Количественное определение 10B и Gd в биологических пробах для нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ



Липенгольц Алексей Андреевич

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 10В Ива В БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОБАХ ДЛЯ НЕЙТРОН-ЗАХВАТНОЙ ТЕРАПИИ НА ЯДЕРНОМ РЕАКТОРЕ ИРТ МИФИ

01.04.01 - Приборы и методы экспериментальной физики

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Автор: ¡/ с

1 8 НОЯ 2010

Москва-2010

004613396

Работа выполнена в Национальном исследовательском ядерном университете «МИФИ».

Научный руководитель:

к.ф.-м.н., с.н.с. Зайцев Константин Николаевич

Официальные оппоненты:

д.ф.-м.н., профессор Климанов Владимир Александрович

к.ф.-м.н., в.н.с. Кузнецов Сергей Павлович,

Ведущая организация: Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр Российской Федерации - Институт теоретической и экспериментальной физики".

Защита состоится 17 ноября 2010 г. в 15:00 в конференц-зале К-608

на заседании диссертационного совета Д 212.130.07 при НИЯУ МИФИ по адресу

115409, г. Москва, Каширское шоссе, 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ».

Автореферат разослан

/

Ученый секретарь

диссертационного совета

Улин С.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Избирательное поражение клеток опухоли без повреждения нормальных тканей способно существенно повысить эффективность лечения онкологических заболеваний. Такой принцип избирательного поражения лежит в основе нейтрон-захватной терапии (НЗТ). НЗТ может быть эффективной в случаях, когда другие методы лечения оказываются бессильными. По этой причине НЗТ интенсивно развивается во всем мире. Более 2 тысяч пациентов успешно прошли процедуру НЗТ в Японии, США, Германия, Финляндии, Аргентине. С 1993 года на исследовательском ядерном реакторе ИРТ МИФИ ведутся исследования в области НЗТ. На пучке тепловых нейтронов реконструированного горизонтального экспериментального канала № 4 (ГЭК-4) реализована технология НЗТ на собаках со спонтанной меланомой. С использованием лекарственного средства [10В]-бор-Ь-фенилаланин (БФА) была получена полная регрессия опухоли в 80% случаев. Исследована эффективность НЗТ с гадолинийсодержащим лекарственным средством Дипентаст, которое в десятки раз дешевле БФА. При НЗТ с интратуморальным введением препарата Дипентаст получена полная регрессия спонтанной меланомы у собак в 46% случаев. В настоящее время проводится реконструкция тепловой колонны ИРТ МИФИ и создание эпитеплового пучка для НЗТ на горизонтальном экспериментальном канале ГЭК-1, что позволит создать на реакторе ИРТ МИФИ первую в России базу для экспериментальных и клинических исследований НЗТ. Развитие и

применение НЗТ невозможно без получения информации о количественном содержании 10В и Gd в тканях пациента, поэтому создание измерительного комплекса для количественного анализа 10В и Gd in vitro и in vivo является обязательным условием для клинического применения НЗТ.

Целью работы является создание экспериментального измерительного комплекса для количественного определения 10В в диапазоне концентраций от 0,5 мкг/г до 100 мкг/г и Gd -в диапазоне от 100 мкг/г до 13000 мкг/г в пробах биологических тканей. Данная информация необходима для определения поглощенной дозы во время сеанса НЗТ, фармакокинетических исследований новых лекарственных средств и дозиметрического планирования НЗТ.

Научная новизна. На исследовательском реакторе ИРТ МИФИ впервые создана экспериментальная база для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях методами нейтронного радиационного анализа (НРА), нейтронной активационной трековой авторадиографии (НАТАР) и инструментального нейтронно-активационного анализа (ИНАА), позволяющими производить измерения концентрации В от 0,2 мкг/г и Gd от 1,0 мкг/г в биологических образцах.

Впервые показана возможность одновременного количественного анализа двух нейтрон-захватных элементов Gd и 10В, что ускоряет проведение дозиметрических оценок при совместном применении данных элементов в НЗТ.

Предложена оригинальная методика для измерения содержания 10В и Gd в пробах мягких тканей с неоднородным распределением 10В и Gd, что позволяет более точно производить дозиметрические оценки в НЗТ.

Впервые произведено измерение динамики распределения гадолиний содержащего лекарственного средства Дипентаст в тканях и органах крыс, что позволило исследовать его фармакокинетику и улучшить планирование облучений НЗТ с Дипентастом.

Практическая значимость работы заключается в том, что созданная экспериментальная база для количественного анализа 10В и Gd позволяет производить оценки поглощенной дозы при сеансе НЗТ и исследовать фармакокинетику различных борсодержащих и гадолинийсодержащих лекарственных средств с целью поиска оптимального препарата для НЗТ. Информация о содержании 10В и Gd в пробах крови и биопсии позволяет оценивать эффективность накопления препарата и планировать сеансы НЗТ. Установка для НРА может быть использована в дальнейших исследованиях дозиметрического сопровождения НЗТ. Сформулированы перспективные направления дальнейшего совершенствования планирования и дозиметрического сопровождения НЗТ на основе НРА и томографических методов исследования (MPT, КТ и др.). Созданная экспериментальная база является единственной в России.

На защиту выносится:

1. Установка для измерения концентрации |0В (от 0,3 мкг и выше) и вс! (от 2,0 мкг и выше) при помощи нейтронного радиационного анализа мгновенного излучения.

2. Метод измерения количественного содержания 10В в биотканях при помощи нейтронной активационной трековой авторадиографии в диапазоне концентраций от 0,2 мкг/мл до 7,0 мкг/мл.

3. Метод измерения количественного содержания вс! в пробах биологических тканей по наведенной радиоактивности методом инструментального нейтронно-активационного анализа от 1,0 мкг и выше.

4. Результаты изучения распределения гадолиний-содержащего лекарственного средства в тканях и органах крыс, полученные с помощью разработанных методов количественного определения гадолиния.

Личный вклад автора. Автором была разработана и реализована установка для НРА на ГЭК-9 ИРТ МИФИ. Все нейтронно-активационные методы количественного определения 10В, изложенные в работе (НРА и НАТАР), были разработаны и реализованы на ИРТ МИФИ лично автором. Автор принимал участие в исследовании препаратов для НЗТ и дозиметрическом сопровождении сеансов НЗТ у животных на этапах проведения измерений и анализа полученных результатов. Все измерения, представленные в работе, были проведены либо лично автором, либо совместно с сотрудниками ИРТ МИФИ. Материалы,

изложенные в главе 4, основаны на анализе автором литературных данных и результатах проведенных автором экспериментов.

Апробация результатов. Результаты работы были доложены

на:

- Научных сессиях МИФИ, Москва, 2005, 2006, 2007, 2008,2009

- IV Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты", Москва, 16-18 марта 2005 г.

- 12-м Международном конгрессе по нейтрон-захватной терапии, Такамацу, Япония, 9-13 октября 2006 г.

- III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России», Москва, 30-31 октября 2008 г.

- 13-м Международном конгрессе по нейтрон-захватной терапии, Флоренция, Италия, 2-7 ноября 2008 г.

- IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2010», Москва, 25-27 мая 2010 г.

Публикации. Основные результаты работы опубликованы в 16 работах, из них 6 - в российских и зарубежных периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка литературы, состоящего из 88 наименований. Общий объем работы составляет 131 страницу, включая 39 рисунков и 8 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы и приводится ее краткая характеристика. Формулируются цели работы, обозначены элементы научной новизны и представляются основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе приведен обзор существующих методов количественного определения 10В и Gd.

Задачи количественного анализа элементов для НЗТ можно разделить на две группы: определение элементов in vitro при разработке и исследовании новых лекарственных средств и контроль содержания препаратов в мишени и тканях пациента во время сеансов НЗТ. Используемые для анализа методы можно разделить на прямые методы, позволяющие измерять непосредственно содержание нейтрон-захватного элемента, и косвенные методы, измеряющие содержание лекарственного средства в целом. Для измерений in vitro, как правило, применяются прямые методы измерения, как наиболее универсальные, позволяющие проводить количественный анализ любых лекарственных средств, содержащих нейтрон-захватный элемент (|0В, Gd и т.д.).

Широкое распространение при определении 10В и других элементов получили масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС) и атомно-эмиссионная спектрометрия индукционно связанной плазмы (ИСП-АЭС), которую также часто называют оптической эмиссионной спектрометрией (ИСП-ОЭС).

