Синтез первых представителей ацетиленовых производных 6H-6-оксоантра[1,9-cd]изоксазолов на основе замещённых 9,10-антрахинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Степанов Александр Александрович

СИНТЕЗ ПЕРВЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ АЦЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6Я-6-ОКСОАНТРА[1,9-с^ИЗОКСАЗОЛОВ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЁННЫХ 9ДО-АНТРАХИНОНОВ

02.00.03 - органическая химия

11 МАР 2013

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2013

005050873

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном

учреждении науки Институте химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Василевский Сергей Францевич

Официальные оппоненты: зав. кафедрой органической химии,

доктор химических наук, профессор, Денисов Виктор Яковлевич ФГБОУ ВПО Кемеровский государственный университет

кандидат химических наук, с.н.с. Зотова Лариса Васильевна ФГБУН Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Во-рожцова СО РАН

Ведущая организация: ФГБУН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита состоится <<5~» апреля 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН (НИОХ СО РАН) по адресу: 630090, г. Новосибирск, пр. ак. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им.Н.Н. Ворожцова СО РАН

Автореферат разослан «Ь» марта 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук /П л Т.Д. Петрова

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Хиноны и их производные - один из важнейших классов органических соединений, представители которого участвуют в процессах переноса электронов, что наряду с широкой распространённостью в природе обуславливает их активное вовлечение в биологические процессы.

Полусинтетические антрацшслиновые антибиотики нашли применение в качестве противораковых препаратов (Доксорубицин, Эпирубицин). В то же время, синтетические антрахиноны, аннелированные с азотистыми гете-роциклами, обладают противоопухолевыми свойствами.

Рассматривая структуры соединений, проявляющих высокую биологическую активность, нельзя не отметить, что всё чаще выявляются производные, в составе которых сочетаются два или более структурных фрагмента различных типов. В связи с этим понятным становится стремление химиков осуществить дизайн и синтез соединений, содержащих блоки разной природы. Примером таких структур могут служить азаантрацендионы и азаантрапиразолы, для которых выявлена высокая противораковая активность или изоксазолантроны, которые обладают ингибирующим действием против инфекций, вызываемых вирусом гепатита С. А производные 9,10-антрахинона, имеющие в своём составе алкиновый фрагмент (Оупегшст А и ипааЬтусш), являются противораковыми агентами с низкой токсичностью.

С учетом вышесказанного, а также того, что в литературе отсутствуют данные об ацетиленовых производных изоксазолантронов, нами предпринята попытка синтеза таких конъюгатов. Таким образом, задачи исследования представляют как фундаментальный, так и практический интерес для органической химии.

Работа выполнена в группе Спин-меченых и ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в соответствии с темой Приоритетного направления У.44. Фундаментальные основы химии. Про-

грамма V.44.1. Изучение физическими методами, включая методы квантовой химии, спиновых меток, спиновой химии и МР-томографии, элементарных процессов в химии и физико-химических свойств веществ, материалов и биологических объектов.

Исследования проводились при поддержке грантами РФФИ 07-03-00048-а (2007-2009) и 10-03-00257-а (2010-2012); Междисциплинарными грантами СО РАН №53 (2007-2009) и №93 (2009-2011); грантом ОХНМ РАН 5.9.3. (2009-2012); Интеграционным грантом СО РАН №32 (20062008); Химического сервисного центра СО РАН.

Цель работы. Основной целью настоящей работы является поиск методов синтеза ранее не известных 3-К-этинил-6й"-6-оксоантра[1,9-а/]изоксазолов. Для реализации цели запланированы два альтернативных подхода. Первый путь предполагает введение ацетиленового фрагмента в молекулу изоксазолантрона методами кросс-сочеггания Соногаширы или Кастро. Второй маршрут заключается в том, что формирование изоксазоль-ного цикла происходит на завершающей стадии, после введения в молекулу этинильного фрагмента.

Поставленные задачи:

1. Определить диапазон реакций кросс-сочетания Соногаширы и Кастро 3-иодпроизводных изоксазолантрона с алкинами-1 и их медными солями в синтезе ацетиленовых производных 6//-6-оксоантра[ 1,9-с</]изоксазола.

2. Исследовать альтернативную возможность получения ацетиленовых производных изоксазолантрона через соли 2-Я-этинил-9,10-антрахинон-1-диазония.

В качестве исходных соединений для реакций кросс-сочетания Соногаширы и Кастро были синтезированы 3-иод-5-я-(л<-)толуидано-6№антра[1,9-сс?]изоксазол-6-оны. Для изучения реакционной способности солей 2-R-этинил-9,10-антрахинон-1 -диазония был синтезирован другой тип субстратов - 1 -aMHHO-2-R-3THHiui-4-R'-9,10-антрахиноны, где R = Alk, Ar, Het и Н; R' = ОН, ОАс, NH-«-(^-)CH3C6H4.

В работе использованы базовые методы, по применению которых в нашей лаборатории накоплен большой опыт. К ним относятся реакции кросс-сочетания в различных вариантах, а также реакция диазотирования бг^.-аминоэтиниларенов и -гетаренов.

Результаты работы, выносимые на защиту. Установлено, что при введении этинильного фрагмента в молекулу 6Я-6-оксоантра[1,9-с^изоксазола методами Соногаширы и Кастро в первом случае происходит восстановительное раскрытие изоксазольного цикла, а во втором имеют место каскадные реакции с образованием нафто[2,3-^]индол-6,11-дионов, что является новым типом рециклизации изоксазолантронов.

