Синтез новых производных 6-фторхинолонкарбоновой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ МОДИФИРОВАННЫХ 6-ФТОРХИНОЛОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

1.1 Основные методы синтеза фторхинолонов

1.2 Модификации фторхинолоновой структуры

1.2.1 Модификации фторхинолонов варьированием N-1-заместителей

1.2.2 Модификации фторхинолонов по положению С

1.2.3 14-1 /С-2-Трициклические производные

1.2.4 Модификация положения С

1.2.5 Ы-1/С-8-Трициклические производные

1.2.6 К-1/С-8/С-2-Тетрациклические производные

1.2.7 Модификация положения С

1.2.8 Модификация положения С

1.2.8.1 Реакции с Ы-нуклеофилами

1.2.8.2 Реакции с О- и Б-нуклеофилами

1.2.8.3 Реакции с другими нуклеофилами

1.2.8.4 Реакции дизамещения и внутримолекулярного замещения

1.2.8.5 Модификации заместителя у атома С-

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 С-Алкенилирование фторанилинов - полупродуктов в синтезе новых фторхинолоновых производных

2.1.1 Ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена в ряду фторированных анилинов

2.1.2 Алкенилирование 3,4-дифторанилина пипериленом

2.1.3 Катализируемые БпСи перегруппировки Ы-аллиланилинов и

И-аллиленаминов

2.2 Синтез новых производных 6-фторхинолонкарбоновой кислоты

2.2.1 Оптимизация синтеза диэтил(3,4-дифторанилинометилен)мало-ната - ключевого соединения в получении ряда 6-фторхинолон-карбоновых антибиотиков

2.2.2 Модификация N-1-положения 6-фторхинолонкарбоновой кислоты

2.2.3 Модификация заместителей у атомов С-7 и С-8 6-фторхинолон-карбоновой кислоты

2.2.4 Получение производных фторхинолонкарбоновой кислоты модификацией пиперазинового фрагмента

2.2.5 Синтез Ы- и С-гликозидов этилового эфира 6,7-дифторхинолон-карбоновой кислоты

2.3 Практическое значение некоторых полученных соединений

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Производные фторхинолонкарбоновых кислот обладают высокой антибактериальной активностью. Широкий спектр их действия, отсутствие приобретенной резистентности со стороны микроорганизмов привлекают внимание ведущих фармацевтических фирм мира. В настоящее время существует большое количество публикаций, посвященных синтезу модифицированных фторхиноло-новых антибиотиков. Необходимость сохранения отдельных структурных элементов в молекулах фторхинолонов, связанных с особенностями механизма их действия, предопределяет направление возможных трансформаций, которые ведутся в основном в положении и 7-С хинолоновой структуры.

В настоящее время синтезировано более 7000 аналогов фторхинолоновых антибиотиков, около 30 из них уже введены в медицинскую практику, либо проходят клинические испытания. Несмотря на это, поиск новых, более эффективных препаратов, обладающих пролонгированным действием или улучшенными фармакокинетическими характеристиками, остается актуальной задачей.

В связи с этим цель данной работы заключалась в поиске новых способов построения фторхинолоновых структур, модифицированных по бензольному ядру, в синтезе новых N-1- и С-7-алкенилированных производных, выявлении принципиальной возможности гликозилирования 6,7-дифторхинолонкарбо-новой кислоты пиранозными и фуранозными моносахаридами.

Исходя из поставленной задачи, выполнены исследования по синтезу мо-дифированных антибиотиков фторхинолонового ряда. Впервые изучена ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена в ряду фторированных >1-(цикло)алкениланилинов как одно из перспективных направлений синтеза полупродуктов для направленной модификации фторхинолонов по бензольному ядру. Обнаружено аномальное направление аминоперегруппировки, протекающее при наличии атома фтора в мета-положешж с преобладающим образова6 нием 2-(1-метил-2-бутенил)-5-фторанилина. Установлено образование 2-(1-метил-2-бутенил)-4,5-дифторанилина при взаимодействии 3,4-дифторанилина с пипериленом в присутствии кислотных катализаторов. Разработана технологичная схема получения ключевого синтона в синтезе фторхинолонов - диэтил(3,4-дифторанилинометилен)малоната в одну стадию кислотнокатализируемой конденсацией 3,4-дифторанилина с триэтилортоформиатом и диэтилмалонатом, с выходом целевого продукта 66%. Модификацией заместителей положений N-1 и С-7 и пиперазинового остатка у атома С-7 хинолоновой структуры получен ряд соединений - аналогов фторхинолоновых антибиотиков. Впервые проведены реакции гликозилирования этилового эфира 4-триметилсилокси-6,7-дифторхинолоновой кислоты фуранозными и пиранозными моносахаридами. Изучено влияние природы растворителя, катализатора и структуры моносахарида на ход реакции. Установлено, что взаимодействие моносахаридов пира-нозного строения приводит к С-гликозидам, фуранозного - И-гликозидам этилового эфира 6-фторхинолонкарбоновой кислоты. На основе известного антибиотика фторхинолонового ряда - мезилат дигидрат 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты (пефлоксацин) разработана новая лекарственная форма "Апифлоцид". Ветфармбиосоветом РФ утверждены ТУ и Временное наставление по применению апифлоцида для лечения бактериоза пчел (протокол № 3 от 18.06.98.). 7

