Анализ динамики ионных ансамблей для определения аналитических характеристик Фурье масс-анализаторов тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.17 ВАК РФ

На правах рукописи УДК 543.51

ВЛАДИМИРОВ ГЛЕБ НИКОЛАЕВИЧ

Анализ динамики ионных ансамблей для определения аналитических характеристик Фурье масс-анализаторов

01.04.17 - химическая физика, горение и взрыв, физика экстремальных состояний вещества

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

1 О НОЯ 2011

Москва 2011

4859601

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте энергетических проблем химической физики РАН

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор Николаев Евгений Николаевич

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук Шешин Евгений Павлович

кандидат физико-математических наук Шафрановский Эдуард Аркадьевич

Ведущая организация:

Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»

Защита состоится "7" декабря 2011г. в Д час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 002.112.01 при Институте энергетических проблем химической физики Российской академии наук по адресу: 119334 Москва, Ленинский проспект, д. 38, корп.1,3 этаж, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химической физики им. H.H. Семенова Российской академии наук.

Автореферат разослан "2" ноября 2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.112.01 г\

кандидат физико-математических наук М.Н.Ларичев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение. Актуальность работы

Для анализа сложных химических смесей, таких как нефть, гуминовые вещества, физиологические жидкости человека, в последнее время широко используется масс-спектрометрия. Исследование таких смесей с помощью масс-спектрометрии предъявляет высокие требования к аналитическим характеристикам используемых масс-спектрометров: разрешению, динамическому диапазону и точности измерения масс.

Самое высокое разрешение и точность достигаются в масс-анализаторах с преобразованием Фурье (ионный циклотронный резонанс, "орбитрэп"). Масс-анализаторы с преобразованием Фурье требуют для высокого разрешения как можно более продолжительных сигналов от токов, наводимых движением ионов в детектирующей электрической цепи. Длительность таких сигналов составляет от десятков миллисекунд до нескольких минут.

В таких ловушках ионы совершают миллионы циклов колебаний в ограниченном пространстве ионной ловушки-детектора, а пробег внутри таких масс-анализаторов составляет десятки километров. При этом происходит многократное пересечение траекторий ионных облаков разного m/z, поэтому кулоновское взаимодействие существенно влияет на их поведение, и, как следствие, на аналитические характеристики. Исследование поведения ионных ансамблей с помощью численного моделирования, учитывающего кулоновское взаимодействие, дает возможность наблюдать многие из эффектов, определяющих разрешение, динамический диапазон и точность измерения масс, которые необходимо учитывать при конструировании новых приборов.

Наиболее ярким проявлением ион-ионного взаимодействия является слияние облаков ионов с близкими отношениями массы к заряду, которое проявляется в масс-спехтрах как коалесценция, или слияние пиков этих ионов. 3 диссертации из численного эксперимента найдена эмпирическая зависимость количества зарядов для ионных облаков с близкими отношениями масс к зарядам ((m/z)i и (m/z)2), необходимого для их слияния (коалесценции), за счет дрейфового

движения в скрещенном магнитном и электрическом полях. Полученная зависимость представляет собой функцию числа зарядов, необходимого для коалесценции, от напряженности магнитного поля (В), среднего отношения масс к заряду ((m/z)i+(m/z)2)/2, разницы отношения масс к зарядам (m/z)2-(m/z)i, радиуса циклотронной орбиты (R). Полученная эмпирическая зависимость количественно совпадает с зависимостями, полученными из предложенной ранее теории, описывающей явление слияния ионных облаков[1]. Результаты убедительно доказывают квадратичность зависимости от магнитного поля минимального количества зарядов в ионных облаках, выше которого происходит коалесценция.

В диссертации детально исследовано явление стабилизации ионных облаков при увеличении в них количества зарядов для неоднородного магнитного и ангармонического электрического поля. При стабилизации не образуются "кометы" за счет расфазировки движения ионов с одинаковыми m/z, но разными амплитудами аксиальных колебаний. В диссертации установлен механизм явления стабилизации, и получена эмпирическая зависимость для условий возникновения стабилизации в виде функции количества зарядов, необходимого для стабилизации, от величин коэффициентов ангармоничности и неоднородности полей.

Исследованы столкновения ионных облаков в ловушках ИЦР-ПФ и орбитальной ионной ловушке - показано, что ионы облаков, содержащих относительно мало зарядов, теряют фазу общего движения, при том, что ионные облака, содержащие относительно много зарядов, остаются стабильными. Показано, что это явление является одной из причин ограничения динамического диапазона.

В диссертации рассмотрено также поведение ионных облаков в орбитальной ионной ловушке в случае неидеального электростатического поля, определены требования к ангармоничности электрического поля, при которой достигается разрешающая способность свыше 100000 на массе 500 Дальтон, измерены сдвиги частоты детектируемого сигнала в зависимости от числа зарядов ионных облаков.

Цель работы.

Целью диссертации является исследование с помощью численных экспериментов явлений, определяющих аналитические характеристики Фурье масс-анализаторов, посредством анализа динамики ионных ансамблей.

Задачей работы является исследование следующих эффектов:

1)слияния облаков, состоящих из ионов близких масс, при их движении в магнитном и создаваемых облаками электрических полях , с целью определения связи между ограничениями на разрешающую способность и динамический диапазон для масс-анализаторов ионного циклотронного резонанса.

2)столкновений ионных облаков в ИЦР-ПФ ловушках и орбитальных ионных ловушках с целью определения их влияния на величину динамического диапазона.

3)стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном и ангармоническом электрическом полях с целью определения диапазона изменения количества ионов в масс-анализаторе ИЦР-ПФ, при котором не наблюдается заметного снижения разрешающей способности, а также исследование ограничения на разрешающую способность орбитальной ионной ловушки из-за ангармоничности удерживающего электрического поля.

Научная новизна

1. На основании результатов численного моделирования динамики движения ионов в ловушке ИЦР впервые получены эмпирические зависимости для количества зарядов в ионных облаках, необходимого для их слияния, как функции напряженности магнитного поля (В), среднего отношения массы к заряду ((m/z)i+(m/z)2)/2 , разницы отношения масс к зарядам (m/z)2-(m/z)i, радиуса циклотронной орбиты (R). Эти результаты убедительно доказывают квадратичность зависимости количества зарядов, необходимого для слияния ионных облаков, от магнитного поля и количественно совпадают с теоретической оценкой, предложенной И.А.Болднным и E.H. Николаевым[1].

2. На основании результатов численного моделирования динамики движения ионов в ловушке ИЦР впервые предложен механизм

стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном, а также негармоническом электрическом полях. Построены эмпирические зависимости для количеств ионов, необходимых для стабилизации ионных облаков при разных степенях неоднородности и негармоничности полей.

3. Показано, что столкновения ионных облаков в ИЦР ловушках и орбитальных ионных ловушках являются одной из причин ограничения динамического диапазона. Предложен способ определения динамического диапазона для ИЦР масс-анализаторов, учитывающий эффекты, вызванные ион-ионным взаимодействием.

4. Для орбитальной ионной ловушки определены требования к гармоничности электрического поля для достижения разрешения свыше 100000 на массе 500 Дальтон. Предложен механизм возникновения частотных сдвигов при изменении числа ионов в ловушке, основанный на наличии зависимости частоты колебаний от амплитуды для нелинейных колебаний.

Практическая значимость работы

Оценка скорости расфазировки и количества ионов, необходимого для стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном поле, может быть использована для определения требований к величине максимально допустимой неоднородности магнитного поля для магнитов, которые проектируются для использования в масс-спектрометрии ИЦР.

Выявленные эффекты, ограничивающие динамический диапазон, и проведенные оценки степени их влияния на него позволяют предсказывать аналитические характеристики, которые могут быть достигнуты в конструируемых приборах.

Полученные оценки степени допустимой ангармоничности электрического поля могут быть использованы для выбора минимально допустимых продольных размеров орбитальной ионной ловушки. Личный вклад автора

Автор внес основной вклад в проведение численных экспериментов и обработку результатов, изложенных в диссертации. На основе имеющегося в лаборатории задела автором был разработан параллельный код, использующий метод частиц в ячейке для

моделирования движения заряженных частиц в масс-анализаторе ИЦР-ПФ с возможностью работы с неоднородным магнитным полем, произвольными электростатическими полями, задаваемыми как аналитически, так и в виде массивов, полученных с помощью программы SIMION. Также автором был разработано программное обеспечение для моделирования движения ионов в орбитальной ионной ловушке.

Положения, выносимые на защиту.

С помощью численного моделирования динамики ионов в Фурье масс-анализаторах:

1. Установлен механизм стабилизации ионных облаков в ловушке Пеннинга при неоднородном магнитном поле и ангармоническом электрическом поле.

2. Получены эмпирические зависимости для количества зарядов в ионных облаках близких m/z, необходимого для их слияния, за счет взаимного захвата орбит в скрещенном магнитном и собственном электростатическом поле облаков.

3. Показано, что столкновения ионных облаков в ИЦР ловушках и орбитальных ионных ловушках являются одной из причин ограничения динамического диапазона масс-спектрометров ионного циклотронного резонанса и орбитальной ионной ловушки.

4. Для орбитальной ионной ловушки исследованы сдвиги частоты детектируемого сигнала в зависимости от числа зарядов ионных облаков, предложен механизм возникновения частотных сдвигов, основанный на зависимости частоты нелинейных колебаний от амплитуды.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях:

1. Третьей международной конференции-школе: «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии», (Россия, Звенигород, апрель 2007)

2. 55-й международной конференции американского масс-спектрометрического общества ASMS2007 (США, Индианаполис, шт. Индиана, июнь 2007)

3. 9-м международном семинаре по заряженной плазме (США, Нью-Йорк, шт. Нью-Йорк, июнь 2008)

4. 56-й международной конференции американского масс-спектрометрического общества А8М82008 (США, Денвер, шт. Колорадо, июнь 2008)

5. 7-й Североамериканской конференции по масс-спектрометрии с преобразованием Фурье (США, Ки-Уэст, шт. Флорида апрель 2009 года)

6. 57-й международной конференции американского масс-спектрометрического общества А8М82009 (США, Филадельфия, шт. Пенсильвания, май 2009)

7. 58-й международной конференции американского масс-спектрометрического общества А8М82010 (США, Солт-Лейк Сити, шт. Юта, май 2010)

8. Четвертой Всероссийской конференции «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения», (Россия, Звенигород, октябрь 2010)

9. 59-й международной конференции американского масс-спектрометрического общества А8М82011 (США, Денвер, шт. Колорадо, июнь 2011)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах и 14 тезисов конференций. Структура и объем диссертации

Работа изложена на 113 страницах и содержит 46 рисунков. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы из 86 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В первой главе дается краткое описание принципов работы Фурье масс-анализаторов на примере ловушки масс-спектрометра ионного циклотронного резонанса с преобразованием Фурье (ИЦР-ПФ) и на примере орбитальной ионной ловушки ("орбитрэп", огЬкгар). Кроме того, в первой главе описывается математическая модель, лежащая в основе алгоритма, использовавшегося для моделирования движения ионов внутри масс-анализаторов, и приводится подробное описание алгоритма. Также в первой главе представлены способы аппроксимации электрического и магнитного полей, и приведен обзор работ, посвященных оценке аналитических характеристик Фурье масс анализаторов.

В § 1.1. приведены базовые сведения об устройстве масс-анализатора ионного циклотронного резонанса с Фурье преобразованием сигнала (ИЦР-ПФ).

Масс-анализатор представляет собой ловушку, в которой ионы удерживаются электрическим и магнитным полями (ловушка Пеннинга). Цикл измерения масс-спектра с помощью масс-анализатора ИЦР-ПФ включает в себя процесс: синхронного увеличения радиуса орбиты циклотронного движения ионов после их инжекции в ловушку масс-анализатора за счет возбуждения циклотронного движения радиочастотным электрическим полем на частоте циклотронного резонанса и процесс детектирования токов, наводимых движущимися ионами. К полученному в ходе детектирования сигналу применяется преобразование Фурье, что позволяет получить частотный спектр, по которому после калибровки по ионам известной массы можно определить m/z.