На широком круге примеров исследована реакция диазотирования замещённых 1-амино-2-К-этинил-9,10-антрахинонов, содержащих донорные и акцепторные заместители при ацетиленовом фрагменте.

Выявлены факторы, варьированием которых можно изменять реакционную способность выг/.-ацетиленилдиазониевых солей 9,10-антрахипона, что позволило выйти на целевые 3-К-этинил-6Я-6-оксоантра[1,9-сй]изоксазолы или 1Я-нафто[2,3-#]индазол-6,11-дионы.

Научная новизна и практическая значимость работы. Показано, что прямое введение в молекулу 3-иод-5-«-(м-)толуидино-бЯ-6-оксоантра[1,9-с<^]изоксазолов ацетиленового остатка методом Кастро приводит к рециклизации и образованию 5-и-(,м-)толуидино-2-фенил-1Я-нафто[2,3-^]индол-6,11-дионов. Найденная рециклизация представляет собой сложные и последовательные каскадные превращения, включающие стадии восстановительного раскрытия изоксазольного цикла, кросс-сочетания виц-аминоиодидов-9,10-антрахинона с ацетиленидом меди и Си-катализируемого образования пиррольного цикла.

Методом последовательных превращений виг/.-аминоацетиленил-9,10-антрахинонов синтезированы целевые 3-ацетиленил-6Я-6-оксоантра[1,9-а?]изоксазолы.

Найдено, что в условиях реакции диазотирования 1-амино-2-

ацетиленил-4-замещённых-9,10-антрахинонов могут быть получены продукты различного состава: 1Я-нафто[2,3-£]индазол-6,11-дионы или стабилизированные соли диазония, трансформация последних приводит к 3-ацетиленил-6//-6-оксоантра[ 1,9-сс/]изоксазолам. Направление превращения зависит как от структуры заместителей антрахинонового ядра, так и от природы функций при ацетиленовом фрагменте.

Опубликованные работы и апробация результатов. Основной материал диссертации опубликован в 3 статьях (Tetrahedron Letters (2007), The Journal of Organic Chemistry (2011) и Известия АН. Серия химическая (2012)) и тезисах 3 докладов.

Работа изложена на 138 страницах печатного текста. Первая глава (литературный обзор) посвящена синтезу и функционализациям пери-конденсированных изоксазолантронов и их производных; вторая - изложению и обсуждению результатов собственных исследований; экспериментальные данные приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, а также благодарностями и списком литературы, включающем 117 наименований.

Основное содержание работы

1. Изучение кросс-сочетания 3-иод-6//-6-оксоантра[1,9-с</]шоксазолов с алкинами-1 и их медными солями в условиях реакций Соногаширы и Кастро

Два основных варианта замещения атома галогена в ароматическом ядре на этинильную группу сводятся к реакциям Кастро и Соногаширы.

В стандартных условиях ацетиленвдного синтеза по методу Кастро взаимодействие 3-иодизоксазолов 1„_,„_ с фенилацетиленидом меди в кипящем пиридине не приводило к целевым 3-фенилэтинил-5-и-(.м-)толуидино-6#-антра[ 1,9-сй/]изоксазол-6-онам 2а„.,ам_.

Продуктами реакции являлись нафто[2,3-£]индол-6,11-дионы Заи_,а.„_. По-видимому, превращение имеет сложный характер и протекает в режиме "one pot". Каскад превращений можно условно разделить на несколько стадий: Cu-промотируемое восстановительное раскрытие изоксазольного кольца, кросс-сочетание образовавшихся вм^.-аминоиодидов 4а„_,аЛ1. с ацетиле-нидом меди и нуклеофильное присоединение NH^-rpynnbi по С=С-связи аминоэтинилов 5а„.,а.и_ в заключительной фазе.

С целью проведения превращения в более мягких условиях и предотвращения раскрытия изокса-зольного цикла в исходных соединениях, изоксазолантроны 1„.,.м_ ввели в реакцию с фенилацетиленом в условиях кросс-сочетания Соногаширы. Однако и в этом случае наблюдали образование продуктов раскрытия гетероцикла. Выделены 1-амино-2-фенилэтинил-4-«-(л(-)толуидино-9,10-антрахиноны 5ая_,а„. с выходами 62 и 65% соответственно.

Возникает вопрос, в какой последовательности происходят превращения? Можно ожидать два пути. Путь А предполагает предварительное раскрытие изоксазольного цикла с последующим кросс-сочетанием с ацетиле-нидом меди или фенилацетиленом. Путь Б, напротив, подразумевает введение этинильного фрагмента в молекулу изоксазолантрона с последующим раскрытием цикла. Контрольные опыты показали, что превращения протекают по пути А.

2. Альтернативный путь синтеза 3-Я-этинил-6//-6-оксоантра[1,9-£'</|изоксазолов с использованием солей 2-К-этинил-9,10-антрахипон-1-диазония

Поскольку кросс-сочетание галогенидов изоксазолантронов в условиях реакций Соногаширы и Кастро протекает в нежелательном направлении, мы обратились к второму из запланированных подходов, в котором формирование изоксазольного цикла происходит на заключительной стадии. Реализация такого маршрута включает предварительный синтез 1-амино-2-11-этинил-9,10-антрахинонов, введение их в реакцию диазотирования, замещение диазогруппы азидной и циклизацию под действием температуры в целевые ацетиленилизоксазолантроны. Однако, диазотирование виц,-

I = фенил ацетилен, РсКРРЬ,)2С12. Си1, Е(3Ы

амшюэтинилантрахинонов может быть осложнено, поскольку известно, что в условиях реакции соли диазония выг/.-ацетиленил-9,10-антрахинонов вовлекаются в процесс внутримолекулярной циклизации с образованием нафтоциннолинов и нафтоиндазолов.

