

Схема 23. О

40а, Ь, а

аАгсо

Толуол, А

МеОКа, МеОН, 20 "С

н

43а-с (51-72%)

42,43: а: Аг1 = Аг2 = РЬ, И = Ме; Ь: Аг1 = РЬ, Ат* -^СК^Н* Я = Е1; с: Аг'= 4-МеСсН4, Аг2 = РЬ, Я = Е1

XX

N

42а-с

ШСОШАг2

Следует отметить, что пиримидо[4,5-^]пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,6//)-трионы изучены мало. Отдельные представители этого типа соединений были синтезированы ранее из производных урацила.

2.7. Реакция Г^-ацеталей диацетилкетена с изотиоцианатами. Получение 2-(1 Н)-пнримидинтионов, пиримидо[4^-(/|пиримидшюв и пиридо[2гЗ-(/|ггиримндинов

На основе реакции М.Б-ацеталей диацетилкетена и изотиоцианатов нами был разработан новый метод получения функционализованных 2-пиримидинтионов.

Последние были использованы для синтеза новых представителей пиримидо[4,5-¿/]пиримидинов.

Мы нашли, что реакция Ы,3-ацеталей 44а,Ь с фенил- и аплилизотиоцианатами протекает также, как и с изоцианатами (без основных катализаторов), и приводит к М-замещённым 4-алкилтио-5-ацетил-6-метил-2(1//)-пиримидинтионам 45а,Ь и 46а. Группа МеБ в пиримидинтионах 45, 46 замешается на аминогруппу под действием первичных и вторичных аминов, и таким путём из 45а были получены соответствующие производные 4-амино-2(1Я)-пиримидинтионов 47-49 (схема 24).

Схема 24.

О.

ЫН2 .О

Ме О

Ме

я'^ын

К'

Ме Ме

толуол, Л \ толуол, Д

Ме Ме а N

44а Ь 45а,Ь, 46 (51-52%) 47-49 (42-69%)

й'-М^а); Е«;Ь)-, К!-РЬ(45,47-49); А11(46); Я'^РЬСИ,, Я4«Н(47); Я5=Ви, К4-Н(48); К'Д^СНгЬ-О-ССНг^- (49)

Реакция ацеталя 44а с бензошгазотиоцианатом в толуоле при комнатной температуре даёт тиомочевину 50, выделенную в качестве промежуточного соединения. Последняя, при действии МеСЖа в МеОН, циклизуется, и, в зависимости от дальнейшей обработки АсОН или Ме1, образуются пиримидинтион 51 или его Я-мстильное производное 52 соответственно (схема 25).

Схема 25.

44а -

РЬСОЫСЗ толуол, 20° С

З^ЫПСОРЬ

1)МсОКа,МеОН

2)АсОН

1) \TeONa, МеОН

2)Мс1

Ме Ме

51 (64%) Ме Ме

Лс4

МеЭ N ЭМс

52 (71%)

Возможность использования соединений 47-49 в сшгтезе ковденсированных гетероциклов была показана нами на примере пиримидшггиона 47 (схема 26). Реакцией последнего с изоцианатами через промежуточно образующуюся мочевину, были получены новые представители пиримидо[4,5-^]пиримидиновой системы 53 и 54, содержащие оксо-, тио- и экзо-метиленовые заместители. А конденсация пиримидина 47 с ДМА ДМФА привела к аддукту 55, который при кипячении в ксилоле претерпевает внутримолекулярную циклизацию, превращаясь в функционализованный пиридо[2,3-¿]пиримидин 56.

Действием диэтилоксалата на соединение 47 в присутствии МсОЫа бьш синтезирован эфир 57 с выходом 42%.

Ме Ме

РЬ,

К

47

ЫНСН,РЬ

толуол,Л

ДМАДМФА

бензол,Д

ЫМе,

Э^Ы' "ШСН2РЬ

55 (89%)

00 IIII

ЕЮС-СОВ, МеОКа

МеОН, Д

Р!к

Ме СН2

Ы'

53:И=РЬ (82»/.) 54: Я=Ме (75%)

Ме О

п,Д Р1к

N N Н2С^ 56(73%)

РЬ

Ме О

Р1к

Б N N СООМе I

2 РЬ

57 (42%)

Очевидно, в процессе образования эфира 57 происходит переэтерификация, что подтверждается отсутствием следов этилового эфира согласно данным спектров ЯМР *Н.

2.8. Синтезы гетероциклических соединений, содержащих сульфонильную группу

С целью синтеза новых полифункциональных реагентов, содержащих наряду с ацильной группой сульфонильную, мы изучили взаимодействие (З-кетосульфонов 58а^ с бензоилцианамвдом. Оказалось, что при кипячении этих соединений в диоксане в присутствии №(асас)г (10 мольн.%) с умеренными выходами (20-42%) образуются Ы-бензоилкетенаминали 59а^, обработка которых МсОЫа в МеОН приводит к незамещенным по атомам азота диаминомстилиденовым производным кетосульфонов бОа-ц (выходы 72-96%) (схема 27). Следует отметить, что без №(асас)2 р-кетосульфоны 58а^ с бензоилщ!анамидом не реагируют.

Схема 27.

Я1 Я

58О-5

рьсомнсц (9)

10 мол.% К1(асас)2, диоксин. Д

МсОК'а МеОН, 20 "С

бОа-г (72-96%)

ь'-РК»-«)), Мс(с-г)

К3-РЬ,(а,е), Ме(с))> 4-МсС6Н4(Ь,0,4-МеОС6Н4(с,!!)

Как известно, каталитический цикл в реакции присоединения цианамидов к нециклическим /¡-дикетомам и /7-кетоэфирам включает образование соответегпующих

никелевых хелатов, но в случае реакции /'-кетосульфоиоо с бензоипцианамидом мы не смогли зафиксировать какие-либо хелатные интермедиа™.

Ранее В.Д. Дороховым и сотр. [Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - № 8. - С. 18061812] было показано, что циклические /¡-дикетоны, не способные выступать в качестве хелатирующих лигандов, в присутствии эквимолярных количеств №(ОАс)2 могут также эффективно присоединяться по связи С=И цианамидов; вероятно, в этой реакции участвуют никелевые производные енолыюй формы дикетона. Однако наши попытки использовать №(ОАс)г в качестве промотора реакции соединений 58 а-й с бензоилцианамидом не дали положительных результатов. По-видимому, образование енолятов никеля при использовании №(ОАс)2 затруднено из-за выделения свободной уксусной кислоты. Тем не менее, можно предположшъ, что соединения 58 способны давать с №(асас)2 енольные интермедиаты, присоединяющиеся к бензолл цианамиду, как показано на схеме каталитического цикла (схема 28):

Схема 28.

В масс-спектрах соединений 59 и 60 наблюдаются интенсивные пики [М — 502]+. Данные ИК-спектров (КВт) и спектров ЯМР *Н (СОС1з, ДМСО-<1б) полностью соответствуют структурам 59 и 60.

Соединения 59 относятся к так называемым пушпульным системам с очень малым барьером вращения вокруг связи С=С, поэтому в их спектрах ЯМР *Н в ДМСО-ёб наблюдается один набор сигналов. Однако в нейтральных растворителях, например СП)С1з, образование ВМВС Ы-Н - О способствует заторможенности вращения, и в результате было зафиксировано наличие Е- и ¿-изомеров, находящихся в динамическом равновесии (схема 29).

Осе-па 29.

УМ ^ '

59,£-изомер 59,7.-то„ср

Несмотря на невысокие выходы бензоиламиналей 59, простота процедуры их получения и гладко протекающее дебензоилирование с образованием незамещенных по атомам азота кетенаминалей 60, позволяют рассматривать соединения типа 59 и 60 как перспективные реагенты для гетероциклического синтеза и хелатирующие лиганды, способные к образованию хелатных комплексов с бором, отличающиеся наличием в их молекулах сульфонильной группы.

Так, мы установили, что диамииометилиденсульфонилкетены 60е,Г реагируют с фенилизоцианатом с образованием соответствующих мочевин 61а,Ь (выходы 79-84%), которые под действием алкоголята натрия циклизуются в производные 5-арилсульфонилцитозинов 62а,Ь с выходами 75 и 59% соответственно (схема 30).

Схема 30.

О.

' -У 2 МеОМа, О Ы МН;

РЬКС°А > РЬШ 1 МеОН, 20 °С Т Т о ад, д Си А /> --—► ...^^^КуР

Ме а Ме Я

К=РЬ(а). 4-МеСоа,(Ь) 61а,Ь (79-84%) 62а,Ь (59-75%)

Кристаллические дифенилборные хелаты 63а,Ь получены борилированием аминалей 59с,Г метоксидифенилбораном. Используя разрабатываемый нами «бор-хелатный» подход, мы предложили новый способ синтеза сульфонилпиридонов 65а,Ь. Конденсацией дифенилборных хелаггов 63а,Ь с ДМА ДМФА (кипячение в ТГФ) были получены хелатные комплексы 64а,Ь с енаминовым фрагментом в боковой цепи, деборирование которых кипящим бутанолом сопровождается дебензоилированием и циклизацией свободного лиганда, приводящей к 2-амино-3-арилсульфонилпиридин-4(1Я)-онам 65а,Ь, выходы которых составляют соответственно 61 и 59% (схема 31).

Схема 31.

О О

и II

РЬСШ.___,Ш2 РЬСШ

]| РЬ2ВОМе,

Л о-ксилал, Д

КЗОз-^^СОМе кз°2'

59«,Г

К~РЭД, 4-МеС<Н,ГЬ) 64'-Ь

Таким образом, в этой части работы получила своё развитие методология хелатного синтеза, основанная на использовании реакционноспособных хелатных комплексов в качестве исходных или промежуточных соединений для получения новых полифункциональных реагентов, на основе которых разработаны новые оригинальные методы синтеза различных функционализованных Ы-содержащих гетроциклов.

Глава 3. Фуикционализованпые 2-ациламинопир11дины как реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклов и новые хелатирующие лиганды

В продолжение этих работ мы исследовали Ы-(пирид-2-ил)амиды циануксусной и ацетоуксусной кислот, т.е. соединения, содержащие функциональные группы в ацильном фрагменте, которые, очевидно, можно использовать не только как хелатирующие

лигаиды, по и как реагенты гетероциклического синтеза, причём как в свободном, так и в координированном состоянии.

3.1. ЛЦПнрид-г-ил^миды циануксусной кислоты и их циклизация в 4-амино-2Я-пиридо[1,2-а]пиримндипы

Если реакцию 2-аминопиридина (66а) или 2-амино-4(5)-метилпиридинов (66с,б) с этиловым эфиром циануксусной кислоты (ЭЭЦК) проводить при нагревании (135-165° С) и пониженном давлении (60-170 мм рт.ст.) с отгонкой образующегося этанола, то удаётся получить соответствующие Ы-(пирид-2-ил)амиды циануксусной кислоты (67а,с,(1) с выходами 37-50% (схема 32).

Неожиданно обнаружилось, что взаимодействие 2-амино-З-метилпиридина и ЭЭЦК в аналогичных условиях не приводит к образованию соответствующего амида, а даёт продукт его внутримолекулярной циклизации - 4-амино-9-метил-2Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-он (68Ь) с выходом 60% (схема 32).

Схема 32.

С применением техники высоких давлений (совместно с В.М. Жулиным и Г.А. Сташидай, ИОХ АН СССР) из аминопиридинов (66a-d) и ЭЭЦК удаётся непосредственно сюггезнровать производные пиридо[1,2-а]пиримидин-2-она (6Sa-d) с выходами 40-85%. Вероятно, при этом промежуточно образуются амиды 67, способность которых к циклизации под давлением 1400 МПа подтверждена специальными экспериментами. Выбор бензола в качестве растворителя играет существенную роль. Следует полагать, что в условиях реакции бензол находится в твёрдом состоянии, и образование 68 происходит в микропорах твёрдой фазы. Строение соединений 67 и 68 подтверждено спектральными данными (ИК, ЯМГ 'н и 13С, масс-спектрометрия) (спектральные исследования проводились совместно с B.C. Богдановым, И.П. Яковлевым и М.Н. Бочкарёвой, ИОХ АН СССР, 1990-1992).

