2,3-дигидро-IH-1,5-бензодиазепиноны-2 и их свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ст-p.

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ

Глава 2. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ 2 ,3-ДИГИДР0-1Н-1,5-БШЗО

ДИАЗЕПИНОНОВ

2.1. Этиловые эфиры 2-(о-ашноаряламино)циклопентен-карбоновой кислоты и ее свойства

2.2. Синтез 2,3-дигидро-1,5-бекзсэдазешшонов методом восстановительной циклизация о-нитроацетоацетани-лидов

Глава 3. БРОНИРОВАНИЕ 1,5-бензодиазепинонов-2 '.

3.1. Бромирование 4-фенил-2^3'.гДйГйДро-1Н-1,5-бензо-диазепинона

3.2. Бромирование 4-п-метоксифенил-2,3-дигядро-1Н

1,5-бензо.диазепинона

3.3. Бромирование 8R- и 7Е-4-фенял-2,3-дигмдро-1Н

I,5-бензодиазепинонов

3.4. Бромирование 8R- и 7К-4-метил-2,3-дягидро-1Н

1,5-бензодиазепинонов

Глава 4. РЕАКЦИЯ А30С0ЧЕТАНИЯ 2,3-ЩЛГИДРО-IE-1,5

БЕКЗОДИАЗЕПИНОНОВ

4.1. Синтез и строение азопроизводных 1,5-бензо-дяазепинонов

4.2. Константы ионизации азопроизводных 1,5-бензо-диазепинонов-2 .И

Глава 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .П

5.1. Синтез 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодйазепинонов

5.2. Бромярование I,5-бензодиазепинонов

5.3. Синтез азопроизводных I,5-бензодиазепинонов-2.

ВЫВОДЫ

Одной из важных задач органической химии, отмеченных в решениях ГШ съезда КПСС, является разработка методов получения и исследования биологически активных соединений.

В последнее время возрос интерес к исследованию в области химии бензодиазепинонов. Это связано с тем, что среди этих соединений найдены транквилизаторы - вещества, обладающие аналитическим, седативным и антиконвульсивным действием. Имеются данные о том, что 1,5-бензодиазепиноны, в отличие от I,4-аналогов, нашедших широкое применение в медицине, обладают успокаивающим действием без побочных эффектов. Они не вызывают таких явлений, как расслабление мышц, повышение содержания сахара в крови, не влияют на пыхание и желудочно-кишечную активность. Однако свойства и реакционная способность I,5-бензодиазепинонов изучены недостаточно.

Поэтому исследование особенностей синтеза, химического поведения, тонкой структуры I,5-бензодиазепинонов-2 и продуктов их превращений имеет в настоящее время немаловажное значение.

Целью настоящей работы является разработка новых методов синтеза, изучение свойств и реакционной способности 1,5-бензо-диазепинонов.

В ходе исследования нами был предложен метод синтеза I,5-бензодиазепинонов с фиксированным положением заместителя, обнаружен пример кетемин-енаминной таутомерии для этиловых эфиров 2-(о-аминоариламино)циклопентанон-2-карбоновой кислоты, выделены стабильные формы енамана и кетимина. Основная часть работы посвящена изучению реакции бромирования I,5-бензодиазепинонов-2. Установлено влияние заместителей как в бензольном ядре, так и в положении 4 гетероциклического кольца на ориентацию вступления атома брома в молекулу. Бромирование I,5-бензодиазепинонов-2, содержащих заместители в положении 8, в сильно кислых средах в присутствии сульфата серебра протекает с образованием 7-бром-производных.

Показано, что реакция бромирования наиболее легко идет в положение 3 гетероцикла. Изучены некоторые реакции нуклеофильно-го замещения галогена. Исследована реакция азосочетания 1,5-бен-зодиазепинонов, строение и таутомерия З-арилазо-I,5-бензодиазе-пинонов. Некоторые азопроизводные 1,5-бензодиазепинонов представляют интерес в качестве пигментов .для полимеризационных смол и являются индикаторами в сильно щелочной среде.

Диссертация состоит из пяти глав, выводов и списка литературы.

В первой главе рассмотрены имеющиеся в литературе данные о синтезе и свойствах 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. Во второй главе приводятся данные об особенностях реакции замещенных о-фенилендиаминов и о-нитроанилинов с этиловыми эфирами ацетоуксусной, бензоилуксусной и циклопентанон-2-карбоновой кислот. Третья глава посвящена изучению реакции бромирования 1,5-бензодиазепинонов-2 различными бромирующими агентами.

Предметом четвертой главы .диссертации является синтез 3-фенилазопроизводных I,5-бензодиазепинонов-2 и изучение азогидра-зонной таутомерии. В пятой главе описана экспериментальная часть настоящей работы.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2,3-ДИГИДР0-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ-2

Значительный прогресс, достигнутый в последние годы в развития химия 2,3-дигядро-1,5-бензодиазепинонов-2, обусловлен главным образом открытием их ценных фармакологических свойств. Среди них найдены транквилизаторы /~*1-37, вещества, обладающие противоопухолевым /~4, 57» антиконвульсивным /~"67, психоседа-тивным и успокаивающим действием /"7-10J, а также инсектициды, акариациды /"II, 12 J и фунгициды /~13/.

Имеются данные о том, что I,5-бензодиазепины, в отличие от I,4-аналогов, широко применяемых в медицине, лишены в ряде случаев явления миорелаксации Z~I47.

I,5-бензодиазепины являются удобными моделями для выяснения стабильности семичленного цикла, его конформационных особенностей, таутомерии я цветности таких соединений /~15J.

Синтезу и свойствам 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов ранее был посвящен ряд обзоров /""I, 2, 16-207. Однако к настоящему времени появился новый обширный экспериментальный материал, который требует дополнительного рассмотрения с целью его обобщения и систематизации. Поэтому настоящий литературный обзор охватывает литературу за период с 1976 по 1982 года.

Одним из основных методов синтеза конденсированных 2,3-дигидро-IH-I,5-бензодиазепинонов-2 является взаимодействие ароматических и гетероциклических о-диаминов с циклическими и ациклическими jb-кетоэфирами. Процесс этот, однако, протекает настолько сложно, что не всегда можно предсказать структуру получающихся веществ. Тем не менее этот метод постоянно привлекает внимание исследователей, ввиду относительной простоты получения исходных веществ.

Так, в реакции ацетоуксусного эфира (АУЭ) с о-фенилен. диаминами, в зависимости от условий,удается выделить соответствующие 3-ариламинокротонаты, дигидро-I,5-бензодиазепиноны-2, 2-метил-бензимидазолы и 1-изопропенилбензимидазолоны-2. Кроме того, были обнаружены случаи смещения .двойной связи и образования изомерных бензодиазепинонов /~21, 22, 237.

В случае несимметричных .диаминов реакция осложняется альтернативной возможностью первичной атаки по одному или другому атому углерода карбонильной группы АУЭ, в результате чего можно ожидать образования изомерных имидазолонов и бензодиазепинонов.

В литературе имеются противоречивые данные о взаимодействии оч^енилендиамина о ацетоуксусным эфиром.

В ранних работах /""24, 25J отмечалось, что конденсация аминогруппы диамина с карбонильной группой этого эфира протекает в мягких условиях и приводит к образованию этилового эфира

3-(2-аминоанилина)-кротоновой кислоты (3).

Если реакцию проводить в органическом растворителе при нагревании, то характер и количество образующихся веществ зависит от степени разбавления реакционной среда и продолжительности реакции. При незначительном разбавлении реагентов образуется главным образом 1-язопропенилбензимидазолон (4) /~267.

При соотношении реагентов (1:1,1:10) было выделено 34%

4-метил-2,3-дигядро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 (5) 27J. Позже /~28J было показано, что уменьшение продолжительности реакции вдвое приводят к возрастанию выхода бензодиазепинона (5) до 67% д снижению выхода ямидазолона (4) до Q%. Если применять пятнад

I)

0syOM5

JBHr

2)

C2UsOVa

N-C = GH-GS И СИь 0СаНв

3)

02

CH,

5) цатикратное количество ксилола основным продуктом реакции оказывается бензодиазепинон (5). Показано, что в продуктах реакции обнаруживаются лишь следы вещества (4), но с увеличением продолжительности реакции выход его повышается /~28J. Диазепинон (5) получают также циклизацией кротоната (3) в присутствии ал-коголята натрия в спирте 297.

В 1977 г. появилось сообщение о проведении реакции очиени-лендиамина с ацетоуксусным эфиром в полифосфорной кислоте /~307. При нагревании исходных веществ до 85°С, затем через 24 часа до 150°, авторы выделяют вещество с температурой плавления 120-121сС, которому приписывают структуру бензодиазепинона (5). Если же смесь веществ нагреть в полифосфорной кислоте сразу до 150°, то в течение получаса образуется вещество с т.пл. 148°, которое, по мнению авторов, является 2-ацетонилбензимидазолом.

Авторы Z~3I7 воспроизвели конденсацию о-фенилен. диамина с ацетоуксусным эфиром в свежеприготовленной ПФК. При постепенном нагревании смеси веществ по /~307 действительно удалось выделить твердый осадок с т.пл. 122°. Хроматографическое исследование этого осадка показало, что это смесь двух веществ: бензодиазепинона (5) (70%) и кротоната (3) (10%).

Нагревание же .диамина с ацетоуксусным эфиром в ПФК при 150° приводит к бензодиазепинону (5), которому ошибочно была приписана структура 2-ацетонилбензимидазола.

Более сложно протекает реакция АУЭ с несимметричными о-диаминами. Так, было показано /~"327, что при взаимодействии 4-метил-о-фенилендиамина с АУЭ образуются изомерные пары дигид-робе'нзодиазепинонов и изопропенилбензимидазолонов. В мягких условиях в нейтральной среде или в присутствии небольших количеств соляной кислоты образуется этиловый эфир 3-(2-амино-4-толуиди-но)-кротоновой кислоты (6), который при нагревании с этилатом натрия превращается в 4,8-диметил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиа-зепинон-2 (7), термическая перегруппировка которого приводит к Н

8)

1"-изопропенйл-5-метилбензимидазолону-2 (8).