2.1.1. Диазотирование 1-амино-2-Я-ацетиленил-4-я-(.и-)толуидино-9,10-антрахннонов, введение образовавшихся солей диазопия

в реакцию с №N3 В качестве диазотирующего агента был выбран амилнитрит, реакцию проводили при комнатной температуре. В течение 20-55 минут происходила полная трансформация аминов 5а„.,аи.,б„.,би.,г^ в соли диазония.

в-д - и-толуидино

№ Время реакции диаютирования, Выход, Следует отметить, что для

мин.; комнатная температура % успешного диазотирования 1-

6а„ 45 93

6а.. 30 81 амино-2-[(2,3,5,6-тетраметил-

6б„. 30 88 фенил)-1 -этинил]-4-(и-

66.. 30 87 толуидино)-9,10-антрахинона

6в 120 (температура реакции 50 °С) 94 5в потребовалось увеличение

6г 20 47 температуры реакционной

6д 55 60 массы до 50 °С, а время взаи-

модействия составило 2 ч. Реализация такого подхода стала возможна за счёт донорного влияния заместителя в положении 4 антрахинонового ядра, поскольку +А/-эффект

толуидино-группы оказывает стабилизирующее действие на соль

диазония, что позволяет заместить диазогруппу азидной.

СНзСОО

Делокализация положительного заряда диазогруппы такова, что её циклизация с участием этинильного фрагмента не происходит даже при повышенной температуре (50 °С) в течение длительного (2 ч) периода времени (диазотирование амина 5в).

1 -Азидо-2-К-этинил-4-и-(,м-)толуидино-9,10-антрахиноны 6а„_,ал_,б„.,б„.,в-д получали действием на растворы солей диазония двойного избытка №N3 (выход 47-94%, в пересчёте на амин).

В силу особенностей природы полученных азидов, уже на стадии выделения последние имели примесь соответствующих изоксазолантронов, образующихся в результате отщепления молекулы N2 и замыкания изокса-зольного кольца. Попытки очистки приводили к ещё большему образованию продуктов циклизации. Поэтому доказательство строения 1 -азидо-2-Я-этинил-4-н-(л<-)толуидино-9,10-антрахинонов ограничено данными ИК-спектров и дальнейшими превращениями.

2.1.2. Термическая циклизация 1-азидо-2-К-этинил-

9,10-антрахинонов в 6//-6-оксоантра[1,9-о/]изоксазолы

Циклизацию азидов 6а„.,а.„.,б„_,би_,в-д проводили в кипящем толуоле в течение 3-15 минут. Выходы целевых этинилизоксазолантронов 2а„.,а„.,б„. ,б.и.,в-д составили 64-83%.

№ Время, мин. Выход, %

2а» 13 82

2а» 5 81

26» 5 81

26» 5 83

2в 10 67

2г 3 64

2д 5 80

О Н№

Результаты, полученные в ходе синтеза 3-11-этинил-5-и-(д(-)толуидино-6Я-антра[1,9-с^/]изоксазол-б-онов показали, что природа заместителя при ацетиленовом фрагменте не оказывает заметного влияния на направление трансформации.

2.2. Синтез 3-11-этинил-6Я-6-оксоантра[1,9-с</]изоксазолов, несущих в положении 5 заместитель с менее выраженным +М-эффектом (ОАс)

Для систематического исследования обнаруженных превращений требовалось расширить ряд примеров, вовлекаемых в реакцию диазотирова-ния, который бы включал 1-амино-2-11-этинил-9,10-антрахиноны, несущие заместитель с менее выраженным +М-зффектом (ОАс) в положении 4 ан-трахинонового ядра.

2.2.1. Диазотирование 1-амино-2-К-этинил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов с акцепторными заместителями, введение образовавшихся солей диазония в реакцию с №N3

Диазотирование 1-амино-4-ацетокси-2-фенилэтинил-9,10-антрахинона 7а трехкратным избытком амилнитрита в уксусной кислоте при комнатной температуре приводило к образованию соли диазония (метод а), действием

на последнюю получен 1- азидо-4-гидрокси-2-фенилэтинил-9,10-антрахинон 8а (40%). Время реакции диазотирования составило 48 часов. В ИК-спектре полученного азида проявляются характеристичные полосы валентных колебаний 1633,1670 (С=0); 2129 (Ы3); 2210 (С^С).

Для сокращения времени реакции диазотирования и увеличения выходов продуктов, амины 7а,е-и диазотировали при комнатной температуре нитрозилсерной кислотой в течение 15-30 минут (метод б). На растворы солей диазония действовали №N3 (выход, считая на исходный амин, 8291%).

/: амилнитрит, АсОН (метод а); и: КаИОг/НгЗО^ АсОН (метод б).

—0(Я)' ~0"Вг (е)' 0~К°2 (3)' Н(н)

Л"« Время реакции диазоти- Выход, % (метод а) 82 Во всех случаях получали 1-

рования (метод а), мин. 30 азидо-4-гидрокси-2-11-этинил-

8а 48 ч. (метод б) 40 (метод 6) 9,10-антрахиноны 8а,е-и. Следует

8е 30 88 отметить, что в условиях превра-

8ж 15 88 щения происходило снятие

8з 30 84 ацильной защиты.