Изучение термической устойчивости бициклических соединений 68a-d показало, что они являются термодинамически менее стабильными, чем амиды 67, и превращаются в последние при возгонке в вакууме. Методом ИК-спектроскопии с применением терморегулируемых юовст установлено, что изомеризация 68а (в КВг) начинается уже при 120° С, а протекает с заметной скоростью при 140° С и выше. Существенно

устойчивее соединение 68Ь, для превращения которого в 67Ь требуется нагревание до 230° С.

Соединения 68а-<] при хранении в кристаллическом состоянии практически не претерпевают каких-либо изменений. Однако, в растворах в ДМСО-(1<„ по данным спектров ЯМР 'Н, имеет место медленное раскрытие пиримидинового кольца с образованием 67а-<1. Например, соединения 68а,с,(1 изомеризуются полностью при -20° С в течение 5-6 недель, а при 100° С процесс заканчивается уже через 1 ч. Обратное превращение - циклизащио 67а-(1 в 68а-<1 удается осуществить обработкой первых раствором НС1 в этаноле с последующим подщелачиванием водным раствором ЫаНСОз. Таким образом, ранее неизвестные 4-амино-2Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-оны легко могут быть получены из 2-аминопиридина (2-амшюпиколинов) и ЭЭЦК как с применением высокого давления, так и простой химической циклизацией.

3.2. Синтез хелатов бора из 1Ч-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и их таутомерные превращения

Как и следовало ожидать, реакции М-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты с бутилтиодибугилбораном (69) протекают в мягких условиях и приводог к хелатам 70а-с, с выходом 55-57% (схема 33).

Схема 33.

р н

о н

ВигВЯВи (69), -20° С

1^1, ^ -ВиЙН 5!МР ПВ (5, м.д, ТГФ) 8.06-8.20

67а,с Я = Н(»),4-Ме(с)

Ви' Ви

70а,с (55-57%)

Исследование их ИК, ЯМР 'Н и13С спектров показало, что для этих соединений характерен своеобразный виц имин-енаминной таутомерии. В растворах они способны существовать в двух таутомерных формах А и Б. Таугомер А можно рассматривать как производное ацетимидовой кислоты, а таутомер Б (его структура идентична 70) - как соответствующий НО-ацеталь кетена (схема 34).

Схема 34.

■ о

Ви Ви Ви Ви

70а,с

А Б

По даш[ым спектров ЯМР 'н хелаты 70а,с в СОСЬ практически полностью существуют в форме А, но в их растворах в ДМСО-Л, существенно преобладает таутомер Б. В растворах СОзОИ количества таутомеров близки между собой (табл.1). По данным ИК- спектров в твёрдом состоянии хелаты 70а,с существуют в форме Б. Вероятно, сдвиг таутомерного равновесия в сторону формы Б у хелатов в твердом состоянии и растворах в ДМСО-с1б и СОзОО вызван образованием межмолекулярных водородных связей с участием группы N11

Таблица I. Состав таугомерной смеси хелатов 70а,с в различных растворителях при 20° С по данным спектров ЯМР 'Н.

Соединение Растворитель % формы А % формы Б

70а ДМСО-dr, 21 79

CDCI3 100 0

CD3OD 54 46

70с ДМСО-dc И 89

CDCI3 100 0

CD3OD 59 41

3.3. Димеры РЦпнрид-2-ил)- и ¡\-(5-мстилпирид-2-ил)ам||доп циануксусной кислоты и их хелатные комплексы с бором.

Легко доступные "димеры" малоношприла и эфиров циануксусной кислоты, а также "содимеры" указанных соединений, уже много лет успешно применяются для получения гетероциклических соединений. В то же время, попытки синтезировать "димер" цианацетачида ранее не приводили к успеху. Нам также не удалось осуществить димсризацию соединений 67 действием щелочных агентов.

Однако, при исследовании борилирования амидов 67 посредством BU2BSBU (69) мы установили, что образующиеся при соотношении реагентов 1:1 хелаты 70 способны вступать в дальнейшие превращения с избытком 69. В результате кипячения в бензоле 67а,(I и тиоборана 69 в соотношении 2:3 получены комплексы 71а,d, молекулы которых содержат три группы В112В, связанные с трёхкратно депротонированным лигандом -димером исходного амида, т.е. формально продуктом присоединения молекулы 67, содержащей активную СНг-группу, по связи ON второй молекулы 67. При кипячении с этиловым спиртом хелаты 71а,d распадаются с выделением свободных димсров 72а,d. Вероятно, превращение 67 в 72 можно, в общем, представить схемой 35 (комплексы 71 на схеме для простоты обозначены как (Bu2B)3L, при 72 = H3L):

Схема 35.

R = H(a), Me(d). 72а,d (73-86%)

По-видимому, димеры 72а,ti в твёрдом состоянии и в растворах представляют собой Z-изомеры, стабилизирующиеся благодаря образованию ВМВС NH 0=С.

Хелатное строение соединений 71а,d подтверждено спектрами ЯМР "В, в которых наблюдается один уширенный сигнал в области четырёхкоординированного бора (6-8 м.д), а сигналы трёхвалентного бора отсутствуют. Все спектральные данные полностью соответствуют одной из структур А или Б (схема 36), окончательный выбор между которыми затруднителен.

Схема 36.

CN

Bu-

rrV

Bu Bu

CN

71a,d

Таким образом, соединения 72а,d способны вести себя как гексадентатные хелатирующие лиганды. Следует отметить, что получение соединений 72 является своеобразным примером применения хелатного органического синтеза, т.е. использования хелатов, обладающих более высокой реакционной способностью по сравнению со свободными лигавдами.

3.4. Производные 1Ч-(пирид-2-ил)амидов 3-аминокротоновон кислоты как хелатирующие лиганды.

Ациламинопиридины типа 67 имеют активную метиленовую группу и поэтому могут быть использованы как С-нуклеофилы в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи. Нами найдено, что амиды 67а,с,d легко присоединяются к трихлорацетонитрилу в присутствии ацетата № с образованием соответствующих амидов 3-амино-4,4,4-трихлоро-2-цианокротоновой кислоты 73а,с,d (схема 37), также относящихся к ряду ациламинопиридинов.

Схема 37.

СС13

74a,d (73-77%)

являются новым типом

í7"'C'd 73а,с,Л

И = Н(а), 4-Ме(с), 5-Ме(Л).

Функционализованные 2-ациламинопиридины 73 хелатирующих лигандов, потенциально способных к различным вариантам координации. Оказалось, что их реакция с ВиДОВи (69) протекает в соотношении 1:2 с образованием биядерных хелатных комплексов 74а,d и даже при использовании эквимольного количества борилирующего агента выделить моноядерные хелаты не удается.

Кристаллические соединения 74а,(1 в атмосфере инертного газа хранятся без разложения, но на воздухе гидролизуются с образованием свободных лигандов 73а,<1.

В масс-спектрах комплексов 74а,(1 наблюдаются интенсивные пики ионов [М-Ви]+, причём интенсивность изотопного пика с ШВ соответствует наличию в ионе двух атомов бора. Для ИК-спектров 74а,(1 в растворах характерно наличие интенсивной полосы поглощения в области -1400 см"1, указывающей на делокализащно кратных связей.

Следует отметить, что эти соединения относятся к новому типу соединений четырёхкоордшшрованного бора, отличающемуся наличием конденсированной системы борсодержащих хелатных колец (в предыдущем разделе описаны трёхъядерные комплексы бора 71, в структуре которых имеется бициклическая система подобного типа).

Структурные аналоги координационных соединений 74 синтезированы нами также на основе М-(пирид-2-ил)амидов ацетоуксусной кислоты 75. При этом предложена модификация метода получения исходных амидов 75а,11 из 2-аминопиридинов 66а,(1 и этилового эфира ацетоуксусной кислоты - нагревание реагентов при пониженном давлении (155-160 мм рт.ст.) с отгонкой образующегося этанола. Выходы соединений 75а,составили 60-80%. Под действием тиоборана 69 соединения 75а,й, подобно 73, дают кристаллические биядерные хелатные комплексы 76а,(1 (схема 38).

Схема 38.

N Ме Ви"?

125-130° С, 2 ч ГТ Т^Г 2 Ви-ВБВц (6!)) 66а,d 155-160 мм О О -2ВиЯН ^О

^ А

№ОАс, ЕЮН, С1дССМ Ви Ви

(И-Н) 76".<1

NH:

N

75а,d

MeCCH2COEt Il II О О

Bu H

-N^CCb

H Bu~"?

R = H(a,,5-Me(d> fYNY,YCa3

v.n o.„h.n.h -2 bUSH

77 Bu' Bu 78

Таким образом, М-(пирид-2-ил)амиди ацетоуксусной кислоты как хелатирующие лиганды ведут себя в комплексообразовании с дибутилтиобутилбораном (69) иначе, чем с переходными металлами (О.О-координация с Си2* [P. Iliopoulos, et.al, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1986]; С,М-координация с Pd2+ [B.A. Дорохов и др., Всесоюзное Черняевское совещание по химии, анализу и технологии платиновых металлов. Новосибирск, 1989]).

Реакция 75а с трихлорацетонигрилом в присутствии ацетата Na сопровождается деацилированием получающегося аддукта и в результате приводит к образованию N-(пирид-2-ил)амида 3-амино-4,4,4-трихлорокротоновой кислоты 77, который при борштировании тиобораном 69 даёт биядерный хелат 78 (схема 38). По спектральным характеристикам последний близок к комплексам 74.

3.5. Содимеры N-(пIIpид-2-ил)aмндoв и этилового эфира циануксусной кислоты

Наряду с димерами К-(пирид-2-ил)амидов циаиуксусной кислоты 72, описанными в разделе 3.3, в качестве потенциальных полидентатных лигандов и синтетических реагентов представлялись интересными "содимеры" Ы-(пирмд-2-ил)амидов и этилового эфира циаиуксусной кислоты, т.е. соединения, формально соответствующие продуктам присоединения указанного эфира по связи С=М амида, или, напротив, амида по связи С=Ы эфира.

Мы предложили нестандартный способ синтеза содимеров этого типа, основанный на конденсации 2-диалкилбориламинопиридшгов с ЭЭЦК. При этом было установлено, что реакция протекает через хелатные комплексы бора 81а-(1 (схема 39).

Найденный нами более удобный метод основан на взаимодействии димера ЭЭЦК 79 с 2-амино-К-пиридинами при 140-160° С и 80-130 мм рт.ст. с отгонкой выделяющегося этанола. Таким путём содимеры 80а-(1 получены с выходами 42-65% (схема 39).

Схема 39.

СИ

ЕЮ

ЕЮКа,ЕЮН, Д

ЕЮ.

ОРД

N11, О

Чу™™'

^аЛ ,~20°С, 20 сут. 2) ЕЮН, -20° С, 10 иин.

сы

СЖ

79

ЕЮН, Д

уг™'

ббан!

140-160° С, 80-130 мм СЫ

ОЕ1

Л

ын, о

112В5Ви (69)

80а-с1 (42-65%)

81а-(1

К' - Рг шш Ви; Я = Н(а), 3-Ме(Ь), 4-Ме(с), 5-Мс(с1) Наличие различных функциональных групп у ациламинопиридинов 80а-й позволяет рассматривать эти соединения как перспективные реагенты органического синтеза, хотя они проявляют в ряде случаев неожиданную стабильность. Так, содимеры 80а-с1 перекристаллизовываются (без изменений) из уксусной кислоты и её ангидрида, а также из ацетилацетона. При нагревании 80а в 10%-ной НС1 получается его гидрохлорид, кристаллизующийся при охлаждении.

Наибольший интерес представляют реакции соединений 80 по активной метиленовой группе. Так, алкилирование 80а в присутствии оснований проходит по метиленовой группе, и в результате образуется его С-метильное производное 82 (схема 40).

Схема 40.