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ МОДИФИЦИРОВАННЫХ 6-ФТОРХИНОЛОНКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

В современном арсенале антибактериальных химиотерапевтических средств важное место занимают антибиотики хинолонового ряда. Так, при лечении заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, еще в 60-е годы широкое применение нашли налидиксовая кислота и ее аналоги (оксолиниевая, пиромидиевая кислоты). Однако эти соединения проявляли слабую активность в отношении псевдомонад, грамположительных штаммов бактерий и при лечении системных инфекций. Указанных недостатков лишены фторированные аналоги налидиксовой кислоты [1,2]. Высокая антибактериальная активность, широкий спектр действия этих соединений привлекли внимание ведущих фармацевтических фирм мира. В настоящее время создан ряд высокоэффективных хинолоновых антибиотиков третьего поколения: норфлоксацин ("Керин" и "Мерк", 1983 г), пефлоксацин ("Рон Пуленк", 1985 г), ципрофлокса-цин ("Байер", 1986 г), офлоксацин ("Дайичи", 1985 г и "Хехст", 1986 г) и многие другие. Структура клинически наиболее важных фторхинолонов приведена в таблице 1.

Механизм действия хинолонов заключается в проникновении через клеточные мембраны и влиянии на процессы размножения бактерий путем инги-бирования бактериальной ДНК-гиразы - фермента, отвечающего за разрыв и восстановление двойной спирали ДНК. В молекуле фторхинолонов можно выделить несколько структурных элементов, ответственных за связывание с ДНК-гиразой, а также за проникновение в клетку (рис. 1) [3,4]. 9

Необходимость сохранения фрагмента 4-оксопиридин-З-карбоновой кислоты, а также атома фтора у С-6 хинолоновой системы определяет направление поиска новых фторхинолонов, который включает модификацию заместителей у атомов N-1 и С-2 в пиридиновом цикле, а также у С-5, С-7 и С-8 в бензольном кольце.

выводы

1. Выполнены исследования по синтезу модифированных антибиотиков фтор-хинолонового ряда. Изучена возможность использования продуктов амино-перегруппировки Кляйзена в ряду фторированных ариламинов для построения модифицированного фторхинолонового остова. Предложен способ гли-козилирования этилового эфира 6-фторхинолонкарбоновой кислоты и получена новая группа соединений - аналогов фторхинолоновых антибиотиков.

2. Изучена аминоперегруппировка Кляйзена 3-фтор-, 3-трифторметил- и 3,4-ди-фтор-К-(цикло)алкениланилинов под действием кислот Льюиса и Бренстеда. В случае 3,4-дифторанилина обнаружено предпочтительное образование 2-(1-метил-2-бутенил)-4,5-дифторанилина. На основе продуктов аминоперегруп-пировки Кляйзена синтезированы 8-(цикло)алкенилхинолоны.

3. Разработан способ получения 2-(1-метил-2-бутенил)-4,5-дифторанилина при взаимодействии 3,4-дифторанилина с пипериленом в присутствии кислотных катализаторов.

4. Разработана технологичная схема получения диэтил(3,4-дифторанилиномети-лен)малоната - ключевого соединения в синтезе фторхинолонкарбоновых кислот в одну стадию конденсацией 3,4-дифторанилина с триэтилортоформиа-том и диэтилмалонатом, катализируемой кислотами Льюиса и Бренстеда.

5. Модификацией заместителей в положениях N-1, С-7 и пиперазинового остатка хинолоновой структуры получен ряд соединений - аналогов фторхинолоновых антибиотиков.

6. Впервые проведены реакции гликозилирования этилового эфира 4-триметил-силокси-6,7-дифторхинолоновой кислоты фуранозными и пиранозными моносахаридами. Изучено влияние природы растворителя, катализатора и структуры моносахарида на ход реакции. Установлено, что взаимодействие

99 моносахаридов пиранозного строения приводит к С-гликозидам, фуранозного - И-гликозидам этилового эфира 6-фторхинолонкарбоновой кислоты. 7. На основе известного антибиотика фторхинолонового ряда - мезилата дигид-рата 1 -этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты (пефлоксацин) разработана новая лекарственная форма "Апифлоцид". Ветфармбиосоветом РФ утверждены ТУ и Временное наставление по применению апифлоцида для лечения бактериоза пчел (протокол № 3 от 18.06.98.).