Заряженная частица, помещенная в магнитное поле напряженности В и имеющая отличный от нуля импульс в плоскости, перпендикулярной полю В, совершает в этом поле движение по

спирали с частотой we=—, где m/q - отношение массы к заряду. Если т

в плоскости, перпендикулярной магнитному полю, приложить переменное электрическое поле, частота изменения которого совпадает с <ос, то движение частицы примет резонансный характер, что используется для синхронного увеличения радиуса орбиты движения ионов, необходимого для детектирования сигнала от них.

Если считать магнитное поле В однородным, а удерживающий электрический потенциал (р гиперболическим (гармоническим), тогда потенциал можно представить в виде:

^г)^):1-^) , (1)

где r = Jx2+y2, x,y,z - декартовы координаты, Ulrap - глубина потенциальной ямы на расстоянии L от центра ловушки вдоль оси z. Движение одиночного иона в таком случае представляет собой суперпозицию трех независимых мод колебаний, из которых детектируется обычно частота суперпозиции циклотронного и

магнетронного движения. Для детектируемой частоты мы имеем:

частота колебаний вдоль оси z.

Однако, если рассматривать реальные приборы, то в них магнитное поле будет обладать некоторой неоднородностью, а потенциал электрического поля будет отличаться от задаваемого уравнением (1). Кроме того, движение ионов будет отличаться от движения одиночного иона из-за потенциала пространственного заряда, создаваемого ансамблем ионов, находящихся внутри масс анализатора. Дополнительный вклад объемного заряда в электрический потенциал будет оказывать существенное влияние на движение каждого из ионов в суммарном поле при высокой плотности зарядов. Все эти факторы будут приводить к: (1) ограничению разрешающей способности вследствие потери фазы изначально согласованного движения для ионов одинакового m/z , (2) частотным сдвигам, влияющим на точность измерения масс, (3) ограничению динамического диапазона измерения амплитуд гармоник спектра в результате слияния или стабилизации ионных облаков при определенном количестве в них зарядов.

Ангармоническое электрическое и неоднородное магнитное поле для многих ИЦР-ПФ ловушек и магнитов можно задать аналитически. При аппроксимации электростатического и магнитностатического полей в ИЦР-ПФ ловушке полиномами необходимо, чтобы эти полиномы удовлетворяли уравнениям Максвелла. Рассмотрим пустую ИЦР-ПФ ловушку: в ней отсутствуют электрические заряды и токи (магнитное поле создается токами в обмотках магнита за пределами области, где располагается ловушка ИЦР-ПФ). Электрическое поле в такой области будет описываться уравнением Лапласа для электростатического потенциала. Магнитное поле в такой области можно описать с помощью магнитного скалярного потенциала В = -V<J>m, тогда уравнения Максвелла для магнитного поля сводятся к уравнению Лапласа для магнитного скалярного потенциала. Общее решение уравнения Лапласа для систем, обладающих симметрией вращения (большинство ловушек ИЦР-ПФ, а также поля ИЦР магнитов

циклотронная

обладают такой симметрией), удобно представлять в виде ряда по сферическим гармоникам и степеням г вида:

ЧгАФ) = IÍ [А^+В^УьЖФ), (2)

1=О m--I

где Yin, - сферические гармоники, Aim, B|m - константы. Тогда если аппроксимировать магнитное поле с помощью Аш, А20, А30, А4о, Ац, А2ь А22, Ал, Вц, В2ь В22, В31 членов ряда (2), то для компоненты

„5Ф sinöa<D магнитного поля В=-cosö—-+--- мы имеем:

дг г ее

Вг (р, fU) = Л„ + AJ0z + A„(2zl-pl) + A4a{Sz,-\5zp1) + A2¡x + В2 ,у +A,,zх +

+B31zy + A„(4z1-p1)x + Bíl (4z! - р1 )у + Взгху + Ап (х2 - у2) +...

(ЗА)

Если аппроксимировать электростатическое поле с помощью А20, А30, А40 членов ряда (2), тогда электростатический потенциал ИЦР-ПФ ловушки можно представить в виде:

<p(r,z)=^(z2-j)+jt(2--!-3.V)+^(8--4-24.-V+3/) , (ЗБ)

где А30, А4о безразмерные коэффициенты, а член ряда Ам вносит вклад в виде гиперболического потенциала, который присутствует в выражении (1).

Базовые сведения об устройстве масс-анализатора "орбитальная ионная ловушка" приведены в §1.2.

Работа масс-анализатора основана на анализе частотных спектров, полученных с помощью Фурье преобразования сигнала токов, наведенных в детектирующей электрической цепи при движении ионов в электростатическом поле создаваемом потенциалом вида:

+ (4)

где Rm - характеристический радиус, к -кривизна поля; r2=x2+y2; x,y,z -Декартовы координаты. Такое поле можно создать с помощью системы из двух электродов, обладающих симметрией вращения. Геометрию таких электродов можно описать в виде функции Z(r), (ось Z является осью симметрии):

sMu^y-^ + OA , (5)

где R,<R2 - параметры, характеризующие геометрию орбитальной ловушки. С учетом того, что внешний электрод заземлен, а на внутренний электрод подается напряжение U, коэффициент к можно

2 U

представить в виде к =---. Параметры Ri,R2,Rm,U

'S

для серийно выпускаемых орбитальных ионных ловушек известны из литературы.

Движение одиночного иона в таком поле можно представить в виде трех независимых движений: вращения вокруг центрального электрода, колебания по направлению перпендикулярному к центральному электроду и колебания вдоль центрального электрода. Величины частот этих движений можно связать с параметрами электростатического поля орбитальной ловушки. Частота продольных колебаний зависит от m/z и является детектируемой частотой, для которой а = / т)к.

Невозможно создать потенциал орбитальной ловушки, точно соответствующий выражению (4), так как для этого необходимо использовать электроды, геометрия которых описывается с помощью функции вида (5), а такие электроды имеют бесконечную длину по Z. В реальном приборе длина электродов будет ограничена по Z, поэтому потенциал создаваемый электродами, отличается от потенциала, даваемого выражением (1), на некоторую величину.

Можно аппроксимировать отклонение поля орбитальной ловушки от идеального (4) так же, как это было сделано для электростатического поля ИЦР-ПФ ловушки - с помощью ряда по сферическим гармоникам (2). Тогда электростатический потенциал орбитальной ионной ловушки можно представить в виде:

1 11 Кт L L

В параграфе §1.3 описан алгоритм численного моделирования, использовавшийся для исследования поведения ионов в масс-анализаторах.

Моделирование динамики ионных ансамблей в ловушках масс-анализаторов заключается в интегрировании уравнений движения в предварительно рассчитанных полях. Для орбитальной ионной ловушки движение ионов определяется электрическим полем ловушки и полями находящихся в ней ионов, а в случае ловушки ИЦР-ПФ необходимо также учитывать действие магнитного поля. Небольшой вклад также оказывают поверхностные заряды, индуцированные на стенках ловушки. Таким образом, движение р-го иона (p=l,2,...,N;N полное число частиц) с массой шр несущего заряд qp в электрическом поле E(r,t) и магнитном поле В(г) описывается системой:

«Л =ЧРЩ,*) + Я,Ь>рхВ(г)\

О)

г = V р р

где гр - радиус вектор иона vp - его скорость, а электрическое поле E(r,t) определяется градиентом суммы электростатического потенциала ловушки ф(г) и потенциала кулоновского поля ФсоыОМ): е(г, о = -уф(г, о = -vw) +1ф- (.г, 0) •

В диссертации рассматриваются ионные ловушки со следующими электростатическими полями: ИЦР-ПФ ловушка с полем, заданным выражением (ЗБ); ИЦР-ПФ ловушка с электростатическим полем, заданным потенциалом, вычисленным в программе SIMION; орбитальная ионная ловушка с электростатическим полем, заданным выражением (6). Также рассматривалась ИЦР-ПФ ловушка с квадратным сечением электродов.

Численное решение основано на использовании метода частиц в ячейке. Алгоритм состоит в том, что уравнения движения (7) решаются в области ионной ловушки, а парные взаимодействия частиц заменяются расчетом поля на сетке, при этом электростатическое поле является суммой поля ловушки и поля, полученного в результате решения уравнения Пуассона в кубической области для частиц .интерполированных на сетку при нулевых граничных условиях. Алгоритм включает в себя следующие этапы, которые повторяются на каждом шаге по времени: интерполирование заряда на сетку, нахождение потенциала электрического поля и вычисление его напряженности в узлах сетки, интерполяция поля на частицы, интегрирование уравнений движения.

Интегрирование уравнений (7) осуществлялось с помощью центрированной по времени разностной схемы, которую предложил О. Бу неман:

т-- дЕ" + д

т

т

В случае орбитальной ионной ловушки, когда магнитное поле равно нулю, разностная схема (8) переходит в разностную схему с перешагиванием [2].

При использовании данной схемы в случае неоднородного магнитного поля изменением магнитного поля при движении иона в ходе интегрирования движения пренебрегали. Величина магнитного поля изменялась после каждого шага интегрирования движения при перемещении ионов. Для разделения в первом уравнении (8) членов, связанных с движением в магнитном поле В" = {Вх,Ву,Вг}, и членов, описывающих ускорение в магнитном поле, использовался метод предложенный Дж. Борисом[2]. В соответствии с этим методом сначала производится изменение скорости на половину электрического импульса, затем осуществляется вращение в магнитном поле и добавляется вторая половина электрического импульса.

Детектируемый сигнал, являющийся током наведенных ионами зарядов между электродами детектирования, вычислялся следующим образом: на каждом детектирующем электроде размещается некоторое число виртуальных зарядов; потенциал в точке нахождения каждого из зарядов, представляется в виде суммы потенциалов точечных виртуальных поверхностных зарядов и зарядов моделируемых частиц; для каждого из виртуальных зарядов имеем:

—+—+...—+—+—+...+— = где ql, ц2, .., я„ - виртуальные

ГЧ Гп Г\п 1| Г12 ГШ

заряды; рь р2, .., р„ - заряды моделируемых частиц; Гу - расстояния между рассматриваемым виртуальным зарядом и другими виртуальными зарядами или зарядом моделируемых частиц; ф, - это потенциал одного из двух электродов ф! или <р2. На систему виртуальных зарядов накладывается ограничение - их сумма равна нулю, а сумма потенциалов детектирующих электродов, на которых

-хВ(г)

ГЯ)

они расположены, также равна нулю. В результате получаем систему п+2 уравнений, для п+2 неизвестных, из которой находим величины зарядов наводимых на каждом из электродов. Зная на каждом шаге величины зарядов, находящихся на детектирующих электродах, мы можем вычислить ток между этими электродами.

Во второй главе представлены результаты численного моделирования поведения ионов в ловушках ИЦР-ПФ масс-анализаторов. Рассматриваются явления: стабилизация ионных облаков ион-ионным взаимодействием в неоднородном магнитном и негармоническом электрическом полях, исследуется явление слияния ионных облаков за счет дрейфового движения в собственном электрическом и магнитном поле ионной ловушки, изучается процесс потери фазы синхронного движения в ионных облаках при их столкновении друг с другом. Также в этой главе представлен метод определения динамического диапазона для ИЦР-ПФ масс-анализаторов, учитывающий явления, вызываемые ион-ионным взаимодействием.

Параграф §2.1 посвящен описанию явлений стабилизации ионных облаков ион-ионным взаимодействием в неоднородном магнитном и ангармоническом электрическом полях для ловушек ИЦР-ПФ масс- анализаторов.

Наиболее значимой причиной потери синхронного движения ионов для ионных облаков с одинаковым m/z являются ангармоничность электрического поля и неоднородность магнитного поля. Благодаря прогрессу в вакуумной технике другая причина потери синхронизации - столкновение с молекулами остаточного газа в значительной мере устраняется. Описание явлений разрушения синхронного движения и описание явлений стабилизации ионных облаков за счет ион-ионного взаимодействия в таких полях имеет большое практическое значение, так как в реальных экспериментах продолжительность наблюдаемых сигналов в значительной степени определяется этими явлениями.