СИ

гуйГУУ

Ч^ы о ш2 о

80а

Ме СИ

1)№ОЕ(.ЕЮН

2) Ме1

Ц^Ы О N«2 О

82 (53%)

3.6. Хелатпые комплексы бора с зфирами 4-||\-(К-пирид-2-н.т|карбамоил]-3-ам[шо-2-цианобутен-2-овых кислот (содимерами М-(В-пнрид-2-ил)амидов и этилового эфира циануксусной кислоты)

Содимеры 1М-(11-пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и этилового эфира циануксусной кислоты также являются новыми лигандами из группы ациламинопиридинов. Для соединений этого типа возможны различные варианты координационного взаимодействия с 1ЪВ. Наиболее благоприятно, по-видимому, образование шестичленных хелатов с М,0-координацией пиридиламидной группы или амиповинилкарбонильного фрагмента.

Мы изучили боршшрование соединений 80 тиобораном 69 (схема 41). При действии одного эквивалента 69 на 80а-й происходит выделение ВиЭН и получаются моноядерные хелатные комплексы 81а-<1. Согласно данным спектроскопии ЯМР, в хелатообразовании участвует пиридиламидный фрагмент. При соотношении реагентов 2:1 удается получить биядерные комплексы 83а-<1. Уже при 20° С хелаты 83а-<1 разрушаются этиловым спиртом, превращаясь в более устойчивые монохелаты 81а-<1, из которых получить свободные лиганды 80а-(1 можно лишь продолжительным кипячением в ЕЮН.

Схема 41.

СИ „ сы

- .ош

Я = Н(а). З-Мс(Ь), 4-Мс(с), 5-Ме(<1) Вц' 'ВЦ Ви' ^Ви

83з-с1

Исследование ИК, ЯМР *Н и |3С спектров комплексов 81а-(1 показало, что эти соединения, подобно хелатам Ы-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты (раздел 3.2), существуют в двух таутомерных формах А и Б. Таутомер А можно рассматривать как производное ацетимидовой кислоты, а таутомер Б - как Т^.О-ацеталь соответствующего кетена (схема 42).

Схема 42.

ош

СИ СЫ

г!

УУУУУ _ УУУУУ

ш2 о --О

в/ ЧВи А Ви' "ви

А 81а-<1 Б

Состав таутомерной смеси соединений 81а-(1 в растворах, установленный по спектрам ЯМР 'Н, приведён в табл.2. Соотношение А:Б зависит от природы растворителя, а также от наличия и положения заместителя (Ме) в пиридиновом кольце. Так, содержание "кетенацетальной" формы Б в ДМСО-<1с существенно выше, чем в СОС1з, и для 81а,с,с1

достигает 90%. Из исследованных соединений выделяется хелат с З-Ме-пиридиновой группой 81Ь, который в С ОСЬ практически полностью существует в "имидатнои1" форме А. По-видимому, стабилизации таутомсра Б должно способствовать образование группой N11 водородной связи с молекулами протоно-акцепторного растворителя (например, ДМСО). При наличии заместителя в положении 3 пиридинового кольца взаимодействие ЫН с растворителем может быть затруднено.

Таблица 2. Состав таутомерной смеси в растворах соединений 81а-с1 по данным спектров ЯМР 'Н.

Соединение Растворитель % формы А % формы Б

81а СОС13 50 50

ДМСО-(16 10 90

81Ь СЭСЬ 100 -

ДМСО-ёс 50 50

СбОб 100 -

81с СБСЬ 50 50

дмсо-с16 10 90

81(1 СБСЬ 80 20

ДМСОч)6 10 90

Сходство ИК-спектров 81а-(1 в твёрдом состоянии и в полярных растворителях, в частности, наличие интенсивной полосы поглощения -3440 см"1, позволяет сделать заключение, что в кристаллах эти соединения существуют в форме Б.

В масс-спекграх биядерных комплексов 83а-с1 наблюдаются характерные пики ионов [М-Ви]+, причём интенсивность изотопного пика 10В соответствует наличию в ионе двух атомов бора. В спектрах ЯМР "В оба агома В дают один уширенный сигнал в области 7-8 м.д. В образовании второго бор-хелатного цикла принимает участие аминовинилкарбонильный фрагмент моно-борных комплексов 81. Участие карбонильной группы в координационном взаимодействии с атомом бора подтверждается данными ИК-спектроскопии. В спектрах соединений 83а-(1 отсутствует полоса поглощения 1670 см"1, которая наблюдается в случае моноядерных хелатов 81а-(1 и соответствует валентным колебаниям С=0 зтоксикарбонильной группы. Кроме того, способность к комплексообразованию аминовинилкарбонильного фрагмента лигандов 80 или моноборных комплексов 81 была подтверждена специальными экспериментами. Для комплексов 83а-(1 обнаружена таутомерия того же типа (схема 43), что и для моноядерных хелатов 81а-<1

Схема 43. СЫ

— нуо

Ви Ви Ви Ви

83я-|1 Б

Однако, по данным спектров ЯМР 'II у хелатов 83 равновесие в большей степени, чем у 81, сдвинуто в сторону "кетенацеталыгой" формы Б, и в полярных растворителях (ДМСО-с1б, ТГФ-с18) содержание последней достигает 90-100%. Преобладание таутомера А отмечено лишь в случае раствора хелата 83Ь (Я=3-Ме) в СПСЬ или С606.

3.7. Синтез производных пиридо|1,2-й]пиримидина из М-(пирид-2-нл)амидов циануксусной кислоты и их содимеров с этиловым эфиром циануксусной кислоты.

Полифуцкциоиальные содимеры 80а-(1 как и Ы-(пирид-2-ил)амиды циануксусной кислоты 67а-й, обладая активной метиленовой группой, представляют собой удобные исходные соединения для синтеза производных пиридо[1,2-л]пиримидина путем аннелирования пиримидинового кольца к пиридиновому с помощью одноуглеродных сингонов.

Так, реакцией амидов 67а-(1 с ДМА ДМФА, гладко протекающей при кипячении в толуоле в присутствии уксусного ангидрида, получены ранее неописанные 3-циано-2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-оны 84а-(1 с выходами 76-95% (схема 44). Следует отметить, что попытки применить для синтеза последних ортомуравьиный эфир вместо ДМА ДМФА к успеху не привели.

Схема 44.

Н

Р4 |Р у Ме,КСН(ОМе);

Ц^Ы О Ас^О. толуол, Д

67а-с|

Н(а), З-Ме(Ь), 4-Ме(с). 5-Ме(<1)

Ш1С2

84а-<| (76-95%)

Реакция дибутилборных хелатов 81а,Ь,<1 с НС(ОЕ0з протекает гладко с образованием 3-(2-этоксикарбонил-2-циано-1-амшювинил)-2#-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов 85а,Ь,(1 с выходом 56-63% (схема 45), тогда как при обработке свободных лигандов 80 этилортоформиатом получить удовлетворительные результаты не удаётся.

Вместо моноядерных хелатов 81 для получения бициклических соединений 85 могут быть также применены комплексы с двумя борильными группами 83. Очевидно, эта методология хелатного синтеза удобна в том случае, если хелаты 81 или 83 получать не из свободных лигандов, а непосредственно из ЭЭЦК, т.е. конденсацией последнего с 2-диаткилбориламинопиридинами.

Н СН

*ггнгУт0Е'

Ч, .К „о

Ви Ви

81а, Ь, <1

N^17 О

сы

НС(ОЕ1)з Ас20, Д

- Ви,ВОЕ|, -ЕЮН

Ме,МСН(ОМе)г

Ч^-К о

80а~с

ш, о

АсгО, толуол, Д -2 МеОН

СЖ

Я1 ш2 о

Я' = ОЕ^ 1Ше2

Ме2КСН(ОМе), 01:1 Ас20, толуол, Д

85з-<1 (52-66%)

■С®

И>Н(а), 3-Ме(Ь), 4-Ме(с), 5-Ме(й) ЫМе2 86а (75%)

Пиридо[1,2-а]пиримидины 85а-<1 наиболее удобно получать из содимеров 80а-<1 кипячением с ДМА ДМФА в толуоле. При этом необходимо строго соблюдать соотношение реагентов 1:1. Таким путём синтезированы пиридопиримидины 85а-с с выходами 52-66%. При действии двух эквивалентов ДМА ДМФА на соедините 80а образуется амидин 86а (схема 45).

Глава 4. Синтезы гетероциклических соединений на основе днфторборных хелатов Р-дикетонов

4.1. Получение днфторборных хелатов Р-дикетонов

Методология хелатного синтеза, оказалась полезной и в приложении к р-дикетонам, традиционно популярным реагентам, которые часто применяются для конструирования гетероциклических соединений. Использование Р-дикетонов в виде их бор-хелатов существенно расширило их синтетический потенциал и открыло новые пути построения гетероциклических систем.

Наиболее доступными среди Р-дикетонатов бора являются стабильные дифторборные (ДФБ) хелаты Р-дикетонов, легко получающиеся из эфирагга трёхфтористого бора и Р-дикетонов в апротониом растворителе. Мы исследовали ДФБ хелаты ароилацетонов 87а-е, ацетилацетона 87Г и 2-ацетилциклоалканонов 88а,Ь, синтезированные по известным или модифицированным нами методикам (схема 46).

Схема 46.

уу.*

ПГгХ, 20" С.

Ме

Х=Р,0Ви

К Р

87а-Г

Л=Р11(а), 4-С1С6Н4(Ь), 4-МеОС6Н,(с), 2,4-Ме2С0Н3(с]), 2-нафтил(е), Ме(Г)

п=0(а), 1(Ь).

88а, Ь

Аналогично из тетраацетилэтана 89 был получен биядерный хелатный комплекс 90 (схема 47).

Схема 47.

ВиОВР2 20" С

В этой части работы приведены результаты наших исследований конденсации электрофильных реагентов (ацеталей амидов, О-метиллактимов и др.) по метальным группам р-дикетонатов бора, процессов деборирования и гетероциклизации модифицированных таким образом хелатов под действием азотсодержащих нуклеофилов.

4.2. Конденсация дифторбор-р-дикетонатов с ацеталями амидов.

Известно, что ацетали амидов реагируют с р-дикарбонильными соединениями по активной метиленовой группе. Напротив, ДМА ДМФА или диметилацеталь диметилацетамида (ДМА ДМАА) реагируют с р-дикетонатами 87а-Г по метальной группе хелатов в ТГФ при комнатной температуре с образованием хелатов 91а-Г и 92а-е с выходом 84-93% (схема 48).

Схема 48.

Ме

О О

✓ ч

р р

я2 I

Ме2ЫС(ОМс), ТГФ, 20" С

Л

ЫМе,

О .О

/ \

р р

87а-Г

91а-{, 92а-е (84-93%) Я=РЬ(а), 4-С1СбН4(Ь), 4-МсОС6Н4(с), 2,4-Ме2С6Н3(||), 2-нафтил(е), Ме(1). 1^=11(91), Ме(92)

В аналогичных условиях реагируют с ДМА ДМФА и дифторбор-р-дикетонаггы 88а,Ь, причем атака ацеталя направляется исключительно по метальной группе борилированного лиганда, и получаются соединения 93а,Ь (схема 49).

Схема 49.

Ме3ЫСН(ОМе)2

ЫМе,

О^ ^О ТГФ, 20° с

р' чр

88а,Ь '(Ь>

Нами установлено, хелаты 91Г и 93а,Ь реагируют со второй молекулой ДМА ДМФА и по другой метальной или метиленовой группе хелата, но в более жестких условиях, с

93а,Ь (94-95%)

образованием соединений 94 и 95а,Ь соответственно. Более того, хелаты 94 и 95а,Ь получаются непосредственно из комплексов 87Г и 88а,Ь, если в реакцию вводить 2 эквивалента ацеталя (схема 50).

Схема 50.

Ме Ме2Н

г М^КСЩОМе), Толуол, А

Ме Ме2Ы.

2 Мс,ЖН(ОМе),

ЫМе2

ММе,

Толуол, Д

п=0(а), 1(Ь). 95а,Ь (62-64%) и«'в

Наличие в молекуле биядерного хелата 90 четырех метальных групп позволяет синтезировать на его основе симметрично построенные соединения 96 и 97 (схема 51).