В кипящем ксилоле образуются вещества (9) и (10). Синтез соединения (9) из 4-метил-о-фенилендиамина и дикетена был описан также японскими химиками /~337, однако положение заместителя - метильной группы в аннелированном бензольном кольце не было установлено.

Строение этилового эфира 3-(2-амино-4-толуидино)-кротоно-вой кислоты (6) подтверждается тем, что гидрирование 4,8-диме-тил-1Н-2,3-дигидро-1,5-бензодиазепинона-2 (7) - продукта.циклизации кротоната (6), приводит к образованию 4,8-диметил-1Н-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепинона-2 (II), идентичного с продуктом восстановительной циклизации - 3-(2-нитро-4-толуидино)-масляной кислоты (12), который образуется при нагревании 2-нит-ро-4-толуидина с кротоновой кислотой.

I + сн = снсоон -^ | н сн5

I I у^^Шг ^V^-CHCHeCOOH

Гт

СНз о

•Ш-С-СИЧ^

6)

Два образца тетрагидробензодиазепинона (II) были идентичны по т.пл., ИК-спектрам, хроматографии в тонком слое окиси алюминия.

Таким образом, было показано, что в реакцию с АУЭ при комнатной температуре вступает более основная аминогруппа несимметричного о-диамина и образуется этиловый эфир 3-(2-амино-4толуидино) - (6), а не эфир 3-(2-амино-3-толуидино)-кротоновой кислоты (13).

Аналогичные данные имеются для реакции 4-бром-о-фенилен-диамина с АУЭ /~35/.

В случае 4-нитро-о-пвенилендиамина /~367 этиловый эфир 3-(2-амино-5 (а не 4)-нитроанилино)-кротоновой кислоты отвечает структуре (14), то есть карбонильная группа АУЭ атакует также более нуклеофильную аминогруппу. Этот эфир циклизуется в бензо-диазепинон (15).

В жестких условиях образуются, как было показано позже, не ариламинокротонаты, аацетоацетанилиды, которые вдклизуются в изомерные бензодиазепиноны (16).

Соединение (16) при нагревании превращается в 1-изопропе-нил-5-нитробензимидазолон-2 /~217, алкилирование которого йодистым метилом с последующим гидролизом дает известный 1-ме-тил-6-нитро-бензимидазолон-2 (15) /~37J, что подтверждает положение нитрогруппы в диазепиноне (16).

Следовательно, при наличии нитрогруппы в молекуле диамина в реакцию АУЭ вступает, вначале также более основная аминогруппа.

В 1973 г. Хайдек с сотр. /~38J веществу, полученному из 4-хлор-о-^енилендиамяна и бензоялуксусного эфира приписали строение 7-хлор-4-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензо.диазепинона-2. В работе З.Ф.Соломко и Т.СЛмиленко /~39J было установлено, что это соединение представляет собой смесь .двух изомеров (18 и 19), которая была разделена хроматографически на окиси алю

Диазепинон (18) был получен, кроме того, гетероциклизаци-ей этилового эфира 3-(2-амино-4-хлоранилино)коричной кислоты (20). Синтез изомерного 7-хлор-4-фенил-2,3-ддгидро-1Н-1,5-бен-додиазепинона (18) авторы /"39 ?7 осуществили путем восстановительной циклизации о-нит-ро-п-хлоранилида бензоилуксусной кислоты (21), в котором положение нитрогруппы фиксировано.

Таким образом /~207\ в мягких условиях, особенно под влиянием кислотного катализа, состав продуктов реакции определяется относительной нуклеофильностыо каждой из донорных аминогрупп по отношению к электрофильной кетогруппе ацетоуксусного эфира. В связи с этим наиболее быстрой кинетически контролируемой реакцией является, по-видимому, образование эфира ариламинокрото-новой кислоты, который в зависимости от условий циклизуется в 2,5-диметилбензимидазол (в присутствии кислотного катализатора) или дигидробензодиазепинон. Если конденсацию проводить сразу в жестких условиях, то главную роль играет термо.динамический контроль реакции и, по-видимому, происходит изомеризация арил-аминокротоната в амид ацетоуксусной кислоты с одновременной (или последующей) циклизацией, приводящей к дигидробензодиазе-пинону и изопропенилбензимидазолону изомерного строения. Сокращение цикла (превращение бензо.диазепинонов в изопропенилбензи-мидазолоны) используется .для установления строения продуктов таких реакций /~34/.

Описаны реакции о-фенилендиамина с никотиноуксусным эфиром /~347 и этиловым эфиром трифторуксусной кислоты /~407.

С 2-карбэтоксициклопентаноном в нейтральной среде образуется трициклический диазепянон (23; и бензимидазолон (24) Z~277. о:- d о=С-ОС2Ц5 о о н

22)

23)

24)

В работе не приведены доказательства предложенной структуры и положения двойной связи.

Имеются данные о взаимодействии этилового эфира циклогексанон-2-карбоновой кислоты с о-фенилендиамяном /~41J.

Исследовалась конденсация о-фенилендиаминов с 2-этил- и 2-пропилацетоуксусными эфирами. Оказалось, что в этом случае основными продуктами реакции являются 2-метилбензимидазолы /~37

СОСНз Н cns

R-QH-cooc2Hs сна

COOC^Hs

R-CH200CaH5 -ь Т

25) мЛй5 и

R- С,Н5 , И- С3Н7 соос2н5 I ^^к. ^сн-и

С помощью 1ЖХ в летучих фракциях обнаружены алифатические эфиры (25). Авторы предполагают, что в начале происходит образование гем-замещенной соли бензимидазолиния, элиминирование молекулы сложного эфира (25) которой дает ароматическую систему бензимидазола.

2-тУ1етилбензимидазолы являются основными продуктами реакции и при взаимодействии Ж-хлорацетоуксусного эфира и о-фениленди-амина при нагревании в ксилоле или полифосфорной кислоте.

В мягких условиях «зС-хлорацетоуксусный эфир, подобно АУЭ, образует с диаминами этиловые эфиры 2-хлор-3-(2-аминоанилино)-кротоновой кислоты /~397.

Процесс образования 2-метилбензимидазола можно рассматривать как результат внутримолекулярной атаки аминогруппы в промежуточно образующемся эфире (26) на азометиновую группу с последующим отщеплением этилового эфира хлоруксусной кислоты, подобно тому, как это наблюдается при кислотном расщеплении С

Ъс1 н

ОСоН?

27) ацетоуксусного эфира. у-с=с(с1}соосл н сн3

26)

26)

Pc-cHci-ct0C

СНз CICM:

0C2Hs

Таким образом, образование 2-метилбензимидазола является доминирующим направлением в конденсации о-фенилендиамина и замещенного в ^.-положении ацетоуксусного эфира. Тот факт, что образованию бензимидазола способствует любой заместитель, независимо от электронного влияния, позволяет предположить, что атака аминогруппы на сложноэфирную карбонильную группу и образование семизвенного цикла контролируется стерическим фактором.

Синтез бензодиазепинонов из производных ацетоуксусного эфира осуществляется в присутствии хлорокиси фосфора /~42, 43/. Все соединения этого класса являются депрессантами и обладают умеренной антиконвульсивной активностью.

В литературе описано получение 2,3-дагидро-1Н-4-метил-нафто-/~2,3-вJ-I,4-диазепинтряона (28) при взаимодействии

2,3-диаминонафтохинона-1,4 (29) с дикетеном /~447 и ацетоук-сусным эфиром (ЛУЭ) /~457.

С дикетеном получено ацетоацетиламинопроизводное (30), которое превращено в диазепинтряон (28) последующей циклизацией. В.А.Лоскутов и сотр. /~45J установили, что в этом соединении .двойная связь смещена от азота и находится между углеродамд 3

Соединения (30) и (31) получены авторами при кипячении диамина (29) с АУЭ в толуоле. Авторы показали, что при обработке диазепина (31) метанолом происходит присоединение этого вещества к двойной связи диазепянового цикла с образованием 4-мет-оксипроязводного (32). Пря каталитяческом гидрировании соединений (31) я (32) был получен один и тот же продукт - тетрагидро-производное (33), идентичное с продуктом реакции .диамина (29) с кротоновой кислотой.

В 1982 г. эти же исследователя провели реакцию 1,2-(и 2,3)-диаминоантрохинонов-9ДО (34а и 346) с АУЭ и кротоновой кислотой /~46J и установили, что при нагревании в толуоле образуется сложная смесь продуктов реакция, из которой были выделены: ацетильное производное (35) и диазепиноны (36) и (37), последний в виде таутомерных форм (37а и 376).

Соединения (36) и (37) при термолизе претерпевают перегруппировку в йзопропенялимидазолоны (38) и (39).

38) {39)

Диазепинон (40), полученный из диаминоантрохинона (32в) и АУЭ, существует исключительно в форме енамина. В результате термической перегруппировки он превращается в изопропенильное производное (41).

Описан ряд конденсированных систем этого типа, обладающих в ряде случаев разнообразной физиологической активностью </""4763 /.

По вопросу о механизме образования дигидро-1,5-бензодиазе-пинонов-2 в литературе имеются различные точки зрения.

34в)

40)

41)

Дейвол /~25/, изучавший реакцию о-фенилендиамина с ацетоуксус-ным эфиром, считает, что этиловый эфир 3-(2-аминоанилино)-кро-тоновой кислоты не является промежуточным веществом в синтезе бензодиазепинонов. Первым продуктом взаимодействия, по его мнению, является о-аминоацетоацетанилид (42), который в нейтральной или щелочной среде циклизуется в диазепин (5). В присутствии кислотных агентов анилид (42) конденсируется еще с одной молекулой .диамина, давая анилидоанил (43), из которого в результате внутримолекулярного расщепления и последующей циклизации образуется изопропзнилбензимидазолон (44). О nh2 о и

42) №

С= N

5) и

NW -Ь'бНа т 11 H2N

О (43)

CXJ.

СН*

-С «ОН,

Л/' I н о

44) 3

Приведенная схема не может объяснить образование изомерных бензодиазепинонов с заместителями в ароматическом ядре. Кроме того, она не согласуется с тем фактом, что соединения (5) способны термически перегруппировываться в имидазолоны (44).