8и 15 91

2.2.2. Термическая циклизация 1- азидо-2-К-этинил-4-гидрокси-9,10-антрахинонов в 3-К-этинил-5-гидрокси-6//-6-оксоантра-[1,9-с</]изоксазолы

Азиды 8а,е-и гладко циклизовались в целевые 5-гидрокси-3-Я-этинил-6//-антра[ 1,9-сс(]изоксазол-6-оны 9а,е-" и кипячением в толуоле

в течение 25-40 минут (азид 8ж кипятили в течение 3 ч.) (55-84%).

о N3 А, .к кипячение I толуол

8я,е-и О ОН 9а,е-и

-О«- -о ? а

№ Время реакции циклизации, мин. Выход, %

9а 40 70

9е 20 84

9ж 180 81

9з 40 55

9и 25 83

2.3. Диазотирование 1-амино-2-Я-этинил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов, несущих донорные заместители при тройной связи

Следующим этапом исследования явилось изучение реакции диазоти-рования ряда алкинов с донорными заместителями 7в,г,к, среди которых есть представители с ареновым (7в,г) и гетареновым фрагментом (7к). Общее увеличение электронной плотности тройной связи за счёт донорного эффекта заместителя может способствовать образованию циклических продуктов в условиях реакции диазотирования.

/: амилнигрит, АсОН, комн. температура (метод а); и: МаХ'О^/Н^Од АсОН, комн. температура (лютое) 6).

Диазотирование 1 -амино-4-ацетокси-2-[(4-метоксифенил)этинил]-9,10-антрахинона 7г действием нитрозилсерной кислоты в течение 5 минут (метод б) заканчивалось образованием гетероциклического продукта (89%).

Применение более мягкого диазотирующего агента - амилнитрита (метод а) приводило к увеличению времени реакции до 32 ч, но структура продукта сохранялась (70%).

Принимая во внимание влияние природы заместителей на путь реакции, учитывая возможность циклизации вицинальных этинильных производных диазониевых солей как по 5-exo-dig-, так и по 6-endo-dig-мaplЩ)yтy, а также данные свидетельствующие о возможности образования смеси пяти- и шес-тичленных продуктов, для доказательства строения полученного соединения были привлечены расчетные и экспериментальные методы с использованием гетероядерной корреляционной спектроскопии через несколько связей (НМВС).

Спектры НМВС, записанные в ДМСО-с16 при 50 °С, однозначно подтверждают пятичленную структуру гетероцшсла Юг, а не шестичленную (11г). В частности, атом карбонила С(12) в этом эксперименте коррелирует с о-протонами кольца анизола, а не с Н(4) протоном антрахинонового ядра. Такая корреляция была бы невозможна для альтернативной шестичленной структуры.

Диазотирование 1-амино-4-ацетокси-2-[(2,3,5,6-тетраметилфенил-1)-этинил]-9,10-антрахинона 7в и I-амино-4-ацетокси-2-[( 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этинил]-9,10-антрахинона 7к нитрозилсерной кислотой приводило к циклическим продуктам. Отличительной особенностью реакции явилось образование смеси О-ацетоксипроизводных 10в,к и свободных фенолов 12в,к (для в - в соотношении 10:1, для к - в соотношении 1:1, по данным ЯМР !Н).

(к). ИаИОг/НгКОл АсОН, комн. температура (метод в).

Препаративной хроматографией (многократное разделение) удалось выделить индивидуальное соединение 10в.

5-Ацетокси-3-[1,5-диметил-1Я-пиразол-4-карбонил]-1Я-нафто[2,3-£]индазол-6,11-дион 10к и 5-гидрокси-3-[1,5-диметил-1//-пиразол-4-карбонил]-1Д-нафто[2,3^]индазол-6,11-дион 12к, образовавшиеся в ходе реакции диазотирования в соотношении 1:1, разделить не удалось. Суммарный выход 10к и 12к составил 74%. Щелочной гидролиз этой смеси привел к полной конверсии в деацилированный продукт 12к (72%).

Опираясь на полученные результаты, можно говорить о тонком влиянии электронных факторов на реакционную способность виц,-

ацетиленилдиазониевых солей 9,10-антрахинона. Во-первых, донорные группы (Д), увеличивая электронную плотность алкинового фрагмента, способствуют циклизации в нафто-индазолы. Во-вторых, акцепторная группа (А) может облегчить гидролиз сложноэфирной группы при атоме 4 антрахинонового ядра. Образовавшаяся НО-группа обеспечивает более сильную стабилизацию диазониевой соли (по сравнению с ОАс) и предотвращает циклизацию диазониевой группы по связи ОС.

Во втором сценарии быстрый уход ацильной

группы предопределяет протекание реакции: более электрон-дефицитные субстраты 7а,е-и не подвергаются электрофильной циклизации. Напротив, когда группа ОАс остаётся нетронутой в электрон-донорных субстратах 7в,г,к - диазогруппа не стабилизируется гидроксильной функцией при С(4) и реагирует со смежной тройной связью. Это объясняет различие в реакционной способности солей диазония, получаемых в условиях реакции диазо-тирования аминов 5г (ЫНЯ-группа в положении 4 антрахинонового ядра) и 7г (АсО-группа в положении 4 антрахинонового ядра).

Таким образом, на основании проведённого исследования разработан удобный метод синтеза труднодоступных, ранее не известных ацетиленовых производных 6Я-б-оксоантра[ 1,9-«/]изоксазолов.