Сложная процедура подготовки проб является главным недостатком методов на основе ИСП при количественном определении элементов в биологических пробах.

Не менее широкое применение в НЗТ получили методы количественного анализа, основанные на активации тепловыми нейтронами. Нейтронно-активационные методы являются универсальными методами количественного анализа в НЗТ, не зависящими от конкретного препарата или элемента, так как используют тот же принцип захвата нейтронов, что лежит в основе НЗТ. Нейтронно-активационные методы определения элементов основаны на регистрации продуктов захвата нейтронов исследуемыми элементами.

Среди всех возможных методов количественного анализа 10В и йс! нейтронно-активационные методы являются наиболее предпочтительными для НЗТ. Разнообразие методов нейтронно-активационного анализа позволяет решать практически весь спектр задач, возникающих на различных этапах реализации технологии НЗТ. Так, нейтронно-активационная трековая авторадиография позволяет определять как среднюю концентрацию )0В, так и исследовать распределение 10В в органе, ткани или даже целом организме животного при помощи анализа микротомных срезов. Предел обнаружения 10В при помощи НАТАР (0,2-1,0 мкг/г) более чем удовлетворяет требованиям НЗТ. Преимуществом инструментального нейтронно-активационного анализа вс!, по сравнению с другими аналитическими методиками, является отсутствие подготовки проб и быстрота (общее время анализа

составляет около 20 минут). Точность определения и предел обнаружения ИНАА находятся в ряду наиболее прецизионных техник количественного определения элементов. Так же как и НАТАР, инструментальный нейтронно-активационный анализ позволяет проводить измерения только in vitro. Нейтронный радиационный анализ также позволяет проводить количественные измерения 10В и Gd in vitro. Предел обнаружения НРА в несколько раз хуже, чем НАТАР и ИНАА, а количественная обработка первичных данных более сложная и трудоемкая. Однако НРА позволяет определять количественное содержание и 10В, и Gd, при этом возможно одновременное определение обоих элементов в одной пробе. Это делает НРА более универсальным методом количественного анализа для НЗТ. Следует также отметить, что только методом НРА можно проводить количественный анализ in vivo во время процедуры НЗТ. В основе нейтронно-активационных методов лежит тот же принцип захвата нейтронов, что и в технологии НЗТ, и это делает их универсальными методами для данного вида терапии.

Во второй главе приводится описание созданного экспериментального измерительного комплекса для количественного анализа 10В и Gd на ИРТ МИФИ и приводятся его характеристики. На исследовательском реакторе были реализованы три нейтронно-активационных техники количественного определения 10В и Gd: инструментальный нейтронно-активационный анализ Gd, нейтронно-активационная трековая авторадиография 10В и нейтронный радиационный анализ 10В и Gd.

На созданной установке для НРА (рисунок 1) нейтронный пучок из активной зоны реактора отклоняется в результате брегговской дифракции нейтронов от монокристалла пиролитического графита на угол 23° от первоначального направления. На основании расчетных и экспериментальных данных с целью уменьшения фона на глубине 200 мм от выхода нейтроновода установлен коллиматор нейтронов прямоугольного сечения 15x44 мм и длиной 600 мм, изготовленный из борированного полиэтилена. Размеры и положение коллиматора подобраны таким образом, чтобы нейтроны пучка либо попадали в позицию облучения, не взаимодействуя с конструкционными элементами и элементами защиты, либо поглощались в изготовленном коллиматоре. Коллимированный пучок нейтронов падает на исследуемую пробу, находящуюся на расстоянии 100 мм от выхода нейтроновода и установленную в держателе из фторопласта. Плотность потока тепловых нейтронов в позиции облучения, измеренная с помощью активационного детектора из золота (стандартный комплект АКН-Т), составляет 2,1х10б н/см2с. Длина волны полученного моноэнергетического пучка была измерена методом дифракции нейтронов на эталонном поликристаллическом порошке никеля и составила 1,3 А. Полученный таким образом пучок имеет прямоугольное сечение размером 14x44 мм. Измерение геометрических размеров пучка и измерение распределения плотности потока тепловых нейтронов в поперечном сечении пучка производилось с помощью дозиметрической пленки XR-RV2 (INTERNATIONAL SPECIALTY PRODUCTS).

нейтронный пучок

Местоположение образца

Ge-детектор

Сталь

Ворироданнай полиэтилен

Сбинец Бетон

Полиэтилен Li-б пластик

Рисунок 1. Схема установки для нейтронного радиационного анализа на ГЭК-9ИРТ МИФИ

Позиция облучения с обеих сторон от оси пучка окружена свинцовой защитой толщиной 50 мм. Свинцовая защита облицована литийсодержащим пластиком С18.5 толщиной 17 мм, с обогащением 6Li ~19%, для уменьшения взаимодействия нейтронов со свинцом защиты. Гамма-кванты от реакции l0B(n,a)7Li регистрируются спектрометром фирмы CANBERRA на основе коаксиального полупроводникового детектора из особо чистого германия с относительной эффективностью регистрации 25% по линии 1332,5 кэВ б0Со и системы обработки спектрометрической информации, состоящей из амплитудного анализатора INSPECTOR фирмы CANBERRA и персонального компьютера.

12

Полупроводниковый детектор (ППД) расположен горизонтально, перпендикулярно оси нейтронного пучка. ППД направлен на исследуемую пробу через коллимационное отверстие диаметром 19 мм в свинцовой защите. Расстояние между позицией облучения и дегектором составляет 90 мм. С целью защиты детектора от тепловых нейтронов, рассеянных на измеряемой пробе, в коллиматор вставлена заглушка на основе карбоната лития, обогащенного 61Л. ППД помещен в коаксиальный свинцовый кожух толщиной 50 мм, окруженный литийсодержащим пластиком С 18.5 толщиной 6 мм. Чувствительность измерения ,0В (по линии 478 кэВ) составляет 254 имп./мг-с и 0(1 - 57 имп./мг-с по линии 182 кэВ. Градуировочные кривые представлены на рисунке 2. Предел обнаружения установки за время измерения 15 часов составляет 0,3 мкг 10В и 2,0 мкг 0(1.

- 10В 478 кэВ -вс! 182 кэВ • вс! 944 кэВ

ю.

ш.

О

и -,-1-.-1-г-1-1-1-,-1-,

0 200 400 600 800 1000

Количество элемента, мкг Рисунок 2. Градуировочные кривые для 10В и С<1.

При проведении радиобиологических исследований по совместному применению нейтрон-захватных лекарственных средств бор-фенилаланина (БФА) и Дипентаста была проверена возможность совместного количественного определения 10В и Gd. Пробы перевитых опухолей (меланомы В16) мышей, которым было введено 0,2 мл БФА внутривенно и 0,175 мл препарата Дипентаст интратуморально, были проанализированы на установке НРА ИРТ МИФИ. В результате была показана возможность одновременного количественного нейтронного радиационного анализа 10В и Gd.

Для количественного анализа 10В на ИРТ МИФИ методом трековой нейтронно-активационной авторадиографии был выбран твердотельный трековый детектор (ТТД) на основе пластика CR-39 TASTRAK (TRACK ANALYSIS SYSTEMS LTD). В процессе измерения |0В в биологических пробах можно выделить несколько этапов. Исследуемая проба приводится в плотный контакт с пластиной детектора CR-39, проба с детектором облучается в тепловой колонне, затем осуществляется травление детектора, фотографирование его поверхности, анализ плотности треков на поверхности детектора с последующим расчетом количественного содержания 10В. Для облучения анализируемых проб в тепловой колонне был выбран вертикальный экспериментальный канал ВЭК-28 с плотностью потока тепловых нейтронов 1,6х10'2 н/см2с при мощности реактора 2,5 МВт и кадмиевым отношением по 198Au - 13,5. После облучения детекторы обрабатываются 6,25н раствором КОН в течение двух часов в термостатическом шкафу при температуре 70°С. После процедуры травления треки от

заряженных частиц в толще детектора становятся видимыми в оптический микроскоп (рисунок 3). Для количественного анализа греков на поверхности протравленного ТТД используется оптический микроскоп Olympus ВХ-51 (увеличение *1000) с цифровой фотокамерой Altra.