Согласно Росси с сотр. 27/, бензодиазепинон (5) образуется через промежуточный продукт присоединения диамина к карбонильному углероду ацетоуксусного эфира (45), который превращается в кротонат (3) или в циклическое соединение (46), возникающие при взаимодействии карбэтоксигруппы с другой аминогруппой ароматического диамина. Соединение (46), отщепляя молекулу воды и спирта, превращается в диазепин (5). Из кротоната в этих условиях через бензимидазолин, по Росси, образуется 2-метилбензи-мидазол.

Промежуточное соединение (46) через эфир карбаминовой кислоты (47) превращается в бензимидазолон (44).

Возникновение промежуточных веществ (45) и (46) может объяснить реакцию о-фенилендиамина с АУЭ в мягких условиях при наличии кислого катализатора. Однако в этой схеме маловероятно образование карбамата (47). Кроме того, схема Росси также не объясняет образования изомерных пар бензодиазепинонов с заместителями в ароматическом ядре.

Для объяснения установленных фактов лучше всего предположить, что о-диамины ароматического ядра, в зависимости от температуры, растворителя и рН среды, могут реагировать конкурентно по схеме: а) предпочтительная реакция по сложноэфирной группе; б) предпочтительная реакция по карбонилу; в) одновременная атака обоих атомов азота на электрофиль-ные центры АУЭ.

СН3 АШ-С-ОН СНг

С00С,Н г"5 сн*

С-О

0СгН5 ОН

А/И-Dь=о

СИз е

СНз

-лд лж. соосгн5 п о

NH-D-CHa m >°

СНг

По данным /~367, при проведении реакции ортодиаминов с ацетоуксусным эфиром в самых мягких условиях в присутствии или отсутствии каталитических количеств кислоты, состав продуктов реакции определяется относительной нуклеофильностыо каждой из донорных аминогрупп по отношению к электрофильному карбонильному атому углерода. В связи с этим наиболее быстрой, кинетически контролируемой реакцией оказывается реакция образования этиловых эфиров 3-(о-аминоанялино)кротоновой кислоты (схема б). Ни в одном из случаев в таких условиях не удалось констатировать образование ариламида ацетоуксусной кислоты (схема а).

Кротонаты, в зависимости от рН среды и температуры, могут превращаться в метилбензимидазолы или дигидробензодиазепиноны.

В более жестких условиях при нагревании смеси диамина с АУЭ до 130-140° основными продуктами реакций являются изомерные диазепины. В этих условиях главную роль играет термодинамический контроль реакции, то есть в качестве конечных продуктов реакции образуются более устойчивые вещества. Такими веществами являются о-аминоацетоацетанилиды (схема а). Последние образуются или непосредственно из .диамина и ацет-оуксусного эфира, как и предполагал Дейвол, или, что более вероятно, в результате перегруппировки кротонатов в анилиды. Аналогичные превращения кротонатов в анилиды, которые осуществляются при 140-150° в растворе хлорбензола, были описаны ранее /~64/.

Известно, что этиловый эфир 3-(2-амино-5-шзтрофениламино)-кротоновой кислоты (14) существует в двух таутомерных формах: имина и енамина /~23, 37, 65-67/. Эти соединения имеют различные УФ-спект-ры /~23, 67/, однако в кислой среде спектры веществ идентичны, вследствие н сн*

14) сн5

48)

Jb-протонирования кротоната (14), что приводит к смещению двойной связи. Строение соединений установлено с помощью ПМР и масс-спектров /~68 7 . Описаны таутомеры и для других кротонатов /~67/. Такие же таутомерные формы известны для 4-метял-8-нятро-IH-2,3-дигидро-1,5-бензо.диазепинона-2 (51), которые легко превращаются .друг в друга в растворах кислот /~22 J,

Соединение (16) кристаллизуется из ксилола или ацетона в виде желтого кристаллического вещества; если же кристаллизацию вести из концентрированного спиртового раствора, то осаждается вещество яркокрасного цвета (49).

Вещества отличаются Ж, ПМР и масс-спектрами. В ИК-спектрах имеются заметные различия в области поглощения имяногрупп.

Для изомера (16) в области 3330-3300 см"1 валентные колебания

NH характеризуются тремя полосами поглощения: 3020-3050, 3100

-Т

3120 и 3160-3180 см , что является характерным для соединений с фиксированной енаминной структурой. В таутомере (49) такое расщепление полос отсутствует, поглощение NH группы характеризуется полосой 3100 см"1.

Спектры ПМР диазепянонов (16) и (49), снятые в пиридине я трифторуксусной кислоте, идентичны, так как в этих растворителях вещество (16) превращается в (49). Однако спектр ПМР, снятый в диметйлсульфокси.де, в котором таутомер (16) более устойчив, подтверждает различие в структуре (16) я (.49). В спектре вещества (16) имеются уширенные синглеты протонов .двух имино-групп; в спектре ПМР диазепянона (49) имеется сигнал протонов И и

HCI6)

49) только одной иминогруппы Z"36 J.

Изучена основность 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2 Z~6S7. Данные свидетельствуют о протонировании N-5-атома ге-тероцикла. Основность исследуемых бензодиазепинонов зависит от природы и положения заместителя в бензольном кольце. Так, электронодонорные заместители увеличивают основность бензодиазепинонов, а электроноакцепторные заместители снижают основность по мере возрастания их акцепторных свойств. На основании вычисленных значений рКа, приведенных в работе /~70J, 2,3-ди-гидро-IH-I,5-бензодиазепиноны являются слабыми основаниями, близкими по свойствам с дигидро-I,4-бензодиазепинонами.

При нагревании дигидробензодиазепинонов до температуры несколько выше их точки плавления имеет место сигматропная перегруппировка системы, сопровождающаяся сужением цикла /""21, 32, 35, 71, 72J.

Независимо от природы и положения заместителя в аннелиро-ванном бензольном кольце или положении 4 термическая перегруппировка осуществляется .для всех бензодиазепинонов я, очевидно, является специфической .для этих систем. Такое направление реакции является уникальным примером I,3-сигматропного сдвига от углерода к азоту, осуществлению которого способствует {Г-орби-таль карбонильной группы /~737.

Однако имеются данные о том, что такой перегруппировке не подвергаются I,5-бензодиазепиноны, содержащие заместители в положении 3 /~317.

Изучение термической изомеризации нафто- /~747 и пиридо-диазепинонов /~73-767 показало, что и в этих условиях связь

- С2 гетероциклической части молекул сохраняется и наблюдается образование соответствующих N-алкенилимидазолонов. В аналогичных условиях изомеризация пиримидодиазепинона (50) сопровождается деалкилированием, приводящим к незамещенному 8-пу-рянону (51).

52)

Из реакцяй электрофильного замещения наиболее полно изучена реакция нитрования 2,3-дягидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов:-2. Так, Б .А .Пуоджюнайте и З.А.Талайките /~72, 77J установили, что при нитровании 4-метил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензо.диазепинона (5) смесью азотнокислого калия и серной кислоты при низкой температуре образуется 7-нитропроизводное (15).

5) (15)

Аналогичные результаты были получены .для 4-фенил и4-чг-метокси-фенил-2,3-диги.дро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2 /~78/, что связано с протонированием по атому азота в положении 5, в результате чего наблюдается согласованная ориентация протонированного атома азота и ацетамидной группы.

Наличие в положении8таких заместителей как хлор, бром не изменяет направления реакции нитрования и приводит к 7-нитро-проивводным.

В случае нитрования 8-метокси-4~мет-ил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2 (53), км

53)

5) наряду с 7-нитропроизводным (54), образуется 9-нитроизомер (55), Введение метальной группы в положение 8 I,5-бензодиазепи-нона также не изменяет ориентации нитрования /~79, 807. Однако при нитровании 4,7-диметил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинона (9), где положение 7 закрыто метильной группой, были выделены три мононитросоединения.

Н 02 a. R - СН3; б. R в. R - С6Н40СН3-р,

586,в)

Введение элект-ронодонорного заместителя замедляет С-нитро-вание в положении 8. При нитровании 4-фенил-7-метил-2,3-дигидро

IH-I-,5-бензодиазепинона (96) изомеры (576) и (586) образуются почти в равных количествах. Замена фенильного радикала на п -метоксифенильный изменяет соотношение изомеров и в этом случае выделен только 8-нитро-4-«.-метоксифенил-7-метил-2,3-дигидро-IH-I,5-бензодиазепинон (58в).

Наличие в 7 положении бензодиазепинона-2 таких заместителей как хлор и бром препятствует нитрованию /~81J. Положение 8 оказалось более активным, если в молекулу диазепинона в положении 4 вводится фенильный и п.-метоксифенильныи радикалы. В этом случае нитрование 7-хлор-4-фенил-2,3-диги.дро-1Н-1,5-бензо-диазепинона-2 (18) приво.дит к 9-нитроизомеру (59), а 7-бром-изомер превращается в 8-нитро-2,3-дигидро-1Н-1^5-бензодаазепи ^ / ^^ \ л/П.

Введение же сильного электронодонорного заместителя в положение 7 (метоксигруппу) приво.дит к образованию 8-нитроизоме

Изучение реакции нитрования показало, что заметное влияние на реакцию и состав продуктов оказывают заместители как в бензольном, так и в гетероциклических кольцах.

При сравнении реакционной способности 1,5-бензо.диазепино-нов заместители в бензольном кольце по активирующей способности 8-положения располагаются в ряд:

60) ра.

ОСНз:> снз^> CI ==» Вг , а заместители в диазепиновом кольце составляют следующий ряд: снз ^ С6Н5 < C6H40CVn • Менее изучена реакция галогенирования и, особенно, броми-рования 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. По этому вопросу имеются ограниченные и неполные данные /~347. Описано бро-мирование молекулярным бромом 4-пиридил- и 4-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-IH-I,5-бензодиазепинонов-2 (61). В обоих случаях было выделено 3-бромпроизводное (62).