Выводы

1. Синтезирована серия новых 2-ацетиленилзамещённых Ьамино-4-R-

9.10-антрахинонов с алкильными, арильными и гетарильными заместителями как донорного, так и акцепторного характера.

2. Открыта дигидрорециклизация 3-иодизоксазолантронов в условиях синтеза Кастро (в присутствии ROCCu), протекающая в режиме «one pot», включающая стадии раскрытия изоксазольного цикла, кросс-сочетания образовавшегося виу.-аминоиодида с ацетиленидом меди (I) и циклизации виг/.-аминоэтинила в 3-К-ароил-5-К'-нафто[2,3-^]индол-

6.11-дионы. Вьмвлено, что раскрытие изоксазольного цикла происходит под влиянием ацетиленида меди (I).

3. Показано, что введение замещённых 3-иод-6Я-6-оксоавтра[1,9-сг/]изоксазолов в реакцию кросс-сочетания Соногаширы (в присутствии ROCH) приводит к восстановительному Си(1)-промотируемому рас-

крытию шоксазольного цикла с образованием 1-амино-2-11-этинил-9,10-антрахинонов.

4. На широком круге примеров солей 2-Ы-этинил-9,10-антрахинон-1 -диазония, несущих как донорные, так и акцепторные заместители исследована их реакционная способность, показана её зависимость от природы заместителей при этинильном фрагменте и в положении 4 ан-трахинонового ядра:

а. Обнаружено, что заместители с выраженным +М-эффектом (ИНАг,

ОН) в положении 4 антрахинонового ядра способствуют стабилизации соли диазония, что препятствует циклизации диазониевой группы по связи ОС.

б. Заместители с менее выраженным +А/-эффекгом (ОАс) в положении

4 антрахинонового ядра способствуют электрофильной циклизации с образованием 1//-нафто[2,3-^]индазол-6,11-дионов.

в. Этинильные фрагменты акцепторного характера препятствуют цик-

лизации диазониевой группы по связи ОС.

г. Электронодонорные заместители этинильного фрагмента, увеличивая

общую электронную плотность тройной связи ацетиленовой функции, напротив, способствуют циклизации диазониевой группы по связи С=С.

5. Разработан удобный способ получения ранее не доступных замещённых 3-ацетиленил-5Я-6Я-6-оксоантра[1,9-с^изоксазолов, на основе реакций диазотирования 1 -амино-2-11-этинил-4-11'-9,10-антрахинонов нитритом натрия или амилнитритом, последующего замещения диазогруппы азидной и внутримолекулярной циклизации на завершающей стадии.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. S.F. Vasilevsky, L.M. Gornostaev, A.A. Stepanov, E.V. Arnold, I.V. Ala-bugin. Unmasking of aminoanthraquinone moiety through a ring-opening in the presence of copper salts and a subsequent cross-coupling/recyclization cascade // Tett. Let. - 2007. - V. 48. - P. 1867-1870.

2. A.A. Stepanov, L.M. Gornostaev, S.F. Vasilevsky, E.V. Arnold, V.I. Mamatyuk, D.S. Fadeev, B. Gold, and I.V. Alabugin. Chameleonic Reactivity of Vicinal Diazonium Salt of Acetylenyl-9,10-anthraquinones: Synthetic Application toward Two Heterocyclic Targets // J. Org. Chem. - 2011. - V. 76.-№21.-P. 8737-8748.

3. С.Ф. Василевский, A.A. Степанов, Д.С. Фадеев. Двойственная реакционная способность диазониевых солей, образуемых 1-амино-2-ацетиленил-9,10-антрахинонами // Изв. АН. Сер. Хим. - 2012. - № 11. -С. 2071-2078.

Основные результаты диссертации докладывались на следующих

конференциях:

1. L.M. Gornostaev, V.A. Beresnev, T.N. Lavrikova, A.A. Stepanov, S.F. Vasilevsky. Synthesis of pyrroloantraquinones and molecular rearrangements of 3-N-nitrosoalkylaminoantra[ 1,9-cd]isoxazol-6-ones // 9th Ibn Sina Int. Conf. of Heter. Chem., 11-14 Dec., - 2004, Shaim El-Sheikh, Egypt, -P. 54.

2. S.F. Vasilevsky, A.A.Stepanov. Unknown Directions in Well-known Reactions of Compounds with Triple Bonds // 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, 27-30. August, - 2006, Thessaloniki, Greece, - P. 77.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ.л. Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова. 630090, Новосибирск, 90, пр.акад. Лаврентьева, 9.

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук

На правах рукописи

Степанов Александр Александрович

СИНТЕЗ ПЕРВЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ АЦЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6#-6-ОКСОАНТРА[1,9-а/1ИЗОКСАЗОЛОВ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЁННЫХ 9ДО-АНТРАХИНОНОВ

02.00.03-органическая химия

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. Василевский Сергей Францевич

Новосибирск 2013

Оглавление

Введение............................................................................... 4

Глава 1 Синтез и функционализация /^^//-конденсированных

изоксазолантронов и их производных (литературный обзор) 7

1.1 Синтез изоксазолантронов................................................. 7

1.1.1 Синтез замещённых а-азидоантрахинонов,

предшественников изоксазолантронов........................... 13

1.1.1.1 Синтез 1 -азидо-9,10-антрахинонов из солей диазония 13

1.1.1.2 Нуклеофильное замещение галогенид-иона азидом натрия............................................................ 14

1.1.1.3 Нуклеофильное замещение нитрогруппы ионом N3 ... 16

1.2 Свойства изоксазолантронов............................................. 18

1.2.1 Реакции с сохранением изоксазольного цикла (функционализация).............................................. 18