100

1. Bouzard D. Recent advances in the chemistry of quinolones. // Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics, G. Lukacs and M. Ohno (eds.), SpringerVerlag, Berlin. - 1990. - P. 250-280.

2. Мокрушина Г.А., Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот. // ВЖХО им. Д.И. Менделеева. -1991.-Т. 36, №4. -С. 447-455.

3. Глушков Р.Г., Левшин И.Б., Марченко Н.Б., Падейская E.H. Антибактериальные препараты группы хинолонкарбоновой кислоты (обзор). // Хим.-фарм. журнал. 1984. - № 9. - С. 1048-1064.

4. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор). // Хим.-фарм. журнал. 1995. - Т.29, № 9. - С. 5-19.

5. Koga Н., Itoh A., Murayama S., Suzue S., Inkura Т. Structure-activity relationships of antibacterial 6,7- and 7,8-disubstituted l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acids. // J. Med. Chem. 1980. - V.23. - P. 1358-1363.

6. Патент Японии № 33453, 1980. Bactericides for prevention and treatment of infections of goldfish. / Takase Y., Kono К. // C. A. 1980. - V.93. - 168301.

7. Патент Франции №2 463771, 1981. Qumolinecarboxylic acid derivatives with antibacterial activity. / Iricura Т., Koga H., Murayama S. // C. A. 1982. - V.96. -6607.

8. Патент Бельгии № 902586, 1985. Quinolones with antibacterial activity. / Villani F., Renzetti A. // С. A. 1986. - V.104. - 224838.

9. Патент США № 4636506, 1987. 7-Heterocyclyl-l,4-dihydroquinolones as medical bactericides. / Gilligan P.J., McGuirk P.R., Witty M.J. // C. A. 1987. - V.106. -138271.101

10. Патент Японии № 183068, 1989. Preparation of N-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids as bactericides. / Fujita N., Fukuda Y., Namikawa J., Tommaga M., Manabe Y. II C. A. 1989. - V.lll. - 153655.

11. M.Atarashi S., Yokohama S., Yamazaki K.-I.,Sakano K.-I., Imamura M., Hayakawa I. Synthesis and antibacterial activities of optically active Ofloxacin and its fluorome-thyl derivative. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V.35, №5. - P. 1896-1902.

12. Jordis U., Sauter F., Burkart M. Synthesis of novel quinolone chemotherapeutics. V. Methodical investigations on the synthesis of quinolone chemotherapeutics. // J. Prakt. Chem. 1991. - V. 333, №2. - p. 267-279. (Ger.); C. A. - 1991. - V.115. -183048.

13. Guo H., Li S., Li Z., Liu В., Zhang Z. Cyclization of diethyl(3-chloro-4-fluoroamlmo)methylene.malonate and formation of an isomer of Norfloxacin. // Yi-yao Gongye. 1986. - V. 17, №9. - 3. 390-394. - C. A. - 1987. - V.106. - 102233.102

14. Европейский патент № 287951, 1988. Preparation of quinolinecarboxylates as bactericides. / Ueda H., Miyamoto H., Yamashita H., Tone H. // C. A. 1989. -V.1 10. - 173109.

15. Патент Испании № 540055, 1985. Piperazinoquinolinecarboxylic acids. / Jose G.P., Martinez M.V., Domínguez B.E., Oranias O.G. // C. A. 1987. - V.106.50066.

16. Патент Японии № 122470, 1984. l-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydroquinolme-3-carboxylic acids. / Danchi Seiyaku Co. Ltd. // C. A. 1985. -V.102. - 62272.

17. Chu D.T.W., Maleszka R.E. Synthesis of 4-oxo-4H-qumo2,3,4-i,j.[l,4]benzoxa-zme-5-carboxylic acid derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1987. - V. 24, №2. - P. 453-456. - C. A. - 1988. - V.108. - 5940.

18. Патент США № 4584385, 1986. Antibacterial 2-amino-2-oxazolin-4-ones. / Dirlam J.P. // C. A. 1987. - V.106. - 5006.103

19. Патент Японии № 193786, 1991. Preparation of l-fliioro-5-oxo-5H-l,3,4-thia-diazolo3,2-a.quinoline-4-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents. / Watanabe H., Sakurai K., Yamashita A., Fujiwara Т., Yaso M. // C. A. 1991. -V.l 15. - 280058.

20. Патент США № 5047538, 1991. Preparation of quinolonecarboxylates as medical bactericides. / Domagala J., Suto M. // C. A. 1991. - V.l 15. - 256022.

21. Rade S., Kovarova L., Moural J. Structural modification and new methods for preparation of Ofloxacin analogs. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1991. - V. 56, №9. - 3. 1937-1943. - C. A. - 1991. - V.115. - 256120.