Схема 51.

(X ^О В

Чр 97 (61%)

Хелаты 91-97, выделенные с выходами 61-95%, представляют собой устойчивые на воздухе кристаллические вещества. В их спектрах ЯМР "В наблюдаются сигналы в области ~ 0 м.д., соответствующие четырбхкоординированному атому В, а в масс-спектрах присутствуют пики молекулярных ионов [М] и ионов [М-ИМег] . В спектрах ЯМР 'Н соединений 91, 93, 94 и 95 в СИСЬ КССВ дублетов от протонов диметилачиновинильной группы составляет - 12 Гц, что соответствует ^-конфигурации этих енаминов.

4.3. Хелатиый синтез гетероциклических соединений с пиразольным фрагментом

43.1. Реакция дифторбор-р-дикетопатов, содержащих диметиламиновинильный фрагмент, с арил(гетарил)гидразинами

Мы нашли, что хелатные комплексы 91а-с реагируют с 2 эквивалентами фенилгидразина в кипящем пиридине с образованием гидразонов ароилметилпиразолов 98а-с. Аналогично из соединения 92а был получен 3-метилпиразол 99 (схема 52).

ЫМе,

Я

Схема 52. Я2

2 РЬКНЫН,

с5н5к Д

РЬМНИ

98: Л2=Н; Я-РВД, 4-С1С6Н4(Ь), 4-МеОС,;Н4(с) 99:К2=Ме,а=РЬ

N I

РЬ

98а-с, 99 (32-67%)

Вероятно, первоначально происходит замещение группы Ме2Ы на фенилгидразиновую группу. Дальнейший процесс включает внутримолекулярную циклизацию с разрушением хелатного кольца и реакцию второй молекулы фенилгидразина по карбонильной группе ароилметильного заместителя с образованием гидразона (схема 53).

Схема 53.

Е1

91а-с 92а

ШНРЬ 98а-€,99

РЬ

Однако, можно представить альтернативный вариант циклизации (схема 54), когда первоначально фенилгидразин атакует хелатное кольцо. В этом случае могли бы получиться соединения 100а-с и 101, изомерные пиразолам 98а-с и 99.

Схема 54.

91а-с рьмнШ; 92а

- КССН,'

II

N№№11

я1

РЬ

100а-с, 101

98,100:11-11; К=РЬ(а), 4-С1С6Н4(Ъ), <1-МсОСсИ,(с) 99,101: К2- Ме, Я- РЬ

Поэтому было проведено исследование полученных пиразолов методом двумерной спектроскопии ЯМР 'Н, и в результате было доказано, что образуются исключительно 5-ароилметилпиразолы 98а-с и 99, т.е. превращения хелатов 91 и 92 идут региоселективно. В спектре ЖШБУ соединения 98а наблюдаются кросс-пики, соответствующие взаимодействию протона КН-группы с ароматическими протонами только одного бензольного кольца. При этом ни с одним из орто-протонов двух других бензольных циклов пространственного взаимодействия протона ЫН-группы не наблюдается. Следовательно, к группе СНг пространственно близки два бензольных кольца, ни одно из

которых не связано с Ш-группой. Это соответствует структуре 98а и фактически исключает структуру 100а.

При использовании 1 эквивалента фенилгидразина в реакциях с хелатами 91 и 92 также получаются гидразоны 98, 99, а промежуточно образующиеся ароилметилпиразолы зафиксировать не удается.

Оказалось, однако, что взаимодействие комплексов 91а, 92а,Ь с бензимидазолил-, и бензотиазолилгидразинами останавливается на стадии образования 5-ароилметил-1-бензазолилпиразолов 102, 103, 104а,Ь (схема 55). По-видимому, это связано с меньшей нуклеофильностью группы ИНг у этих гетероциклических гидразинов, по сравнению с фенилгидразином.

Схема 55.

1L'. Л—1Ч1Ц Л-1 1J, Л —11 V_у

103: X=S, R=Ph, R/4l

104: X=S, R-Ph(«)_ 4-CIC6H,(b), R2=Mc 1BJ'Iм». Ь (32-45У.)

Действительно, нам не удалось получить соответствующий гидразон при кипячении фенацилпиразола 103 с избытком бензотиазолилгидразина в этилацетате в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты. Напротив, при обработке соединения 103 фенилгидразином был получен гидразон 105 (схема 56).

Схема 56.

R\_ О Rl NNHPh

С

110 product!

11 А А 1Г\

N. >--/ Ph N. >—/^Ph

X N N

/>-NHNH2 I I

N fhNIINH2 A

ЕЮАс,Д /\ ЕЮАС,А

VJ 1«3

105 (72%)

43.2. Реакция дпфторбор-р-дикетонатов, содержащих диметиламиповипильпый фрагмент, с гидразингидратом

Действием избытка гидразингидрата на комплексы 91а-с, 92а-с в мягких условиях были синтезированы ранее неизвестные производные [1-арил-2-(пиразол-3-ил)]этаноназинов 106а-с и 107а-с (схема 57).

NMe2

N2H|-H,0,E«H

20° С, 3-5 сут.

9 la-e, 92а

J w

NNH,

108a-c 109a<

Юба-c, 107a-c (43-70%)

106, 108: R'-H, 107, 109. к2 Me R-Ph(a), 4-С1С6ЩЬ), 4-MeOC(,H,(c) Промежуточными продуктами этой реакции являются гидразоны 108а-с и 109а-с, что было зафиксировано с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, и, в результате последующей их быстрой самоконденсации, получаются соответствующие бис-продукгы 106а-с и 107а-с. Гидразон 109Ь мы смогли выделить в кристаллическом виде. По данным спектроскопии ЯМР 'Н, это соединение содержит лишь незначительные примеси, однако даже при умеренном (до -40° С) нагревании оно полностью превращается в азин 107Ь.

Соединения 106 и 107 являются потенциальными полиденгатными лигандами для получения координационных соединений с металлами.

При нагревании соединения 106а с НС1 в бутаноле получается гидрохлорид 3(5)-фенацилпиразола 110 с выходом 82% (схема 58).

HCl

водн. ВиОН, Д

N.

п

Схема 58.

Ph

Н • HCl

106а 1,0 <82%>

Хелатные комплексы 94 и 95а,Ь, содержащие два диметиламиновинильных заместителя, реагируют с двумя эквивалентами гидразингидрата с образованием дипиразолилметана 111, пиразолил-триметиленпнразола 112а и пиразолил-тетраметиленпиразола (7-(пиразол-3(5)-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индазола) 112Ь с выходами 42-51% (схема 59).

Схема 59.

Me,N.

Me,N

NMe2

2N2H4'H20 ЕЮН, Д

N'

-NH HN

•N

111 (52%)

NMe,

2N;H4-H;Q ЕЮН.Д

n=0(a), 1(b).

NH

NH i

=N

112a,b (42-51%)

Аналогично из биядерного хелата 97 было получено гетероциклическое соединение

ИЗ, в молекуле которого содержатся четыре пиразольных цикла (схема 60).

4N2H4-H20 ЕЮН, д

Схема 60.

n-nh hn-n

113 (49%)

Следует отметить, что дипиразолилметан 111 был получен в 1959 г. из ацетилена и бис(диазо)пропана с выходом 40%. Однако, к существенным недостаткам этого метода следует отнести необходимость использования ядовитых и взрывоопасных соединений. Кроме того, таким способом нельзя получить соединения 112а,b и 113.

Соединения типа 111-113 представляют собой перспективные блоки для конструирования новых гетероциклических систем. Так, реакцией 111 с ДМА ДМФА в присутствии DBU мы получили 9-диметиламино-4Я,9Я-дипиразоло[1,5-с:5',Г-_/]пиримидин 114 - первый представитель ранее неизвестной трициклической системы (схема 61).

Схема 61.

ДМА ДМФА

Vnh

111

DBU, толуол, Д

'IsL .N

NMej 114 (69о/о)

Строение соединения 114 подтверждено данными масс-спектрометрии, ИК-, ЯМР !Н и |3С-спектроскопии и двумерной спектроскопии ЯМР {'Н-13С}.

4.3.3. Реакция днфторбор-р-днкстонатов, содержащих диметиламиновинильный фрагмент, с тиосемикарбазпдом и аминогуаиидипом.

С целью расширения сферы дальнейшего применения дифторборных хелатов р-дикарбонильных соединений в синтезе конденсированных гетероциклических систем, мы исследовали реакции хелатов 91 и 92 с реагентами, в молекулах которых имеется более двух нуклеофильных центров.

Оказалось, что хелатные комплексы 91а,е и 92(1,е реагируют с тиосемикарбазидом при длительном кипячении в бутаноле с образованием соответствующих замещённых 6Я-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тионов 115а,ей 116(1,е (схема 62).

NMe,

NH,

nhnh,

BuOH, Д , 40 ч

115: R2=I1; 116: R2=Me R=Ph(a), 2,4-Mc2C6H3(d), 2-C,„H,(e)

115a,e 116d,t

(41-54%)

Реакцией хелатов 91a,d,e и 92d с гидрохлоридом аминогуанидина в присутствии эквимольного количества ацетата Na получены 7-аминопиразоло[1,5-с]пиримидины 117а,d,e и 118d (схема 63).

Схема 63.

NMe,

р. HCl HN NHNH2

BuOH, AcONa, Д , 30 н

117: R2=H; 118: R2-Mc

R=Ph(a), 2,4-Me2C6H-,(d), 2-CI0H,(e)

117a,d,e 118d

(42-60%)

Механизм реакций борных комплексов 91 и 92 с тиосемикарбазидом или аминогуанидином, по-видимому, как и в случае реакции с гидразинами, включает первоначальное замещение группы NMe2 тиосемикарбазидом или аминогуанидином с образованием интермедиатов А, и последующую каскадную гетероциклизацию (с разрушением хелатпого кольца) в пиразолопиримидины 115-118 (схема 64).

Схема 64.

91,92

NH,

А"

X NHNH,

X=S, NH

F' NF

nh hn.

Г

nh2

rcch2 II 2 о

r2

( i

n

H2N^X

115-118

Следует отметить, что из различных типов пиразолопиримидинов именно производные [1,5-е]-системы наименее изучены. Разработанная нами новая методология построения пиразоло[1,5-с]пиримидинов, в отличие от ранее известных методов, позволяет получать тионы 115, 116 и амины 117, 118, не имеющие заместителя в положении 2 бицикла

4.4. Взаимодействие дифторбор-Р-дикетонатов с другими электрофильными реагентами

4.4.1. Реакция дифторбор-р-дикетонатов с О-метиллактимами.

Далее мы изучили реакции дифторборных хелатов ароил- и ацетилацетона с другими электрофильными реагентами. Известно, что О-метиллактимы способны реагировать с метиленактивными соединениями. Реакция свободных [5-дикарбонильных соединений с О-метиллактимами протекает по активной метиленовой группе, причём этот процесс в ряде случаев промотируется ацетилацетонатом никеля. Нами впервые установлено, что О-метиллактимы 119 и 120 вступают в конденсацию с дифторборными хелатами ароилацетонов 87а,Ь по метальной группе последних, с образованием новых хелатных комплексов 121а,Ь и 122а,Ь (схема 65).

Схема 65.

К

Ме

МеО

о о

р и

87а,Ь

N.

119, п=1

120, п=2

Толуол, М\У 7 мин.

121: п=1,122: л-2 ЛЧ>Ыа), 4-С1С6Н4(Ь)

Следует отметить, что при кипячении смеси реагентов в толуоле эти реакции протекают медленно (50-60 ч), тогда как они завершаются за 7 мин. в условиях микроволнового облучения. Масс-спектры синтезированных хелатов характеризуются наличием пика молекулярного иона [М]+ и пика [М-Б]+. Спектры ЯМР 'Н, !1В и ИК-спектры также соответствуют указанным выше структурам.

Очевидно, что для полученных продуктов возможны альтернативные структуры с конкурентной Ы,0-координацией атома В (соединения 123а,Ь и 124а,Ь, схема 66).