Потенциал электростатического поля большинства используемых ИЦР-ПФ ловушек заметно отличается от задаваемого уравнением (1), и его можно представить в виде (ЗБ). В этом случае наличие слагаемых

более высокого порядка чем А2о приводит к качественно новым

А А

особенностям движения ионов. Наличие членов вида —-2:1 и

-^рЗг4 приводит к тому, что колебания вдоль г и оси z становятся

ангармоническими. Для таких колебаний частота колебаний зависит от

А А

амплитуды колебаний. Наличие членов вида-^-Згг2 и -^24rV

приводит к тому, что движение вдоль оси Z и вращение в плоскости х,у перестают быть независимыми, и все это приводит к появлению зависимости циклотронной частоты от амплитуд колебаний ионов в запирающем потенциале и потере синхронного движения ионными облаками.

Численное моделирование позволило выяснить, что:

1)можно аппроксимировать электростатическое поле ИЦР ловушек, обладающих симметрией вращения, с помощью электростатического потенциала, заданного с помощью членов: A2q, А30, А40 ряда (2). Сравнивались результаты моделирования движения ионов в ИЦР ловушках, электростатическое поле которых вычислено с помощью программы SIMION, а также с помощью выражения (ЗБ).

2)скорость потери фазы синхронного движения для ионных облаков для одинакового электростатического поля (заданного выражением ЗБ) не зависит от m/z и уменьшается при использовании более высокого магнитного поля.

3)количество ионов в ионном облаке, необходимое для его стабилизации в электростатическом поле вида (ЗБ), линейно увеличивается с ростом коэффициента разложения А40, а число ионов, необходимое для стабилизации ионного облака, не зависит от m/z и величины используемого магнитного поля.

Неоднородность магнитного поля наряду с ангармоничностью электростатического поля является одной из причин потери фазы синхронного движения ионов в ходе детектирования сигнала. Используя ряд по сферическим гармоникам, можно представить неоднородное магнитное поле в виде (ЗА). Видно, что в этом случае наличие для Вг компонент поля слагаемых видал',,,* или л"га(2гг -р1), уже является достаточным для того, чтобы только за счет

неоднородности магнитного поля стала происходить потеря фазы синхронного движения ионов в облаках. Так как в этом случае величина циклотронных частот будет зависеть от Z координат ионов и от амплитуд их колебаний в запирающем потенциале.

В параграфе §2.1 приведены результаты моделирования движения ионов в ИЦР-ПФ ловушке для магнита с напряженностью магнитного поля 4.7 Тесла производства Spectrospin LTD (данные о неоднородности поля взяты из статьи [3]), и для магнита с напряженностью магнитного поля 14.5 Тесла, расположенного в Национальной лаборатории высоких магнитных полей, шт. Флорида, США.

Плотность z амплитуд:

Координаты ионов: Сигнал(2сек):

Ж 2сек x,y n=1000 y,z

ш 2сёК x,y y,z

„V, Ж >•?*■ '•'Ч® : v' 2сек x.y n=10qq0 'y&V' y,z

t=1 сек t=2 сек

--------------ф---,---;;

t=1ceK t=2 сек

Г - - 1 - г---• •

! t=1ci

1 I !

t=2 <

Рис. 1 Стабилизация ионных облаков для ИЦР магнита с напряженностью поля 14.5 Тесла, расположенного в Национальной лаборатории высоких магнитных полей США. Плотность амплитуд колебаний, координаты ионов, форма сигнала количество ионов в ионном облаке А 1000, ь 5000, В 10000, ш =500Дальтон, г=+1е.

Результаты численного моделирования движения ионных ансамблей в неоднородном магнитном поле для ловушки ИЦР показывают, что количество ионов в ионном облаке, необходимое для его стабилизации в неоднородном магнитном поле вида (ЗА), линейно увеличивается с ростом коэффициента А)0 (слагаемые более высокой степени разложения неоднородного магнитного поля в ряд по сферическим гармоникам полагались равными нулю в данном численном эксперименте).

Анализ динамики ионных ансамблей показывает, что при стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном поле происходит сужение ширины распределения амплитуд колебаний ионов в запирающем потенциале (смотри Рис. 1).

В параграфе §2.2 представлены результаты моделирования движения ионов в ловушке ИЦР-ПФ масс-анализатора, на основании которых были получены эмпирические зависимости количества зарядов в ионных облаках с близкими отношениями масс к зарядам (m/z)i и (m/z)2, необходимого для их слияния. Результаты приведены в виде функции количества зарядов от напряженности магнитного поля (В), среднего отношения массы к заряду ((m/z)i+(m/z)2)/2 , разницы масс (m/z)2-(m/z)i, радиуса циклотронной орбиты (R).

Существует несколько моделей, описывающих явление слияния ионных облаков, в которых используется приближение точечных (Naito) или линейных зарядов (Mitchell). Также существует модель, предложенная И. А. Болдиным и E.H. Николаевым, использующая приближение равномерно заряженных облаков произвольной формы. В модели с равномерно заряженными облаками, остается вопрос, какой размер ионных облаков необходимо использовать, и насколько существенно влияет на предсказания модели неоднородность распределения плотности электрического заряда внутри ионных облаков. С целью проверки с помощью компьютерного моделирования теории, предложенной И. А. Болдиным и E.H. Николаевым, были получены эмпирические зависимости для количества зарядов, которое необходимо для слияния ионных облаков с близкими отношениями масс к зарядам при одинаковом количестве зарядов в облаках:

Длят,=100 Дальтон; т2=100.3 Дальтон; г=1е; К=бмм; Ы=200000В2[Тесла] (9) Для Ш1=500 Дальтон; ш2=500.3 Дальтон; г=1с; К=бмм; М=10000В2[Тесла] (10) Для пц=499.95 Дальтон; т2=500.05 Дальтон; 2=1е; Я=бмм; Ы=3000В2[Тесла] (II) Для 1111=499.95 Дальтон; ш2=500.05 Дальтон; В=7Тесла; Ы=80000К[мм] (12) Форму ионных облаков в большинстве численных экспериментов можно считать близкой к эллипсоиду вращения с соотношением осей Ь=4а=7мм, поэтому количество ионов, необходимое для слияния ионных облаков, содержащих одинаковое количество зарядов, согласно модели равномерно заряженных облаков , можно представить в виде: Ы= 9.74 108 а2 Я В2 (пъ-тО/^+т:)2 (13)

, где масса в дальтонах, а и II в миллиметрах, В в Теслах. Видно, что формула (13) хорошо согласуется с эмпирическими зависимостями (911).

Существующие аналитические модели описывают явление слияния ионных облаков только для случая пары ионных облаков с близкими отношениями масс к зарядам, однако в реальных экспериментах внутри ИЦР-ПФ масс-анализаторов движется большое количество (вплоть до 100000) взаимодействующих ионных облаков, поэтому были проведены численные эксперименты для ансамбля ионов, соответствующих простейшему масс-спектру биологической молекулы, использовался масс лист соответствующий изотопному распределению зарядового состояния 23+ белка Цитохром С. Результаты моделирования показывают, что для слияния ионных облаков изотопного кластера необходимо, чтобы число ионов в кластере превосходило 350000, что хорошо согласуется с теорией, если использовать данные о форме, размере и циклотронном радиусе ионных облаков, полученные из численного эксперимента.

Рис. 2 Наиболее интенсивные частоты в Фурье спектре, наблюдаемые для ионных облаков с ш 499.95 и 500.05 Дальтон (г=1е), при разном количестве ионов. Ионные облака и форма сигнала для количества ионов в ионных облаках близком к пограничному между связанным и несвязанным состояниями. Магнитное поле 7 Тесла.

В ходе моделирования с целью получения эмпирических зависимостей, описывающих явление слияния ионных облаков, было обнаружено, что при количестве зарядов близком к пограничному между связанным и свободным состоянием, может наблюдаться неустойчивое состояние ионных облаков, когда они могут переходить в ходе детектирования из связанного в свободное состояние либо наоборот, в результате чего на спектре наблюдается 3 пика (см. рис. 2).

Переход между состояниями в ионных облаках в этом случае происходит за счет изменения орбиты ионных облаков и за счет потери облаками ионов.

В параграфе §2.3 представлены результаты исследования стабильности ионных облаков в ИЦР-ПФ масс-анализаторах при столкновениях ионных облаков друг с другом.

Движение ионов в ловушке ИЦР-ПФ масс-анализатора после импульса "возбуждения" обычно осуществляется по близким циклотронным орбитам для ионных облаков разного m/z. В ходе такого движения ионные облака пролетают рядом или через друг друга, в результате происходит рассеяние облаков, содержащих мало зарядов на ионных облаках, содержащих относительно много зарядов. Чтобы количественно исследовать это явление была проведена серия численных экспериментов.

д 2010009

А,Б,В m/z=524.26 1г 200000е; 400000е; ВОООООе; m/z=525.26 ¡[z WOOe; ЮООе; 1000е;

Г,Д,Е изотопный кластер Цитохром С (зарядовое состояние Z=+23) координаты ионов(х,у)

Сигнал<0.3 сек): ~

| Г -тот , , i

-0.063 сек -0.072 сек -0.137 сек -0.284 сек -0.293 сек

, -люда, j

4 1 1 ! f 4# _ 1 1 'ífr .ЛЬ 1 л т

4 ■ ^ .... ШГ # л ш J о

> О w ||

,Г

НИШВ f 511-5 miz 512.4

Рис. 3 Столкновения ионных облаков для ИЦР масс-анализатора с магнитным полем 21 Тесла. А, Б, В масс лист из двух масс (количество зарядов 201000-801000); Г,Д,Е Масс лист - зарядовое состояние +23 изотопный кластер белка Цитохром С.

Результаты расчетов показывают, что пролет ионного облака, содержащего 100-1000 зарядов рядом с ионным облаком, содержащим более 400000 зарядов, приводит к быстрой потере изначально близких фаз движения для ионов из ионного облака, содержащего меньше ионов (см. рис. 3). Детальный анализ динамики ионных ансамблей показывает, что в момент пролета ионного облака, содержащего мало зарядов, рядом с ионным облаком, содержащим много зарядов, скорости циклотронного вращения для ионов в облаке зависят от расстояния до центра ионного облака с большим количеством зарядов. Такой разброс скоростей при пролете ионных облаков будет приводить к постепенной потере фазы движения для ионов.

Также было проведено моделирование разрушения ионных облаков для зарядового состояния +23 изотопного кластера белка Цитохром С. Чтобы не учитывать эффекты, не связанные с взаимодействием ионных облаков при их столкновениях, моделирование проводилось для однородного магнитного поля с высокой напряженностью (21 Тесла) и электростатического удерживающего потенциала вида (1). Результаты показывают, что расфазировка ионных облаков для изотопного распределения зарядового состояния +23 Cyt С начинается, когда число зарядов в изотопном кластере достигает 800000.

В параграфе §2.4 представлен способ определения динамического диапазона для ИЦР масс-анализатора, учитывающий эффекты, вызванные ион-ионным взаимодействием.

При исследовании объектов, представляющих собой сложные смеси веществ, находящихся в различных концентрациях, с помощью масс-спектрометрии необходимо учитывать ограничение динамического диапазона для концентраций исследуемых молекул, определяемое динамическим диапазоном масс-анализатора. Динамическим диапазоном масс-анализатора будем считать отношение максимального к минимальному одновременно детектируемых количеств зарядов в облаках ионов с разными m/z, при котором не происходит ухудшение аналитических характеристик масс-анализатора. На величину динамического диапазона будут влиять эффекты, вызванные ион-

ионным взаимодействием, и динамический диапазон будет определяться (см. рис. 4):

1)Минимальным количеством зарядов в ионном облаке, необходимым для того, чтобы сигнал от него можно было задетектировать.

2)Минимальным количеством зарядов в ионном облаке, необходимым для его стабилизации ион-ионным взаимодействием, для неоднородного магнитного и ангармонического электростатического поля.

3)Максимальным количеством зарядов в ионных облаках, при котором еще не происходит слияния облаков за счет дрейфа в магнитном и собственном электростатическом поле ионных облаков.

4)Максимальным количеством зарядов в ионных облаках, при котором еще не происходит быстрого разрушения ионных облаков за счет столкновений друг с другом.

5)Емкостью ИЦР-ПФ ловушки, обусловленной равенством собственного электростатического потенциала ионных облаков и электростатического потенциала ловушки при используемом удерживающем напряжении.