22. Kagemoto A., Negoro Т., Nakao M. Synthesis of carbonyl-14C.Sparfloxacin. // Ar-zneim-Forsch. 1991. - V. 41, №7. - P. 744-746. - C. A. - 1991. - V.115. - 135891.

23. Международный патент № 07412, 1991. Preparation of 6-fluoro-7(l-piperazinyl)-4-oxo-4H-l,3.thiazeto-[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid as antibacterial agents. / Kise M„ Kitano M. II C. A. 1991. - V.115. - 114547.

24. Chu D.T.W., Fernandes P.В., Pernet A G. Synthesis and biological activity of ben-zothiazolo3,2-a.quinolone antibacterial agents. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. -P. 1531-1534.

25. Патент Испании № 2018414, 1991. Preparation of Enrofloxacin. / Lopez M.J., Domingo C.A. // C. A. 1991. - V.115. - 183280.

26. Grohe K., Heitzer H. Cycloaracylation of enamines. II. Synthesis of l-amino-4-quinolone-3-carboxylic acids. // Liebigs. Ann. Chem., 1987. V. 10. - P. 871-879. -C. A. - 1987. - V.107. - 198048.

27. Hagen S.E., Domagala J.M., Heifetz C.L., Jonson J. Synthesis and biological activity of 5-alkyl-l,7,8-tnsubstituted 6-fluoroquinoline-3-carboxylic acids. // J. Med. Chem. 1991. -V. 33, №3. -P. 1155-1161. - C. A. -1991. - V.114. - 143091.

28. Chu D.T.W., Fernandes P.B., Maleszka R.E. Synthesis and structure-activity relationship of l-aryl-6,8-difluoroqumolone antibacterial agents. // J. Med. Chem. -1987. V. 30. - P. 504-509. - C. A. - 1987. - V.106. - 102061.

29. Singh B. Synthesis of 2-azaanalog of Rosoxacin. // J. Heterocycl. Chem. 1991. -V. 28, №4. - P. 881-883. - C. A. - 1991. - V.115. - 232160.

30. Miyamoto T., Matsumoto J.-i. Fluorocunnoline derivatives. II. Synthesis and antibacterial activity of fluorinated l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxocinnoline-3-carboxylic acids. // Chem. Pharm. Bull. 1989. - V. 37, №1. - P. 93-99. - P.^.Xhm. - 1989. -18)K382.

31. Kim C.U., Luh B.Y. Novel synthesis of quinolone-3-sulfonic acid derivatives. // Heterocycles. 1988. - V. 27, №5. - P. 1119-1122. - C. A. - 1988. - V.109.230766.106

32. Патент ЮАР № 8528802, 1985. Benzoxazolo-quinoline antibacterial compounds. / Chu D.T.W. // C. A. 1987. - V.106. - 21390.

33. Tanaka Y., Suzuki N., Hayakawa I., Suzuki K. Synthesis of antibacterial agents. Vil. Synthesis and antimicrobial activities of furo2,3-g.quinoline derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1984. - V. 32, №12. - P. 4923-4928. - Р.Ж.Хим. - 1985. -17Ж244.

34. Hayakawa I., Hiramitsu Т., Tanaka Y. Synthesis and antibacterial activities of substituted 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyndol,2,3-de.[l,4]benzoxazine-6-carboxylic acids. // Chem. Pharm. Bull. 1984. - V. 32, №12. - P. 4907-4913. - Р.Ж.Хим. - 1985. -16Ж304.

35. Moran D.B., Ziegler C.B., Dunne T.S., Kuck N.A., Lin Y.-i. Synthesis of novel 5-fluoro analogues of Norfloxacin and Ciprofloxacin. // J. Med. Chem. 1989. - V. 32, №6. - P. 1313-1318. - Р.Ж.Хим. - 1990. - 18Ж477.

36. Ziegler C.B., Bitha P., Lin J.I. Synthesis of some novel 7-substituted quinolonecar-boxylic acids via nitroso and nitrone cycloadditions. // J. Heterocycl. Chem. 1988.- V. 25, №3. P. 719-723. - C. A. - 1988. - V. 109. - 210978.

37. Патент ФРГ № 3420798, 1985. 7-(3-Aryl-l-piperazmyl)- and 7-(3-cyclohexyl-l-piperazmyl-qumolone-3-carboxylic acids. / Petersen U., Grohe K., Zeiler H.J., Metzger К. // C. A. 1986. - V. 104. - 186447.108

38. Патент ФРГ № 3641312, 1988. Preparation of 7-amino- or -N-heterocyclylquinol-4-one-3-carboxylates as antibacterial agents or immunostimulants. / Preiss M. // C. A. 1988. - V. 109. - 149373.

39. Европейский патент № 342649, 1989. Improved process for the preparation of 5-amino-7-(substituted amino)quinoline-3-carboxylic acids. / Wemple J.N. // C. A. -1990. -V. 113.-6176.