ОД ~

61) (62) а. 5 - С6н5 a. S - С6Н5 б. R - C5H4N б. 5 - G5H4N

Авторы /~347 не приводят условий реакции бромирования и данных об установлении структуры синтезированных соединений. Бромирование 4-метил-2,3-дигидро-1К~1,5-бензодиазепинона (5) N-бромсукцинимидом и молекулярным бромом /~82J в различных условиях протекает по схеме:

СН9 (5) #0 тгг

64)

Описана реакция хлорирования 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2 /~83, 847.1,5-Бензодиазепиноны вступают в реакцию

Вильсмейера. При нагревании диазепина (71) с N-метилпирролидином и хлорокисыо фосфора реакция протекает по схеме /~857:

D6HS Q Ц

66) (67) 6 5

Ранее было показано /~867, что бензодиазепинон (5) реагирует с бензальдегидом при длительном кипячении в бензоле в присутствии каталитических количеств пиперидина. Продуктом конденсации является, по мнению авторов, 4-стирил-2,3-дигицро~1Н-1,5-бензодиазепинон-2 (68), так как в спектре ПМР этого соединения присутствует сянглет метяленовых протонов, а сигналы протонов метальной группы не наблюдаются. Высокая активность метильной группы связана с активирующим влиянием связи С = N.

Подобное направление конденсации бензодиазепинонов с ароматическими и алифатическими альдегидами предложено в работах /"28, 87, 88 7. О 4 сн5 и ~ "--CH=CH-W

4) (68)

Введение заместителей в бензольное кольцо диазепинона (4) и различных радикалов в альдегида не изменяет направления конденсации. Ряд продуктов конденсация дигядро-I,5-бензодиазепи-нонов с ароматическими альдегидами запатентованы в качестве полиметиновых красителей /~897. с - в-'

Л .К .Мушка л о /~907 осуществил эту реакцию в присутствии трехфтористого бора.

В отличие от данных /~28, 87, 887 реакция протекает при комнатной температуре в твердой фазе. Если в качестве растворителя использовать нитрометан, скорость реакции заметно возрастает.

Описаны реакции алкилирования и ацилирования I,5-бензодиа-зепинонов иодистым метилом или уксусным ангидридом /~28, 91, 927. Обе реакции идут по амидному атому азота. Детально эти реакции не исследовались.

2,3-Дигидробензодиазепиноны легко расщепляются под влиянием кислот и щелочей. Так, при нагревании с 2 н серной кислотой выделяют соответствующий бензимидазол и ацетон /~21, 25, 72, 937. Щелочной гидролиз приводит к о-фенилендиамину /""78, 937.

Известны реакции тиилирования 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиа-зепинонов. Нагреванием бензодиазепинона (66) с пентасульфидом фосфора в пиридине получен 4-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензо.диа-зепинтион (69) /"94/. Это же соединение было синтезировано действием 3,3-димеркапто-1-арил-2-пропенона-1 на о-фенилендиамин. По данным авторов, бензодиа-зепинтиону (69) присуща имин-енаминная таутомерия. В частности в спектре ПМР этого соединения, снятом в дейтеропиридине, помимо сигналов протонов иминной формы (синглет метиленовых протонов ЫН-группы при 13,70 м.ц. ) наблюдаются сигналы енаминной формы (синглет метинового протона при 5,8 м.ц. и второй сигнал

66)

69) протона NH-группы при IIД м.ц.).

Подобным образом протекает конденсация с 4-метил-2,3-ди-ги.дро-IH-1,5-бензодиазепинонами-2, содержащими галоиды в бензольном кольце /~28J.

Приведены масс-спектры полученных бензодиазепинтионов. Показано, что наиболее интенсивными пиками в масс-спектре являются пик молекулярного иона М* ('"Vfc -190) и фрагментного иона ~ФХ -132).

Детально исследованы масс-спектры 2,3-дигидро-1Ы-1,5-бен-зодиазепинонов-2 /~59/.

Реакция азосочетания была описана Дейволом /~25/ на примере 4-метил-2,3-дигидро-1,5-бензодиазепинона-2. О.днако вопрос о том, какая группа - метиленовая в положении 3 или метальная в положении 4 - реагирует с катионом диазония автором не рассматривался. В работе также отсутствуют сведения о строении азосоединения.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что такие важные реакции как бромирование, взаимодействие с хлоридом арилдиазония и другие исследованы недостаточно.

Имеются: отрывочные сведения о взаимодействии этилового эфира циклопентанонкарбоновой кислоты с ароматическими диаминами. Решению этих вопросов, а также путей использования синтезированных соединений и посвящена диссертационная работа.

2. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ 2 ,3-ДИГРТДР0-1Н-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ-2

Нами синтезированы некоторые не описанные ранее 2,3-дигид-po-IH-1,5-бензодиазепиноны-2, а также исходные вещества, необходимые .для их получения: этиловые эфиры З-(аминоариламино)-кротоновой, коричной и циклопентенкарбоновой кислот, а также ацетоацет-о-нитроанилиды.

Однако основной целью настоящей работы явилось изучение химических свойств 2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазешшонов-2, которые, как следует из литературного обзора, до настоящего времени исследованы недостаточно.

В связи с этим мы изучала бромирование, азосочетание, а также некоторые реакции нуклеофильного замещения 3-бром-2,3-дигидро-IH-I,5-бензодиазепинонов-2.

2.1. Этиловые эфиры - 2-(о-аминоариламино) циклопентенкарбоновой кислоты и их свойства

Выше отмечалось ^"39, 677, что направление конденсации £-кетоэфиров с ароматическими диаминами зависит от условий проведения реакции, а также в заметной степени определяется строением кетоэфира и характером заместителя в ароматическом ядре .диамина /~23 , 37, 997.

Так, диамины, содержание в ядре акцепторные заместители, образуют стабильные иминные и енаминные формы ариламинокрот-о-натов, при этом енамины легко циклизуются в 2,3-дигидро-1Н

I,5-бензодиазепиноны-2, в то время как иминные в этих условиях превращаются в соответствующие 2-метилбензимздазолы.

Реакция ароматических диаминов с этиловым эфиром циклопен-танон-2-карбоновой кислоты исследована мало /~277. Однако эта реакция тщательно изучена на примере алифатических аминов и анилинов /~95, 967. На основании данных ИК, УФ и ПМР спектров показано, что продукты конденсации существуют в енаминной форме вне зависимости от строения аминного компонента и полярности растворителя. На примере диметилгидразона этилового эфира цик-лопентанон-2-карбоновой кислоты Т.А.Фаворская с сотрудниками /~957 констатировали наличие имин-енаминной таутомерии в растворах.

Так как положение кето-енольного равновесия циклических Jb-кетоэфиров определяется размерами и конформацией кольца /~977, представляло интерес изучить влияние циклического фрагмента в исхо.дном Ji-кетоэфире на строение азотосодержащих производных ароматических диаминов.

Исследуя реакцию этилового эфира циклопентанон-2-карбоно-вой кислоты (22) с ароматическими о-диаминами /"987, содержащими как электронодонорные, так и электроакцепторные заместители в ароматическом ядре (76 а-д), мы нашли, что при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств соляной кислоты образуются с хорошими выходами этиловые эфиры 2-(о-амино-ариламино)-циклопентен--1-карбоновой кислоты (70 а-д): I а-д) 0№ (70

22) где a. R - 4-Н; б. R - 4СН3; в. R - 4CI; г. R - 4В* ; д. S-&N0

Таблица I

ИК-спектры этиловых эфиров 2-(о-аминоариламино) циклопентенкарбоновой кислоты

Соединение п/п к Частоты -I полос, см

I? 1 область 3000-3500 область 1400-1670 область 700-1200

70а Н 3440, 334.0, 1448, 1477, 750, 775, 925,

3290 I5II, 1596, 1660 995, 1055, III5, 1155

706 4-СН3 3390, 3310, 1450, 1480, 717, 775, 797,

3220 1520, 1600; 1670 1060, 1153

70в 4CI 3450, 3360, 1450, 1477, 775 , 803 , 843,

3290 1505, 1595, 1600 897, 995, 1052, III5,

1156

70г 4-Вг 3440, 3350, 1450, 1477, 742, 775, 788,

3280 1501, 1591, 1653 842, 918, 1052, 1095, 1155, 1192

70 д 5-N02 3440, 3350, 1454, 1474, 705, 742, 775,

3270 1505, 1596, 1640 825, 890, 947, 104-9, 1095, 1168

71 5-N02 3375, 3190 1480, 1515, 750, 782, 815,

1600, 1632, 1655, 1720 890, 967, 1050, 1109, 1166, 1175

Строение полученных эфиров (70 а-д) доказано с помощью ИК, УФ и спектров ПМР.

Б ИК-спектрах эфиров (70 а-д) присутствуют полосы поглощения в области 1400-1670 см"-1-, которые можно отнести к зависимым колебаниям кратных.связей сопряженной енаминной системы и углерод-углеродных связей фенильного ядра /~237.

Интенсивные полосы при 1640-1670 см х можно отнести к валентным колебаниям карбонильной сложноэфярной группы, сопряженной с ароматическим ядром /~[007. т

Отсутствие полос поглощения выше 1700 см х свидетельствует об участии карбонильной группы в сопряжении /~Ю17. В области 3000-35000 см~^ имеется три полосы поглощения, обусловленные колебаниями амино- и ямяногрупп, характерные .для N-аряламино-Jb-дикарбонильных соединений, существующх в сопряженной енаминной форме с фиксированной внутримолекулярной водородной связно /"95, Ю27Стабл. I).

УФ-спектры эфиров (70 а-г) содержат .два максимума поглощения в области 240-250 нм и 300-350 нм. Для соединения (77д) с нитрогруппой в ароматическом ядре наблюдается третья .длинноволновая полоса около 410 нм, появление которой связано с ru-»^* переходами /~1037. Отсутствие этой полосы в эфирах (70 а-г) подтверждает, что длинноволновая полоса характерна для нитро-группы. В кислой среде она смещается гипсохромно на 40 нм, что характерно .для п^З** переходов отдельных хромофорных групп /~237. Общий характер спектров сходен со спектрами ранее описанных цис-енаминов /"23, 377.

Введение различных заместителей в ароматическое ядро оказывает значительное влияние на характер УФ-спектров: все элект-ронодонорные заместители смещают коротковолновую полосу гипсохромно по сравнению с электроноакцепторными заместителями.

Длинноволновая же полоса не претерпевает особых смещений и лишь значительно отличается по интенсивности (табл. 2).

Данные УФ и ИК-спектров позволяют приписать этиловым эфирам (70 а-д) структуру цис-енаминов, стабилизированную внутримолекулярной хелатированной водородной связью.