Рисунок 3. Авторадиограммы (х 100(1) водных растворов борной кислоты с концентрацией 10В: 1- 12,5 мкг/мл, 2 - 8,33 мкг/мл, 3 - 6,25 мкг/мл, 4 - дистиллированная вода

Диапазон концентраций |0В, который может быть измерен в вертикальном канале ВЭК-28 тепловой колонны, составляет от порога обнаружения до 7,0 мкг/мл при облучении пробы в течение одной минуты. Для определения порога обнаружения данного метода было произведено измерение плотности треков на авторадиограмме дистиллированной воды для времени облучения 1 минута. Плотность треков составила (0,47±0,10)х 103 треков/мм2, что соответствует пределу обнаружения ШВ 0,2 мкг/мл.

Для количественного ИНАА гадолиния в качестве аналитического был выбран радионуклид 161Ос1, а в качестве аналитических гамма-линий - 102,3 и 360,9 кэВ. Определение вс) производится относительным методом. Активация проб производится в позиции облучения канала ВЭК-28 в течение

3-7 минут. Плотность потока тепловых нейтронов составляет 1,6х10п н/см2с (мощность реактора 2500 кВт), а кадмиевое отношение по 198Au - 13,5. Каждая проба облучается вместе с монитором потока нейтронов из сплава марганца с алюминием из аттестованного набора активационных детекторов АКН-Т. Системы доставки проб позволяют производить измерения уже через 30 секунд после окончания облучения. Время выдержки пробы перед началом измерения спектра составляет 1,5 минуты. Продолжительность измерений - от 420 до 600 секунд. Мониторы потока нейтронов измеряются через 2-3 часа в течение 600 секунд. Измерения проводятся с помощью двух гамма-спектрометров. Первый включает в себя полупроводниковый детектор фирмы CANBERRA из особо чистого германия с относительной эффективностью регистрации 25% по линии 1332,5 кэВ 60Со и систему обработки спектрометрической информации, состоящую из амплитудного анализатора INSPECTOR фирмы CANBERRA и персонального компьютера. Разрешение спектрометра составляет 1.9 кэВ по линии 1332,5 кэВ 60Со. Второй спектрометр построен по стандартной схеме с использованием ППД ДГДК-63В, спектрометрической линейки и анализатора импульсов SBS-40 фирмы "Green Star". Разрешение спектрометра составляет 3.5 кэВ по линии 1332.5 кэВ. Геометрия измерений (расстояние источник-детектор - 52 мм) выбиралась таким образом, чтобы можно было обеспечить воспроизводимость условий измерения активности облученных проб в ампулах. Предел обнаружения Gd по данной методике составляет 1,0 мкг. Разработанная методика была

использована для исследования динамики распределения гадолинийсодержащего препарата Дипентаст в организме лабораторных крыс.

Реализованные методики позволяют проводить количественное определение 10В и Gd in vitro в пробах биологических тканей в диапазоне от 0,2 мкг/г для 10В и от 1 мкг/г для Gd. Время измерения составляет от 20-25 минут в случае с ИНАА Gd и до 12 часов для HAT АР 10В. Погрешность измерений составляет 5-15% в зависимости от концентрации элемента, однородности распределения и времени измерения. Предложен метод количественной оценки 10В in vitro в пробах с неоднородным распределением 10В при помощи HP А. Также предложен метод визуализации полей тепловых нейтронов и оценки распределения плотности потока нейтронов в них. Разработанные и реализованные методы количественного определения 10В и Gd были использованы для изучения биораспределений гадолинийсодержащего препарата Дипентаст и -содержащего препарата бисдикарболлида кобальта аминомасляной кислоты, а также для оценки поглощенных доз, полученных собаками со спонтанными опухолями во время сеансов НЗТ на реакторе ИРТ МИФИ.

В третьей главе приводятся результаты измерений динамики Gd-содержащего лекарственного средства Дипентаст у крыс. Дипентаст является контрастным препаратом для диагностики заболеваний при помощи магнитно-резонансной томографии, а также для применения в нейтрон-захватной терапии

злокачественных новообразований в качестве агента, поглощающего тепловые нейтроны. В фармакокинетических экспериментах использовали самок крыс с перевитой в бедро опухолью диаметром 1 см3. Животным вводили 0,175 мл раствора препарата Дипентаст на 1 см3 опухоли (содержание Gd во вводимой дозе - 13,65 мг). Пути введения: внутривенно, внутримышечно и интратуморально. От каждой крысы были взяты кровь, почки, печень, мышца, головной мозг, моча и опухоль, мелко раздроблены и заспиртованы. Забой крыс и отбор проб производились через 15, 30, 60, 120, 180, 240 минут после введения лекарственного средства. Для исследования пробы тканей были помещены в полиэтиленовые микропробирки «Эппендорф» объемом 1,5 мл. Количественный анализ Gd производился на измерительном комплексе ИРТ МИФИ методом ИНАА. По полученным данным были построены графики временной зависимости концентрации Gd в различных тканях и органах. Для таких органов, как печень, кровь, почки и легкие, заметных отличий в изменении концентрации Gd в зависимости от способа введения замечено не было. Однако для опухолевой ткани при внутривенном введении в первые 60 минут концентрация Gd выше в 2-3 раза, чем в мышечной ткани при том же способе введения (рисунок 4). В тканях головного мозга концентрация Gd не превышает 5 мкг/г и не зависит от времени. Динамика изменения концентрации Gd в опухолевой ткани для внутривенного и интратуморального введения приведена на рисунке 5.

а— Опухолевая ткань а Мышечная ткань

50 100 150 200 250 Время после введения, мин

Рисунок 4. График зависимости концентрации С(1 в мышечной и опухолевой тканях от времени после введения при внутривенном способе

введения препарата

Опухолевая ткань

—а— Внутривенное введение —■— Внутриопухолевое введение

50 100 150 200 Время после введения, мин

Рисунок 5. График зависимости концентрации С(1 в опухолевой ткани от времени после введения для разных способов введения препарата

19

Полученные результаты распределения лекарственного средства Дипентаст использованы для планирования сеансов НЗТ при лечении спонтанных опухолей у собак. Клинические результаты лечения четырнадцати собак со спонтанными опухолями при помощи НЗТ показали, что полная регрессия опухоли наблюдалась в 46% случаев. Расчетные дозовые распределения, полученные с учетом представленных данных биораспределения препарата Дипентаст, хорошо согласуются с клиническими результатами лечения собак при помощи НЗТ.

В четвертой главе на основании литературных данных и результатов проведенных исследований рассматриваются перспективы и возможные пути контроля содержания Gd и 10В в тканях пациента во время сеансов НЗТ.

Контроль содержания нейтрон-захватного элемента в мишени при НЗТ является одной из важнейших задач, без решения которой невозможно широкое применение НЗТ в клинической практике. Данный вопрос целесообразно разделить на две подзадачи:

- уточнение содержания препарата в тканях пациента до облучения с целью наиболее корректного планировании процедуры облучения;

- контроль суммарного количества актов нейтронного захвата в мишени и в здоровых тканях за все время сеанса НЗТ для оценки полученной пациентом дозы.

Для решения первой задачи наиболее подходят томографические методы (КТ, МРТ) визуализации ядер 10В, "В и Gd. Методы МРТ и КТ давно и широко применяются в

медицинской диагностике, и внедрение их в медицинскую практику не потребует создания кардинально новых систем. Наиболее впечатляющая демонстрация применения МРТ для визуализации ИВ была сделана Bradshaw и др. Ими впервые была произведена визуализация динатриевой соли меркапто-додекагидрододекабората в тканях мозга человека после 60-минутного внутривенного введения препарата. В эксперименте был использован специально разработанный трехмерный метод обратного проецирования. Данный подход позволил получить МРТ-изображения динатриевой соли меркапто-

додекагидрододекабората с пространственным разрешением 7,5 мм за время сканирования 9 минут. Предел обнаружения использованной методики составил порядка 25 мкг/г при магнитном поле 1,5 Тл. Поскольку теоретически минимальная детектируемая концентрация ИВ уменьшается с увеличением силы индукции магнитного поля, то увеличение индукции магнитного поля до 4 Тл позволит визуализировать области с содержанием ПВ более 9 мкг/мл, что вполне позволяет использовать данный подход в клинической практике НЗТ. Учитывая, что клиническую значимость при НЗТ имеет не ИВ, а только 10В, можно предложить следующее:

1. Введение препарата с ИВ за несколько дней до сеанса БНЗТ с целью получения информации о накоплении и распределении препарата в организме конкретного пациента, а затем уже введение препарата, обогащенного 10В, и проведение облучения с учетом информации, полученной при МРТ ИВ.