/ \ 11 И Р 121а,Ь

Ша,Ь

121,123: п=1 122,124: п-2

Я---РЬ(а), 4-С1С6Н4(Ь)

Схема 66.

124а,Ь

На примере комплекса 121а с помощью ЯМР 13С и ИК-спектроскопии нами было однозначно установлено, что у синтезировшшых хелатов сохраняется 0,0-координация бора. В ИК-спектрах соединений 121а,Ь и 122а,Ь в КВг наблюдается узкая полоса поглощения в области 3300 см"1, которая не исчезает при съёмке спектра в разбавленных растворах ТГФ, что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи №Г"0.

При действии на хелаты 121а,Ь и 122а,Ь концентрированной соляной кислоты в кипящем этаноле, происходит деборирование и последующая гетероциклизация свободного лиганда в производные 6,7,8,9-тетрагидро-2Я-хинолизин-2-она 125а,Ь и

7,8,9,10-тетрагидро-6Я-пиридо[1,2-а]азепин-2-она 126а,Ь, которые были выделены с выходами 77-85% (схема 67).

Схема 67.

Ск HNV

Л

121а,b 122а,Ь

НС1

ЕЮН, Д

125: п=1,126: п-2 R=Ph(a), 4-С1СбН4(Ь)

125а,Ь 126а,b

(77-85%)

4.4.2. Азосочетание дифторбор-р-дикетопатов с солями диазония.

Хорошо известно, что соли диазония реагируют с ацетилацетоном по положению 3 с образованием 3-арилгидразопентан-2,4-диона. Аналогично проходит азосочетание с ароилацетонами.

Нами установлено, что в конденсации с дифторборными комплексами ароилацетопов участвуют 2 эквивалента соли диазония, и в результате образуются темно-красные кристаллические комплексные соединения, которые при кипячении в смеси пиридина и бутанола (3:1) превращаются в производные 3-арилазо-1Я-пиридазин-4-она 127а^ (схема 68).

Схема 68.

Ме

О

1) NaOAc, Н20, сульфолан. 0-+2° С Jl^,H=NAr

^О + 2 [ArN=N]+BF4 2) Вцрн, пиридин, А_^ | J

F' 4F 127: R = Me, Ar = Ph(a) R N*

87a,b,d,f R-Ph,Ar-4-MeOC6H,(b) дг

R-4-C1C6Ü4 Аг = 4-МсОСйН,(с) 87: R=Ph (а),4-С1С6Н4(Ь), 2,4-Me2C6H3(d), Me(0 R = 2,4-McjC6H3 Ar - 4-MeOC6H4(d) i27a-g (51-71%)

R - Me, Ar - 4-MeOC6H1(e) R-Ph, Ar = 4-CIC<;H,(f) R - Ar = 4-CIC6Ul(g)

Важно отметить, что при использовании одного эквивалента соли арилдиазония выделить продукт моносочетания не удается, и половина исходного хелата 87 не вступает в реакцию.

В масс-спектрах синтезированных пиридазинонов 127 наблюдаются пики молекулярных ионов [М]+.

Реакция азосочетания может протекать двумя путями (а и Ь), с образованием структурных изомеров 127a-g - арилазо-4-пиридазинонов 128a-g, отличающихся расположением арилазо-группы (схема 69).

87a,b,d,f

Ar

а ,NH N *yY5vNAr

<х л» *" вч р' 4F 129a-g

2 [ArNS Nf BF4

\ / ( » >ИЛГ 1 н R ^Js^^C =N-NHAr

N=NAr

n"n

i

Ar 127a-g

О

/ \

f F

ArN=N

R'

n'n

I

Ar

I30a-g 12Sa-g

Первоначально предполагалось, что взаимодействие хелатов 87a,b,d,f с тетрафторборатом арилдиазония проходит как по метальной группе, так и по атому С метановой группы хелатного кольца, т.е. по пути b и получаются пиридазиноны, имеющие структуру 128. Действительно, в спектрах ЯМР 'Н и 13С синтезированных пиридазинонов присутствуют сигналы, которые по количеству, соотношению интегральных ингенсивностей и положению в спектре не противоречат структурам обоих изомеров 127 и 128.

Однако с применением методов двумерных протон-протонных и протон-углеродных корреляций удалось показать, что, в действительности, реакция идёт по пути а и образуются изомеры 127a-g. В спектре NOESY (CDCb) пиридазинона, полученного из хелата 87f и тетрафторбората фегащдиазония, наблюдаются два интенсивных кросс-пика, соответствующие пространственным взаимодействиям протонов метальной группы при 2.19 м.д с протоном группы СН гетероцикла при 6.66 м.д, а также с о/икт-протонами только одного из бензольных колец при 7.39 м.д, что соответствует структуре 127а. Следует отметить, что в спектре НМВС наблюдаются протон-углеродные взаимодействия между протонами метальной группы и атомом углерода СН-группы гетероцикла, а также взаимодействие СН-протона гетероцикла с атомом утлерода метальной группы. Такие корреляции также возможны только для структуры 127а и исключают изомерную структуру 128а.

Исходя из этих данных, можно было полагать, что промежуточно образующиеся комплексы бора имеют структуру 129a-g, а не 130a-g (хелаты 129а,Ь,е были получены в аналитически чистом виде с выходами 73-85%, а остальные комплексы использовались далее без дополнительной очистки). Соединения 129а,Ь,е, характеризуются наличием в масс-спектрах пиков молекулярных ионов [М]+. В их спектрах ЯМР "в наблюдается сигнал в области -0 м.д, соответствующий четырёхкоординированному атому бора. ИК-спектры комплексов 129а,Ь,е в таблетках КВг характеризуются отсутствием полос поглощения карбонильных групп в области 1620-1700 см'1 (что соответствует 0,0-координации атома бора).

В спектре НМВС хелата 129е (R=Me) в CDCI3 наблюдаются кросс-пики, соответствующие дальнему взаимодействию между протонами экзоциклической

метальной группы при 2.37 м.д. и атомом С группы СН хелатного кольца при 97.1 м.д., а также взаимодействию протонов метилыюй группы и СН-протона хелатного кольца с одним и тем же атомом С карбонильной группы при 179.2 м.д.. Протон СН-группы хелата при 6.83 м.д. взаимодействует с двумя атомами С карбонильных групп, а N11-протон при 16.57 м.д. - с двумя четвертичными атомами углерода. Наблюдаемые корреляции подтверждают структуру 129.

Таким образом, хелатирующими лигандами в комплексах 129 являются соответствующие производные 3-(1,3-диоксопропил)формазана - нового тетрадентапюго лиганда. ^

Применение метода ИК-спектроскопии нарушенного полного I

внутреннего отражения (НПВО), в случае хелата 129е, позволило ^.^"-Н

исключить валентные колебания воды и зарегистрировать набор I' , '

полос поглощения в области 2844-3199 см"1, одна из которых ^дг

соответствует валентным колебаниям связи ЫН. Для д ^ установления наличия водородной связи нами были проведены

квантово-химические расчеты частот и энергий колебаний связей в молекуле соединения 129е. Для линейной структуры расчётная величина частоты валентных колебаний связи МН составляет 3255 см'!, тогда как для циклической структуры она составляет 2893 см'1. Следовательно, формазановый фрагмент хелата 129е имеет циклическое строение с внутримолекулярной водородной связью. Наличием внутримолекулярной водородной связи можно также объяснить значительное смещение сигнала >Ш-протона в слабое поле в спектре ЯМР 'Н. Хотя метод ЯМР представил довольно убедительные данные о структуре пиридазинонов 127, однозначное подтверждение их строения было получено методом РСА на примере соединения 127Ь (см. рис.2)*.

Рис.2. Общий вид молекулы 127Ь по данным РСА.

* Ректгеноструктурное исследование выполнено д.х.н. К.А. Лысенко в ИНЭОС РАН.

Важно, ещё раз подчеркнуть, что образование хелатов 129 и далее - пирндазинонов 127 возможно только в случае двукратной атаки арилдяазония по одной и той же экзоциклической метальной группе хелата. Этим, очевидно, объясняется и тот факт, что дифторборный хелат дибензоилметана в реакцию азосочетания с тетрафторборатом фенилдиазония не вступает. Следует подчеркнуть, что именно применение бор-хелатов позволило нам разработать простой и эффективный метод синтеза ранее неизвестных 3-арнлазо-1//-пиридазин-4-онов 127. В отличие от производных пиридазин-3-она, изомерные пиридазин-4-оны, по-видимому, менее доступны и, соответственно, менее изучены.

4.5. Исследования биологической активности полученных соединений

Исследования антивирусного и антибактериального действия ряда синтезированных в работе соединений - производных пиразола, было проведено во Всероссийском научно-исследовательском институте ветеринарной вирусологии и микробиологии Россельхозакадемии (г. Покров).

В результате испытаний было установлено, что 5-(2-нафтил)-6Я-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тион (115е), 2-метил-5-(2-нафтил)-6Я-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тион (116е) и [2-(пиразол-3-ил)-1-(4-хлорфенил)]этаноазин (116Ь) обладают выраженным вирулицидным действием в отношении вируса миксомы кроликов в концентрации 500 мкг/мл. У соединений 115е и 116Ь была обнаружена умеренная бактериостаггическая активность в отношении возбудителей колибактсриоза и егафилококкоза при концентрации 1.25 мг/мл.

# # *

Таким образом, развиваемая нами «методология хелатного органического синтеза» наглядно демонстрирует новые грани применения в гетероциклическом синтезе таких популярных соединений как р-дикетоны, р-кетоэфиры, р-кетосульфоны, ароилацетонитрилы, цианамиды, тиоцианаты, ациламинопирндины и позволяет получать на их основе новые азотсодержащие гетероциклические соединения, как моно-, би-, так и трициклического ряда.

Несомненно, что предложенные нами схемы имеют общий характер и могут быть существенно дополнены и расширены в сравнении с представленным экспериментальным материалом. Большинство синтезированных в работе гетероциклических систем содержит функциональные группы, что открывает возможности модификации этих соединений.

Полученные новые вещества представляют определённый интерес для биологического скрининга.

Многие синтезированные соединения, как указывалось выше, могут быть использованы в качестве лигандов в координационной химии.

Основные результаты и выводы.

1. Создано новое направление в химии p-дикарбонильных соединений, основанное на разработанной стратегии применения их хелатных комплексов с бором и никелем для конструирования moho-, би- и полициклических азотсодержащих систем.

2. Установлено, что продукты конденсации дифторборных хелатов Р-дикетонов с ацеталями амидов являются удобными стартовыми веществами для получения соединений пиразольного ряда: 5-ароилметилпиразолов, их гидразонов, азинов 1-арил-2-(пиразол-3(5)-ил)этанонов, дипиразолилметана, тетрапиразолилэтана, производных 7-аминопиразоло[1,5-с]пиримидина и 6Я-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тиона. Получен первый представитель новой гетероциклической системы - 9-диметиламино-4#,9Я-дипиразоло[ 1,5-с: 5', Г-/¡пиримидин.

3. Впервые в конденсации с дифторборными хелатами ароилацетонов в качестве электрофипьных реагентов использованы О-метиллактимы и соли арилдиазония. В результате разработаны способы получения ранее неизвестных производных 6,7,8,9-тетрагидро-2Я-хинолизин-2-она и 7,8,9,10-тетрагидро-6Я-пиридо [1,2-а]азепин-2-она и 3-арилазо-1Я-пиридазин-4-онов.

4. Открыта катализируемая ацетилацетонатом никеля реакция ароилацетонитрилов с эфирами p-оксокарбоновых кислот, на основе которой разработаны оригинальные способы получения функционализованных кислород- и азотсодержащих гетероциклов: пиранов, солей пирилия, пиридинов, пирано[4,3-й]гшридипов и 1,6-и 2,7-нафтиридинов.