В спектрах ПМР этих соединений, снятых в четыреххлористом углероде, наблюдается триплет метильных протонов сложноэфирной группы с центром в,области 1,16 - 1,29 м.д. и квартет метилено-вых протонов при 4,14-4,26 м.д., а также .два мультиплета метиле-новых протонов с центрами в области 1,76-1,95 м.д. и 2,45-2,60 м.д., соответственно. Сигналы ароматических протонов наблюдаются в области 6,46-7,50 м.д., а синглет NH-группы - при 9,1-9,6 м.д. Протоны метильной группы бензольного ядра соединения (706) резонируют при 2,32 м.д. (рис. I).

Рис. I Спектр ПМР этилового эфира 2-(о-аминоариламино)цикло-пентенкарбоновой кислоты (70а)

Вид спектра и соотношение интегральных интенсивностей подтверждают структуру предполагаемых енаминов, а низкопольное по

Ь 7 65-452:40

Таблица 2

УФ-спектры этиловых эфиров 2-(о-аминоарилагано)циклопентенкарбоновой кислоты 35

Соединение п-п J6 5 РН среды I полоса П полоса III полоса E.IO3 X , им ти 1 Е-Ю3 Е-Ю3

70а Н 7,0 240 9,6 303 15 ,5 — —

706 4-СН3 7,0 250 7,0 300 8,3 - -

70в 4-01 7,0 250 3,8 306 5,4 -

70 г 4-Вг 7,0 235 8,1 300 11,2 - -

70 д 5-N02 7,0 215 6,1 300 19 ,5 390

71 5-N02 7,0 - - 312 12 ,3 - -

70.Д tt 1,15 230 - 308 3,60 - -

71 1,15 246 4,4 297 4,00 - -

35 Растворитель - этанол. Концентрация составила порядка 10 -Ю"5 моль/л. ложение сигналов протонов иминногруппы (табл. 3) свидетельствует о наличии в молекулах эфиров (77 а-д) хелатированной внутримолекулярной связи /~67, 68, 104J и цис-конфигурации.

Нами была проведена конденсация 4-нитро-о-фенилендиамина ( 1д) с этиловым эфиром циклопентанонкарбоновой кислоты при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств соляной кислоты. Были получены .два вещества с одинаковым элементным составом, но имеющие различные УФ, ИК-спектры и спектры IMP /~327 О

OpW

С ж

1д) 0-сен5 (22) о: с'0

71)

70д)

72)

Этиловый эфир 2-(о-аминонитроанилино)циклопентен-1-карбоно-вой кислоты (70д) образуется при кислотном катализе в течение.40 минут и представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 164-165°С. Если же реакционную смесь, состоящую из о-диа-мина (1д), эфира (22; и нескольких капель соляной кислоты, оставить на несколько суток, то образуется соединение (71) яркооранжевого цвета с т.пл. 175-176°С.

Соединения (70д) и (71) ведут себя по-разному при нагревании с этилатом натрия. Так, эфир (70д) циклизуется в соответствующий 2,3-дигидро-1,5-бензодиазепинон-2, в этих же условиях соединение (71) расщепляется с образованием исходного диамина.

ИК-спектры енамина (70д) и кетимина (71) значительно отличаются, главным образом, поглощением в области валентных колебаний карбонильной, C=N и N-H-связей (рис. 2). Отсутствие сопряжения

Рис. 2 ИК-спектры этиловых эфяров 2-(о-аминоашшшо)-цикло-пентен-1-карбоновой кислоты - (I) и 2-(о-амино-м-нитроанилино)~ циклопентанонкарбоновой кислоты (П)

Таблица 3

Спектры IMP этиловых эфирсв 2-(о-аминоариламино)циклопентенкарбоновой кислоты соединения е Растворитель -сн2- -сн2-сн2 сн3 СН3-Аъ осн2 ! Ароматика nh2 NH

70а Н cci4 1,71 2,45 1,16 - 4,14 6,45-7,00 3,8 Q Я J О

706 4-^Нз CCI 4 1,85 2,56 1,21 2 ,32 4,26 6,68-7,4 3,7 9,6

70s 4—СI СР3С00Н 1,95 О fj J 1,29 - 4,26 6,6-7,00 -

70 г 4-Вг далсо - - - - 4,15 6,5-7,5 3,85 9Д карбонильной группе с .двойной связью в кетимине (71) проявляется, главным образом, в исчезновении внутримолекулярного хелати-рованного цикла и смещении полосы поглощения карбонильной группы до 1720 см--1-, то есть на 80 см-1 по сравнению с этой же полосой в спектре енамяна (70д). Поглощение в области 3100-3500 см~* для иминоэфира (71) характеризуется одной полосой поглощения 3375 см""*, относящейся к валентным колебаниям первичной аминогруппы. В спектре соединения (70д), кроме указанных полос, имеется характерная полоса валентных колебаний вторичной аминогруппы.

При изучении УФ-спектров кетимина и енамина, снятых в этиловом спирте, оказалось, что коротковолновая полоса-кетимина (71) менее интенсивна, чем енамина (70д) (рис. 3).

В кислой среде происходит протонирование енамина, .двойная связь смещается к ароматическому ядру и, по-видимому, осуществляется переход его в структуру, близкую по электронному строению к кетимину /~23, 65, 98/.

Действительно, спектры, снятые в кислой среде, по своему характеру близки друг к другу.

Совокупность данных элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК, УФ-спектров, различное отношение к щелочным реагентам веществ (70д) и (71) дают основание принять .для вещества (71) структуру кетимина, то есть этилового эфира 2-(о-амино-м-нитроанилино)циклопентанонкарбоновой кислоты.

Способность спиртовых растворов эфиров циклопентен-1-карбо-новой кислоты циклизоваться в 2,3-диги.цро-1,5-бензодиазепиноны-2 в присутствий алкоголята натрия была использована нами для синтеза новых представителей этого класса:

---------1 „

25D 3D0 350 № 450 .

A.HM

Рис. 3 УФ-спектры

I. Этиловый эфир 2Чо-аминоанилино)циклопентен-1-карбоновой кислоты в ошрте;

П. Этиловый эфир 2-(о-амино-м-нйтроанилино)циклопентанонкар-боновой кислоты в спирте;

Ш. УФ-спектр (I) в кислой среде;

1У. УФ-спектп (П) в кислой среде i СГ.СР I liil г. gt„r*:

70 а-д) (73 а-д)

73 где а. 5 - Н; б. 5 - 8СН3; в. "R - 8CI ; г. К - 8В* ; д. Я - 7-N02.

Строение полученных соединений (73 а-д) доказано на основании ИК-спектров и спектров IMP, а также встречного синтеза.

В ИК-спеятре имеется интенсивная полоса поглощения карбонильной группы при 1690 см , а также .две интенсивные полосы т поглощения двойных связей при 1620-1654 см . Спектр ПМР также согласуется с принятой структурой. В спектре имеются сигналы протонов аминогруппы, .два мультиплета метиленовых протонов с центрами 2,15 я 3,14 м.д., а также сложный мультиплет ароматических протонов в области 6,97-7,05 м.д.

2,3-Дигидробензодиазепинон-2 (73а) был нами синтезирован из о-фенилендяамина (1а) и этилового эфира циклопентанон-2-кар-боновой кислоты (22) в кипящем ксилоле, где, как известно /""27, 1057, основным продуктом является 2,3-вдгидроциклопенташ£"с7-I,5-бензодиазепинон-2. Пробы смешения образцов, полученных различными способами, депрессия температуры плавления не дают, их ИК-спектры идентичны.

Таким образом, нами были получены 2,3-дягядро-1,5-бензодиа-зепиноны-2 с заместителями в положении - 8.

Известно /~21, 27, 32, Ю67, что конденсация Jj-кетоэфиров с ароматическими о-диаминамя в зависимости от условий проведения реакцяи сопровождается образованием изомерных пар I,5-бензодиа-зепинонов-2, язопропенилбензимидазолонов /~26, 27, 32, 387 и 2-метилбензямидазолонов /~1077.

О.днако при взаимодействии несимметричных диаминов (I в,г) с этиловым эфиром циклопентанон-2 карбоновой кислоты (22) в кипящем ксилоле было выделено только по одному изомеру 1,5-бензо-диазепинонов-2 /"98./.

D*

О OCftHs

22)

74 в,г)

I а,в,г) где а. 2 = Н; в. 5 = CI ; г. В = В* .

В ИК-спектрах I,5-бензодиазепянонов-2 (74 а,в,г) имеются интенсивные полосы поглощения карбонильной группы в области 16701690 см-1, а также .две интенсивные полосы поглощения двойных связей 1620-1654 см"1.

В спектрах ПМР имеется .два мультиплета метиленовых протонов в областях 2,01-3,14 м.д., а также сложный мультиплет ароматических протонов в области 6,97-7,05 м.д.

Хроматографический контроль реакции свидетельствует о том, что в жестких условиях, в отличие от аналогичной реакции с аце-тоуксусным и бензоилуксусным эфиром, изомерный диазепинон не образуется. Это объясняется, по всей вероятности, значительным различием в реакционной способности карбонильного атома углерода кетона и слог^ного эфира. В связи с большим объемом заместителя пространственные условия .для атаки на эфирный карбонил оказываются значительно менее благоприятными.

выводы

1. Реакция этилового эфира циклопентанон-2-карбоновой кислоты с ароматическими о-диаминами зависит от условий ее проведения: при комнатной температуре образуются этиловые эфиры 2-(о-аминоариламино)циклопентен-1-карбоновой кислоты, при нагревании - 2,3-диги дроциклопентано^с/-бензодиазешшоны-2.

2. 4-Нитро-о-фенилендиамин с циклопентанокарбоксилатом образует стабильные формы енамина и кетимина, структура которых установлена методами УФ, ИК и ПМР-спектроскопии.

3. Предложен метод синтеза 2,3-диги .дро-IH-I ,5-бензодиазе-пинонов-2 путем восстановительной циклизации о-нитроацетоацета-нилидов, полученных из о-нитроанилинов и дикетена.

4. Исследовано бромирование 2,3-дигидро-IH-I,5-бензодиазе-пинонов-2. Установлено, что в зависимости от условий реакции, характера бромирующего агента и природы заместителя, бромирова-нию по.двергается метиленовая и метильная группы, ароматическое ядро заместителя и аннелированное бензольное кольцо.