2. Использование препаратов с меньшей степенью обогащения 10В.

Единственно возможным способом решения задачи контроля суммарного количества актов нейтронного захвата в мишени и в здоровых тканях за все время сеанса НЗТ для оценки полученной пациентом дозы является использование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) по мгновенному излучению, с помощью которой можно будет не только непосредственно определить дозу от реакции 10В(п,а)71л, но и оценить распределение нейтронного поля в мишени по мгновенному излучению от водорода, определяя тем самым более точно другие составляющие поглощенной дозы во время НЗТ. Теоретические расчеты, проведенные японскими исследователями, показывают, что применение ОФЭКТ с оптимальной геометрией коллимирующей системы к мгновенному излучению (МГ-ОФЭКТ) обеспечивает визуализацию за время порядка 1000 секунд (~17 минут) области с содержанием 10В более 10 мкг/г со статистической погрешностью менее 10% при плотности потока тепловых нейтронов 5,0* 108 н/см2с. Таким образом, уже на современном этапе развития НЗТ с препаратами БФА и динатриевой солью меркапто-додекагидрододекабората использование МГ-ОФЭКТ способно существенно повысить точность дозиметрии во время сеансов НЗТ. МГ-ОФЭКТ дает уникальную возможность прямого измерения распределения поглощенной дозы в мишени, невозможного в традиционной дистанционной лучевой терапии.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ.

В результате проведенных исследований и выполненной работы были выбраны три нейтронно-активационных метода для решения задач количественного определения '°В и Gd на реакторе ИРТ МИФИ для целей НЗТ. Предпочтение было отдано нейтронному радиационному анализу (НРА), нейтронно-активационной трековой авторадиографии (НАТАР) и инструментальному нейтронно-активационному анализу (ИНАА). Выбраны оптимальные геометрические параметры системы формирования нейтронного пучка и расположения детектора для НРА. На горизонтальном экспериментальном канале ГЭК-9 была создана установка для НРА и исследованы ее основные характеристики. Реализованы методы количественного определения in vitro Gd при помощи ИНАА и 10В при помощи НАТАР. Наличие

10т,

измерительного комплекса для количественного определения В и Gd в биологических тканях позволит перевести исследования по НЗТ на ИРТ МИФИ на существенно более высокий уровень и вплотную подойти к клиническому применению НЗТ на ИРТ МИФИ. На основании вышеизложенного можно сделать следующие основные выводы по результатам работы.

1. На исследовательском реакторе ИРТ МИФИ создана экспериментальная база для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях методами нейтронного радиационного анализа, трековой авторадиографии и инструментального нейтронно-активационного анализа,

позволяющими проводить измерения концентраций 10В от 0,2 мкг/г и Gd от 1 мкг/г в пробах биологических тканей.

2. Впервые показана возможность проведения одновременного количественного анализа двух нейтрон-захватных элементов Gd и 10В, позволяющего производить дозиметрические оценки при совместном применении данных элементов в НЗТ.

3. Предложена методика для измерения содержания 10В и Gd в пробах мягких тканей с неоднородным распределением 10В и Gd, что позволяет более точно производить дозиметрические оценки в НЗТ.

4. Впервые произведено измерение динамики распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства Дипенгаст в тканях и органах крыс. Полученные данные позволят исследовать его фармакокинетику и улучшить планирование облучений в НЗТ.

5. Сформулированы перспективные направления дальнейшего совершенствования планирования и дозиметрического сопровождения НЗТ на основе НРА и томографических методов исследования (MPT, КТ и др.).

Основные публикации по теме диссертации

1. Разработка нейтронно-активационных методик определения

В в биоматериалах с использованием реакции 10B(n,ay)7Li / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, В.Н. Кулаков, A.A. Липенгольц,

B.М. Минаев, A.A. Портнов, В.Ф. Хохлов // Научная сессия МИФИ-2005.- Т.5.- С.64.

2. Определение 10В и Gd в биологических тканях нейтронно-активационными методами / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов, A.A. Портнов Российский биотерапевтический журнал,- 2005.- Т.4.- №1,-

C. 23-24.

3. Создание установки для нейтронно-радиационного анализа на ИРТ МИФИ / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, Г.В. Панкрашкин, A.A. Портнов // Научная сессия МИФИ-2006.- Т.5.- С.40.

4. Neutron Activation Methods То Determine i0B Concentrations In Biological Tissues At The MEPhI Reactor / V.F. Khokhlov, K.N. Zaitsev, V.l. Kvasov, A.A. Lipengolts, V.M. Minaev, A.A. Portnov // Proceeding of 12th International Congress on Neutron Capture Therapy "From the past to the future" (October 9-13, 2006, Takamatsu, Japan).- 2006.- Pp. 462-465.

5. Экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ / В.Н Беляев, К.Н.Зайцев, В.И.Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, О.В. Зайцев // Научная сессия МИФИ-2007,- Т. 5,- С.19-21.

6. Применение нейтронно-активационных методов при определении содержания 10В в биоматериалах для целей нейтрон-захватной терапии / В.Н. Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, В.М. Минаев, О.В. Зайцев // Инженерная физика,- М.: 2007.- №2,- С. 141144.

7. Разработка технологии нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и проведение предклинических исследований на ядерном реакторе ИРТ МИФИ / К.Н. Зайцев, В.К. Сахаров, B.C. Трошин, В.И. Квасов, В.А. Савкин, О.В. Мищерина, A.A. Липенгольц,

A.A. Портнов, В.Ф. Хохлов, В.Н. Кулаков, И.Н. Шейно,

B.Н. Митин, Н.Г. Козловская. // Инженерная физика,- М.: 2007.- №2- С. 122-140.

8. Prompt Gamma Neutron Activation Analysis of 10B and Gd in Biological Samples at the MEPhI Reactor / V.F. Khoknlov, K.N. Zaitsev, V.N. Beliaev, V.N. Kulakov, V.l. Kvasov, A.A. Lipengolts, A.A. Portnov // Proceedings of 13th International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).-ENEA.- 2008,-Pp. 415-417.

9. Scheme of Screening Studies of New Compounds / V.N. Kulakov, A.A. Lipengolts, V.F. Khokhlov, I.N. Sheino, T.A. Nasonova, A.A. Portnov, K.N. Zaitsev, V.l. Kvasov, V.l. Bregadze, I.B. Sivayev // Proceedings of 13th International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against

cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.-Pp. 202-205.

10. Изучение периода полувыведения препаратов на основе гадолиния и висмута из тканей мышей / П.В. Ижевский, В.Н. Кулаков, A.A. Липенгольц, И.И. Слободяник, Ю.А. Федотов // Материалы III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (30-31 октября, 2008 г., Москва).- С. 112.

11. Определение 10В, Gd и Bi в мишени для оценки дополнительного энерговыделения в дозсаплиментарных методах лучевой терапии / A.A. Липенгольц, В.Ф. Хохлов, В.Н. Кулаков, И.Н. Шейно, К.Н. Зайцев, Ю.А. Федотов // Материалы III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (30-31 октября, 2008 г., Москва).- С. 121.

12. Модернизированная экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ / В.Н. Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, О.В. Зайцев // Научная сессия МИФИ -2008. Сборник научных трудов. М.: МИФИ,- Т.З.- с.24-25.

13. Фармакокинетическая оценка перспективности аминокислоты на основе бис(дикарболида) кобальта — потенциального препарата для нейтрон-захватной терапии / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, А.А. Липенгольц, А.А. Портнов, В.И. Брегадзе, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов, И.Н. Шейно, Т.А. Насонова // Научная сессия МИФИ -2008. Сборник научных трудов. М.: МИФИ,- Т.З.- С.34-36.

14. Prompt gamma neutron activation analysis of 10B and Gd in biological samples at the MEPhI reactor / V.F. Khokhlov, K.N. Zaitsev, V.N. Beliayev, V.N. Kulakov, A. A. Lipengolts,

A.A. Portnov // Applied Radiation and Isotopes.-2009.- Vol. 67,- Issue 7-8S.- S251-S253.

15. Фармакокинетическая оценка препаратов для бинарной лучевой терапии в рамках скринингового исследования /

B.Ф. Хохлов, П.В. Ижевский, В.Н. Кулаков, А.А. Липенгольц, И.И. Слободяник, Ю.А. Федотов // Российский биотерапевтический журнал.-2009.- №1.- том 8,- С. 25.