1.2.1.1 Реакции с №нуклеофилами......................................................................18

1.2.1.2 Реакции с О- и 8-нуклеофилами..........................................................25

1.2.1.3 Реакции с С-нуклеофилами......................................................................28

1.2.1.4 Реакции с неорганическими нуютеофилами..............................31

1.2.2 Реакции, протекающие с раскрытием изоксазольного цикла 32

1.2.3 Применение изоксазолантронов......................................................................45

Глава 2 Синтез первых представителей ацетиленовых

производных 6//-6-оксоантра[1,9-а/] изоксазолов (обсуждение результатов)....................................... 47

2.1 Изучение кросс-сочетания 3-иод-6#-6-оксоантра[1,9-с</]изоксазолов с алкинами-1 и их медными солями в условиях реакций Соногаширы и Кастро...... 49

2.1.1 Синтез исходных 3-иод-5-замещённых-6Я-6-оксо-антра [ 1,9-сс[\ изоксазолов............................................. 49

2.1.2 Кросс-сочетание 3-иод-5-я-(л/-)толуидино-6//-6-оксо-антра[1,9-сс(]изоксазолов с фенилацетиленидом меди (I) и фенилацетиленом...................................................... 50

2.2 Альтернативный путь синтеза 3-11-этинил-6//-6-оксоантра[ 1,9-о/]изоксазолов с использованием солей 2-11-этинил-9,10-антрахинон-1 -диазония 56 2.2.1 Синтез арил(гетарил)галогенидов и терминальных

ацетиленов............................................................ 56

2.2.2.Синтез 3-К-этинил-5-«-(л/-)толуидино-6//-6-оксоантра[1,9-сс[\ изоксазолов.......................................................... 57

2.2.2.1 Синтез 1-амино-2-ацетиленил-4-и-(л/-)толуидино-9,10-антрахинонов...................................................... 57

2.2.2.2 Диазотирование 1-амино-2-К-ацетиленил-4-л-(л/-)толуидино-9,10-антрахинонов, замещение диазо-группы азидной и циклизация азидоантрахинонов в вН-6-оксоантра[1,9-сй(]изоксазолы................................ 58

2.2.3 Введение в реакцию диазотирования 1 -амино-4-ацетокси-

2-К-этинил-9,10-антрахинонов................................... 62

2.2.3.1 Синтез 1-амино-2-ацетиленил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов...................................................... 62

2.2.3.2 Диазотирование 1 -амино-2-К-этинил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов с акцепторными заместителями при тройной связи, замещение диазо-группы азидной и циклизация азидоантрахинонов в бЯ-б-оксоантра-[1,9-сй(]изоксазолы.............................................. 64

2.2.3.3 Диазотирование 1-амино-2-К-этинил-4-ацетокси-9,10-антрахинонов с донорными заместителями при тройной связи..................................................... 66

Глава 3 Экспериментальная часть............................................ 79

Благодарности..............................................................................................................................................122

Выводы................................................................................................................................................................123

Список сокращений..............................................................................................................................125

Список литературы................................................................................................................................126

Введение

Хиноны и их производные - один из важнейших классов органических соединений, представители которого участвуют в процессах переноса электронов, что наряду с широкой распространённостью в природе обуславливает их активное вовлечение в биологические процессы.

Полусинтетические антрациклиновые антибиотики нашли применение в качестве противораковых препаратов (Доксорубицин, Эпирубицин). В то же время, синтетические антрахиноны, аннелированные с азотистыми гетероциклами, обладают противоопухолевыми свойствами [1-3].

Рассматривая структуры соединений, проявляющих высокую биологическую активность, нельзя не отметить, что всё чаще выявляются производные, в составе которых сочетаются два или более структурных фрагмента различных типов. В связи с этим понятным становится стремление химиков осуществить дизайн и синтез соединений, содержащих блоки разной природы. Примером таких структур могут служить азаантрацендионы и азаантрапиразолы, для которых выявлена высокая противораковая активность [1] или изоксазолантроны, которые обладают ингибирующим действием против инфекций, вызываемых вирусом гепатита С [4]. А производные 9,10-антрахинона, имеющие в своём составе алкиновый фрагмент (Оупегтст А и ипс1а1атуст), являются противораковыми агентами с низкой токсичностью [2, 5, 6].

Цель настоящей работы заключалась в поиске методов синтеза ранее не известных 3-К-этинил-6#-6-оксоантра[1,9-с£/]изоксазолов. Для реализации цели запланированы два альтернативных подхода. Первый путь предполагает введение ацетиленового фрагмента в молекулу изоксазолантрона методами кросс-сочетания Соногаширы или Кастро. Второй маршрут заключается в том, что формирование изоксазольного цикла происходит на завершающей стадии, после введения в молекулу этинильного фрагмента.

Для осуществления цели сформулированы задачи:

1. Определить диапазон реакций кросс-сочетания Соногаширы и Кастро 3-иодпроизводных изоксазолантрона в синтезе ацетиленовых производных 6Я-6-оксоантра[1,9-сй^изоксазола.

2. Исследовать альтернативную возможность получения ацетиленовых производных изоксазолантрона через соли 2-Б1-этинил-9,10-антрахинон-1-диазония.