Количества ионов для ионных облаков, находящихся в ловушке ИЦР масс-анализатора, определяющие его

динамический диапазон, 2=1е

1)"Чувствительность 3) "Слияние ионных 5)"Емкость ИЦР детектора" облаков за счет дрейфа" ловушки" ~1е~50е для+23 изотопного ~106е для IV (Дик Смит) кластера Цитохрома С (Митчел)

II -3105е для 7Т /

I * ^^ - 1

Ч» Щ| --# »

2)~5000е МНМЯ1аМ4.5Т магнита 4)"Столкновения "Стабилизация ионных облаков" ионных облаков в -3 106е ~8 106е неоднородном магнитном и ангармоническом

электрическом поле"

Рис. 4 Эффекты, определяющие динамический диапазон для ИЦР-ПФ масс-анализатора.

В третьей главе представлены результаты численного моделирования поведения ионов в масс-анализаторе орбитальной ионной ловушки.

Параграф §3.1 посвящен исследованию столкновений ионных облаков в орбитальной ионной ловушке.

Координаты ионов(г.у)

Р" «loooe^v»^ глс-осо"

А m/z=524,26 Ii ЮООООе,' 200000е; 400000е т/2=525.28 Хг ЮООе; ЮООе; 1000е Б,В,Г изотопный кластер Цитохром С {зарядовое состояние 2=+23)

-0.085 Сигнэ.п(0,гЬ сек): частоты:

Рис. 5 Столкновения ионных облаков в масс-анализаторе с I

орбитальной ионной ловушкой и=3500В, 11,=6мм, Я2=15мм, Ят= 22мм. А. масс лист из двух масс Б.(~ЮООООе) В.(~200000е) Г.(~400000е) Масс лист - зарядовое состояние +23 изотопный кластер белка Цитохром С.

Столкновения ионных облаков друг с другом являются существенным фактором, определяющим динамический диапазон для орбитальной ионной ловушки, из-за быстрой потери фаз колебаний для ионов равного ш/z в ионных облаках. В орбитальном масс-анализаторе измеряются частоты колебаний, в то время как в ИЦР масс-анализатиоре измеряются частоты вращения, что приводит к тому, что форма и характер движения ионных облаков в этих ловушках заметно отличаются. Это проявляется в том, что пересечение траекторий

ионных облаков разного m/z в орбитальной ловушке происходит не менее двух раз за период, в то время как для ИЦР масс-анализатора столкновения ионных облаков происходят с частотой близкой к разнице циклотронных частот между ионными облаками.

Результаты моделирования показывают, что столкновения ионных облаков друг с другом в орбитальной ионной ловушке приводят к быстрой потере близких фаз движения для ионов в ионных облаках одинакового m/z, когда количество зарядов в них достигает 400000. Моделирование проводилось для двух ионных облаков (см. рис. 5А) и для зарядового состояния +23 изотопного кластера белка Цитохром С (см. рис. 5В).

Параграф §3.2 посвящен определению требований к величине максимально допустимого отклонения электростатического потенциала орбитальной ионной ловушки от идеального, задаваемого уравнением (4).

Так как из-за конечных размеров орбитальной ионной ловушки невозможно создать электростатический потенциал вида (4), рассмотрим аппроксимацию потенциала ловушки вида (6). Наличие новых членов в (6) приведет к качественно новым особенностям

движения ионов. Наличие слагаемых вида L и приводит к

тому, что колебания ионов вдоль оси Z становятся ангармоническими, описываемыми уравнением движения:

т т L т L" (9)

Для системы (9) можно написать решение в виде ряда последовательных приближений [4]. Тогда, если не выписывать слагаемые, относящиеся к комбинационным колебаниям, то получим:

z = a cos tul, где со = + - )а2),где а>„2=—i L L т

Важной особенностью такого движения является то, что для

ангармонических колебаний частота колебаний зависит от их

амплитуды. Это будет приводить к частотным сдвигам для ионов,

имеющих разные амплитуды колебаний. На рисунке 5Б видно, что в

случае разного количества ионов в ячейке, амплитуды колебаний ионов

вдоль оси Z отличаются, увеличиваясь при увеличении числа ионов ловушки. Наличие в электростатическом потенциале ионной ловушки А к А к

слагаемых —Ц-З-с2 и —~2Аг2гг приводит к тому, что движение вдоль

оси Ъ и радиальное движение перестают быть независимыми, а частоты колебания вдоль оси Ъ становятся зависимыми от характеристик эллиптических траекторий вращения вокруг центрального электрода. Так как существует некоторый разброс по эллиптичности траекторий, то все это вместе с разбросом по величине амплитуд колебаний вдоль оси Z будет приводить к потере фазы синхронного движения для ионных облаков в орбитальной ионной ловушке, электростатическое поле которой задано потенциалом вида (6). Было проведено компьютерное моделирование, в котором была определена величина коэффициента А40, приводящая к скорости затухания сигнала, соответствующей разрешению свыше 100000 при т=500 Дальтон, 2=1 е.(Смотри рис. 6)

А,о=0 А«=0.00001 Т=1 сек

Н=Ш(500Да)~2100СЮ

А30=0 А40=0.00003

Т=0.65 сек К=ОТГ(500Да)~110000

Т=0.2 сек

(*=МГ(600Да)~40000

Рис. 6 Форма сигнала и форма ионных облаков в разные моменты времени для разных величин ангармоничности электростатического поля орбитальной ионной ловушки и=3500В, К.1=6мм, И2=15мм, Кт=22мм, Ь=3.81см.

Выводы:

1) С помощью компьютерного моделирования движения ионных ансамблей в ловушках Пеннинга спектрометров ИЦР-ПФ установлен механизм явления стабилизации синхронного движения облаков в неоднородном магнитном и ангармоническом электростатическом полях. В основе механизма лежит обнаруженное нами явление сужения ширины распределения амплитуд колебаний ионов в запирающем потенциале, которое предотвращает разброс по магнетронным частотам.

2) На основе результатов численного моделирования получены эмпирические зависимости, описывающие явление слияния ионных облаков в магнитном и собственном электростатическом поле облаков для ИЦР-ПФ масс-анализатора, приводящее к слиянию (коалесценции) пиков в масс-спектрах.

3) С помощью компьютерного моделирования установлен механизм явления разрушения ионных облаков при их столкновениях в масс-анализаторах ионного циклотронного резонанса и орбитальных ионных ловушках, приводящего к уширению или исчезновению пиков в спектрах.

4) Предложен способ определения динамического диапазона для ИЦР-ПФ масс-анализаторов, учитывающий эффекты, вызванные ион-ионным взаимодействием.

5) С помощью компьютерного моделирования определены требования к ангармоничности электростатического поля орбитальной ионной ловушки.

6) С помощью компьютерного моделирования определены требования к однородности магнитного поля для магнитов, которые используются в масс-спектрометрии ИЦР-ПФ.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Gleb Vladimirov, Christopher L. Hendrickson, Greg T. Blakney, Alan G. Marshall, Ron Heeren, Eugene Nikolaev Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Resolution and Dynamic Range Limits Calculated by Computer Modeling of Ion Cloud Motion Journal of the American Society for Mass Spectrometry (2011) Published online 27 October, DOI: 10.1007/sl3361-011-0268-8

2. ГН Владимиров, AB Харченко, P Хеерен, EH Николаев Моделирование движения ионов в орбитальной ионной ловушке с учетом объемного заряда и неидеальности удерживающего электрического поля, "Труды МФТИ" том 3, № 3 (11) страницы 11-16(2011)

3. Владимиров Г.Н., Кононихин А.С., Ильина Е.Н., Говорун В.М., Николаев Е.Н.Точное измерение масс продуктов полимеразно-цепной реакции как метод генотипирования "Труды МФТИ" том 1, № 1 страницы 36-40 (2009)

4. Gleb Vladimirov; Yury Kostyukevich; Alan G. Marshall; Christopher L. Hendrickson; Greg T. Blakney; Eugene Nikolaev Ion cloud stabilization via ion-ion interactions in an ICR cell with inhomogeneous magnetic and nonlinear electric fields 59th Amer. Soc. Mass Spectrom. Annual Conf. on Mass Spectrometry & Allied Topics, Denver, CO, June 5-9, 2011

5. Andriy Kharchenko; Gleb Vladimirov; Ron M.A. Heeren; Eugene Nikolaev Performance of Orbitrap mass analyzer at various space charge and non-ideal field conditions 59th Amer. Soc. Mass Spectrom. Annual Conf. on Mass Spectrometry & Allied Topics, Denver, CO, June 5-9,2011

6. Franklin E. Leach III; Andriy Kharchenko; Gleb Vladimirov; Konstantin Aizikov; Peter B. O'connor; Eugene Nikolaev; Ron M.A. Heeren; I. Jonathan Amster Evaluation Of Frequency Shifts In Particle-In-Cell Ion Trajectory Simulations Of Harmonized FT-ICR MS Analyzer Cells 59th Amer. Soc. Mass Spectrom. Annual Conf. on Mass Spectrometry & Allied Topics, Denver, CO, June 5-9,2011

7. Глеб Владимиров; Юрий Костюкевич; Алан Маршалл; Крис Хедриксон; Грет Блекни; Евгений Николаев Влияние

неоднородности магнитного поля на когерентность циклотронного движения в высоких магнитных полях Четвертая Всероссийская конференция «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения». Звенигород, Россия, 10 -14 октября, 2010.

8. Юрий Костюкевич; Глеб Владимиров; Евгений Николаев Влияние столкновений ионных облаков на когерентность циклотронного движения Четвертая Всероссийская конференция «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения». Звенигород, Россия, 10 -14 октября, 2010.

9. Gleb Vladimirov; Yury Kostyukevich; Alan G. Marshall; Chris Hendrickson; Greg T. Blakney; Eugene Nikolaev; Influence of different components of magnetic field inhomogeneity on cyclotron motion coherence at very high magnetic field 58th Amer. Soc. Mass Spectrom. Annual Conf. on Mass Spectrometry & Allied Topics, Salt Lake City, UT, May 23 - 27, 2010.

10.EN Nikolaev, GN Vladimirov, IA Boldin, RM. Heeren, С Hendrickson, G Blakney, AG Marshall Limits of FT-ICR MS resolution and dynamic range from supercomputer modeling of ion cloud motion in an ICR cell 57th ASMS Conference on Mass Spectrometry Philadelphia Pennsylvania May 31 - June 4,2009.

11 .A Kharchenko, GN Vladimirov, EN Nikolaev; RMA Hecren Particle-in-cell algorithm implemented on MIMD-class supercomputers for simulating ion cloud dynamics with injection in the FT-ICR cell and sidekick 57th ASMS Conference on Mass Spectrometry, Philadelphia, Pennsylvania. May 31 - June 4, 2009

12.GN Vladimirov, EN Nikolaev Observation by supercomputer simulation of ion motion synchronization destruction in ion cloud collisions, 7th North American FT MS Conference 2009 Key West, Florida. April 19-23, 2009

13.EN Nikolaev, GN Vladimirov, IA Boldin, RMA. Heeren, С Hendrickson, G Blakney, AG Marshall Supercomputer Modelling of the Variation of the Number of Ions in an ICR Cell for Peak Coalescence to Occur with Magnetic Field Strength and other Parameters, 7th North

American FT MS Conference 2009 Key West, Florida. April 19-23, 2009

14.Eugene Nikolaev; Ivan Boldin; Pavel Ryumin; Gleb Vladimirov; R. M.A. Heeren; Alexander Pozdneev; Dmitrij Avtonomov New approaches to supercomputer modeling of fields and ion cloud dynamics with total account for ion-ion and image charge interactions 56th ASMS Conference on Mass Spectrometry June 1 - 5, 2008, Denver, Colorado

15.Eugene Nikolaev; Ivan Boldin; R.M.A. Heeren; Alexander Pozdneev; Alexander Popov; Pavel Ryumin; Gleb Vladimirov; Dmitry Avtonomov Supercomputer modeling of ion cloud motion in mass spectrometers 9th International Workshop on Non-Neutral Plasmas, June 16-20,2008, New York City, New York

16.Eugene Nikolaev; R.M.A Heeren; Alexander Popov; Alexander Pozdneev; Gleb Vladimirov. The new possibilities in ion clouds dynamic simulation using supercomputers. 55th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. June 3-7, 2007, Indianapolis, Indiana

17.Глеб Владимиров; Евгений Николаев, Суперкомпьютерное моделирование ионных ансамблей в линейной квадрупольной ловушке, Третья международная конференция-школа: «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии», Звенигород, Россия, 16-21 апреля, 2007

Список Литературы:

[1]Ivan A. Boldin, Eugene N. Nikolaev. Theory of peak coalescence in .Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometiy. Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 23, p. 3213-3219,2009.