5. Найдена новая реакция присоединения метиленактивных /?-кетосульфонов к бензоилцианамиду, катализируемая ацетилацетонатом никеля и приводящая к ранее неизвестным диаминометилиденовым производным р-кетосульфоiюв. На основе последних и аналогичных диаминометилиденовых производных эфиров /3-оксокарбоновых кислот разработаны способы синтеза замещённых 5-арилсульфонил-1-фенилцитозинов, 1 -арилцитозин-5-карбоновых кислот, 2-амино-3-арилсульфонилпиридин-4(1Я)-онов, а также ряда конденсированных пиримидинов - производных пиримидо[4,5-</|пиримидин-2,4,7(Ш,ЗЯ,6Я)-триона, пиримидо[4,3-<Апиримидщюв и пиридо[2,3-</]пиримидинов.

6. Синтезированы хелатные комплексы бора с М-(пирид-2-ил)амидами циануксусной и ацетоуксусной кислот, впервые использованными в качестве лигандов с соединениями бора. Выявлен новый тип имин-енаминных таутомерных превращений координированных амидов (производные ацетимидовой кислоты <-> НО-ацетали кетена). Впервые получены димеры К-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты, их содимеры с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты и производные Ы-(пирид-2-ил)амидов 4,4,4-трихлоро-З-аминокротоновой кислоты -новые хелатирующие лиганды, способные к образованию моно- и биядерных комплексов бора ранее неизвестного типа и потенциальные реагенты гетероциклизации.

7. Разработаны новые способы синтеза функционализованных пиридо[1,2-а]пиримидинов на основе М-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты. Найдено, что 4-амино-2Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-оны образуются непосредственно из этилового эфира циануксусной кислоты и 2-аминопиридинов при высоких давлениях.

8. Обнаружено, что производные гшразоло[1,5-с]пиримидиновой системы - 2-метнл-5-(2-нафтил)-, 5-(2-нафтил)-6#-пиразоло[1,5-с|пиримидин-7-тионы и [2-(пиразол-3-ил)-!-(4-хлорфенил)]этаноназин - проявляют выраженное вирулицидное действие в отношении вируса миксоматоза кроликов в культуре клеток, а два последних из указанных соединений обладают умеренной бактериостатической активностью в отношении возбудителей колибактериоза и стафилококкоза.

Основные публикации по теме диссертации.

1. В.А. Дорохов, C.B. Баранин / Конденсация этилового эфира циануксусной кислоты с диалкилборильными производными 2-аминопиридина // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987, №4, 954-955.

2. В.А. Дорохов, C.B. Баранин, Г.А. Сташина, В.М. Жулин / Синтез 4-амино-2-оксо-2#-пиридо[1,2-а]пиримидинов из этилового эфира циануксусной кислоты при высоких давлениях II Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989, № 1, с.211-212.

3. В.А. Дорохов, C.B. Баранин, А. Диб / Хелатный метод синтеза производных 2Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-она// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990, № 1, с.229.

4. В.А. Дорохов, C.B. Баранин, А. Диб, B.C. Богданов, И.П. Яковлев, Г.А. Сташина, В.М. Жулин / Синтез М-(пирид-2-ил)цианацетамидов и 4-амино-2#-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов из этилового эфира циануксусной кислоты и 2-аминопиридинов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1990, № 9, с.2107-2113.

5. B.C. Богданов, C.B. Баранин, А. Диб, И.П. Яковлев, В.А. Дорохов / Синтез хелагов бора из Ы-(пнрид-2-ил)- и Ы-(4-метилпирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и их таугомерные превращения // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991, № 1, с. 164-168.

6. В.А. Дорохов, C.B. Баранин, А. Диб, B.C. Богданов / Димеризация Ы-(пирид-2-ил)-и Ы-(5-метилпирид-2-1ш)амидов циануксусной кислоты под действием бутилтиодабутилборана И Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991, № 1, с.168-173.

7. М.Г. Курелла, Л.Г. Воронцова, C.B. Баранин, А. Диб, В.А. Дорохов/ Молекулярная и кристаллическая структура внутрикомплексного 2-[(дибутилборилокси)(бутил)-бориламино]-4-метилпиридина, содержащего атомы бора различной гибридизации в хелэтном цикле II Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991, № 1, с.173-177.

8. В.А. Дорохов, C.B. Баранин, А. Диб, KJI. Черкасова, М.Н. Бочкарева, B.C. Богданов / Производные М-(пирид-2-ил)амидов 3-аминокротоновой кислоты как хелатирующие лиганды II Изв. АН. Сер. хим. 1992, № 4, с.974-979.

9. В.А. Дорохов, C.B. Баранин, А. Диб, B.C. Богданов / Содимеры М-(ттирид-2-ил)амидов и этилового эфира циануксусной кислоты // Изв. АН. Сер. хим. 1992, № 2, с.371-377.

10. B.C. Богданов, C.B. Баранин, А. Диб, И.П. Яковлев, В.А. Дорохов / Хелатные комплексы бора с эфирами 4-ГМ-(Я-пирнд-2-нл)карбамоил]-3-амино-2-цианобутен-2-овых кислот (содимерами Ы-(Т1-пирид-2-нл)амидов и этилового эфира циануксусной кислоты) // Изв. АН. Сер. хим. 1992, № 9, с.2162-2170.

11. В.А.Дорохов, С.В.Баранин, А.Ю.Ягодкин, В.С.Богданов, З.К.Демьянец / Конденсация ацетоуксусного эфира с бензоилацетонитрилом, катализируемая ацетютацетонатом никеля // Изв. АН. Сер. хим. 1995, Na 11, с.2295-2296.

12. В.А. Дорохов, A.IO. Ягодкин, B.C. Богданов, C.B. Баранин / Новый подход к функционально замещенным нафтиридинам: синтез произиодных: 5-циано-2,7-пафтнридип-1-она из ацетоуксусного эфира и бензоилацетонитрила // Изв. АН. Сер. хим. 1997, № 5, с.1079-1080.

13. В.А. Дорохов, A.B. Васильев, C.B. Баранин, B.C. Богданов / Конденсация 2-аминобензотиазолов с диметилцианамидом И Изв. АН. Сер. хим. 1998, № 8, с. 16701671.

14. В.А. Дорохов, A.B. Васильев, C.B. Баранин / Синтез 4-амино-6-арил-3-ацетилпиран-2-онов и эфиров 7-арил-4,5-(Ш,5Н)-диоксопирано[4,3-6]-пиридин-2-карбоновых кислот II Изв. АН. Сер. хим. 2002, № 3, с.467-469.

15. В.А. Дорохов, A.B. Васильев, C.B. Баранин, О.В. Афанасьев, A.C. Ворушилов / О взаимодействии ароилацетонитрилов и эфиров ацетоуксусной кислоты // Изв. АН. Сер. хим. 2002, № 8, с. 1422-1426.

16. В.А. Дорохов , A.B. Васильев, C.B. Баранин, A.C. Ворушилов / Эфиры З-амино-5-арил-2-бензоил-5-оксо-2-пентеновых кислот - новые хелатирующие лиганды и реагенты гетероциклического синтеза // Изв. АН. Сер. хим. 2003, № 9, с. 1947-1952.

17. V. Dorokhov, A. Komkov, S. Baranin / Diacetylketene N,S-acetals in synthesis of new functionalized 2(ltf)-pyrim¡dinethiones И ARKIVOC, 2003 (XIV), www.arcat-usa.org. vol. 2003, XIV, 178-186.

18. В.А. Дорохов, И.В. Кравцов, П.А. Беляков, C.B. Баранин / Синтез 5-ароилметилпиразолов и их гидразонов из дифторборных хелатов ароилацетонов // Изв. АН. Сер. хим. 2006, № 5, с.867-871.

19. A.B. Васильев, C.B. Баранин, П.А. Беляков, В.А. Дорохов / Взаимодействие эфиров 3-амино-5-арил-2-бснзоил-5-оксопент-2-еновых кислот с гидразином // Изв. АН. Сер. хим. 2006, № 7, с. 1175-1177.

20. В.А. Дорохов, И.В. Кравцов, П.А. Беляков, C.B. Баранин / Синтез производных пиразоло[1,5-с]пиримидина из дифторборных хелатов ароилацетонов // Изв. АН. Сер. хим. 2007, № 5, с.992-994.

21. И.В. Кравцов, П.А. Беляков, C.B. Баранин, В.А. Дорохов / Синтез 3-арилазо-1Н-пиридазин-4-онов из дифторборных хелатов 1,3-дикетонов // Изв. АН. Сер. хим. 2007, №8, с.1502-1506.

22. И.В. Кравцов, C.B. Баранин, В.А. Дорохов / Синтез борных хелатов 6-диметиламиногекс-5-ен-2,4-диона// В сб. 3 "Синтезы органических соединений" под ред. академика М.П.Егорова. Изд-во "МАКС-ПРЕСС", Москва 2008, стр. 139142. ISBN 978-5-317-02484-0.

23. I.V. Kravtsov, S.V. Baranin, P.A. Belyakov and V.A. Dorokhov / Boron-chelate assisted synthesis of di[pyrazol-3(5)-yl]methane and l,l',2,2'-tetra[pyrazol-3(5)-yl]ethane // Mendeleev Commun. 2009,19, 27-29.

24. И.В. Кравцов, C.B. Баранин, В.А. Дорохов / Синтез новых хелатирующих лигавдов с двумя пиразольными фрагментами // Изв. АН. Сер. хим. 2009, № 2, с.387-389.

25. В.А. Дорохов, В.А. Воронкова, A.B. Комков, C.B. Баранин, Л.С. Васильев / Синтез эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот II Изв. АН. Сер. хим. 2010, № 5, с.1012-1016.

26. В.А. Воронкова, C.B. Баранин, М.А. Презент, Л.С. Васильев, В.А. Дорохов / Диаминометилиденовые производные ß-кетосульфонов - потенциальные реагенты

гетероциклического синтеза и хелатирующие лигаиды // Изв. АН. Сер. хим, 2010, № 10, с. 1887-1895.

27. И.В. Кравцов, С В. Баранин, П.А. Беляков, В.А. Дорохов / Синтез производных хинолизин-2-она и пиридо[1,2-а]азепин-2-она из дифторборных комплексов ароилацетонов и 0-метиллактимов // Изв. АН. Сер. хим. 2011, № 10, с. 1990-1992.

Публикации в сборниках тезисов научных конференций

28. В.А. Дорохов, С.В. Баранин, А. Диб / Хелатообразование с 2-ациламино-М-гетероциклами II Vl-e Всесоюзное совещание по химии неводных растворов неорганических и комплексных соединений. Ростов-на-Дону, 1987. Тезисы докладов, с. 17 // стендовый доклад.

29. И.П. Яковлев, С.В. Баранин, А. Диб, B.C. Богданов, В.А. Дорохов / ИК-спектроскопическое исследование комплексов бора с производными а-ациламинопиридина и их таутомерных превращений // Конференция «Применение колебательных спектров к исследованию неорганических и координационных соединений». Минск, 1989. Тезисы докладов, с. 188 // стендовый доклад.

30. V.A. Dorokhov, S.V. Baranin, A. Deeb, K.L. Cherkasova, V.S. Bogdanov, I.P. Yakovlev / Cyanoacetic acid N-(pyrid-2-yl)amides and some possibilities of their synthetic using // Xth Symposium on the Chemistry of Heterocyclic compounds. KoSice, Chechoslowakia, 1990. Theses of papers, part II, p.23 8-239 // стендовый доклад.

31.К.Л. Черкасова, О.Г. Болдырева, С,В. Баранин, А. Диб / 14-(Пирид-2-ил)амид ацетоуксусной кислоты в синтезе гетероциклических и хелатных соединений // VII-я Всесоюзная конференция «Химия дикарбонильных соединений». Рига, 1991. Тезисы докладов, с.188 // стендовый доклад.

32. В.А. Дорохов, К.Л. Черкасова, С.В. Баранин, А. Диб, B.C. Богданов, И.П. Яковлев / Борилирование и циклопалладирование К-(пирид-2-ил)цианацетамида // V-я Всесоюзная конференция по металлоорганической химии. Рига, 1991. Тезисы докладов, с.313 // стендовый доклад.

33. В.А. Дорохов, С.В. Баранин, К.Л. Черкасова, А. Диб / Синтез новых функционализованных пиридо[1,2-а]пиримидинов // V-я Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991. Тезисы докладов, ч.1, с.55 // стендовый доклад.