В качестве исходных соединений для введения в реакции кросс-сочетания Соногаширы и Кастро были синтезированы З-иод-5-я-(л/-)толуидино-6Я-6-оксоантра[1,9-сс/]изоксазолы. Для изучения реакционной способности солей 2-Б1-этинил-9,10-антрахинон-1-диазония был синтезирован другой тип субстратов - 1 -амино-2-Я-этинил-4-К'-9,10-антрахиноны, где Я = А1к, Аг, Не! и Н; Я' = ОН, ОАс, КН-/7-0-)СН3С6Н4.

В работе использованы базовые методы, по применению которых в нашей лаборатории накоплен большой опыт. К ним относятся реакции кросс-сочетания в различных вариантах [7, 8], а также реакция диазотирования вш/.-аминоэтиниларенов и -гетаренов [9].

Установлено, что при введении этинильного фрагмента в молекулу 6Н-6-оксоантра[1,9-а/]изоксазола методами Соногаширы [10] и Кастро [11-13] в первом случае происходит восстановительное раскрытие изоксазольного цикла, а во втором имеют место каскадные реакции с образованием нафто[2,3-^]индол-6,11-дионов, что является новым типом дигидрорециклизации изоксазолантронов.

На широком круге примеров исследована реакция диазотирования замещённых 1-амино-2-11-этинил-9,10-антрахинонов, содержащих донорные и акцепторные заместители при ацетиленовом фрагменте.

Выявлены факторы, варьированием которых можно изменять реакционную способность вш/.-ацетиленилдиазониевых солей 9,10-антрахинона, что позволило выйти на целевые 3-Я-этинил-6//-6-оксоантра[1,9-с£/]изоксазолы или 1Я-нафто[2,3^]индазол-6,11-дионы.

Настоящая работа выполнена в группе Спин-меченых и ацетиленовых соединений в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского Сибирского отделения Российской академии наук в соответствии с темами Приоритетного направления V.41. Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения. Программа V.41.1. Медицинская химия и фармакология как научная основа разработки лекарственных препаратов новых поколений. V.41.1.2. Ацетиленовый синтез в получении фармакологически перспективных агентов. И Приоритетного направления V.44. Фундаментальные основы химии. Программа V.44.1. Изучение физическими методами, включая методы квантовой химии, спиновых меток, спиновой химии и MP-томографии, элементарных процессов в химии и физико-химических свойств веществ, материалов и биологических объектов.

Исследования проводились при поддержке грантами РФФИ 07-03-00048-а (2007-2009) и 10-03-00257-а (2010-2012); Междисциплинарными грантами СО РАН №53 (2007-2009) и №93 (2009-2011); грантом ОХНМ РАН 5.9.3. (2009-2012); Интеграционным грантом СО РАН №32 (2006-2008); Химического сервисного центра СО РАН.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи (Tetrahedron Letters (2007) [14], The Journal of Organic Chemistry (2011) [15] и Известия АН. Серия химическая (2012) [16]) и тезисы трёх докладов, представленных на российских и международных конференциях (два приглашённых и один устный доклады).

Работа изложена на 138 страницах печатного текста. Первая глава (литературный обзор) посвящена синтезу и функционализациям пери-конденсированных изоксазолантронов и их производных; вторая -изложению и обсуждению результатов собственных исследований; экспериментальные данные приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами, а также благодарностями и списком литературы.

Как из копеек составляются рубли, так и из крупинок прочитанного составляется знание

В.И.Даль

Глава 1 Синтез и функционализация ле/ш-конденсированных изоксазолантронов и их производных

(литературный обзор)

1.1 Синтез изоксазолантронов

Первые сведения о синтезе изоксазолантронов появились в начале прошлого века [17, 18] в ходе изучения термического разложения моно- и диазидоантрахинонов. Механизм реакции был рассмотрен значительно позже (1968-1977гг.) параллельно двумя группами учёных [19-22] на примере арилазидов. На сегодняшний день получение 6Я-6-оксоантра[1,9-сб^изоксазолов из 1-азидоантрахинонов остаётся основным и наиболее универсальным методом синтеза.

Образование циклических продуктов 1 из замещённых фенилазидов 2 с ненасыщенными о-заместителями обусловлено склонностью производных 2 к термическому разложению [22].

N©

II

N Y N—'Y

Х

пиролиз

^2 чх

Примером таких субстратов 2 могут быть азиды, включающие группу -Х=У: карбонильные, фенильные, тиофенильные, фенилсульфонильные и азометиновые производные, а также содержащие нитрогруппу, пиролиз которых приводит к соответствующим циклическим продуктам 1.

Ранее считалось [23, 24], что образование изоксазолов 3 из о-азидоацилбензолов 4 протекает через стадию образования нитренов 5,

которые стабилизируются путём внутримолекулярного взаимодействия электрофильного нитренового азота с нуклеофильным атомом кислорода карбонильной группы.

/ ^

е

N

// N

-Ы2

Н

При этом не исключалась вероятность того, что распад азидовинилкетона и замыкание изоксазольного цикла могут протекать синхронно.

Размышляя о пути протекания циклизации, Ь.К. Эуа11 и коллеги приводят схему, в которой замыкание изоксазольного кольца обеспечивается не наличием свободной пары электронов на атоме кислорода карбонильной группы, а согласованной реорганизацией я-связей параллельно с отщеплением молекулы азота [19,20].

N°

J

( N 0>

К пиролиз -¡^ *

\

-я

Подобная согласованная миграция электронов возможна только в случае планарного расположения азидо- и карбонильной групп относительно ароматического кольца.

Учитывая высокую селективность термического превращения азидов 6 в 6Я-6-оксоантра[1,9-с<^]изоксазолы 7, можно предположить, что и в ряду 9,10-антрахинона образование связи азот-кислород протекает синхронно с отщеплением молекулы азота [25], а не через стадию образования нитрена.