40. Патент США № 4473568, 1984. Antibacterial thiazolidine- or thiomorpholinesub-stituted qumolines. / Hutt M.P. // C. A. 1985. - V. 102. - 6223.

41. Патент Испании № 2007280, 1989. Preparation of Norfloxacin from a chloroqui-nolinecarboxyhc acid derivative. / Lopez M.I., Palomo C.A., Domingo C.A. // C. A. 1990. -V. 113.-212018.

42. Патент Японии № 19377, 1990. Antibacterial 8-methylquinolonecarboxylic acid derivative and its preparation. / Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki Т. // C. A. 1990. - V. 113.-40475.

43. Патент США № 4894458, 1990. Quinohnecarboxylic acids and their preparation as bactericides. / Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki Т. // C. A. 1990. - V. 113.- 58966.

44. Патент США № 5597923. Quinolonecarboxylic acid derivatives in crystalline hydrate form. / Nagano H., Suzuki N., Chugai S. Заявл. 1993, опубл. 1997. // Р.Ж.Хим. 1998. - 19063П.

45. Патент США №5 622966. 7-Substituted quinolones and naphthyridines as antibacterial agents. / Laborde E., Schroeder M. Заявл. 1995, опубл. 1997. // Р.Ж.Хим. 1998. - 2Ю109П.109

46. Глупжов Р.Г., Зайцев С.А., Левшин И.Б., Марченко Н.Б. Превращение бис(2-хлорэтил)аминогруппы в положении 7 в 1 -пиперазинильную в ряду производных 6-нитрохинолонкарбоновых кислот. // Хим.-фарм. журнал. 1997. - Т. 31, № 11. - С. 39-40.

47. Патент США № 5622966. Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same. / Kim W.J., Park Т.Н., Kim M.H., Lee T.S., Nam K.S. Заявл. 1994, опубл. 1996. // Р.Ж.Хим. 1998. - 14071П.

48. Патент Испании № 012307, 1990. Improvements in the object of patent №8801824 regarding preparation of Ciprofloxacin. / Domingo C.A., Lopez M.I., Pal ото CA. // С. A. 1990. - V. 113. - 212017.

49. Патент Испании № 547912, 1987. Process for the preparation of 1-alkyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-3-quinolinecarboxylic acid. / Bonaventura A.N. // С. A. 1987. - V. 106. - 84638.

50. Европейский патент № 115049, 1984. l-Ethyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(l-imidazolyl)-4-oxoqumoline-3-carboxylicacid derivatives, and antimicrobial compositions. / Uno T., Takamatsu M., Iuchi K., Tsukamoto G. // C. A. 1984. - V. 101. -230363.

51. Патент Японии № 130587, 1985. Antibacterial aquinolinecarboxylic acid derivatives. / Kanebo Ltd. // C. A. 1986. - V. 104. - 88541.

52. Европейский патент № 178388, 1986. Quinolinecarboxylic acid derivatives. / Inkura T., Suzue S., Hirai K., Ishizaki Т. // C. A. 1986. - V. 105. - 57853.

53. Патент ФРГ № 3517535, 1986. l-Aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids, their preparation and their use as antibacterials and feed additives. / Grohe K., Zeiler H.J., Metzger К. // C. A. 1986. - V. 106. - 84650.

54. Европейский патент № 324298, 1989. 7-(l-Azetidinyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents and their preparation. / Corommas J.P., Constansa J.F., Colombo P.A. // C. A. 1990. - V. 113. -6174.

55. Патент Японии № 138261, 1990. Preparation of 6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as bactericides. / Shibata A., Matsuda H., Asaoka Т., Matsumoto M., Kawahara R., Katori Т. // C. A. 1990. - V. 113. -191186.

56. Патент Японии № 19380, 1990. Morpholinoquinoloncarboxylic acids as medicinal bactericides. / Araki K., Kuroda Т., Uemori S., Moriguchi A., Ikeda Т. // C. A. -1990. -V. 113.- 58967.

57. Патент ФРГ № 3702393, 1988. 8-Cyano-l-cyclopropylquinoloncarboxylic acids as antibacterial agents. / Schriewer M., Grohe K., Petersen U., Haller I., Metzger K G., Endermann R., Zeiler H.I. // C. A. 1988. - V. 109. - 230824.

58. Международный патент № 9006305, 1990. Preparation of piperazinylquinolone-carboxylic acids as antibacterials. / Matsumoto J., Minamida A., Hirose Т., Nakano J., Nakamura S. // C. A. 1990. - V. 113. - 191393.

59. Патент Японии № 226962, 1987. Preparation of l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as bactericides. / Miyamoto K., Kataoka M., Nakano J., Matsumoto J., Nakamura S. // C. A. 1988. - V. 108. - 186591.