34. S. Baranin, A. Vasilyev, Z. Demyanets, V. Dorokhov / Cyclic compounds of tetracoordinated boron from a-amino-N-heterocycles and cyanamides //IXth International Meeting on Boron Chemistry. Heidelberg, Germany, 1996. Programm and Abstracts, p. 114 // устный доклад.

35. S.V. Baranin, A.M. Deeb, A.A. Prishchenko, V.A. Dorokhov / Polynuclear boron chelates // European Conference on Boron Chemistry, Euroboron I. Platya d'Aro (Girona) Catalunya, Spain. September 20-24, 1997. Abstracts, p.39 // устный доклад.

36. S.V. Baranin, A.V. Vasilyev, A.Yu. Yagodkin, V.A. Dorokhov / New schemes of heterocyclic synthesis based on ethyl acetoacetate condensation with aroylacetonitriles // 8th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Bled, Slovenia, 2000. Abstracts of Papers, p.58 // устный доклад.

37. A S. Vorushilov, A.V. Vasilyev, O.V.Afanas'ev, S.V. Baranin, V.A. Dorokhov / Synthesis of oxygen heterocycles from ethyl benzoylacetate and benzoylacetonitrile // 8th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Bled, Slovenia, 2000. Abstracts of Papers, p. 156 // стендовый доклад.

38. B.A. Дорохов, А.В.Васильев, М.Л. Презент, С.В. Баранин, А С. Ворушилов, О.В. Афанасьев, ММ.Серебряков / Хелатные комплексы Ni(Il) как ключевые промежуточные соединения в реакциях присоединения метиленактивных карбонильных соединений к цианамидам, тиоцианатам и ароилацетонитрилам // Тезисы докладов XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии, г.Ростов-на-Дону, 2001. Тезисы докладов, с. 29 // стендовый доклад.

39. И.В. Кравцов, С.В. Баранин / Синтез новых функционально замещённых пиразолов // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005». Москва, 2005. Секция химия. Том 1, с.156 // устный доклад.

40. И.В. Кравцов, С.В. Баранин / Новый подход к синтезу фенацилпиразолов // Материалы 4-ой Международной конференции молодых учёных по органической химии «Современные тенденции в органическом сшггезе и проблемы химического образования». Россия, Санкт-Петербург, 2005. Тезисы докладов, с.169 // устный доклад.

41. С.В. Баранин, М.А. Презент, И.В. Кравцов, В.А. Дорохов / Синтез функционально замещённых пиразолов с использованием «бор-хелаггной методологии» // Сборник тезисов международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н.Коста. Россия, Москва, 2005. Сборник тезисов докладов, с. 119 // стендовый доклад.

42. И.В. Кравцов, С.В. Баранин, В.А. Дорохов / Новый подход к синтезу пиразоло[1,5-с]пиримидин-2-тионовой системы // International Conference on Organic Chemistry "Organic Chemistry since Butlerov and Belstein until Present". Россия, Санкт-

Петербург, 2006. Сборник тезисов докладов, сгр.518 // стендовый доклад.

43. И.В. Кравцов, С.В. Баранин, В.А. Дорохов / Новые синтезы гетероциклических соединений на основе дифторборных хелагов 1,3-дикетонов // IXs Научная школа-конференция по органической химии. Москва, 2006. Тезисы докладов, стр.212 // стендовый доклад.

44. А.В. Васильев, С.В. Баранин, Д.Б. Нилов, В.А. Дорохов / Дифенилборные хелаты гидразидов карбоновых кислот и некоторые их превращения // IXя Научная школа-конференция по органической химии. Москва, 2006. Тезисы докладов, стр.99 // стендовый доклад.

45. С.В. Баранин, И.В. Кравцов, В.А. Дорохов / Using of Boron p-diketonates in the Synthesis of Nitrogen Containing Heterocyclic Compounds // Европейская международная конференция "EUROBORONIV", Германия, г.Бремен, 2007. Thesis of papers, p. 14 // устный доклад.

46. И.В. Кравцов, С.В. Баранин, В.А. Дорохов / Взаимодействие дифторбор-р-дикетонатов с ацетатами амидов // В сб. научн. трудов Всероссийской конференции, посвящённой 100-летию Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского, Саратов, 2008. "Карбонильные соединения

в синтезе гетероциклов" под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов. Изд-во "Научная книга", 2008.-329 с. (стр. 148-149). ISBN 978-5-9758-0886-8 //устный доклад.

47. И.В. Кравцов, С.В. Баранин, В.А. Дорохов / Синтез ди(пиразол-3(5)-ил)метана и родственных соединений // В сб. научи, трудов Всероссийской конференции, посвященной 100-летию Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского, Саратов, сентябрь 2008 г., "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов. Изд-во "Научная книга", 2008. - 329 с. (стр. 150-151). ISBN 978-5-975 8-0886-8 // стендовый доклад.

48. A.V. Komkov, S.V. Baranin, V.A. Dorokhov / Synthesis of 6-fijnctionalized 4-aminothieno[2,3-d]pyrimidines // Международная конференция: 23td International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Moscow. Russia, 2008. Abstracts, p.92 // стендовый доклад.

49. V.A. Voronkova, A.V. Komkov, I.V. Kravtsov, S.V. Baranin, V.A. Dorokhov / Derivatives of 5-acetyl-4-methylthio-2(lH)-pyrimidinthione in the synthesis of fused pyrimidines // Международная конференция: 23rd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Moscow. Russia, 2008. Abstracts, p. 150 // устный доклад.

50. S.V. Baranin, I.V. Kravtsov, V.A. Dorokhov / A new approach to the synthesis of nitrogen heterocycles from p-diketones // Международная конференция: 13th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Bled, Slovenia, 2009. Abstracts of papers, p.46 // устный доклад.

51. B.A. Воронкова, С.В. Баранин, В.А. Дорохов / Синтез эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот и производных пиримидо[4,5- d]nHpnMHflmrrpnoiia // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010», 2010 г., Воронеж. Сб. тез. докл. Ч. II. Научные основы создания новых лекарственных средств, с. 113 // стендовый доклад..

52. В.А. Воронкова, С.В. Баранин, М.А. Презент, В.А. Дорохов / Диаминометилиденовые производные Р-кетосульфонов - новые синтетические реагенты и лиганды // IV-я Молодежная конференция ИОХ РАН, 2010 г., Москва Сб. тез. докл. с. 98 // стендовый доклад.

53. С.В. Баранин, И.В. Кравцов, В.А. Дорохов / Новый метод синтеза производных хинолизии-2-она и пиридо[1,2-а]азепин-2-она // В сб. научных трудов 5-го Между![ародного симпозиума "Химия и химическое образование". Владивосток: Изд-во Дальневост. Федерал, ун-та, 2011. - 316 с. (стр. 26-27). ISBN 978-5-74442568-5.

Подписано в печать:

12.03.2014

Заказ № 9384 Тираж -120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

НАУКИ

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

05201450806

БАРАНИН Сергей Викторович

ХЕЛАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ БОРА И НИКЕЛЯ В КОНСТРУИРОВАНИИ АЗОТНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ. НОВАЯ СТРАТЕГИЯ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени доктора химических наук

Научный консультант:

проф., д.х.н. [В.А. Дорохов

Москва-2014

стр.

Введение................................................................................... 6

Глава 1. Основы хелатной методологии и её применение в синтезах гетероциклов (обзор литературы).....................................................13

1.1. Хелатный подход к синтезу ИД^-кетенаминалей и Ы,8-кетенацеталей диоксокетена................................................................................13

1.1.2. Синтезы гетероциклов с применением солей и комплексов никеля.....17

1.1.3. Синтезы гетероциклов из ]Ч,М-кетенаминалей и Ы^-кетенацеталей диоксокетена с применением хелатов бора..........................................21

1.2. Синтезы гетероциклов с применением комплексов палладия..............26

1.3.Хелатные синтезы на основе борилированных а-амино-Ы-гетероциклов................................................................................26

1.4. Синтезы гетероциклов с использованием дифторборных хелатов.........29

Глава 2. Синтезы гетероциклов на основе новой реакции эфиров оксокарбоновых кислот с ароилацетонитрилами....................................33

2.1. Реакция ацетоуксусного эфира с ароилацетонитрилами в присутствии ацетилацетоната никеля (II).............................................................33

2.1.2. Образование пиранонов...........................................................35

2.1.3. Реакция других {3-оксоэфиров с бензоилацетонитрилом..................37

2.2. Реакции ароилацетонитрилов с никелевыми комплексами эфиров оксокарбоновых кислот..................................................................38

2.2.1. Взаимодействие никелевого комплекса ацетоуксусного эфира с бензоилцианамидом (модельная реакция)............................................39

2.2.2. Реакция ароилацетонитрилов с никелевым комплексом ацетоуксусного эфира..........................................................................................40

2.2.3. Реакция ароилацетонитрилов с никелевым комплексом эфира бензоилуксусной кислоты...............................................................41

2.3. Вероятная схема образования 2,7-диарил-4-метил-3-цианопирано[4,3-6]пиридин-5-онов..........................................................................44

2.4. Синтезы новых гетероциклических соединений на основе 4-амино-6-арил-З-ацетилпиран-2-онов и эфиров 3-амино-5-арил-2-бензоил-5-оксо-2-пентеновых кислот........................................................................46

2.4.1. Получение производных пиридина и пиразола..............................46

2.4.2. Синтезы солей пирилия и гетероциклических соединений из 4-амино-6-арил-3-ацетилпиран-2-онов............................................................50

2.5. Синтезы производных пиридина, 1,6- и 2,7-нафтиридинов из 2,7-диарил-4-метил-3-цианопирано[4,3-Ь]пиридин-5-онов......................................52

2.6. Реакция диаминометилиденовых производных эфиров Р-оксокарбоновых кислот с арилизоцианатами. Синтезы функционализованных пиримидинов и пиримидо[4,5-£/]пиримидинов..........................................................60

2.7. Реакция 1Ч,8-ацеталей диацетилкетена с изотиоцианатами. Получение 2-

(1//)-пиримидинтионов...................................................................65

2.7.1. Построение пиримидо[4,5-</]пиримидиновой и пиридо[2,3-¿/]пиримидиновой систем из производных 2(1//)-пиримидинтиона............68

2.8. Синтезы гетероциклических соединений, содержащих сульфонильную группу.......................................................................................70

2.8.1. Реакция Р-кетосульфонов с бензоилцианамидом, катализируемая ацетилацетонатом никеля. Диаминометилиденовые производные кетосульфонов..............................................................................70

2.8.2. Синтез 5-арилсульфонилцитозинов............................................78

2.8.3. Хелатный синтез производных сульфонилпиридонов.....................80

Глава 3. Функционализованные 2-ациламинопиридины как реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклов и новые хелатирующие лиганды.....82

3.1. Ы-(Пирид-2-ил)амиды циануксусной кислоты и их циклизация в 4-амино-2//-пиридо[1,2-<я]пиримидины.................................................83

3.2. Синтез хелатов бора из М-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и их таутомерные превращения...........................................................90

3.3. Димеры ]М-(пирид-2-ил)- и Ы-(5-метилпирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и их хелатные комплексы с бором...........................................95

3.4. Производные Ы-(пирид-2-ил)амидов 3-аминокротоновой кислоты как хелатирующие лиганды.................................................................100

3.5. Содимеры 1Ч-(пирид-2-ил)амидов и этилового эфира циануксусной кислоты.....................................................................................104

3.6. Хелатные комплексы бора с эфирами 4-|Ъ1-(К-пирид-2-ил)карбамоил]-3-амино-2-цианобутен-2-овых кислот (содимерами Ы-(К-пирид-2-ил)амидов и этилового эфира циануксусной кислоты)...........................................111

3.7. Синтез производных пиридо[1,2-а]пиримидина из К-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и их содимеров с этиловым эфиром циануксусной

кислоты.....................................................................................122

Глава 4. Синтезы гетероциклических соединений на основе дифторборных хелатов Р-дикетонов.....................................................................126