[2]Хокни P., Иствуд Дж. Численное моделирование методом частиц, -М.: Мир, 1987.-С. 640

[3]F. Laukien, The effects of residual spatial magnetic field gradients on Fourier transform ion cyclotron resonance spectra, Int. J. Mass Spectrom. Ion Proc. 1986,73, 81-107.

[4]Л.Д. Ландау, E.M. Лифшиц, Механика. Теоретическая физика, Наука, Москва (1988)

Подписано в печать:

31.10.2011

Заказ № 6175 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 \vww.autoreferat.ru

Введение 3

Глава I. "" 20-37 Принципы работы Фурье масс-анализаторов. Программное обеспечение, использовавшееся для моделирования динамики ионных ансамблей внутри масс-анализаторов.

1.1. Устройство ИЦР-ПФ масс-анализатора. 20

1.2. Устройство масс-анализатора орбитальная ионная ловушка. 28

1.3. Описание алгоритма и его реализации в использовавшемся 31-37 программном обеспечении

Глава II. Моделирование динамики ионов в ловушках ИЦР-ПФ 38-89 масс-анализаторов.

2.1. Стабилизация ионных облаков в ИЦР-ПФ масс анализаторе 39

2.I.A. Разрушение ионных облаков при ангармоническом 40-45 электрическом удерживающем поле, аппроксимация электростатического поля ИЦР-ПФ ловушки

2.1.Б. Разрушение ионных облаков в неоднородном магнитном 45-54 поле ИЦР ловушки

2.1 .В. Механизм стабилизации ионных облаков в негармоническом 55-64 электрическом и неоднородном магнитном поле, эмпирические зависимости

2.2. Слияние ионных облаков в скрещенном электрическом и 66-84 магнитном полях

2.2.А Эмпирические зависимости для минимального количества 65ионов, необходимого для слияния двух ионных облаков разного

2.2.Б Переход ионных облаков с близким m/z из связанного 72дрейфом состояния в свободное и из свободного состояния в связанное

2.2.В Слияние ионных облаков для изотопного кластера белка 81-83 Цитохром С, зарядовое состояние +23.

2.3 Исследование стабильности ионных облаков в ИЦР-ПФ масс- 84-88 анализаторах при столкновениях ионных облаков друг с другом.

2.4 Определение динамического диапазона ИЦР-ПФ масс- 88-89 анализаторов с учетом эффектов, вызванных ион-ионным взаимодействием.

Глава Ш. Моделирование динамики движения ионов в масс- 90анализаторе орбитальная ионная ловушка

3.1 Исследование стабильности ионных облаков в масс- 94-95 анализаторе орбитальная ионная ловушка при столкновениях ионных облаков друг с другом.

3.2 Динамика ионных облаков в орбитальной ионной ловушке при 96-103 неидеальном удерживающем электростатическом поле

3.2.А Динамика ионных облаков в случае ангармоничности 96удерживающего электростатического поля,« вызванного конечными размерами ловушки

3.2.Б Сдвиги частот колебаний ионных облаков при разном 99количестве зарядов в ионных облаках для орбитальной ионной ловушки

Масс-спектрометрия - инструментальный метод в аналитической химии, используемый для анализа вещества путем определения массы (чаще, отношения массы к заряду m/z) и относительных количеств ионов, получаемых при ионизации и/или фрагментации молекул исследуемого вещества. Масс-спектрометрия используется для определения элементного состава и химической структуры молекул и смесей [1].

При масс-спектрометрическом анализе осуществляется ионизация вещества с целью получения заряженных молекул или их фрагментов и последующее определение их масс по характеру движения полученных ионов в электрическом и/или магнитном полях [2,3].

Характерный эксперимент в масс-спектрометрии включает [4,5]: 1. ввод анализируемого образца в прибор;

2. ионизацию компонентов образца одним из доступных методов для получения заряженных молекул;

3. движение ионов в электрических и магнитных полях анализатора масс;

4. взаимодействие ионов с системой детектирования;

5. анализ полученных сигналов.

Рассмотрим детально каждый шаг.

Способ загрузки анализируемой смеси в прибор определяется выбранным для нее методом ионизации. Измерение масс в масс-спектрометрии основано на определении характера движения ионов в электрических и магнитных полях, поэтому для масс-спектрометрического анализа исследуемое вещество должно быть переведено в газообразную фазу и ионизировано [4]. В настоящее время при исследованиях биологических молекул наиболее распространены следующие методы "мягкой" ионизации: ионизация с помощью электроспрея (elektrospray ionization ESI) [6] и матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация: (МЛДИ) (matrix-assisted laser desorption/ionization. MALDI) [7,8,9]. Первый из методов предназначен для ионизации веществ, находящихся в жидкой форме, поэтому его удобно использовать совместно с жидкостными методами разделения компонентов вещества, например, совместно с жидкостной хроматографией. Второй основан на возгонке и ионизации образца из сухой кристаллической матрицы лазерными Импульсами [1,4,9,10,11]. Оба метода не разрушают межатомные связи белковых макромолекул, что принципиально для возможности использования их при ионизации и измерении масс белков или пептидов [10,11,12]. Появление указанных методов ионизации привело к существенному распространению масс-спектрометрических методов в биомедицинских науках [1], что было отмечено присуждением: Нобелевской премии по химии за 2002 год Дж.Фенну и К. Танака. [4, 13].

При определении структуры молекул (например аминокислотной последовательности) часто используется измерение не только массы молекул, но и измерение масс фрагментов молекул, полученных в результате фрагментации [5,12,14]. Фрагментация молекул может происходить как на этапе ионизации, так и после нее. Для того, чтобы осуществить фрагментацию белков и пептидов были разработаны различные методы. Основные из них: диссоциация, вызнанная столкновением ионов с нейтральными частицами (collision-induced dissociation. CID); фрагментация, вызванная захватом низкоэнергетических электронов (electron capture dissociation. ECD); фотодиссоциация инфракрасным или ультрафиолетовым лазером. [5,12,14,16,17,18]

После ионизации ионы по системе транспорта перемещаются в масс-анализатор, где в том или ином виде происходит определение их масс. Если говорить более точно, масс-анализатор позволяет измерять отношение m/z массы m иона к его заряду z, при этом масса молекул в данном случае может быть определена при интерпретации масс-спектра целиком, поэтому термин «масса» часто употребляется синонимично с m/z [2,19].

Разделение ионов по величине m/z может быть основано на различных принципах, однако в нашей работе мы будем рассматривать только масс-анализаторы с преобразованием Фурье, в которых не происходит пространственного или временного разделения ионов с разным m/z, а сигнал для ионов разного m/z записывается одновременно.

Исторически первым масс-анализатором, в котором было применено одновременное детектирование сигнала от ионов разных m/z с Фурье преобразованием сигнала, стал анализатор ионного циклотронного резонанса (ИЦР-ПФ, FT-ICR). В основу конструкции масс-анализатора ионно-циклотронного резонанса с Фурье преобразованием сигнала положена ловушка Пенинга. Ловушка Пенинга - это устройство для удержания заряженных частиц с помощью однородного магнитного и постоянного пространственно неоднородного электрического поля [15,20].

Масс-спектр ометрия ИЦР-ПФ возникла и стала развиваться после пионерских работ американских исследователей А. Маршалла и М. Комисарова [21,22,23]. Масс-анализатор представляет собой ловушку, в которой ионы удерживаются электрическим и магнитным полями. Цикл измерения масс-спектра с помощью масс-анализатора ИЦР-ПФ включает в себя процесс синхронного увеличения радиуса орбиты циклотронного движения ионов после их инжекции в ловушку масс-анализатора за счет возбуждения циклотронного движения радиочастотным полем на частоте циклотронного резонанса и процесс детектирования токов, наводимых движением ионов. К полученному в ходе детектирования сигналу применяется преобразование Фурье, что позволяет получить частотный спектр, по которому после калибровки по ионам известной массы можно определить m/z.

Значение исследований в области разработки методов удержания заряженных частиц в ионных ловушках Пауля и Пеннинга отмечено вручением Нобелевской премии в 1989 г В. Паулю и работавшему параллельно с ним X. Г. Дельмету [15,24].

Однако, обладая рекордным разрешением и точностью измерения масс, метод ИЦР-ФП не лишен некоторых недостатков, среди которых самым главным является необходимость использования для создания магнитного поля криомагнитов с относительно высокими (3 Тесла и выше) магнитными полями, что приводит к высоким эксплуатационным расходам при обслуживании магнитов. Поэтому большой интерес также представляет другой тип Фурье масс-спектрометров - орбитальная ионная ловушка (огЬкгар, орбитрэп), изобретенная относительно недавно [25,26,27,28]. Орбитальная ионная ловушка приближается по своим характеристикам к ИЦР-ФП приборам, использующим ячейки без динамической гармонизации[29]. Приборы использующие ионные ловушки типа "орбитрэп", получили широкое распространение благодаря работам Макарова который реализовал орбитальный подход к удержанию ионов, предложенный ранее Кингдоном [30].

Орбитрэп состоит из внешнего бочкообразного электрода и коаксиального с ним внутреннего, имеющего форму веретена. В орбитрэпе используется только статическое электрическое поле; к центральному электроду приложен постоянный отрицательный потенциал, и между внешним и внутренним электродами образуется симметричное статическое электрическое поле. Ионы вводятся в орбитрэп перпендикулярно центральному электроду и начинают совершать вокруг него вращение по сложной траектории. Движение в плоскости полярных координат {р,Ф) и вдоль оси прибора ъ можно считать независимыми. Частота колебаний иона вдоль оси инструмента обратно пропорциональна квадратному корню от величины т/г и таким образом, не зависит от его положения и энергии, а значит, может быть использована для определения массы [25]. Детектирование в орбитальной ионной ловушке осуществляется следующим образом. В простейшем случае внешний электрод сегментируется на две части плоскостью, перпендикулярной оси г. Регистрируемый сигнал определяется переменной плотностью индуцированных на сегментированном электроде поверхностных зарядов, вызванных аксиальными колебаниями ионов.

Обозначения и термины.

Масс-спектр - это двумерное графическое представление интенсивности сигнала от различных масс [3]. Исходный детектируемый сигнал может иметь различный вид, но в конечном счете его преобразуют в масс-спектр. Во времяпролетных масс-спектрометрах исходным сигналом является гистограмма регистрации различных ионов, достигнувших детектора в различные моменты времени. В масс-спектрометрах с преобразованием Фурье (ИЦР-ПФ, орбитальная ионная ловушка) исходный сигнал — это зависимость величины заряда, наведенного на детектирующих пластинах, от времени. В этом случае для получения масс-спектра сначала необходимо выполнить преобразование Фурье, чтобы получить Фурье спектр сигнала, а затем перейти от шкалы частот к шкале масс [31], однако иногда вместо преобразования Фурье используют другие преобразования сигнала (метод фильтрации-диагонализации ФДМ[32,33], линейная аппроксимация с разложением Холецкого [34]). Частотный спектр является дискретным и часто возникает проблема определения массы по пикам, для чего разрабатываются специальные методы интерпретации спектров[35]. Высоту самого интенсивного пика обычно принимают за единицу и соответствующим образом нормируют весь спектр. В некоторых случаях интенсивность пиков на масс-спектре можно сопоставить с относительным содержанием ионов каждой массы [19].

В масс-спектрометрии массы принято выражать в атомных единицах массы ( а.е.м.). За одну атомную единицу массы принимают 1 массы изотопа углерода С. Однако гораздо чаще вместо слов атомная единица массы», используют термин «дальтон» (Да, Da). Массы больших молекул измеряют в кило (1кДа=103 Да) и мегадальтонах (1МДа=106 Да). Итак, 1 а.е.м.= 1 Да=1.6605402 • 10 ~27 кг [3,15,19]. Заряд z (или q) в масс-спектрометрии обычно выражают в единицах элементарного заряда: q=e, где е= 1.60217733 • 10"19 Кл это заряд электрона. Для безразмерной величины m/z некоторые авторы используют внесистемную единицу «Томсон» (Thomson) lTh= 1 Da/e [1,3,19,36]. (В данной работе в случае, когда для m/z не указанна единица измерения - используется Томсон, например m/z=500 означает m/z=500 а.е.м./е).