16. Определение дозсаплиментарных препаратов в биологических тканях / А.А. Липенгольц, Ю.А. Федотов, К.Н. Зайцев, А.С. Серебряков, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов // Медицинская визуализация. - 2010,- Специальный выпуск. - С. 262-263.

Подписано в печать 11.10.2010. Заказ № 276. Тираж 100 экз. Типография НИЯУ МИФИ. 115409, г. Москва, Каширское ш., 31

Введение.

Глава Г. Методы количественного анализа препаратов в биологических образцах для целей НЗТ.

1.1 Измерение содержания 10В и Gd в биологических образцах методом нейтронного радиационного анализа.

1.2 Инструментальный нейтронно-активационный анализ Gd.

1.3 Количественное измерение 10В методом нейтронно-активационной. трековой авторадиографии.

Выводы к главе 1.

Глава 2. Измерительный комплекс ИРТ МИФИ для количественного анализа 10В и Gd.

2.1 Экспериментальная установка для определения содержания 10В и Gd по мгновенному гамма-излучению на ИРТ МИФИ.

2.2 Методика измерения 10В и Gd на установке для ИРА на ГЭК-9 ИРТ МИФИ.

2.3 Визуализация геометрий нейтронных пучков и оценка однородности плотности потока нейтронов.

2.4 Количественный анализ ,0В методом нейтронно-активационной трековой авторадиографии на ИРТ МИФИ.

2.5 Инструментальный нейтронный активационный анализ Gd.

Выводы к главе 2.

Глава 3. Исследование динамики препарата Дипентаст в организме лабораторных крыс на измерительном комплексе ИРТ МИФИ.

3.1. Описание препарата Дипентаст.

3.2 Описание эксперимента.

3.3 Результаты измерений и анализ.

Выводы к главе 3.

Глава 4. Перспективы контроля содержания нейтронозахватных элементов в тканях пациента ш vivo во время сеансов НЗТ.

4.1 Минимальные значимые концентрации 10В и Gd при НЗТ.

4.2 Определение борсодержащих и Gd-содержащих препаратов томографическими методами.

4.3 Определение 10В и Gd во время сеансов НЗТ методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии по мгновенному гамма-излучению.

Выводы к главе 4.

Актуальность темы

В последние десятилетия во всем мире постоянно увеличивается число онкологических больных, а смертность от рака занимает одно из первых мест в списке причин преждевременной смерти. По современным представлениям около 70% больных с тяжелыми формами злокачественных опухолей нуждаются в лучевой терапии.

Лучевая терапия представляет собой мощный инструмент в борьбе с онкологическими заболеваниями. В настоящее время в мире широко развивается новая технология лучевой терапии рака - нейтрон-захватная терапия (НЗТ). НЗТ является бинарной технологией лечения онкологических заболеваний, использующей для достижения терапевтического эффекта два фактора, каждый из которых в отдельности либо не имеет терапевтического воздействия, либо имеет его в недостаточной степени. В НЗТ эти два фактора - пучок тепловых или эпитепловых нейтронов и препарат, имеющий в своем составе элемент, обладающий высоким сечением захвата тепловых нейтронов (нейтронозахватный элемент). В НЗТ применяются препараты на основе 10В и Ос1. Принципиальная схема НЗТ выглядит следующим образом. Пациенту вводится препарат, способный накапливаться в опухолевых тканях в большей степени, чем в здоровых. По достижению максимального отношения концентраций препарата в опухолевой и здоровой тканях производится локальное облучение пациента пучком тепловых либо эпитепловых нейтронов. В результате взаимодействия тепловых нейтронов с нейтронозахватным элементом (НЗЭ), входящим в состав препарата, происходит испускание короткопробежного сильноионизирующего излучения, поражающего опухолевые клетки. Таким образом, обеспечивается самонаведение излучения и избирательность поражения опухолевых тканей. Двухкомпонентность НЗТ позволяет избежать строгого очерчивания нейтронного пучка и позволяет облучать значительно большую область, чем видимая» на томограмме область опухоли, не нанося при этом существенного ущерба здоровым тканям: Значительное же энерговыделение и, как следствие, поражение тканей происходят лишь в областях накопления препарата при взаимодействии нейтронов-с НЗЭ (I0B, Gd и-т.д.); входящим в его состав. Такой комбинированный, механизм поражения* требует совершенно иного подхода при планировании облучений и дозиметрии. Поглощенная доза излучения в мишени состоит из нескольких компонент, создаваемых излучениями разной природы. Полная поглощенная доза формируется следующими составляющими: доза от взаимодействия тепловых нейтронов с НЗЭ препарата DE, поглощенная доза Df, создаваемая быстрыми нейтронами (главным образом за счет протонов отдачи), поглощенная доза от взаимодействия тепловых нейтронов с ядрами азота DN и поглощенная доза от фотонного излучения Dr (главным образом, от реакции 'Н(п,у)2Н). По экспериментальным и расчетным данным различных исследователей [1,2,3] De компонента поглощенной дозы при НЗТ составляет от 50 до 80% при использовании ШВ или Gd от общей поглощенной дозы. Если компоненты, Df, Dn и Dy определяются только распределением нейтронов в облучаемом объекте и к ним применимы традиционные подходы с фантомными измерениями и мониторированием нейтронного пучка на поверхности объекта, то составляющая DE, помимо пространственного распределения нейтронов, зависит также от распределения НЗЭ в облучаемом объекте. Учитывая значительный вклад данной компоненты в полную поглощенную дозу, становится понятной необходимость получения информации о распределении НЗЭ в тканях пациента для дозиметрии и корректного планирования облучений в НЗТ. Решение, задачи количественного определения содержания НЗЭ (10В и Gd) in vivo и in vitro является одной из основополагающих при создании клинических и исследовательских центров по НЗТ.

К настоящему времени известно несколько тысяч случаев успешного применения НЗТ для лечения глиобластомы мультиформной (FBM), меланомы, карциномы головы и шеи в различных радиологических центрах Японии, США, Европы, Аргентины и др. В Московском инженерно-физическом институте на базе реактора ИРТ МИФИ с 1993 года ведутся исследования в области НЗТ. В 1993 году на горизонтальном нейтронном канале ГЭК-4 были проведены первые исследования на крысах с гадолинийсодержащими препаратами Магневист (Shering AG Berlin) и Дипентаст (Россия), показавшие эффективность НЗТ с гадолинием [4]. В 1998-2002 годах была проведена реконструкция канала ГЭК-4 с целью создания теплового пучка, максимально соответствующего требованиям НЗТ, а также был построен облучательный бокс для проведения облучений крупных лабораторных животных. Начиная с 1998 года, на реакторе ИРТ МИФИ была проведена процедура НЗТ для 33 собак со спонтанной меланомой и 9 собак со спонтанной остеосаркомой. Из них 14 собак было облучено с лекарственным средством БФА, 14 собак — с лекарственным средством Дипентаст и 5 животных прошли облучения только нейтронами без препарата. Сравнение полученных результатов лечения при помощи НЗТ показали высокую эффективность НЗТ при лечении спонтанной меланомы и остеосаркомы у собак по сравнению с традиционными методами лечения [5]. В настоящее время проводится реконструкция тепловой колонны ИРТ МИФИ и создание эпитеплового пучка для НЗТ на горизонтальном экспериментальном канала ГЭК-1, на базе которого планируется создать облучательную базу для клинического применения НЗТ на ИРТ МИФИ. Как уже было показано выше, развитие и применение НЗТ невозможно без получения информации о количественном содержании НЗЭ в тканях пациента, поэтому создание измерительного комплекса для количественного анализа НЗЭ in vitro и in vivo является обязательным условием для клинического применения НЗТ на ИРТ МИФИ.

Целью работы является создание экспериментального измерительного комплекса для количественного определения 10В в диапазоне концентраций от 0,5 мкг/г до 100 мкг/г и Ос! - в диапазоне от 100 мкг/г до 13000 мкг/г в пробах биологических тканей. Данная информация необходима для определения поглощенной дозы во время сеанса НЗТ и фармакокинетических исследований новых лекарственных средств для НЗТ.