60. Патент Японии № 294689, 1987. Preparation of quinolonecarboxylic acid chelates as intermediates for fluoroquinolone antibacterials. / Fujiwara Т., Tsurumi H. II C. A. 1989. -V. 110. - 154167.112

61. Европейский патент № 241206, 1987. Preparation of alkoxyfluoroquinolonecar-boxylic acid derivatives as medical bactericides. / Iwata M., Kimura Т., Fujiwara Y., Katsube Т. // C. A. 1989. - V. 110. - 135095.

62. Европейский патент № 352123, 1987. Preparation of 4-oxoquinoline-3-carboxy-lic acid derivatives as antibacterial agents. // Iwata M., Kimura Т., Inoue Т., Fuji-hara Y., Katsube Т. // C. A. 1990. - V. 113. - 78178.

63. Патент Японии № 156961, 1989. Oxonaphthyridine- and oxoquinoline-3-carbo-xylic acid as microbicides. / Hirose Т., Nishimura Y., Okada H., Nakano J., Mat-sumoto J„ Nakamura S. // C. A. 1990. - V. 112. - 20980.

64. Европейский патент № 309789, 1989. Pyridinylfluoroquinolonecarboxylic acids as bactericides and their preparation. / Lesher G.Y., Singh В., Reuman M. // C. A.1990. V. 112. - 7389.113

65. Патент ФРГ № 3816119, 1989. Preparation of 7-arylquinolonecarboxylates and analogs as antibacterial agents. / Himmler Т., Schriewer M., Petersen U., Grohe K., Haller I., Metzger K.G., Endermann R., Zeiler H.J. // C. A. 1990. - V. 112. -216720.

66. Патент США № 4880814, 1989. Preparation of 7-cycloalkylnaphthyridines as antibacterials. / Chu D.T.W., Rosen T.J., Cooper S. // C. A. 1990. - V. 112. -235280.

67. Chu D.T.W., Maleczka R.E., Nordeen C.W. Synthesis of 4,12-dihydro-4-oxoquinol,8a,8-a,b.quinoxaline-5-carboxylic acid derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1988. - V. 25, №> 3. - p. 927-930. - Р.Ж.Хим. - 1989. - 4Ж417.

68. Bouzard D., Di Cesare P., Essis M., Jacquet J.P., Remuson P. Use of tetrabuty-lammonium fluoride as a cyclization agent in the synthesis of bactericidal 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29, № 16. -P. 1931-1934.

69. Zhang M.Q., Haemers A., Berghe D.V., Pattyn S.R., Bollaert W., Levshin I. Qui-nolone antibacterials. 1. 7-(2-Substituted-4-thiazolyl- and thiazolidinyl)quinolones.114

70. J. Heterocycl. Chem. 1991. -V. 28, № 3. - P. 673-683. - C. A. - 1991. -V. 115.- 71455.

71. Абдрахманов И.Б. Амино-перегруппировка Кляйзена и превращения орто-алкенилариламинов. Дис.докт. хим. наук. - 1989.

72. Пб.Садыков Ш.Г., Гусейнов Н.С., Валишвили Э.С., Гасанов А.И. Циклоалки-лирование анилина а-метилциклогексеном. // Азерб. нефт. хоз-во. 1980. - С. 8 - 55.

73. Hegedus L.S., Allen G.F., Bozell I.I., Waterman E.L. Palladium-assisted intramolecular amination of olefins. Synthesis of nitrogen heterocycles. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 100. - P. 5800 - 5807.

74. Jolidon S., Hansen H.-I. Untersuchungen über aromatische amino-Claisen-umlagerungen. // Helv. chim. acta. 1977. - V.60. - S. 987.

75. Абдрахманов И.Б., Шабаева Г.Б., Калимуллин A.A., Толстиков Г.А. Синтез N- и С-(1-метил-2-бутенил)-;и- и и-фенилендиаминов. // Ж.Ор.Х. 1985. - Т. 21,№6. -С. 1183-1188.

76. Piers Е., Brown R.K. The zinc chloride catalyzed migration of halogen in the Claisen rearrangement. // Canad. J. Chem. 1963. - V. 41. - P. 329-334.

77. Elliot M., Janes N.F. Synthesis of 4-allyl- and 4-benzyl-2,6-dimethyl-bromobenzene from 2,6-xylidine. // J. Chem. Soc. 1967. - №18. - P. 1780-1782.

78. Katayama H., Takatsu N. Amino-Claisen rearrangement II. Quaternary amino-Claisen rearrangement of anilinium compounds with ortho substituents. // Chem. Pharm. Bull. 1981. - V. 29. - P. 2465-2477.115

79. Katayama H., Tachikawa Y., Takatsu N., Kato A. Amino-Claisen rearrangement III. The effects of alkyl substituents on the allyl group upon the rearrangement. // Chem. Pharm. Bull. 1983. - V. 31, №7. - P. 2220-2233.