5. Показано, что условием электрофильного бронирования ан-нелированного бензольного кольца является применение катализатора и наличие в нем электронодонорных заместителей.

6. Показано, что реакция азосочетания 2,3-дигидро-IH-I,5-бензодиазепинонов протекает по метиленовой группе.

7. Исследована азо-гидрозонная таутомерия З-арилазо-2,3-.дигидро-IH-I ,5-бензодиазепинонов-2. Установлено, что они существуют преимущественно в азоформе.

8. Определены пути практического применения синтезированных соединений в качестве красителей пластических масс, индикаторов, а также веществ, обладающих транквилизирующим и седат-ив-ным действием.

1. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы. 1,4-Бензодиазепины и родственные структуры. Киев: Нау-кова думка, 1980. - 278 с.

2. Соломко З.Ф., Кост А.Н. I,5-Бензодиазепины. ХГС, 1975, !Ь II, с. 1443-1463.

3. Nicholson А.Н. Differential effects of the 1,4- and 1,5-benzodiazepines on performona in healthy man. J. Clin. Pharmacol., 1979, 7 (Suppl. 1) p. 83-4. C.A., 1979, vol. 91, p. 13260.

4. Пат. 2I64I4 (ГДР). Verfahren zur Herstellung von chira-len 6,6a, 7,8, 13a-Hexahydro ij benzopyrano- [4,3-b^ 1,5-hen-zodiazepinen. /Werner W., Jungsand W., Gutsche W., Y/ohlrale K.

5. Андреянова Т.А., Левшина К.В., Сафронова Т.С. 1,4-бензо-.диазепины и их свойства. В кн.: Сборник трудов Всесоюзного научн.-исслед.хим.фарм. ин-та. Вып. 4. М., 1974, с. 7-14.

6. Нага К., Fujimori Н., Kavsama V., Mori Т., Jtoh К., Hashimoto V. Diazepines IV. Synthesis and biological action of 6-phenyl-4H-imidazo-j 1,2-a. ,5] benzodiazepin-5(6H)-ones. Chem. and Pharm. Bull., 1977, vol. 25, N 10, p. 2584-2592. - РЖХ, 1978, ж 258.

7. Пат. 2530458 (ФРГ). Chinolino 4,5 zu b,c.[l,5] benzo-diazepin-verbindungen, verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel. /Eiden P., Rautenfeld R.B. -PSX, 1977, 240130.

8. Пат. 7215855-3 (Швеция). Analog! fttrfarande fttr framst&l-Ining av 6-aza- benzo- 1,5-diazepiner./Bebenburg W.1. РЖХ, IS77 , I40I20.

9. Пат. 1670305 (ФРГ). 5-Phenyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetra-hydro-3H-1,5-benzodiazepine. /Weber K.H., Hauptman K.H., Zeile K., Giesemann R. РЖХ, 1982, 200145.

10. Пат. 1360/74 (Австрия). Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Azabenzo-1,5-diazepinen und deren Salzen. /Dentsche Gold ■and Silber-Scheideanstalt. РЖХ, 1976, I20I32 .

11. Clifford D.P., Zeffrey P. The insecticidal and acarici-dal properties of some 3-alkylcarbamoyloximino-2,4-dimethyl--1,5-benzodiazepines. Pestic. Sci., 1977, vol.8, N 5, p. 446-448.1. РЖХ, 1978, 80322.

12. Clifford D.P., Jackson D., Edwards R.V., Jeffrey P. Her-bicidal and pesticidal properties of some 1,5-benzodiazepines,1,3,5-benzotriazepines and 3,1,5-benzothiadiazepines. Pestic. Sci., 1976, vol. 7, И 5, p. 453-458. РЖХ, 1977, II0474.

13. Богатский А.В., Иванова Р.Ю., Андронати С.А., Жилина З.И. 0 синтезе 4 ,5-дигидропирроло/"1,2 ,3-е /~1,57бензодиазепин-6 (7Н)-онов. ОТ, 81, №4, с. 505-507.

14. Archer G.A., Sternbach L.H. The Chemistry of benzodiazepines. Chem. Rev., 1968, vol. 68, p. 770-781.

15. Moore I.A., Mitchel E. 1,4-Diazepines and 1,5-benzodiazepines. Heterocyclic Compounds (R. Elderfied Ed), 1967, vol.9, Iff 7, L, p. 313-331.

16. Богатский А.В., Ан.дронати С.А. Современное состояние химии I,4-бензодиазепинонов. Усп. химии, 1970, т. 39, вып. 12, с. 2217-2255.

17. Мушкало Л.К. Исследование в ряду семичленных гетероцик-лов. Вести. КГУ, сер. Хим., 1967, №8, с. 35-55.

18. Соломко З.Ф., Кост А.Н. 1,5-Бензодиазешшы. ХГС, 1975, ДО II, с. 1443-1463.

19. Кост А.Н., Соломко З.Ф., Будылин В.А., Семенова Т.С-. Синтез 5-(и 6)-нитро-4-метил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. ХГС, 1972, ДО 5, с. 696-699.

20. Кост А.Н., Соломко З.Ф., Ткаченко B.C. О взаимодействии 4-нитро-о-фенилен.диамина с ацетоуксусным эфиром. ХГС, 1972,с. 428.

21. Кост А.Н., Соломко З.Ф., Винокуров В.Г., Ткаченко B.C. Об изомерии и таутомерии 3-(ариламино)кротонатов. ЖОрХ, 197.2, т. 8, вып. 10, с. 2034-2040.

22. Sexton Y/.A. The condensation of o-phenylenediamine with ethyl Acetoacetate. I. Chem. Soc., 1942, N 2, p. 303-304.

23. Davoll I. The Reaction of o-Phenylenediamine with unsaturated acids and with ji-Keto-esters. I. Chem. Soc., 1960, N 1, p. 308-314.

24. Агонова А.Г., Кадыров Г.111., Сейтани.ди К. Синтез замещенных I-изопропенил- и 1-алкил-бекзимидазоловХГС, 1974, ДО 2, с • 5 •

25. Rossi A., Hunger A., Kebrle I.,Hoffman К. Benzimidazol-Derivate und verwanate Heterocyclen Die kondensation von o-phe-nylendiamin mit aliphatisehen und alicyclischen £-ketoesten. -Helv. Chim. Acta, 1960, Bd. 43, N 163, S, p. 1298-1313.

26. Шакалов В.Л. Дис. . канд. хим. наз^к. Днепропетровск,1976.

27. Acheson R.M., Tully W.R. Synthesis of some 1,5-benzo-diazepin-2-ones. I. Chem. Soc., 1970, c, N 8, p. 1117-1121.

28. Desai IC.C., Desai C.U. Condensation of o-Phenylendia-mine with Ethyl Acetoacetate in presence of Polyphosphoricacid. -I. Indian Chem. Soc., 1977, vol. 4, p. 921-922.

29. Шеремет В.И., Дрюк В.Г., Соломко З.Ф., Кремлев М.М.0 взаимодействии о-фенилендиамана с ацетоуксусным и «С-хлораце-тоуксусным эфирами. ХГС, 1981, й 9, с. 1255-1259.

30. Кост А.Н., Соломко З.Ф., Приходько Н.М., Тетерюк С.С. Взаимодействие 4-метил-1,2-фенилендиамина с ацетоуксусным эфиром. -ХГС, 1971, JSII, с. 1556-1560.

31. Motoki S., Urakana С., Капо A., Fushimi V., Hirano Т., Murata К. Synthesis of benzodiazepine derivatives. - Bull. Chemi Soc. Japan, 1970, vol. 43, p. 809-813.

32. Barchet R., Merz КЛ/. Uber kondensattonen von nicoti-noylessigester mit aromatischen diaminen. - Tetrah. Lett., 1964, И 33, p. 2239-2243.

33. Соломко З.Ф., Пикалов В.JI. Конденсация 4-бром-о-фенилен-диамина с ацетоуксусным эфиром. В сб.: Вопросы химии и хим.технологии. Харьков, 1975, вып. 39, с. 93-98.

34. Соломко З.Ф. Дяс. . докт. хим. наук. Днепропетровск,1.72.

35. Соломко З.Ф., Ткаченко B.C., Кост А.Н., Будылин В.А., Пикалов В.Л. О циклообразовании при реакции ароматических диаминов с эфирами ацетоуксусной кислоты. ХГС, 1975, i'M , с. 533-539.

36. Hideg К., Hideg-Hankovszky 0. Benzazepines, V. Further studies on 2,3-dihydro-1H£1,5j-benzodiazepines and 2,3-dihydro1H jl ,5.-benzodiazepines. Acta Chim. 1973, vol.75, N 2, p.137-160.

37. Чмиленко Т.С., Соломко З.Ф. О направленности образованна семизвенного цикла при синтезе дигидро-1,5-бензодиазепинонов изароматических .диаминов. ХГС, 1977, 6, с. 834^838.

38. Slusarczuk G.M., Joullie М.М. Synthesis and properties of fluorine-containing Heterocycle compounds. VI. Reactions of fluorinated 3-Keto estesr with amines. I. Org. Chem., 1971, vol.36, p. 37-43.

39. Ried W., Draisabach A.; Synthesen Kondensierter 6- und 7-gliedriger Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen.

40. Ber., 1959, vol. 92, p. 949.

41. Roma G., Ermili A., Balbi A. Ricerche su 1,5-bensodiaze-pine. Nota I. Derivati della 4-amino-1,5-bensodiazepina. Farma-co. Ed. sci., 1977, vol.32, N 2, p.81-91. РЖХ, 1978, 2Ж244.

42. Roma G. Balbi A., Ermili A. Ricerche su 1,5-benzodiaze-pine. Nota 2. Sintesi di 2,2-di(U-alchil-N-fenil)ammino-3H-1,5-benzodiazepine. Farmaco. Ed. sci., 1977, vol. 32, N 6, p. 393403. P3SX, IS78 , 3"286.

43. Ефимова Г.Д., Эфрос JI.С. Кон.денсацтя 2,3-диамина-1,4-нафтохинона и его монометильного производного с I,3-дикетонами. -корх, 1967, т. з, i, с. 162-168.