Научная новизна

- На исследовательском реакторе ИРТ МИФИ впервые создана экспериментальная база для количественного определения 10В и Оё в биологических тканях методами нейтронного радиационного анализа, трековой авторадиографии и инструментального нейтронно-активационного анализа, позволяющих производить измерения концентрации юв от 0,2 мкг/г и вс! от 1 мкг/г в пробах биологических тканей.

- Впервые показана возможность одновременного количественного анализа двух нейтронозахватных элементов - вс1 и 10В, позволяющего производить дозиметрические оценки при совместном применении данных элементов в НЗТ.

- Предложена оригинальная методика для измерения содержания 10В и вс1 в пробах мягких тканей с неоднородным распределением 10В и вс1, что позволяет более точно производить дозиметрические оценки в НЗТ.

- Впервые произведено измерение динамики распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства Дипентаст в тканях и органах крыс, что позволило исследовать его фармакокинетику и улучшить планирование облучений в НЗТ. 6 I

Научное и практическое значение работы Созданная экспериментальная база для количественного анализа 10В и Gd позволяет производить оценку поглощенной дозы при сеансе НЗТ и исследовать фармакокинетику различных борсодержащих и гадолинийсодержащих лекарственных средств с целью поиска оптимального для использования в НЗТ. Информация о содержании 10В и Gd в пробах крови и биопсии позволяет оценивать эффективность накопления препарата, что, в свою очередь, позволило разработать систему планирования НЗТ. Установка для НРА может быть использована в дальнейших исследованиях дозиметрического сопровождения НЗТ. Сформулированы перспективные направления дальнейшего совершенствования планирования и дозиметрического сопровождения НЗТ на основе НРА и томографических методов исследования (MPT, КТ и др.). Созданная экспериментальная база является единственной в России.

На защиту выносится

1. Установка для измерения количественного содержания 10В (от 0,3 мкг и выше) и Gd (от 2 мкг и выше) при помощи нейтронного радиационного анализа мгновенного излучения на ГЭК-9.

2. Метод измерения количественного содержания 10В в биотканях методом нейтронной активационной трековой авторадиографии в диапазоне концентраций от 0,2 мкг/мл до 7 мкг/мл.

3. Метод измерения количественного содержания Gd в пробах биологических тканей по наведенной радиоактивности методом инструментального нейтронно-активационного анализа от 1 мкг и выше.

4. Результаты изучения распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства в тканях и органах крыс, полученные с помощью разработанных методов количественного определения гадолиния.

Апробация результатов Результаты работы были доложены на:

- Научной сессии МИФИ-2005, Москва, 24-28 января 2005 г.

- IV Всероссийской научно-практической конференция "Отечественные противоопухолевые препараты", Москва, 16-18 марта 2005 г.

- Научной сессии МИФИ-2006, Москва, 23-27 января 2006 г.

- 12-м Международном конгрессе по нейтрон-захватной терапии, Такамацу, Япония, 9-13 октября 2006 г.

- Научной сессии МИФИ-2007, Москва, 22-26 января 2007 г.

- Научной сессии МИФИ -2008, Москва, 21-27 января 2008 г.

- III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России». Москва. 3031 октября 2008 г.

-13-м Международном конгрессе по нейтрон-захватной терапии, Флоренция, Италия, 2-7 ноября 2008 г.

- Научной сессии МИФИ -2009, Москва, 26-30 января 2009 года.

- IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2010», Москва, 25-27 мая 2010 г.

По теме работы было опубликовано 16 работ, из них 6 - в российских и зарубежных периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

Выводы

1. На исследовательском реакторе ИРТ МИФИ создана экспериментальная база для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях методами нейтронного радиационного анализа, трековой авторадиографии и инструментального нейтронно-активационного анализа, позволяющими проводить измерения концентрации

10В от 0,2 мкг/г и Gd от 1 мкг/г в пробах биологических тканей.

2. Впервые показана возможность одновременного количественного анализа двух нейтронозахватных элементов Gd и 10В, позволяющего производить дозиметрические оценки при совместном применении данных элементов в НЗТ.

3. Предложена методика для измерения содержания 10В и Gd в пробах мягких тканей с неоднородным распределением 10В и Gd, что позволяет более точно производить дозиметрические оценки в НЗТ.

4. Впервые проведено измерение динамики распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства Дипентаст в тканях и органах крыс. Полученные данные позволяют исследовать фармакокинетику данного препарата и улучшить планирование облучений в ГНЗТ.

5. Сформулированы перспективные направления дальнейшего совершенствования планирования и дозиметрического сопровождения НЗТ на основе НРА и томографических методов исследования (MPT, КТ и др.).

По теме работы было опубликовано 16 работ, из них 6 — в российских и зарубежных периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

В заключение хотел бы выразить благодарность Зайцеву К.Н. за научное руководство. Выражаю искреннюю благодарность Хохлову В.Ф., Портнову A.A. и Беляеву В.Н. за помощь в обеспечении исследований и написании рукописи диссертации. Отдельно хочу поблагодарить Минаева В.М. за консультации и помощь при проведении экспериментов, а также моего учителя, консультанта и соратника Квасова В.И., скоропостижно умершего в январе 2009 года.

Основные публикации по теме диссертации

1. Разработка нейтронно-активационных методик определения 10В в

10 7 биоматериалах с использованием реакции В(п,осу) Li / Зайцев К.Н., Квасов В.И., Кулаков В.Н., Липенгольц A.A., Минаев В.М. , Портнов

A.A., Хохлов В.Ф. // Научная сессия МИФИ-2005.- Т.5.- С.64.

2. Определение 10В и Gd в биологических тканях нейтронно-активационными методами / К.Н.Зайцев, В.И.Квасов, А.А.Липенгольц,

B.Н.Кулаков, В.Ф.Хохлов, А.А.Портнов Российский биотерапевтический журнал.- 2005.- Т.4.- №1.- С. 23-24.

3. Создание установки для нейтронно-радиационного анализа на ИРТ МИФИ / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, Г.В. Панкрашкин, A.A. Портнов // Научная сессия МИФИ-2006.- Т.5.- С.40.

4. Neutron Activation Methods То Determine 10В Concentrations In Biological Tissues At The MEPhI Reactor / V.F.Khokhlov, K.N.Zaitsev, V.I.Kvasov,

A.A.Lipengolts, V.M.Minaev, A.A.Portnov // Proceeding of 12th International Congress on Neutron Capture Therapy "From the past to the futur" (October 9-13, 2006, Takamatsu, Japan).- 2006.- Pp. 462-465.

5. Экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ / В.Н Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, О.В. Зайцев // Научная сессия МИФИ-2007.- Т. 5.- С. 19-21.

6. Применение нейтронно-активационных методов при определении содержания 10В в биоматериалах для целей нейтрон-захватной терапии /

B.Н Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, В.М. Минаев, О.В. Зайцев // Инженерная физика.- М.: 2007.- №2.- С 141144.

7. Разработка технологии нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и проведение предклинических исследований на ядерном реакторе ИРТ МИФИ / К.Н. Зайцев, В.К. Сахаров, B.C. Трошин, В.И. Квасов, В.А. Савкин, О.В. Мищерина, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов,

В.Ф. Хохлов, В.Н. Кулаков, И.Н. Шейно, В.Н. Митин, Н.Г. Козловская. // Инженерная физика.- М.: 2007.- №2- С. 122-140.

8. Prompt Gamma Neutron Activation Analysis of 10B and Gd in Biological Samples at the MEPhI Reactor / V.F.Khoknlov, K.N. Zaitsev, V.N. Beliaev, V.N.Kulakov, V.I. Kvasov, A.A. Lipengolts, A.A. Portnov // Proceedings of 13th International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp. 415-417.

9. Scheme of Screening Studies of New Compounds / V.N. Kulakov, A.A. Lipengolts, V.F. Khokhlov, I.N. Sheino, T.A. Nasonova, A.A. Portnov, K.N. Zaitsev, V.I. Kvasov, V.I. Bregadze, I.B. Sivayev // Proceedings of 13th International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp. 202-205.

Ю.Изучение периода полувыведения препаратов на основе гадолиния и висмута из тканей мышей / П.В. Ижевский, В.Н. Кулаков, А.А. Липенгольц, И.И. Слободяник, Ю.А. Федотов // Материалы III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (30-31 октября 2008г, Москва).- С.112.