80. Katayama H., Higuchi Y., Kanoko K. Amino-Claisen rearrangement V. Rearrangement of substituted tetrahydroquinolines involving competitive Cope rearrangement in a reaction intermediate. // Chem. Pharm. Bull. 1984. - V. 32, №6.- P. 2218-2223.

81. Katayama H. Amino-Claisen rearrangement of N-allyljulolidinium halides. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1980. - P. 1009-1011.

82. Katayama H., Ohkoshi M., Kaneko K. Amino-Claisen rearrangement of N-allyljulolidmium derivatives. // Chem. Phann. Bull. 1984. - V. 32, № 5. - P. 1770- 1779.

83. Мустафин А.Г., Халилов И.Н., Абдрахманов И.Б., Тальвинский Е.В., Толстяков Г.А. Ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена N-2,5-диметоксианилинов. //Ж.Ор.Х. 1984. - Т. 30, № 7. - С. 1021 - 1023.

84. Абдрахманов И.Б., Шабаева Г.Б., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А. Специфическая перегруппировка М-(1-метил-2-бутенил)-2,5-ксилидина по Кляйзену. // Ж.Ор.Х. 1984. - Т. 20. - С. 663 - 665.

85. Абдрахманов И.Б., Шабаева Г.Б., Нигматуллин Н.Г, Толстиков Г.А. Взаимодействие 2,6- и 2,5-дизамещенных ароматических аминов со вторичными а-хлоралкенами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - № 6. - С. 1372 - 1378.

86. Ewmg D.F., Parry K.A.W. Studies of geometrical isomerism in some chloro and chloro-olephms by nuclear magnetic resonance methods. // J. Chem. Soc. 1970. -№ 5. - P. 970-974.

87. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Нигматуллин Н.Г., Мустафин А.Г., Сараева З.Н., Толстиков Г А. Исследование перегруппировки Кляйзена в ряду N-аллиланилинов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. - № 6. - С. 1273 -1278.

88. Сараева З.Н. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Уфа. - 1988.

89. Абдрахманов И.Б., Нигматуллин Н.Г., Зыков Б.Г., Сараева З.Н., Пономарев

90. А., Толстиков Г.А. Квантовохимическое исследование механизма амино-перегруппировки Кляйзена. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. - № 3. - С. 634 - 639.

91. Общая органическая химия. / Бартон Д.,Оллис В.Д. М.: Химия. - 1985. - Т.1. С. 330.

92. Теддер Дж., Нехватал Э. Орбитальная теория в контурных диаграммах. -М.: Мир. 1988. - С. 103.

93. Gillespie R.J., Hughes E.D., Ingold С.К., Millen D.J., Reed R.I. Kinetics and mechanism of aromatic nitration. // Nature. 1949. - V. 163, № 4146. - P. 599-560.

94. Заявка № 4321198 ФРГ. Применение N-аллиламиноароматических производных в средствах окислительного крашения. / Rose D., Hoffkes И, Lieske Е. Заявл. 1993, опубл. 1995. Р.Ж.Хим. - 1996. - 24Н122П.117

95. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Успехи химии. 1987. - Т. VI, вып. 5. -С. 814.

96. Успехи органической химии. М.: Мир. - 1966. - Т. 4.143 .Hill R.K., Gilman N.W. A nitrogen analog of the Claisen rearrangement. // Tetrahedron Lett. 1967. - № 15. - P. 599 - 560.

97. Murahashi S.-I., Makabe Y., Kunita K. Palladium-(0)-catalyzedRearrangement of N-allylenamines. Synthesis of 5,s-unsaturated imines and y,8-unsaturated carbonyl compounds. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53, № 19. - P.4489 - 4495.

98. Hill R.K., Khatri H.N. Titanium tetrachloride catalysis of aza-Claisen rearrangement. // Tetrahedron Lett. 1979. - № 45. - P. 4337 - 4340.

99. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Толстиков Г.А. Катализируемая кислотами перегруппировка ^(1-метил-2-бутенил)анилина. // Ж.Ор.Х. -1984. Т. 20, №3. - С. 620 - 622.

100. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Толстиков Г.А. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-циклоалкенил-анилинов. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1982. - № 9. - С. 2160 - 2162.

101. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Джемилев У.М., Тальвинский Е.В., Сагитдинов И.А., Толстиков Г.А. Синтез N-замещенных непредельных аминов. // ЖПХ. 1982. - №9. - С. 2121 - 2123.

102. Опытно-промышленный регламент на производство пефлоксацина. ИОХ УНЦ РАН.

103. Межерицкий В.В., Олехнович Е.П., Лукьянов С.М., Дорофеенко Г.Н. Орто-эфиры в органическом синтезе. Изд. Ростовского Университета. - 1976. - С. 161.