4.1. Получение дифторборных хелатов Р-дикетонов..............................126

4.2. Конденсация дифторбор-Р-дикетонатов с ацеталями амидов............129

4.3. Хелатный синтез гетероциклических соединений с пиразольным фрагментом................................................................................133

4.3.1. Реакция дифторбор-Р-дикетонатов, содержащих

диметиламиновинильный фрагмент, с арил(гетарил)гидразинами............133

4.3.2. Реакция дифторбор-р-дикетонатов, содержащих

диметиламиновинильный фрагмент, с гидразингидратом.......................136

4.3.3. Реакция дифторбор-Р-дикетонатов, содержащих диметиламиновинильный фрагмент, с тиосемикарбазидом и аминогуанидином.............140

4.4. Взаимодействие дифторбор-Р-дикетонатов с другими электрофильными реагентами.................................................................................143

4.4.1. Реакция дифторбор-Р-дикетонатов с О-метиллактимами................143

4.4.2. Азосочетание дифторбор-Р-дикетонатов с солями диазония. Синтез новых производных 3-арилазо-1//-пиридазин-4-онов............................146

4.5. Исследования биологической активности полученных соединений.....151

Глава 5. Экспериментальная часть...................................................153

5.1. Синтезы гетероциклов на основе новой реакции эфиров ß-

оксокарбоновых кислот с ароилацетонитрилами..................................157

5.1.1. Синтезы производных пиридина, 1,6- и 2,7-нафтиридинов..............177

5.2. Синтезы производных пиримидина, 2(1#)-пиримидинтиона,

пиримдо[4,5-й(]- и пиридо[2,3-я?]пиримидина.......................................187

5.2.1. Синтез илиденовых производных/?-кетосульфонов и азотсодержащих гетероциклов на их основе.............................................................199

5.3. Синтез производных Н-(пирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты и 4-амино-2#-пиридо[1,2-я]пиримидин-2-она и их взаимопревращения.........206

5.3.1. Синтез хелатов бора из ]М-(пирид-2-ил)- и Н-(4-метилпирид-2-

ил)амидов циануксусной кислоты и их таутомерные превращения...........211

5.3.1.1. Димеризация Ы-(пирид-2-ил)- и 1Ч-(5-метилпирид-2-ил)амидов циануксусной кислоты под действием бутилтиодибутилборана..............212

5.3.2. Синтез производных >Цпирид-2-ил)амидов З-амино-2-цианокротоновой и ацетоуксусной кислот и их борных хелатов...............214

5.3.3. Синтез содимеров 1Ч-(пирид-2-ил)цианацетамидов и этилового эфира циануксусной кислоты и их борных хелатов.......................................218

5.3.4. Синтез производных пиридо[1,2-я]пиримидина из >3-(пирид-2-ил)цианацетамидов и их содимеров с этиловым эфиром циануксусной кислоты.....................................................................................223

5.4. Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе дифторборных хелатов ß-дикетонов................................................................................226

5.4.1. Взаимодействие дифторборных хелатов ароилацетонов с

О-метилл актимами.......................................................................243

5.4.2. Азосочетание дифторбор-Р-дикетонатов с солями диазония. Синтез

производных 3-арилазо-1//-пиридазин-4-онов....................................247

Основные результаты и выводы......................................................255

Список литературы......................................................................257

Приложение...............................................................................290

Химия гетероциклических соединений - одно из важнейших и бурно развивающихся направлений органической химии. Гетероциклы являются фрагментами очень многих природных веществ и, естественно, сами по себе или их производные, обладают широчайшим спектром биологической активности. Только за последние 2 десятилетия на рынке лекарств появился целый ряд новых фармацевтических препаратов на основе азотных гетероциклов, обладающих противоопухолевыми, антивирусными, противовоспалительными, антибактериальными и другими полезными видами воздействия на человеческий организм. Азотсодержащие гетероциклы применяются также как реагенты или субстраты в фундаментальном органическом синтезе и в качестве хелатообразующих лигандов в координационной химии.

В связи с этим, поиск новых подходов и методологий конструирования азотсодержащих гетероциклических соединений, в особенности, с использованием простых и доступных реагентов продолжает оставаться актуальной задачей современной органической химии.

Также, по-прежнему, актуальны исследования превращений органических молекул, участвующих в координационном взаимодействии с соединениями переходных металлов и бора. Работы в этом направлении демонстрируют эффективную взаимосвязь координационной и органической химии, способствуют развитию методологии синтеза новых комплексных и гетероциклических соединений, позволяют вести направленный поиск веществ, обладающих ценными в практическом отношении свойствами.

В последние годы в лаборатории органических лигандов ИОХ РАН профессором В.А. Дороховым были заложены основы методологии хелатного органического синтеза, базирующейся на активации в молекулах свободных лигандов как традиционных, так и нехарактерных реакционных центров в результате хелатообразования. Полученные таким образом реакционноспособные хелатные комплексы никеля и бора послужили

6

ключевыми реагентами для конструирования азотсодержащих гетероциклических систем.

Подобный подход оказался эффективным в приложении к таким традиционным и популярным реагентам гетероциклического синтеза как (3-дикетоны, Р-кетоэфиры, Р-оксокарбоновые кислоты, Р-кетосульфоны - с одной стороны, и соединениям с цианогруппой (ароилацетонитрилы, цианамиды, тиоцианаты) - с другой. Перспективными реагентами для синтеза азотсодержащих гетероцилов, в частности, пиридо[1,2-

0)пиримидинов, и прекрасными хелатирующими лигандами оказались производные 2-ациламинопиридина, особенно содержащие функциональные группы в ацильном фрагменте. В результате был существенно расширен синтетический потенциал всех указанных реагентов и субстратов, найдены новые пути построения различных гетероциклических систем.

Данная работа является частью этих исследований и включает следующие цели:

1) изучение новых реакций р-дикарбонильных и монокарбонильных соединений (Р-дикетонов, Р-кетоэфиров, Р-оксокарбоновых кислот, Р-кетосульфонов (сульфонилкетонов), Н-(пирид-2-ил)амидов циануксусной и ацетоуксусной кислот), протекающих как по традиционным, так и по нехарактерным реакционным центрам, которые активируются в результате хлатообразования с соединениями никеля и бора;

2) получение новых хелатирующих лигандов и их комплексов с никелем и бором;

3) создание новых путей конструирования функционализованых азотсодержащих гетероциклических соединений рядов пиридина, пиримидина, пиридопиримидина, пиразола, 1,6- и 2,7-нафтиридинов, пиримидопиримидина, цитозина, хинолизина, азепина, пиридазина.

В первой главе рассмотрены литературные данные, послужившие основой для развития методологии хелатного синтеза: представлены реакции гетероциклизации, в которых хелатные комплексы переходных металлов

и/или бора являются ключевыми интермедиатами или исходными соединениями.

Вторая, третья и четвёртая главы посвящены обсуждению результатов наших исследований.

Во второй главе подробно изучена новая реакция ароилацетонитрилов с эфирами Р-оксокарбоновых кислот, катализируемая ацетилацетонатом никеля (II) и приводящая к замещённым пирано[4,3-6]пиридина. В качестве побочных продуктов выделены и идентифицированы производные пиранона, и таким образом показано, что ацетилацетонат никеля катализирует не только присоединнеие метиленактивных соединений по связи С=Ы ароилацетонитрилов, но и реакцию Кневенагеля. Нами разработан препартивный способ получения пиранонов из тех же исходных ароилацетонитрилов и эфиров Р-оксокарбоновых кислот с использованием в качестве катализатора 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-6-ена (БВи).

На основе синтезированных пирано[4,3-6]пиридин-5-онов разработаны оригинальные схемы синтеза новых производных никотиновой кислоты и функционализованных 1,6- и 2,7-нафтиридинов.

Применение подхода, основанного на введении в реакции с ароилацетонитрилами вместо ацето- и бензоилуксусного эфиров их никелевых комплексов, оказалось успешным для конструирования новых функционально замещённых пирано[4,3-6]пиридин-5-карбоновых, 5-оксо-2-пентеновых и 2-фенилпиридин-З-карбоновых кислот.

О Ме

Из М,8-ацеталей диацетилкетена и изотиоцианатов получены функционализованные 2-пиримидинтионы, послужившие стартовыми веществами для синтеза новых представителей пиримидо[4,5-¿Опиримидиновой системы.

Открыта реакция присоединения метиленактивных р-кетосульфонов к бензоилцианамиду, катализируемая ацетилацетонатом никеля (II), и на её основе получены ранее недоступные производные 5-арилсульфонилцитозинов.

Третья глава посвящена синтезу и изучению свойств №(пирид-2-ил)- и Тч[-(пиколил-2)амидов циануксусной кислоты, использованных нами в качестве реагентов для синтеза гетероциклических соединений и хелатирующих лигандов. Впервые изучено их координационное взаимодействие с эфирами и тиоэфирами бора; исследовано строение полученных хелатных комплексов и выявлен новый тип таутомерных превращений координированных амидов.

Найден способ получения димеров Ы-(пирид-2-ил)амидов цианоуксусной кислоты, способных к образованию трёхъядерных комплексов бора. Разработан простой метод синтеза содимеров Ы-(пирид-2-ил)амидов и этилового эфира цианоуксусной кислоты, также представляющих интерес как хелатообразователи и синтетические реагенты.

Из Ы-(пирид-2-ил)амидов цианоуксусной и ацетоуксусной кислот получены ранее неизвестные производные Ы-(пирид-2-ил)амидов 4,4,4-трихлор-3-аминокротоновой кислоты, борилирование которых приводит к конденсированным биядерным хелатным комплексам бора. Установлено, что подобные хелаты образуются из Ы-(пирид-2-ил)амида ацетоуксусной кислоты и дибутилтиобутилборана.

Внесён существенный вклад в химию пиридо[1,2-а]пиримидинов, обладающих широким спектром биологической активности. Предложены способы синтеза ранее неизвестных 4-амино-2//-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов и 3-циано-2//-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-онов на основе 2-аминопиридинов и этилового эфира цианоуксусной кислоты.

В четвёртой главе обсуждается предложеная нами новая стратегия применения дифторборных комплексов ароилацетонов, ацетилацетона и 2-ацетилциклоалканонов для конструирования moho-, би- и трициклических азотсодержащих соединений, которые нельзя получить непосредственно из некоординированных Р-дикетонов.

Установлено, что продукты конденсации ацеталей амидов с дифторборными хелатами ароилацетонов при действии арил- и гетарилгидразинов превращаются в 5-ароилметилпиразолы и их гидразоны, а при обработке гидразингидратом в мягких условиях дают азины, содержащие пиразольные фрагменты. На основе реакций указанных продуктов конденсации с тиосемикарбазидом или аминогуанидином предложена новая схема построения производных 6#-пиразоло[1,5-с]пиримидин-7-тиона и 7-аминопиразоло[1,5-с]пиримидина. Получен 9-диметиламино-4//,9//-дипиразоло[1,5-с:5\Г-/]пиримидин - первый представитель новой трициклической системы.

Впервые в реакцию с дифторборными хелатными комплексами ароилацетонов в качестве электрофилов были введены О-метиллактимы. Как выяснилось, конденсация последних проходит по терминальной метальной группе бор-хелатного цикла, и в результате разработаны способы синтеза производных 6,7,8,9-тетрагидро-2Я-хинолизин-2-она и 7,8,9,10-тетрагидро-6Я-пиридо[1,2-д]азепин-2-она.

Установлено, что два эквивалента соли диазония вступают в реакцию по метальной группе дифторборных хелатов ацетилацетона и ароилацетонов, и на основе этой конденсации разработан способ синтеза серии ö-R-3-арилазо-1#-пиридазин-4-онов.

Синтезированные в работе 1,1,2,2-тетрапиразол-5(3)-илэтан, азины 1-R-2-[пиразол-5(3)-ил]этанонов, производные 3-(1,3-диоксопропил)формазана и т.д., предложены в качестве новых хелатирующих лигандов, которые могут быть использованы в координационной химии.

В пятой главе ("Экспериментальная часть") приведены подробные