11.Определение 10В, Gd и Bi в мишени для оценки дополнительного энерговыделения в дозсаплиментарных методах лучевой терапии / А.А. Липенгольц, В.Ф. Хохлов, В.Н. Кулаков, И.Н. Шейно, К.Н. Зайцев, Ю.А. Федотов // Материалы III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (30-31 октября, 2008г, Москва).- С. 121.

12.Модернизированная экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ / В.Н Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, А.А. Липенгольц, А.А.

Портнов, О.В. Зайцев // Научная сессия МИФИ -2008. Сборник научных трудов. М.: МИФИ.- Т.З.- с.24-25.

13.Фармакокинетическая оценка перспективности аминокислоты на основе бис(дикарболида) кобальта — потенциального препарата для нейтрон-захватной терапии / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, А.А. Липенгольц, А.А. Портнов, В.И. Брегадзе, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов, И.Н. Шейно, Т.А. Насонова // Научная сессия МИФИ -2008. Сборник научных трудов. М.: МИФИ.- Т.З.- С.34-36.

14.Prompt gamma neutron activation analysis of 10B and Gd in biological samples at the МЕРЫ reactor / V.F. Khokhlov, K.N. Zaitsev, V.N. Beliayev, V.N. Kulakov, A.A. Lipengolts, A.A. Portnov // Applied Radiation and Isotopes.-2009.- Vol. 67,- Issue 7-8S.- S251-S253.

15.Фармакокинетическая оценка препаратов для бинарной лучевой терапии в рамках скринингового исследования / В.Ф. Хохлов, П.В. Ижевский, В.Н. Кулаков, А.А. Липенгольц, И.И. Слободяник, Ю.А. Федотов // Российский биотерапевтический журнал.-2009.- №1.- том 8.- С. 25.

16.Определение дозсаплиментарных препаратов в биологических тканях / А.А. Липенгольц, Ю.А. Федотов, К.Н. Зайцев, А.С. Серебряков, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов // Медицинская визуализация. - 2010.-Специальный выпуск. - С. 262-263.

Заключение

Работы в области НЗТ на ИРТ МИФИ показали, что экспериментальный измерительный комплекс для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях in vitro и in vivo является обязательным компонентом для успешной реализации технологии НЗТ в ветеринарной и клинической практике. В результате проведенных исследований и выполненной работы были выбраны три нейтронно-активационных метода для решения задач количественного определения 10В и Gd на ИРТ МИФИ для целей НЗТ. Предпочтение было отдано нейтронному радиационному анализу (HPА), нейтронно-активационной трековой авторадиографии (НАТАР) и инструментальному нейтронно-активационному анализу (ИНАА).

Выбраны оптимальные геометрические параметры системы формирования нейтронного пучка и расположения детектора для НРА. На горизонтальном экспериментальном канале ГЭК-9 была создана установка для НРА и исследованы ее основные характеристики.

Реализованы методы количественного определения in vitro Gd при помощи ИНАА и 10В при помощи НАГАР. Наличие измерительного комплекса для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях позволяет перевести исследования по НЗТ на ИРТ МИФИ на существенно более высокий уровень и вплотную подойти к клиническому применению НЗТ на ИРТ МИФИ. На основании выше изложенного можно сделать следующие основные выводы по результатам работы.

1. In-phantom imaging of all dose components in boron neutron capture therapy by means of gel dosimeters/ G. Gambarini, V. Colli, S. Gay, C. Petrovich, L. Pirola, G. Rosi // J. Applied Radiation and Isotopes.- 2004.- Vol. 61.- Pp. 759-763.

2. Kotiluoto P. MCNP study for epithermal neutron irradiation of an isolated liver at the Finnish BNCT facility/ P. Kotiluoto, I. Auterinen // J. Applied Radiation and Isotopes.-2004.- Vol. 61.- Pp. 781-785.

3. Neutron Capture therapy with gadopentate dimeglumine: experiments on tumor-bearing rats / V.F. Khokhlov, P.N. Yashkin, D.I. Silin, E.S. Djoroval, R. Lawaczeck // Academic Radiology.- 1995.- Vol. 2.- Pp. 392-398.

4. Comparison of BNCT and GdNCT efficacy in treatment of canine cancer / V.N. Mitin, V.N. Kulakov, V.F. Khokhlov, I.N. Sheino, A.M. Arnopolskaya,

5. N.G. Kozlovskaya, K.N. Zaitsev, A.A. Portnov // J. Applied Radiation and Isotopes.- 2009.- Vol. 67.- Pp. 299-301.

6. Sah R.N. Techniques for boron determination and their application to the analysis of plant and soil samples / R.N. Sah, P.H. Brown // Plant and Soil.-1997.-Vol. 193.-Pp. 15-33.

7. Determination of boron in cell suspension using electrothermal atomic absorption spectrometry / M. Papaspyrou, L. E. Feinendegen, C. Mohl, M.J. Schwuger//J. Anal. Atom. Spectrom.- 1994.- Vol. 9.- Pp. 791-795.

8. Szydlowsky F. J. Boron in natural waters by atomic absorptionspectrometry with electrothermal atomization // Anal. Chim. Acta.- 1979.- Vol. 106.-Pp 121-125.

9. Luguera M. Combination of chemical modifires and graphite tube pre-treatment to determine boron by atomic absorption spectrometry / M. Luguera, Y. Madrid, C. J. Camara // Anal. Atom. Spectrometry.- 1991.- Vol. 8.- Pp. 669-672.

10. Thomas R. A beginner's guide to ICP-MS Part III: The plasma source // Spectroscopy.- 2001.- Vol 16 (6).- Pp. 26-30.

11. Tyler G. ICP-MS, or ICP-AES and AAS?—a comparison / ICP-MS-1. Varian Australia Pty Ltd.- 1994.- Pp 7.

12. Whitley J. E. Determination of rare earths in geological samples by neutron activation analysis / J. E. Whitley, A. B. Moyes, P. Bowden // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.- 1979.- Vol. 48.- Num. 1-2.- Pp. 147-158.

13. Крамер-Агеев E.A. Активационные методы спектрометрии нейтронов / Е.А. Крамер-Агеев, B.C. Трошин, Е.Г. Тихонов.- М.: Атомиздат, 1976.- 232 с.

14. Neutron autoradiography with a silicon detector in a hospital environment / S. Scazzi, F. Basilico, D. Bolognini, P. Borasio, P. Cappelletti, P. Chiari, V. Conti,

15. The AGILE silicon tracker: an innovative y-ray instrument for space / M. Prest, G. Barbiellini, G. Bordignon, G. Fedel, F. Liello, F. Longo, C. Pontoni, E. Vallazza // Nucl. Instr. and Meth. In Phys. Res. A.- 2003.- Vol. 501.- Issue 1.-Pp. 280-287.

16. Riley K.J. An improved prompt gamma neutron activation analysis facility using a focused diffracted neutron beam / K.J. Riley, O.K. Harling // Nucl. Instr. and Meth. in Phys. Res. B.- 1998.- Vol 143.- Pp. 414-421.

17. Progress of prompt gamma activation analysis in Korea / C. S. Park, G. M. Sun, S. H. Byun, H. D. Choi // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.-2005.- Vol. 265.- No. 2.- Pp. 283 286.

18. Verbakel W.F.A.R. On-line reconstruction of low boron concentrations by in vivo y-ray spectroscopy for BNCT / W.F.A.R.Verbakel; F. Stecher-Rasmussen // Phys. Med. Biol.- 2001.- Vol. 46.- Pp. 687-701.

19. Goorley J.T. Reference dosimetry calculations for neutron capture therapy with comparison of analytical and voxel models / J.T. Goorley, W.S. Kiger, R.G. Zamenhof // Med. Phys.- 2002.- Vol. 29 (2).- Pp. 145-156.

20. A neutron producing target for BINP accelerator-based neutron source / B.

21. Bayanov, E. Kashaeva, A. Makarov, G. Malyshkin, S. Samarin, S. Taskaev // tli

22. Proceedings of 13 International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.-Pp. 490-493.

23. Burlon A.A. A comparison between a TESQ accelerator and a reactor as neutron sources for BNCT / A.A. Burlon, A.J. Kreiner // Nucl. Instr. and Meth. B.-2008.- Vol. 266.- Pp. 763-771.