В зависимости от метода ионизации ион может быть, например, положительным радикалом (М+ •), например протонированным ([М + Н]4) или депротонированным ионом ([М - Н]"). Поэтому массу электрона или протона необходимо учитывать при нахождении массы молекулы по значениям m/z из масс-спектра [2,3].

Точность измерения массы (mass accuracy) отражает отличие между измеренным и действительным или теоретическим значениями. Как правило, точность рассматривается в применении к ионам, имеющим единичный заряд [М + Н]+. Точность может быть определена как абсолютная погрешность измеренной массы: если теоретическая масса иона [М + Н]+ составляет т, и в эксперименте получена величина ш±Дт, то точность равна Am. Однако, говоря о точности, чаще подразумевают относительную погрешность, которая определяется как абсолютной погрешности Am к значению т, которое принимается т за истинное. Относительная погрешность является величиной безразмерной, и обычно выражается в миллионных долях (parts-permillion, ppm). Например, если теоретическая масса иона [М + Н]+ равна 1000 Да, а измеренная масса оказалась равной 1000.2 Да, то абсолютная погрешность равна 0.2 и точность измерения массы составила 0.2\1000=200 10"6, или 200ррт. В сверхточных измерениях относительную погрешность выражают также в миллиардных долях ( ppb). [37]

Разрешение выражает способность масс-спектрометра различать ионы с близкими массами [3]. Разные авторы определяют разрешение различными способами [19], но в масс-спектрометрии чаще пользуются определениями, предложенными А. Маршаллом [15]. Разрешение (resolution) - это ширина спектрального пика на половине его высоты: Асо 50% в частной области и Am 50о/о на шкале масс. Разрешающая способность (resolving power) - это отношение измеренной величины к ширине ее спектрального пика: со/ Асо 5о% для частот и m/Am 50% для масс [15]. Однако такое определение имеет недостаток, который проявляется в тех случаях, когда при малой ширине суммарного пика два пика являются неразрешенными [38]. Среди прочего, стоит отметить, что высокое разрешение бывает необходимо при определении зарядового состояния ионов вещества по его изотопному кластеру для ионов с большим количеством зарядов. Например, изотопные пики иона [М + Н]+ с зарядом +1 отстоят друг от друга на 1,0: для иона [М + 2Н]+2 с зарядом +2 эта величина составляет 0.5: для [М + ЗН]+3 с зарядом +3 1/3: и т. д. [1].

Эффекты, влияющие на аналитические характеристики масс-анализаторов.

Для анализа сложных химических смесей, таких как нефть, гуминовые вещества, физиологические жидкости человека в последнее время широко используется масс-спектрометрия[1,39,40,41]. Исследование таких смесей с помощью масс-спектрометрии предъявляет высокие требования к аналитическим характеристикам используемых масс-спектрометров: разрешению, динамическому диапазону и точности измерения масс[40].

Самое высокое разрешение и точность достигаются, в масс-анализаторах с преобразованием Фурье (ионный циклотронный резонанс, орбитрэп). Масс-анализаторы с преобразованием Фурье требуют для высокого разрешения как можно более продолжительных сигналов токов, наводимых движением ионов в детектирующей электрической цепи. Длительность таких сигналов составляет от десятков миллисекунд до нескольких минут.

В таких ловушках ионы совершают миллионы циклов колебаний в ограниченном пространстве ионной ловушки-детектора, а пробег внутри таких масс-анализаторов составляет десятки километров. При этом происходит многократное пересечение траекторий ионных облаков разного m/z, поэтому кулоновское взаимодействие существенно влияет на их поведение, и, как следствие на аналитические характеристики. Исследование поведения ионных ансамблей с помощью численного моделирования, учитывающего кулоновское взаимодействие, дает возможность наблюдать многие из эффектов, определяющих разрешение, динамический диапазон и точность измерения масс, которые необходимо учитывать при конструировании новых приборов.

Делались неоднократные попытки теоретического исследования указанных эффектов. Оно представляет немалые трудности, так как для единственного иона аналитическое' решение представляется затруднительным по причине нелинейности полей ловушек, а для условий реального эксперимента кроме того требуется решать задачу многих тел. Например Я. Наито и М. Иноуэ теоретически исследовали явление слияния спектральных пиков двух близких масс. В предложенной модели с целью упрощения рассмотрения не учитывались аксиальные колебания ионов и магнетронное движение. В предположении малости размеров-ионных облаков по сравнению с их циклотронными радиусами ионные облака рассматривались как частицы, масса и заряд которых представляют собой сумму масс и зарядов составляющих их ионов [38].

В модели, предложенной М. Горшковым, А. Маршаллом и Е. Николаевым [42], ионные пакеты представлялись как бесконечно протяженные заряженные нити, учитывалось их взаимодействие друг с другом и зарядами-изображениями. В рамках этой модели были получены оценки для смещения частот в ловушках с цилиндрической и кубической геометрий. Более того, были теоретически установлены и экспериментально подтверждены условия, при которых эффекты взаимного кулоновского влияния и взаимодействия с индуцированными зарядами компенсируют друг друга [42].

В работе [43] рассматривается важный вопрос сохранения стабильности возбужденного ионного облака на протяжении сотен тысяч циклотронных периодов вращения. Авторы показывают, что причина стабильности состоит во вращении облака вокруг его центра вследствие действия его собственного электрического поля. Это вращение не зависит от циклотронного и магнетронного движений и наиболее важно в случае облаков высокой плотности либо состоящих из ионов большой массы.

Д. Митчел и Р. Смит исследовали связь между значениями параметров экспериментов, при которых происходит слияние ионных облаков с двумя близкими массами. Теоретическую трактовку явления они дали, рассматривая два точечных заряда и бесконечные заряженные нити [44].

Еще одним способом исследования влияния на характеристики масс-анализаторов факторов, которые трудно учитывать с помощью теории, является компьютерное моделирование. Использование компьютеров позволяет численно решить проблему определения траекторий ионов с высокой точностью. Однако до недавнего времени подобные численные эксперименты выполнялись преимущественно для единичных ионов и без учета кулоновского взаимодействия.

Для моделирования масс-анализаторов был разработан ряд программ. В работе [45] приведен обзор первых работ по моделированию в масс-спектрометрии, здесь же мы остановимся на последних достижениях.

В настоящее время наиболее распространенной в лабораториях масс-спектрометрического сообщества является программа БИуИСЖ, над которой работает Д. Дахл из Национальной лаборатории штата Айдахо (США) [45]. Первоначальная версия программы была разработана в 1973 году Д. МакГилвери. Код позволяет отслеживать траектории нескольких десятков ионов в закладываемой пользователем геометрии ловушки, исследовать влияние столкновений с частицами нейтрального газа на движение ионов, рассматривать вопросы оптимизации электрического поля ячейки масс спектрометра [46]. Поле ловушки в 81М1(Ж рассчитывается на регулярной кубической сетке путем численного решения уравнения Лапласа с помощью итерационного метода. По найденным в узлах сетки значениям потенциала путем интерполяции определяется значения поля, действующего на ион в процессе его движения [45]. 81М1(Ж используется при проектировании устройств нового типа [47,48] и исследовании функционирования уже установленных в лабораториях приборов [49]. Несмотря на то, что в нем нет возможности учета высокой пространственной плотности заряда, моделирование траекторий заряженных частиц в сложных геометриях находит достаточно широкое применение. Например, в работе [47] с помощью указанного кода моделируется накопительная ловушка с новой геометрией электродов. Для каждого набора параметров авторы отслеживали в радиочастотном поле динамику 1000 ионов белка Цитохром, имеющих заряд от +1 до +15. Несмотря на то, что результаты моделирования оказались довольно близки к результатам реального эксперимента, отмечается что пренебрежение в моделировании кулоновскими силами является вероятной причиной полученного рассогласования чувствительности. В частности отмечается, что, во первых, эффективность воздействия внешнего поля снижается за счет его экранирования кулоновским полем, и, во вторых, кулоновские силы приводят к увеличению радиуса ионного облака, и, следовательно, меньшее количество ионов может проходить через выходные линзы накопительной ловушки в ловушку масс-спектрометра ИЦР-ПФ. Авторы целого ряда работ отмечают, что для согласования экспериментальных данных и результатов моделирования в БГМКЖ, кроме доступной в пакете возможности моделирования траекторий единичных ионов, необходимо также иметь возможность исследовать эффекты, связанные с кулоновским взаимодействием [47,49,50].

Среди лабораторных разработок выделяется программа 1Т81М [51]. Ее важным преимуществом является возможность моделирования траекторий заряженных частиц в ионных ловушках с произвольной конфигурацией электродов. В 1Т81М моделирование разбито на два шага: сначала с помощью внешней программы определяется поле, потом методом Рунге Кутты интегрируется уравнение движения ионов в этом поле. Кроме того, поле может рассчитываться по явным аналитическим формулам. В коде реализована возможность моделирования столкновений с нейтральными частицами и нахождение масс-спектра [46,51]. Густота сетки определяется объемом доступной оперативной памяти настольного компьютера, на котором выполняются вычисления [52]. Несмотря на то, что авторы отмечают необходимость рассмотрения в моделировании влияния кулоновского взаимодействия, которое может привести к нежелательным эффектам, таким, как снижение разрешающей способности, в вычислительных экспериментах кулоновские силы не учитываются, а в сопутствующих реальных экспериментах в ловушку подается ограниченное число ионов [51,53]. Поскольку полностью избавиться в приборе от взаимодействия зарядов невозможно, то предполагается, что одна из причин расхождения результатов измерений и численного моделирования в 1Т81М состоит именно в пренебрежении кулоновскими силами [52].

Программа 1Т81М в основном применяется группой Р.Кукса. С помощью этого пакета за последние годы ими было проведено моделирование широкого класса ионных ловушек и явлений в них [51,54]. В работе [54] пакет 1Т81М применяют для проникновения в суть процессов, происходящих в новом методе проведения диссоциации при столкновении ионов с нейтральными частицами в масс-спектрометре типа квадрупольной ионной ловушки. В результате моделирования с использованием 20 ионов с тепловыми скоростями и моделью столкновений твердых сфер было найдено время достижения порога достаточной для фрагментации ионов энергии и получено хорошее соответствие с данными реального эксперимента. ГГБГМ позволяет моделировать полный цикл эксперимента, начиная с движения частиц от источника ионов через систему ионного транспорта в масс-анализатор и детектор [55].

Пакет 1Т81М также использовался для оптимизации геометрии цилиндрической ионной ловушки [53]. Оптимизация ловушки состоит в подборе такой формы электродов, которая позволила бы компенсировать компоненты поля высокого порядка, чтобы приблизиться к идеальному квадрупольному потенциалу. Критерием качества ловушки являлись масс-спектры. Результаты, полученные в реальном эксперименте, оказались хорошо согласованными с результатами моделирования. Также программа была использована при исследовании влияния столкновительного охлаждения на разрешение масс в линейной ионной ловушке [51]. Недавно был предложен новый режим работы ловушки типа орбитрэп, и программа ITSIM была использована для его моделирования [52]. В предложенном методе ионы подвергаются аксиальному биполярному возбуждению. Метод представляется перспективным для проведения в орбитрэпе тандемной масс-спектометрии. Моделирование и реальные эксперименты показали, что аксиальное радиочастотное поле может быть использовано как для выброса ионов из ловушки, так и для уменьшения амплитуды их колебаний и помещения в центр ловушки.

Программа ISIS по функциональности похожа на SIMION и ITSIM. В ISIS уравнения движения интегрируется для единственной заряженной частицы в одной из нескольких предопределенных геометрий ионной ловушки. Отмечается, что ISIS позволяет получить детальную информацию об эффектах, связанных со столкновениями ионов с молекулами нейтрального газа [46].