©

о

3

V

-к,

о

Как и в случае азидов ряда бензола, орбитали 1-азидо- и кето-групп лежат в одной плоскости с антрахиноновой системой. Более высокие температуры или более продолжительное время реакции для 2-замещённых 1-азидо-9,Ю-антрахинонов объясняются стерическими затруднениями для достижения плоского переходного состояния [26].

Было показано, что наиболее удобными органическими растворителями для термической трансформации азидов в изоксазолантроны являются бензол, толуол, ксилол, дихлорбензол, диоксан [27].

Согласованный механизм циклообразования, в котором замыкание изоксазольного цикла и потеря азота происходят синхронно, должен включать стадию нуклеофильной атаки атома кислорода карбонильной группы на атом азота, непосредственно связанный с ароматическим ядром А.

Я

В таком случае донорные заместители в положении 4 ядра В должны увеличивать скорость конверсии, а акцепторные - замедлять.

Однако в ходе эксперимента было установлено [21], что донорные функции замедляют конверсию, а акцепторные - ускоряют. Кроме того,

показано, что полярность растворителя слабо влияет на время трансформации (20% при переходе от декалина к ДМФА). С учётом этого, а также принимая во внимание способность азидо- и карбонильной групп вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения [28], J.H. Hall и соавторы [21] предлагают следующий механизм образования 1,2-бензизоксазолов:

Аг

©

^^ N—N 0

о

медленно Аг

**

Такой механизм предполагает нуклеофильную атаку терминального атома азота азидо-группы по атому углерода карбонильной группы в исходном азиде 8. В этом случае образуется бициклический интермедиат 9**, который далее элиминирует молекулу азота, превращаясь в 1,2-бензоксазол 10. Такой механизм объясняет, почему донорные заместители в Аг-фрагменте замедляют реакцию, а акцепторные - ускоряют.

Однако, одним из доводов против существования 1,3-диполярного переходного состояния 9** может быть необходимость изгиба азидогруппы для его реализации. Тем не менее, расчёты молекулярных орбиталей показали, что разница энергий между линейной и изогнутой формами азидогруппы не велика [21].

Тем не менее, в работе [19] Ь.К. ЭуаП подвергает подобный механизм обоснованной критике. Пиролиз 2-пиловаилфенилазида 11, т/?е/я-бутильная функция в котором стерически блокирует возможность 1,3-диполярного

присоединения азида к атому углерода карбонильной группы, приводит к образованию 3-т/?ега-бутилбензо[с]изоксазола 12.

N

©

//

N

//

11

При этом, Ь.К. БуаИ не отрицает возможности реализации реакции через образование бициклического интермедиата для всего многообразия о-замещённых азидов.

По-видимому, для установления механизма реакции образования изоксазолантронов из замещённых 1 -азидо-9,10-антрахинонов требуются дополнительные исследования.

Примером получения изоксазолантронов без стадии образования азида, может быть своеобразное превращение 2-изопропил-1-нитро-9,10-антрахинона 13 в 3-метильное производное изоксазолантрона 14 под действием олеума.

N СН3

Предложенный механизм ангулярного аннелирования изоксазольного цикла включает возникновение катиона антрахинонизоксазола 13к, несущего

положительный заряд в (З-положении антрахинонового ядра, перемещение туда метальной группы при перегруппировке Вагнера-Меервейна и элиминирование ацетил-катиона с генерированием 3-метилпроизводного изоксазолантрона. Целевой продукт получают с выходом 55%. Также установлено, что при добавлении в олеум серы выход увеличивается до 67% [29]. Однако, такой метод носит частный характер и не может быть применён для производных 1-нитро-9,10-антрахинона с заместителями, чувствительными к действию олеума.

1.1.1 Синтез замещённых а-азидоантрахинонов, предшественников изоксазолантронов

Практически наиболее значимым методом синтеза изоксазолантронов является реакция превращения 1-азидо-9,10-антрахинонов под действием температуры или облучения.

1.1.1.1 Синтез 1-азидо-9Д0-антрахинонов из солей диазония

Синтез азидов осуществляется нуклеофильным замещением, главным образом, диазониевой группы, а также атомов фтора, хлора и а-нитрогруппы при действии азида натрия.

Введение в реакцию с солями арилдиазония 15 арилсульфамидов (реакция Датта-Уормолла) приводит к образованию целевых арилазидов 16 с высокими выходами (60-80%) [30].

о

© © ||

АгН, С1 + Н^—Б

15 ' II

О

\ /

А^3 + '5> 16

НО

У\ //

Для формирования азидогруппы из соли диазония может быть использован гидроксиламин в присутствии оснований [31].

но

N1 © 2 Н804

Ш2ОН -Н2804

Однако исторически первым и основным методом получения 1-азидо-9,10-антрахинонов 17 является замещение диазогруппы азидной [17,31,32].

N

НШ? или А1кОЫО НХ

79-95%

Диазотированием соответствующих аминов 18 алкилнитритом или нитрозилсерной кислотой в уксусной кислоте и последующим действием на полученный раствор солей дйазония 19 азидом натрия синтезируют азиды 17 с высокими выходами (79-95%)[25].

Реализация схемы получения азидоантрахинонов аминоантрахинон—>диазоантрахинон—>азидоантрахинон - может быть осложнена структурными особенностями исходных аминов. В частности, ввиду низкой основности аминоантрахинонов, их диазотирование, чаще вс