24. Development of a Tandem-ElectroStatic-Quadrupole accelerator facility for

25. BNCT IA.J. Krainer, V. Thatar Vento, P. Levinas, J. Bergueiro, H. Di Paolo, A.A.

26. Burlon, J.M. Kesque, A.A. Valda, M.E. Debray, H.R. Somacal, D.M. Minski, L.

27. Erstada, A. Hazarabedian, F. Johan, J.C. Suarez Sandin, W. Castell, J. Davidson,

28. Experimental feasibility studies on a SPECT tomography for BNCT dosimetry

29. D.M. Minsky, A.A. Valda, A.J. Kreiner, S. Green, C. Wojnecki, Z. Ghani // th

30. Proceedings of 13 International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp. 673-676.

31. Park C. S. Progress of prompt gamma activation analysis in Korea / C. S. Park, G. M. Sun, S. H. Byun, H. D. Choi // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.- 2005.- Vol. 265.- No. 2.- Pp. 283-286.

32. The boron concentration measurement by the prompt gamma-ray analysis device at JRR-4 / N.Hori, T. Yamamoto, A. Matsumura, Y. Torii, K. Yamamoto, T. Kishi, J. Takada, N Hori, T. Yamamoto, A. Matsumura, Y. Torii, K. Yamamoto,iL

33. Т. Kishi, J. Takada // Proceedings of 9 International Symposium' on Neutron Capture Therapy (October 2000, Osaka).- 2000:- Pp. 263-264.

34. Verbakel W.F.A.R. Validation of the scanning y-ray telescope for in vivo dosimetry and boron measurements during BNCT // Phys. Med. Biob-2001.- Vol. 46.- Pp. 3269-3285.

35. Anderson D.L. Improvements in food analysis by thermal neutron capture prompt gamma-ray spectrometry / D.L. Anderson, E.A. Mackey // Journal- of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.- 2005.- Vol. 263.- No. 3.- Pp.- 683-689i

36. Ilic R. Solid Sate Nuclear Track Detectors / R. Ilic, S.A. Durrani // Handbook of Radioactivity Analysis. Second Edition.- Elsevier Science: USA, 2003.- Part III.- 1273 p.

37. Fleischer R.L. Nuclear Tracks in Solids: Principles and Applications / R.L. Fleischer, P.B. Price, R.M. Walker; University of California Press, Berkeley.-1975.- 605 p.

38. Durrani S.A. Solid State Nuclear Track Detection / S.A. Durrani, R.K. Bull.-Oxford: Pergamon Press, 1987.- 304 p.

39. Swift heavy ions in insulating and conducting oxides: Track and1 physical properties / J. Provost, Ch. Simon, M. Hervievu, D. Groult, V. Hardi, F. Studer, M. Toulemond // MRS Bull.-1995.- 20 (129).- Pp. 2-28.

40. Ion tracks in metals and intermetallic compounds / A. Barbu, H. Dammak, A. Dunlop„D. Leseuer // MRS Bull.-1995.- Vol. 20.- Pp. 29-34.

41. Somogyi G. Development of etched nuclear tracks // Nucl. Instrum. Meth.-1980.- Vol 173.- Pp. 21-42.

42. Fleicher R.L. Tracks to innovation. Sjpringer Verlag, New York.-1998.- 193 p.

43. Durrani S.A: Nuclear Tracks: A success story of the 20 century // Radiat. Meas.- 2001.- Vol. 34.- Issue. 1-6.-, Pp. 5-13.

44. Selective radiography with etched track detectors / J. Scvarc, R. Ilic, H. Yanagie, K. Ogura, J. Rant, H. Kobayashi // Nucl. Instrum. Meth. B.- Vol. 152.-Pp. 115-121.

45. CR-39 neutron imaging of biological samples at clinical linac ' s / G. Giannini, F. Bruni, E. Vallazza, M. Bari, D. Iugovaz, G. Orzan, S. Reia, A. Bëorchia, M. De

46. Isenhour T.L. Modulation Technique for Neutron Capture Gamma Ray Measurements in Activation Analysis / T.L. Isenhour, G.H. Morrison // Anal. Chem.- 1966.- Vol. 38(2).- Pp. 162-167.

47. Kobayashi T. Microanalysis system of ppm-order 10B concentrations in tissue for neutron capture therapy by prompt gamma-ray spectrometry / T. Kobayashi , K. Kanda // Nucl. Instr. and Meth.-1983.- Vol. 204.- Pp. 525-531

48. Спрышкова P. А. Биологические основы нейтронно-захватной терапии на боре-10: диссертация в виде научного доклада доктора биологических наук / Р.А. Спрышкова; РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-. М., 1999.- 47 с.

49. Computation of etched track profiles in CR-39 and comparison with experimental for light ions of different kinds and energies / B. Dorschel, D. Hermsdorf, U. Reichelt, S. Starke // Radiat. Meas.- 2003.- Vol.37.- Pp. 573-582.

50. Мухин К.Н. Экспериментальная ядерная физика: в 2 кн. / М.:, Энергоатомиздат, 1993.- Кн. 1.: Физика атомного ядра.- 376 с.

51. Климанов B.A. Дозиметрическое планирование лучевой терапии: учеб. пособие: в 2 ч.- М.: МИФИ, 2007-2008.- 4.1: Дистанционная лучевая терапия пучками тормозного и гамма-излучения / В.А. Климанов, Т.А. Крылова.-216 с.

52. Effectiveness of Boron Neutron Capture Therapy for Recurrent Head and Neck Malignancies / I. Kato, Y. Fujita, A. Maruhashi, H. Kumada, M. Ohmae, M. Kirihata, Y. Imahori, M. Suzuki, Y. Sakrai, T. Sumi, S. Iwai, M. Nakazawa, I.iL

53. Murata, H. Miyamaru, K. Ono // Proceedings of 13 International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp 77-82.

54. Соловьев B.H., Фирсов A.A., Филов В. А., Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов //Москва.- Медицина 1980.- 424 с.

55. IAEA-TECDOC-1223. "Current status of neutron capture therapy".- Вена, Австрия.- 2001.- 292 с.

56. WebElements Periodic Table of the Elements Электронный ресурс.- Режим доступа: http://www.webelements.com/nmr.html., свободный.- Заглавие с экрана.

57. Арнопольская A.M. Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак: дисс. в виде науч. докл. кандидата ветеринарных наук / A.M. Арнопольская; РУДН.-М., 2008.- 116 с.

58. Bendel P. In vivo imaging of the neutron capture therapy agent BSH in miceusing 10B MRI / P. Bendel, N. Koudinova, Y. Salomon // Magn. Reson. Med.-2001.- Vol. 46.-Pp. 13-17.

59. Bendel P. Biomedical applications of 10B and nB NMR // NMR Biomed.-2005.-Vol. 18.-Pp. 74-82.

60. Kabalka G.W. Boron-11 MRI and MRS of intact animals infused with a boron-neutron-capture agent / G.W. Kabalka, M. Davis, P. Bendel // J. Magn. Reson. Med.-1988.- Vol. 8.- Pp 231-237.

61. Lai C.M. True three dimensional image reconstruction by nuclear magnetic resonance zeugmatography / C.M. Lai, P.C. Lauterbur // Phys. Med. Biol.-1981.-Vol. 26.- Pp 851-856.

62. A method for imaging nuclei with short T2 relaxation and its application to boron-11 NMR imaging of a BNCTagent in an intact rat / P. Bendel, M. Davis, E. Berman, G.W. Kabalka // J. Magn. Reson.- 1990.- Vol. 88.- Pp. 369-375.

63. BSH distributions in the canine head and a human patient using nB MRI / K.M. Bradshaw, M.P. Schweizer, G.H. Glover, J.R. Hadley, R. Tippets, P.P. Tang,

64. W.L. Davis, M.P. Heilbrun, S. Johnson, T. Ghanem I I Magn. Reson. Med.- 1995.-Vol. 34.- Pp. 48-56.

65. Glover G.H. Boron-11 imaging with a three-dimensional reconstruction method / G.H. Glover, J.M. Pauly, K.M. Bradshaw // J. Magn. Reson. Imag.-1992.- Vol. 2.- Pp. 47-52.

66. Kabalka G.W. The role of boron MRI in boron neutron capture therapy / G.W. Kabalka, C. Tang, P. Bendel // Journal of Neuro-Oncology.- 1997.- Vol. 33.-Pp. 153-161.

67. Optimisation Technique for Prompt Gamma-ray SPECT Collimator System / M. Ishikawa, T. Kobayashi, Y. Sakurai, K. Kanda // J. Radiat. Res.- 2001,- Vol. 42.-Pp. 387-400.