Указанные программы ориентированы в первую очередь на исследование траекторий одиночных ионов в различных конфигурациях внешнего электрического поля. Эти коды имеют длительную историю, оказавшую влияние на их архитектуру, и сложившееся сообщество пользователей, во многом удовлетворяя их потребности.

Также стоит выделить работы, в которых исследовалось функционирование масс-анализаторов с учетом действия кулоновских сил. Н. Милючихин, К. Миура и М. Иноуэ разработали код моделирования ИЦР-ПФ масс-анализатора для компьютера Fujtsu АР 1000, состоящего из 1024 процессоров SPARC (25 МГц) с 16 МБ оперативной памяти на процессор. В численных экспериментах они использовали до 1024 ионов, взаимодействии между которыми рассчитывалось по методу частица-частица. Электрическое поле ловушки вычислялось по сетке, и на каждом шаге выполнялась интерполяция на частицы. Для интегрирования уравнений движения применялась схема Рунге-Кутты-Гилла четвертого порядка точности. Процедура распараллеливания состояла в том, что на каждый процессор помещалось некоторое число частиц и после каждого шага интегрирования процессоры обменивались информацией об их положениях. Авторы отмечают, что из соображений простоты для вычисления ИЦР-сигнала использовалась упрощенная формула, предполагающая детектирующие пластины бесконечными, и не было учтено влияние зарядов, индуцированных на стенках ловушки [56].

Принципиально иной подход применили Д. Митчелл и Р. Смит. Они предложили использовать для моделирования масс-спектрометра метод частиц в ячейке (particle in cell, PIC), широко распространенный в физике плазмы, начиная с 50-60-х годов [57,58]. Метод частиц в ячейке позволяет учесть, как взаимодействие ионов друг с другом, так и с зарядами, индуцированными на стенках ловушки. Ими был разработан двухмерный код, позволяющий провести исследование кулоновских эффектов в ловушках с квадратными и цилиндрическими сечениями. Одна версия кода была предназначена для моделирования осесимметричных ионных облаков, которые удерживаются в цилиндрической ловушке с постоянным магнитным полем, направленным по оси z. В другой версии их кода игнорируется переменная z , то есть частицы в нем, по сути, являются бесконечно длинными заряженными нитями, параллельными оси z. В отличие от предыдущих работ, в которых наведенный заряд рассчитывался исходя из принципа взаимности, в данной работе было предложено исходить из знания величин электрического поля на электродах [59].

Позже Д. Митчелл, используя ту же модель, выполнил первое реальное моделирование масс-анализатора ИЦР-ПФ с помощью трехмерного кода PIC 3D. Его численные эксперименты проводились на рабочей станции на базе процессора Dec\ Alpha (500 МГц). Расчеты включали до 350000 частиц, выполнялось 100000 итераций. Время моделирования составляло от одного до четырех дней [60].

В диссертации используется подход, который был предложен в работах Д. Митчелла [60] и Е. Николаева [61] для моделирования движения ионов в ИЦР-ПФ масс анализаторе. Для расчета поля ловушки реальной геометрии, кулоновского поля ионов и зарядов, индуцированных на стенках ловушки, в области вводится регулярная сетка, на которой с помощью метода, основанного на серии независимых двумерных быстрых преобразований Фурье, решаются уравнения поля. При интегрировании уравнений движения разделяются силы, со стороны электрического и магнитного поля и используется разностная схема с коррекцией частоты, что позволяет точно воспроизводить циклотронное вращение.

На основе имеющегося в лаборатории задела [61] автором был разработан параллельный код, использующий метод частиц в ячейке для моделирования движения заряженных частиц в масс-анализаторе ИЦР-ПФ с возможностью работы с неоднородным магнитным полем, произвольными электростатическими полями, задаваемыми как аналитически, так и в виде массивов, полученных с помощью программы SIMION[45]. Также автором был разработан код для моделирования движения ионов в орбитальной ионной ловушке.

В диссертации рассматриваются ионные ловушки со следующими электростатическими полями: ИЦР-ПФ ловушка с полем заданным выражением p(r,z) =%4z2 -—)+4г(2z3 — 3zr2) + —j-(8z4 -24zV +3r4); ИЦР-ПФ

L 2 L L ловушка с электростатическим полем заданным потенциалом, вычисленным в программе SIMION; орбитальная ионная ловушка с электростатическим полем, заданным выражением r,z) =4(*2 -3zr2) + ^(8z4 -24zV +3r4) .

Z L 2. Km L, L

Также рассматривалась ИЦР-ПФ ловушка с квадратным сечением электродов.

Численное решение основано на использовании метода частиц в ячейке. Алгоритм состоит в том, что уравнения движения решаются в области ионной ловушки, а парные взаимодействия частиц заменяются расчетом поля на сетке, при этом электростатическое поле является суммой поля ловушки и поля полученного в результате решения уравнения Пуассона в кубической области для частиц интерполированных на сетку при нулевых граничных условиях.

С момента своего возникновения метод частиц бурно эволюционирует и в настоящее время [62].

Стоит отметить также пример моделирования масс-анализатора с помощью специализированной компьютерной системы на основе вычислительных узлов MD3 PCIX. Чипы MDGRAPE 3 предназначены для ускорения решения задачи N тел. В них на аппаратном уровне к реализован расчет сил вида АХ)=У\]-\--— Для произвольных

G(x-ry) весовых коэффициентов kj и любой функции G (г) вектора г .

Вычислительные узлы MD3 PCIX представляют из себя компьютерные карты, предназначенные для подключения к слотам расширения формата PCI X типичной рабочей станции на базе операционной системы Linux. Пиковая производительность вычислительного узла MD3 PCIX составляет 330 гигафлопс. Все остальные операции производит основная вычислительная машина, на которой установлена карта MD3 PCIX. Эта компьютерная система была применена для моделирования траекторий движения ионов во многоходовом времяпролетном масс-анализаторе MULTUM 11 с использованием метода поверхностного заряда [63]. Авторы отмечают, что на основе предложенного подхода можно было бы также вычислять и кулоновское взаимодействие между ионами [64].

Одни из первых исследований, в области моделирования динамики неравновесной заряженной плазмы в ловушке Пеннинга с помощью метода частиц в ячейке были проведены в работе [65].Авторами была продемонстрирована возможность моделирования равновесного состояния электронной плазмы на протяжении десятков циклотронных периодов. При отслеживании эволюции изначально неравновесной конфигурации в структуре электронного облака было выявлено так называемое осциллирующее ядро, поле которого компенсирует аксиальное удерживающее поле, и гало, состоящее из частиц, обладающее большой энергией. При добавлении тормозящей силы внешние частицы замедляются, а амплитуда колебаний ядра уменьшается: с увеличением времени ядро приходит в равновесное состояние в поле внешнего удерживающего потенциала.

Д. Митчелл и Р. Смит разработали двумерный код частиц в ячейке для моделирования удержания заряженной плазмы в ионных ловушках [59]. Основная часть их работы состоит в исследовании эволюции невозбужденных ионных облаков, а заключительная имеет отношение к задачам масс-спектрометрии ионно-циклотронного резонанса. С помощью их кода было выполнено исследование зависимости максимального количества ионов, которые могут находиться в ловушке Пеннинга, от величины удерживающего потенциала, и было получено качественное согласие с теоретическими оценками. Продемонстрировано, что при достижении бриллюновского предела плотности ионное облако расширяется в радиальном направлении. Облако, находящееся в равновесном состоянии, приобретало сигарообразную форму. Для комбинированной ловушки (ловушка Пауля с постоянным магнитным полем) исследовалось влияние кулоновских взаимодействий на фоне высокого давления со стороны нейтрального газа. Далее исследовалось воздействие нейтрального газа на изначально холодное облако, с равномерным распределением ионов в ловушке Пеннинга, по результатам был сделан вывод о том, чтобы сгенерировать облако, находящееся в состоянии термодинамического равновесия, достаточно начать с некоторой неравновесной конфигурации и в течение некоторого времени осуществлять столкновения с нейтральными частицами. Исследовалось движение и внутреннее вращение ионного облака, смещенного относительно центра в ловушке Пенинга с заземленными торцевыми электродами, связанное с кулоновским полем самого облака и влиянием зарядов, индуцированных на стенках ловушки. Были выполнены расчеты, моделирующие слияние двух ионных облаков, смещенных относительно центра. В этих расчетах были подтверждены теоретические и экспериментальные оценки минимального расстояния между ионными облаками, при которых возможно их слияние. Для динамики полого пучка была продемонстрирована нестабильность • Кельвина-Гельмгольца. В заключительной части работы ионное облако было подвергнуто циклотронному возбуждению.

Следующая работа Д. Митчелла [60] проводилась для демонстрации возможности его нового трехмерного кода на примере исследования динамики двух достаточно плотных ионных облаков с ионами близкой массы. Принято, что это было первое реалистичное моделирование масс-спектрометрии ионно-циклотронного резонанса, включавшего очень большое число частиц. Расчеты Д. Митчелла проводились в четыре этапа. На первом происходило накопление ионов: на протяжении некоторого числа шагов ионы последовательно вводились в ловушку, получая случайные позиции внутри цилиндра, ось которого совпадала с осью г ловушки. На следующем этапе ионы повергались столкновениям с нейтральными частицами, что привело к . формированию равновесной в термодинамическом смысле конфигурации. Далее, ионы подвергались циклотронному возбуждению и последующему длительному периоду детектирования. Д. Митчелл провел серию вычислительных экспериментов, детально описывает три из них, в которых общее число ионов составляло 50000,150000,350000 частиц. При самой низкой плотности ионные облака постепенно размываются по объему ловушки, что приводит к спектральным пикам сравнительно небольшой интенсивности. При средней плотности облака вращаются- в виде концентрических сгустков, на масс-спектрометре имеется два отчетливых пика. При самой высокой плотности два облака сливаются в одно, и имеется лишь один спектральный пик. Автор находит, что результаты его вычислительного эксперимента находятся в хорошем соответствии с теоретическими оценками. Цель работы.

Целью диссертации является исследование с помощью численных экспериментов явлений, определяющих аналитические характеристики Фурье масс-анализаторов, посредством анализа динамики ионных ансамблей.

Задачей работы является исследование следующих эффектов:

1)слияния облаков, состоящих из ионов близких масс, при их движении в магнитном и создаваемых облаками электрических полях, с целью определения связи между ограничением разрешающей способности и динамического диапазона для масс-анализаторов ионного циклотронного резонанса.

2)столкновений ионных облаков в ИЦР-ПФ ловушках и орбитальных ионных ловушках с целью определения их влияния на величину динамического диапазона.

3)стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном и ангармоническом электрическом полях с целью определения диапазона изменения количества ионов в масс-анализаторе ИЦР-ПФ, при котором не наблюдается заметного снижения разрешающей способности, а также исследование ограничения на разрешающую способность орбитальной ионной ловушки из-за ангармоничности удерживающего электрического поля.

Научная новизна

1. На основании результатов численного моделирования динамики движения ионов в ловушке ИЦР впервые получены эмпирические зависимости для количества зарядов в ионных облаках, необходимого для их слияния, как функции напряженности магнитного поля (В), среднего отношения массы к заряду ((m/z)i+(m/z)2)/2 , разницы отношения масс к зарядам (m/z)2-(m/z)i, радиуса циклотронной орбиты (R). Эти результаты убедительно доказывают квадратичность зависимости количества зарядов, необходимого для слияния ионных облаков, от магнитного поля и количественно совпадают с теоретической оценкой, предложенной И.А.Болдиным и E.H. Николаевым[79].

2. На основании результатов численного моделирования динамики движения ионов в ловушке ИЦР впервые предложен механизм стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном, а также негармоническом электрическом полях. Построены эмпирические зависимости для количеств ионов, необходимых для стабилизации ионных облаков при разных степенях неоднородности и негармоничности полей.

3. Показано, что столкновения ионных облаков в ИЦР ловушках и орбитальных ионных ловушках являются одной из причин ограничения динамического диапазона. Предложен способ определения динамического диапазона для ИЦР масс-анализаторов, учитывающий эффекты, вызванные ион-ионным взаимодействием.