44. Лоскутов З.А., Константинова А.В., Фокин Е.П. 2,5-Ди-гядро-1Н-4-метилнафто/~2,3-в7-1,4-диазепин-2,6,11-трион. Взаимодействие с метанолом. ХГС, 1979, $ I, с. 121-123.

45. Лоскутов З.А., Константинова А .В., Фокин Е.П. Взаимодействие о-диаминоантрахинонов с ацетоуксусным эфиром и кретоновой кислотой. ХГС, 1982, JS 8, с. II07-III2.

46. Пат. 7629II (США). Substituted benzodiazepines and method of use./Safir Sidney Robert. РЖХ, 1979, 30163 П.

47. Ellefson Charles R., Woo Chi M., Miller Arni, Kehr Janet R. Synthesis and biological evaluation of some 2-amino-4-aryl-3H-1,5-benzodiazepine analogues of clozapine. J. Med. Chem., 1978, vol. 21, N 9, p. 952-957.

48. Ackroyd J., Scheinmann P. A new route to 1H-1,5-benzodia-zepinones. J. Chem. Soc. Chem. Conimum., 1981, IT 7, p. 339-340. PSX, 1982 IS 521.

49. Glamkowski E.J., Portunato J.M., Geyer H.M. 7-Aminoacyl and 7(-aminalkyl) derivatives of 1,2,6,7-tetrahydroin-dolo 1 ,7-a,b.[l,5] benzodiazepines as potential antidepressant agents. -J. Med. Chem., 1980, N 23(12), p. 1380-1386.

50. Пат. 2231560 (ФРГ) . Benzimidazolo 1,2-a.[l,5] benzodiazepines. /Bauer A., Weber K.H., Danneberg P., Kunn P. C.A. 1974, vol. 80, p. 96043.

51. Пат. 4146537 (США). Process for preparing imidazo benzodiazepines. /Walser A., Fryer R.I. PJitX , 1979, 2I0I73.

52. Пат. 784187 (США). Synthesis of imidazo 1,5-a.diazepine-3-carboxy-lates. / Walser A. РЖХ , 1979, II0I96.

53. Пат. 874074 (США). I ,2 ,3 ,5- Tetrahydro -4H-I,5-benzodia-zepine-4-ones. / falser A. РЖХ, 1979, I30I62.

54. Заявка 2707270 (ФРГ). Pyrazolo-Diazepine und Verfahren Zn ihner Herstellung. / battel R., Bartmann W., Jochum C., Musil J., Granzez E. РЖХ, 1979, I20I83 .

55. Пат. 2447731 (ФРГ). 1H-s-Triazolo-4,3-a. [1,5] -benzodiazepine ,5(6H)-diones./ Vogt B.R. G.A., 1975, vol. 83, 43397.

56. Maffet R.B., Kamdar B.U., Voigtlander P.P. Central ner-rous system depressant. 1-Triazolo-1,5-benzodiazepin-5-ones.

57. J. Med. Chem., 1976, vol. 19(1), p. 192-193. C.A., 1976, v.84.,43991.

58. Пат. 2409308 (ФРГ). Analgethic and antyinflammatori tri-azolo-1,5-benzodiazepines./Izarvasi E. C.A. 1975, v.82, 4328.

59. Пат. 40752202 (США).I-Triazolo-1,5-benzodiazepine-4-ones. / Moffett R.B. РЖХ, 1978, 220193.

60. Пат. 2426305 (ГДР). 4H-I-Triazolo4,3-a. 1,5-benzodia-zepin-5-ones. /Vogt B.K. - C.A., 1976, vol. 84, 44182.

61. Орлова Т.Н., Лукашевич B.O. Реакции, осложняющие синтез арилидов ацетоуксусной кислоты. Хим. пром., 1954, № 4, с. 21-25.

62. Кост А.Н., Соломко З.Ф., Ткаченко B.C. 0 получении этилового эфира 3-(2-амино-5-нитрофениламино)масляной кислоты. ЖОрХ, т. 8, вып. 2, с. 434-435.

63. Ткаченко B.C., Соломко З.Ф., Кост А.Н., Винокуров В.Г. Стабильные иминные формы ариламинокротонатов. ЖОрХ, 1979, т. 9, с. 2431-2432.

64. Ткаченко B.C., Пикалов В.Л., Соломко З.Ф. Эфиры-3-(2-ашшоариламино)-2-бутеновой кислоты. Вопр. химии и хим.технологии. Харьков, 1976, вып. 44, с. 8-14.

65. Кост А.К., Соломко З.Ф., Устынюк Ю.А., Шарбатян П.А., Ткаченко B.C. ПМР и масс-спектры 3-(ариламино)кротонатов. -ЖОрХ, 1972, т. 8, с. 2040-2045.

66. Пикалов В.Л., Соломко З.Ф., Авраменко В.И. Основные свойства 2 ,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. В сб.: Вопросы химии и хим.технологии. Харьков, 1977, вып. 4,, с. 3-5.

67. Богатский А.В., Андронати С .А., Жилина З.И., Ру.денко О.П., Ст-аровойт И.А., Чумаченко Т.К. 1,4-Бензодяазепины, их циклические гомологи и аналоги. IX. Основные свойства и строение дигидропроизводных 1,4-бензодиазепина. ЖОХ, 1972, ДО 42, с. 2571-2575.

68. Соломко З.Ф., Пикалов В.Л., Шарбатян П.А., Ткаченко B.C. Синтез и свойства 4 ,7 ,8-триметил- и 4-метил-(и 7,9 )-.дихлор-2,3-.дигидро-IH-1,5-бензодиазепинонов-2. В сб.: Вопросы химии и хим. технологии. Харьков, 1977, вып. 46, с. 12-17.

69. Пуодтанайте Б.А., Талайките З.А. Синтез нитропроизводных 4-метил-2,3-дигйдро- и 2,3 ,4,5-тетрагидро-1К-1,5-бензодиазепино-нов-2. ХГС, 1974, ДО 6, с. 833-837.

70. Israel М., Tinter S.K., Trites D.H., Modest E.J. Reaction of 4,5-diaminopyrimidine and ethyl acitoacetate: synthesis and chemistry of isomeric dihydropyrimido £4,5-bJ 1,4. diazepi-nones (1,2). J. Heterocycl. Chem., 1970, vol. 7, p. 1029-Ю35.

71. Israel M., Zoll E.C. A reexamination of the reactions of 1,2-diaminonaphthalene with ethyl acetoacetate and crotonic acid. J. Org. Chem., 1972, vol. 37, p. 3566-3568.

72. Israel M., Lones L.C. Application of a Thermal rearrangement reaction to questions of structure of condensed dihydrodia-zepinones: the reaction of 2,3-diaminopyridine with Ethyl Benzo-ylacetate (1,2). J. Heterocycl. Chem., 1969, vol.6, p. 735-738.

73. Пуоджюнайте Б.Л., Плюшките Г. Синтез 5-замещенных 2 ,3 ,4 ,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. Республиканская конференция по органической химии (1971 г.): Тез. докл. Каунас, 1971, с. 121.

74. Чмиленко Т.С., Соломко З.Ф., Кост А.Н. Синтез и нитрование 4-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепянона-2. ХГС, 1977, JS 4, с. 525-528.

75. Соломко З.Ф., Чмиленко Т.С., Шарбатян П.А., Штеменко

76. H.М., Химюк С.М. О нитровании 7- и 8-метил-4£-1Н-2,3-дигидро1.5-бензодиазепянонов-2. ХГС, 1978, II, с. 122-126.

77. Соломко З.Ф., Чмиленко Т.С., Шарбатян П.А., Шевченко

78. Л .В., Божанова Н.Я. Нитрование 8-замещенных 2 ,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинонов-2. ХГС, 1978, №4, с. 551-554.

79. Соломко З.Ф., Чмиленко Т.С., Шевченко Л.В., Химюк С.Н. 2,3-Дигидро-1,5-бензодиазепиноны в реакции электрофильного замещения. Деп. в ВИНИТИ, № 2309-77.

80. Соломко З.Ф., Пикалов В.Л., Авраменко В .И. О бромировании 4-метил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2. Деп. ВИНИТИ, 1992-75. - РЖХ, 1975, 24Ж284.

81. Абронин И.А., Горб Л.Г., Дрюк В.Г., Шеремет В.И., Соломко З.Ф., Кремлев М.М. Хлорирование 4-метил-8-метокси-2,3-ди-гидро-IH-1,5-бензодиазепинона-2. ХГС, 1981, А1» 9 , с. 1272-1274.

82. Соломко З.Ф., Шеремет В.И., Хмель М.П., Авраменко В.И., Прошкина В.Н. Хлорпроизводные 4-фенил-2 ,3-дигидро-1И-1,5-бензо-диазепинона-2. ХГС, 1982, J6 3, с. 405-409.

83. Chandromohan R., Seashadri S. Studies in the Vilsmeier-Haack reaction. Part IX. Reaction of lactams with U-methylpyrro-lidone and phosphorus oxychloride reagent. Indian. J. Chem., 1974, v. 12, p. 940-943.PSX, Г7Ж353 , 1975.

84. Motoki S., Urakawa C., Kano A., Tushimi J. Hirano Т., Murato K. Synthesis of benzodiazepine derivatives. Bull. Chem. Soc. Japan, 1970, vol. 43, p. 809-813.

85. Lloyd D., Mcdougall R.H., Marchall D.R. Diazepines. Part III. Some benzodiazepines. J. Chem. Soc., 1965, N 6,p. 3785-3792.

86. Мужало JI.К., Чуйгук В.А. Синтез производных 2,3-ди-гидробензо/~в7-1,4-диазепинов и цианиновых красителей из них.-Укр. хим. ж., 1969, т. 25, №7, с. 740-746.

87. Пат. 1537757 (Франция). Cationic polymethine dyes for acrylic fibers. /Harris R.C., Straley S. C.A. 1970, v. 73

88. Мушкало Л.К. Реакционная способность <>С-СН3 групп в ВР3-комплексах неароматического Ы-гетероцикла. Укр. хим. ж., 1979, т. 45, № I, с. 79-81.

89. Мушкало Н.Н., Калинина ЕЛ., Мушкало Л.К. Исследование ВР3-комплексов с N-гетероциклами методом ПМР. Укр. хим. ж., 1979, т. 45, I, с. 79-81.