104. Успехи органической химии. / под ред. акад. Кнунянца И.Л. М.: Мир. -1966. - Т. 4. - С. 6.

105. Нуге J.E., Bader A.R. Unsaturated aromatic amines, a novel synthesis of indoles. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - P. 437 - 439.118

106. Holy A. Preparation of acyl derivatives of pyrimidin-2-one nucleosides by the silyl variant of Hilbert-Jonson reaction. // Collection Czechoslov. Chem. Commun. -1977. -V. 42, №3. P. 902 -908.

107. Holy A. l-(3,5-Di-0-benzoyl-2-deoxy-p-D-threo-pentofuranosyl)thymine and the method of producing the same. // EP 0 301 908 A2 (01.02.89).

108. Tolstikov G.A., Mustafin A.G., Yghibaeva G.Kh., Gataullin R.R., Spirikhin L.V., Sultanova V.S., Abdrakhmanov I.B. N- and C-Glycosylation of 6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid ethyl ester. // Mendeleev commun. -1993. P. 194.

109. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. synthetic studies. XIII. Synthesis of 6-dimethylamino-9-(3'-amino-3'-deoxy-p-Darabinofuranosyl)-purine. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. -P. 5900 - 5905.

110. Лукевиц Э.Я., Заблоцкая A.E. Силильный метод синтеза нуклеозидов. Рига.: "Зинатне". - 1985. - С. 35.

111. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.А., Богданова Г.В. Практикум по химии углеводов. 1973. - М.: "Высшая школа". - 204 с.

112. Nucleic acid chemistry. Improved and new synthetic procedures, methods and techniques. // Ed. by Townsend L.B, Tipson R.S. 1978. - Copyright, part 2. - P. 690.

113. Гордон А., Форд P. Спутник химика. 1976. - M.: Мир. - 451 с.fSt>т

114. МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА И ПРОДОВОЛЬСТВИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (Минсельхозпрод России)1. ДЕПАРТАМЕНТ ВЕТЕРИНАРИИ107139, Москва, Орликов пер., 1/11. Для телеграмм: Москва, 84 Минсельхозпрод. Телетайп: 417738 ЛЕН1707.96 г. й 13-4-2/133Т

115. ВРЕМЕННОЕ НАСТАВЛЕНИЕ по применению препарата алифлоцид при бактериальных болезнях пчел (в порядке широкого производственного испытания на 1998 -2000 г.г.)1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

116. Апифлоцид антибактериальный препарат, содержащий в качестве действующего вещества 10 X пефлоксацина (производного ди-гидро-3-хинолин-карбоновой кислоты) и вспомогательные компоненты.

117. Представляет собой, порошок белого цвета со слабым специфическим запахом, хорошо растворим в воде.

118. Выпускают апифлоцид расфасованным по 5-10 г в стеклянные Флаконы вместимостью 10; 20 см3. Каждую.упаковку маркируют согласно ТУ и снабжают Временным наставлением по применению препарата.

119. Препарат хранят с предосторожностью (список Б) в сухом, защищенном от света месте при температуре от 0 ° до 25° С.

120. Гарантийный срок годности препарата 2 года со дня изготовле-ни я.2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

121. Апифлоцид малотоксичен для теплокровных животных и пчел, не обладает местно-раздражающими и сенсибилизирующими свойствами, не оказывает отрицательного действия на общее состояние, развитие и продуктивность семей пчел.

122. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА

123. При диагностировании заболевания гнезда больных семей пчел сокращают , удаляют кормовые рамки .

124. В летне-осенний период лечение пчел проводят путем:- скармливания лечебного сиропа, для приготовления которого 5 г препарата растворяют в 50 мл теплой (35-40°С) воды и смешивают с 10 л сахарного сиропа, приготовленного в соотношении 1:1.

125. Одновременно с лечением пчел заменяют матку и проводят ве-теринарно-санитарные мероприятия (дезинфекцию ульев, сотов и рабочего инвентаря ) согласно Инструкции по дезинфекции на пасеках (1990).

126. Мед от семей пчел, обработанных апифлоцидом, разрешается использовать для пищевых целей не ранее, чем через 20 дней после окончания применения препарата.4. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

127. При работе с препаратом соблюдают общепринятые правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работес ветеринарными препаратами.

128. Во время работы запрещается курить, пить принимать пищу.

129. После работы следует тщательно вымыть лицо и руки теплойводой С МЫЛОМ.

130. При случайном попадании препарата в глаза и на кожу, дует промыть их обильным количеством проточной водой, ^п» л V

131. Временное наставление разработано ВНИИ ветеринарной сан£/гарии , гигиены и экологии. Одобрено ВетФармбиосоветом ( протокол № 3 от 18.06.98 ) номер ОООб5<3~ОП