90. Пат. 2957867 (США). 1,5-Benzodiazepin-4-ones. /Werner L.H. С.А., 1961, vol. 55, p. 7451.

91. Mttller E., Haller R., Merz R.W. Synthes und Struktur substituierter 1,5-benzodiazepinon-(4). Ann., 1966, v. 697

92. Hardi D., Tajana A., Rossi S. Heterocyclic Compounds from 3»3-Diroercapto-1-aryl-2-propen-1-ones. Note 1. 4-Aryl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepine-2-thiones. J. Heterocycl. Chem., 1973, vol. 10, p. 815-819.

93. Фаворская Т.А., Федорова В.В., Якимович С.И., Кутневич А.И. Взаимодействие этилового эфира циклопентанон-2-карбоновой кислоты с нуклеофильными азотсодержащими реагентами. ЖОрХ, 1970, т. 6, с. II77-II80.

94. Фаворская Т.А., Якимович С.И., Хрусталев В.А. Взаимодействие циклических jJ-кетоэфиров с нуклеофильными азотсодержащими реагентами. -ЖОрХ, 1972, т. 8, с. 61-63.

95. Yarbisch, E.W. Strain Effects. 1. The Hydroxymethylene Ketone-Also Enol Equilibrium. J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 87, p. 505-510.

96. Соломко З.Ф., Прябега JI.В., Авраменко В.И. Синтез я свойства этиловых эфиров 2-(о-аминоаряламяно)-1-цяклопентенкарбо-новой кислоты. -ЖОрХ, 1978, т. 14, с. 316-321.

97. Vonemoto Т., Reynolds W.E., Hutton Н.М., Schaefer Т. The amino proton shifts of some substituted anilines in cycloxehane. Can. J. Chem., 1965, vol. 43y p. 2672-2678.

98. Беллама JI. Новые данные по ИК-спектрам сложных молекул. Мир, М., 1971, с. 149 .

99. Witkop В. Imine-Enamine Systems and the Mechanism of their Oxidation. J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 78, p. 2873-2877.

100. Фаворская Т.А., Якямовяч С.PI., Игнатюк I.H., Кутневич A.M. Взаимодействие jb-кетолактанов с ароматическими аминами. ЖОрХ, 1970, т. 6, вып. 10, с. 2015-2019.

101. Scott A.I. Interpretation of the vetraviolet Spertra of Natural products. H.V., 1964, p. 112-114.

102. Станкевячус A.H., Кост A.H. о-Цианкоричные кислоты. -ЖОрХ, 1970, т. 6, вьш. 5, с. 1022-1025.

103. Blickenstaff R.T., Wells IT. 1 ,5-Benzodiazepin-2(1H)-ones. - Org. Prep. Roc. Int., 1974, IT 6, p. 197-201.

104. Соломко З.Ф., Пикалов B.JI., Прябега JI.B. Взаимодействие 3,5-дихлор-о-фенилендиамина с ацетоуксусным эфиром. Укр. хим.ж., 1974, т. 40, вып. 7, с. 768-769.

105. Israel М., Lones L.C. On the Reactions of jft-ketoes-ters with 2,3-diaminopyridine and of its derivatives. - J. Hetero-cycl. chem., 1973, vol. 10, p. 201-205.

106. Israel M., Lones L.C., Mogest K.I. Synthesis and tautomeric behavior of dihydropyrido£2,3-bj - jj ,4. diasepinones.

107. J. Heterocycl. Chem., 1967, vol. 4, p. 659-663.

108. A.C. 749836 (СССР). Способ получения 4-метил-2,3-дигид-po-IH-I,5-бензодиазепинонов-2 / Соломко З.Ф., Пикалов В.Л., Хмель М.П., Прибега Л.В. Опубл. в Б.И., 1980, № 27, с. 54.

109. НО. Соломко З.Ф., АЕраменко В.И., Прибега Л.В. Бромпроивводные 4-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинона-2. ХГС , 1978, & 3, с. 4II-4I5.

110. Кост А.Н., Шарбат-ян П.А., Терентьев П.Б., Соломко З.Ф., Ткаченко B.C., Гергель Л.Г. Масс-спектры I,5-бензодиазепинонов-2. -ЖОрХ, 1972, т. 8, с. 2II3-2II5.

111. Кост А .Ы., Юдин Л .Г., Будылин В .А., А б.дула ев М. Бромирование бензольного кольца алкилиндолов. ХГС, 1971, $ II, с. I5I2-I5I4.

112. Пикалов В.Л., Авраменко В.И., Соломко З.Ф., Прибега Л.В., Штеменко Н.И. Инфракрасные спектры 2 ,3-.дигидро-1Н-1,5-бензодиазе-пинонов-2. Вопросы химии и хим.технологии. Харьков, 1978,вып. 51, с. 39-44 .

113. Соломко З.Ф., Соболь Л.В., Шеремет В.И., АЕраменко В.И. Производные N-арил-аминокислот и I,5-бензодиазепйноны на их основе. Тез. докладов Ш Всесоюзного симпозиума по целенаправленному изысканию новых физиологически активных веществ. Рига, 1979, с. 38.

114. Авраменко В.И., Соломке З.Ф., Шарбатян П.А., Прибега Л.В. Бромирование 4-п-метоксифенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензсдиа-зепинона-2. ХГС, 1979, №5, с. 842-846.

115. Iskander George М. Formation of styrene derivatives from dibromocarbene adducts of cyclohexa- 1,4-dienes. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1973, part I, N 19, p. 2202-2207.

116. Соломко З.Ф., Прибега Л.В., Чмиленко Т.С. О некоторых реакциях электрофильного замещения 2,3-дигидро-1,5-бензодиазепинонов-2. Тезисы докл. ХШ Украинской республиканской конференции по органической химии. Донецк, 1978, с. 46.

117. Соломко З.Ф., Авраменко В.И., Пикалов В.Л., Прибега

118. Л .В., Штеменко В.И. О бромировании 2,3-дигидро-IH-I,5-бензодиа-зепинонов-2. Тез. докл. I Научно-методической конференции. Омск, 1976, с. ПО.

119. Popl I.A., Segal G.A. Approximate self-consistent molecular orbital. Theory III. CNDO results for AB2 and AB^ systems. J. Chem. Phys., 1966, vol. 44, p. 3289-3292.

120. Mannsehreck A., Wild D., Rissmann G., Vbgtle P. Intra-molekulare Beweglichchkeit von Asepinen und diazepinen. Chem. Ber., 1967, vol. 100, p. 335-348.

121. Enjoto K., Sugiwara Б., Lamabe S., Enkui K. A remark on the applicability of the СШЮ calculation to the chemical reactivity theory. Bull. Chem. Soc.Jap., 1971, v. 44, p.2565-2569.

122. Гринберг Ф.Л., Свищук А.А. Восстановление 5-бром-3,6-динитропсевдокумола в 3,6-диаминопсевдокумол. Укр. хим. ж., 1957, т. 23, № I, с. 79-83.

123. Фукуи К. Теория молекулярных t-орбиталей и реакционная способность. В сб.: Современная квантовая химия. -М.: Мир, 1968, т. I, с. 59-63.

124. Eisch J«J. Halogenation of heterocyclic compounds. -Adv. Heterocycl. Сотр. N-Y: Academic Press. 1966, vol. 7,p. 1-37.

125. Аксельрод Ж.И,, Березовский В.М. Электрофильное замещение в ряду шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений. Усп. хим., 1970, т. 39, В 8, с. 1337-1368.

126. Da La Mare P.B.D. Pathways in electrophilic aromatic substitutions. - Accounts Chem. Res., 1974, v. 7, N 11, p. 361-368.

127. Weber K.H. 1,5-Benzodiazepines with psychotropic activity- Conference on the Chemistry of psychotropic agents, Labem, CSSR, May, 1974.

128. Фирц-Давид Г.З., Бланке. JI. Основные процессы .синтеза"' красителей . / пер. с нем. М.: Издатинлит, 1957.

129. Прибега Л.В., Авраменко В.И., Соломко 3 .Ф., Сипягин А.М. 3-Фенилазо-4-метил-2,3-дигицро-1Н-1,5-бензодиазепиноны-2. ХГС, 1978, tf II, с. 1556-1560.

130. Беллами 31. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: ИЛ, 1963, с. 293.

131. Raab S. Ullmanns encyklop&dic der Technischen chemic. Bd 4, 3Auf1., Mttnchen-Berlin, 1953, S. 76ff.

132. Берштейн И.Я., Гинзбург О.Ф. Таутомерия в ряду ароматических азосоединений. Успехи химии, 1972, т. 41, с. 178-202.

133. Зайцев Б.Е., Шебан Г.В., Дюмаев К.М., Смирнов Л.Д.0 строении 2-метокси-З-окси-б-фенилазопиридина. ХГС, 1973, $2, с. 224-226.ч

134. Kuhn R., Вёг Р. Uber die konstitution der Oxy-azover-bindungen. Ann., 1935, vol. 516, p. 143-H6.

135. Buraway A., Thompson A. The effect of Solvents on the tautomeric equilibria of 4-arylazo-1-naphthols and the ortho-effect. J. Chem. Soc., 1953, N 5, p. 1443-1447.

136. Хмель М.П., Авраменко В.И., Прибега Л.В. Азосочет-ание и ацилирование азотсодержащих гетерощшлов. Тез. докл. ХШ Украинской республиканском конференции по органической химии. Довецк, 1978, с. 124.

137. Альберт А., Сержент- Д. Константы ионизации кислот и оснований. -М.: Химия, 1964.

138. Справочник химика. Изд. Химия, 1965, т. 3, с. 954-959.

139. Пальм В.А. Строение и реакционная способность органи-ческтх соединений. Успехи химии, 1961: т. 30, с. 1069.

140. Батунер Л.М., Позин М.й. Математические метода в химической технике. Л.: Химия, 1971.

141. Dandegaonker S.H. Halogenation of 2-methyl benzimidazole. J. Ind. chem. soc., 1965, vol. 42, p. 779-782.

142. Словарь органических соединений /под ред. М ЛИлосберга.-М.: ИЛ, 1949, т. I, с. 15, 264.

143. Синтезы органических препаратов /под ред. Б .А.Казанского. М .: ИЛ , 1959 , т. I, с . 138 .