4. Для орбитальной ионной ловушки определены требования к гармоничности электрического поля для достижения разрешения свыше 100000 на массе 500 Да. Предложен механизм возникновения частотных сдвигов при изменении числа ионов в ловушке, основанный на наличии зависимости частоты колебаний от амплитуды для нелинейных колебаний. Практическая значимость работы

Оценка скорости расфазировки и количества ионов, необходимого для стабилизации ионных облаков в неоднородном магнитном поле, может быть использована для определения требований! к величине максимально допустимой неоднородности магнитного поля для магнитов, которые проектируются для использования в масс-спектрометрии ИЦР.

Выявленные эффекты, ограничивающие динамический диапазон, и проведенные оценки степени их влияния на него позволяют предсказывать аналитические характеристики, которые могут быть достигнуты в конструируемых приборах.

Полученные оценки степени допустимой ангармоничности электрического поля могут быть использованы для выбора минимально допустимых продольных размеров орбитальной ионной ловушки. Личный вклад автора

Автор внес основной вклад в проведение численных экспериментов и обработку результатов, изложенных в диссертации. На основе имеющегося в лаборатории задела автором был разработан параллельный код, использующий метод частиц в ячейке для моделирования движения заряженных частиц в масс-анализаторе ИЦР-ПФ с возможностью работы с неоднородным магнитным полем, произвольными электростатическими полями, задаваемыми как аналитически, так и в виде массивов, полученных с помощью программы БШКЖ. Также автором был разработано программное обеспечение для моделирования движения ионов в орбитальной ионной ловушке.

Выводы

Проведено моделирование движения ионных облаков в орбитальных ионных ловушках масс-спектрометров типа орбитрэп. Определены сдвиги частот аксиальных колебаний, вызванные изменением амплитуд колебаний ионов при изменении количества зарядов в ионных облаках, которое из-за нелинейности колебаний приводит к сдвигу частот. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что для устранения влияния частотных сдвигов, вызванных изменением количества зарядов в ионных облаках в орбитальной ионной ловушке, можно использовать в качестве калибровочного закона выражение , где С; константы f - измеряемая частота, КГ- число зарядов в ионном облаке.

Показано, что отличие электростатического поля орбитальной ионной ловушки от идеального является причиной расфазировки ионов в ионных облаках, что ограничивает разрешающую способность масс-спектрометров, использующих ловушки такого типа. Продемонстрировано усиление эффекта расфазировки движения ионов при увеличении числа зарядов в ионном облаке для орбитальной ионной ловушки с неидеальным полем.

Заключение

1) С помощью компьютерного моделирования движения ионных ансамблей в ловушках Пеннинга спектрометров ИЦР-ПФ установлен механизм явления стабилизации синхронного движения облаков в неоднородном магнитном и ангармоническом электростатическом полях. В основе механизма лежит обнаруженное нами явление сужения ширины распределения амплитуд колебаний ионов в запирающем потенциале, которое предотвращает разброс по магнетронным частотам.

2) На основе результатов численного моделирования получены эмпирические зависимости, описывающие явление слияния ионных облаков в магнитном и собственном электростатическом поле облаков для ИЦР-ПФ масс-анализатора, приводящее к слиянию (коалесценции) пиков в масс-спектрах.

3) С помощью компьютерного моделирования установлен механизм явления разрушения ионных облаков при их столкновениях в масс-анализаторах ионного циклотронного резонанса и орбитальных ионных ловушках, приводящего к уширению или исчезновению пиков в спектрах.

4) Предложен способ определения динамического диапазона для ИЦР-ПФ масс-анализаторов, учитывающий эффекты, вызванные ион-ионным взаимодействием.

5) С помощью компьютерного моделирования определены требования к ангармоничности электростатического поля орбитальной ионной ловушки.

6) С помощью компьютерного моделирования определены требования к однородности магнитного поля для магнитов, которые используются в масс-спектрометрии ИЦР-ПФ.

1. Kinter, М., Sherman, N.E. Protein Sequencing and 1.entification Using Tandem Mass Spectrometry. Wiley, New York, 2000. ISBN 0471322490, 9780471322498

2. Gross J.H. Mass spectrometry: A text book. Springer 2006 ISBN 3540407391, 978-3540407393

3. Dass С Fundamentals of Contemporary Mass Spectrometry (Wiley -Interscience Series on Mass Spectrometry) 2007 ISBN 0471682292, 9780471682295

4. Aebersold R, Mann M. Mass spectrometry-based proteomics Nature 2003 422, 198-207 doi:10.1038/nature01511

5. Finehout E. J., Lee К. H. An Introduction to Mass Spectrometry Applications in Biological Research". Biochemistry and Molecular Biology Education. 32: 93-100 (2004).

6. Fenn J.B. Mann M. Meng C.K. Wong S.F. Whitehouse C.M. Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules // Science. 1989. Vol. 246.no. 4926. Pp.64 71. doi:10.1126/science.2675315.

7. M. Karas F.Hillenkamp. Laser desorption ionization of proteins with molecular masses exceeding 10 000 daltons // Anal. Chem. 1988. Vol.60.no.20. Pp. 2299 2301. doi:10.1021/ac00171a028.

8. Hillenkamp F.Karas M. Beavis R.C. Chait B.T. Matrix-assisted laser desorption / ionization mass spectrometry of biopolymers // Anal. Chem. 1991. Vol. 63.no.24. Pp.1193 1203. doi:10.1021/ac00024a002.

9. А.Т.Лебедев Масс-спектрометрия в органической химии Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. 493 е., ил. - (Методы в химии)

10. Bakhtiar R. Tse F.L.S. Biological mass spectrometry: a primer Mutagenesis, 2000. Vol.l5.no.5. Pp 415 430/ doi:10.1093/mutage/15.5.415.

11. Trauger S.A. Webb W. Siuzdak G. Peptide and protein analysis with mass spectrometry// Spectroscopy. 2002. Vol,16.no/l/ Pp.15 28

12. Standing K.G. Peptide and protein de novo sequencing by mass spectrometry II Current Opinion in Structural Biology. — 2003. Vol. 13. Pp. 595-601. -doi:10/1016/j.sbi.2003.09.005.

13. A.Cho. D. Normile. Nobel prize in chemistry, mastering macromolecules // Science. 2002. Vol.298.no.5593. Pp. 527 528. doi: 10.1126/science.298.5593.527b.

14. Bogdanov V Smith R.D. Proteomics by FTICR mass spectrometry : top down and bottom up // Mass spectrum Rev 24 Vol 2005 Pp 168-200

15. Marshall A.G., Hendrickson C.L., Jackson G.S. Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry: a primer // Mass Spectrom. Rev. 1998.-Vol. 17. Pp. 1-35.

16. Finehout E.J. K.H.Lee. An introduction to mass spectrometry applications in biological research // Biochemistry and Molecular Biology Education. 2004. - Vol. 32, no. 2. - Pp 93-100 -doi: 10.1002/bmb.2004.494032020331.

17. Laskin J.Futrell J.H. Activation of large Ions in FT-ICR mass spectrometry // Mass Spectrom. Rev. 2005. Vol. 24. no 21 Pp .135 167. doi: 10.1002/mas.20012.

18. Marshall A.G., Hendrickson C.L. Fourier transform ion cyclotron resonance detection: principles and experimental configurations // Int. J. Mass Spectrom. 2002 - Vol. 215. Pp. 59-75. - doi:10.1016/S1387-3806(01)00588-7.

19. Marshall A.G. Milestones in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry technicue development // Int. J. Mass Spectrom. 2000. - Vol. 200. - Pp. 331-356. - doi:10/1016/Sl387-3806(00)0324-9.

20. Comisarov M.B. Marshall A. G. Fourier transform ion cyclotron resonance spectroscopy // Chem. Phys.Lett/ 1974/ Vol. 25, no.2. Pp. 282 283. doi: 10.1016/0009-2614(74)89137-2.

21. Comisarov M.B. Marshall A. G. Frequency-sweep Fourier transform ion cyclotron resonans spectroscopy // Chem. Phys. Lett. 1974. Vol.26, no.4/ Pp/ 489 490. doi: 10.1016/0009-2614(74)80397-0.

22. Pool R. Basic measurements lead to Physics Nobel: Their work on atomic properties led to atomic clocks, magnetic resonance imaging, and verifications of quantum mechanics // Science. 1989. Vol.246,no 4928. Pp.327 328. doi: 10.1126/science.246.4928.327.

23. Alexander Makarov Electrostatic Axially Harmonic Orbital Trapping: A High-Performance Technique of Mass Analysis //Anal. Chem. -2000- V. 72-P.l 156-1162

24. M. Hardman, A. Makarov Interfacing the orbitrap Mass Analyzer to an Electrospray Ion Source Makarov Anal. Chem. 2003, 75, 1699-1705

25. Alexander Makarov, Eduard Denisov, Oliver Lange, Stevan Horning Dynamic Range of Mass Accuracy in LTQ Orbitrap Hybrid Mass Spectrometer //J. Am. Soc. Mass. Spectrom. -2006- V. 17 P. 977-982

26. Alexander Makarov, Eduard Denisov, Oliver Lange Performance Evaluation of a High-field Orbitrap Mass Analyzer // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. -2009- V. 20 P. 1391-1396

27. Kingdon, K. H. A Method for the Neutralization of Electron Space Charge by Positive Ionization at Very Low Gas Pressures // Phys. Rev. -1923 -V 21 P. 408-418

28. V. A. Mandelshtam and H. S. Taylor Harmonic inversion of time signals/J.Chem. Phys. 107 (17), 6756-6769 (1997).

29. S. Guan, A. G Marshall "Linear prediction Cholesky decomposition vs Fourier transform spectral analysis for ion cyclotron resonance mass spectrometry" / Analytical Chemistry (1997) Volume: 69, Issue: 6, Pages: 1156-1162.

30. Savitski M.M. et al. Shifted-basis technique improves accuracy of peak position determination in fourier transform mass spectrometry // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2004. Vol.l5,no.4. Pp.457 461. doi: 10.1016/j/jasms.2003.12.003.

31. Cooks, R. G.; A. L. Rockwood (1991). "The 'Thomson'. A suggested unit for mass spectroscopists". Rapid Communications in Mass Spectrometry 5 (2): 93.

32. D. Keith Williams, Jr. and David C. Muddiman Parts-Per-Billion Mass Measurement Accuracy Achieved through the Combination of Multiple Linear Regression and Automatic Gain Control in a Fourier Transform Ion

33. Cyclotron Resonance Mass Spectrometer Anal. Chem., 2007, 79 (13), pp 5058-5063 DOI: 10.1021/ac0704210

34. Naito Y. Inoue M. Peak confluence phenomenon in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry // J. Mass Spectrom. Soc. Jpn. 1994. Vol.42,no.lPp.1-8.

35. Marshall, A.G. and Rodgers, R.P., Petroleomics: Chemistry of the Underworld, P. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 105, 18090-18095 (2008)

36. Jun Adachi, Chanchal Kumar, Yanling Zhang, Jesper V Olsen, Matthias Mann The human urinary proteome contains more than 1500 proteins, including a large proportion of membrane proteins Genome Biology 2006, 7:R80 (doi: 10.1186/gb-2006-7-9-r80)

37. Peurrung A.J. Kouzes R.T. Long-term coherence of the cyclotron mode in a trapped ion cloud // Phys.Rev.E.- 1994. Vol.49,no.5. Pp.4362-4368. doi: 10.1103/PhysRevE.49.4362.

38. Mitchell D.W. Smith R.D. Cyclotron motion of two Coulombically interacting ion clouds with implications to Fourier-transform ion cyclotron resonance mass spectrometry // Phys.Rev.E. 1995. Vol.52,no.4. Pp.4366-4386.-doi: 10.1103/ PhysRevE.52.4366.

39. Dahl D.A. SIMION for the personal computer in reflection // Int. J. Mass Spectrom. 2000. Vol. 200. Pp.3-25.

40. Forbes M.W. Sharifi M. Croley T. lausevic Z. March R.E. Simulation of ion trajectories in a quadrupole ion trap:a comparison of three simulation programs//J. Mass Spectrom. 1999. Vol. 34. Pp.1219-1239.

41. Taban I.M. McDonnell L.A. Rompp A.Ceijak I. Heeren R.M.A. SIMION analysis of a high performance linear accumulation octopole with enhanced ejection capabilities // Int.J. . Mass Spectrom. 2005. Vol.244. Pp. 135-142. doi: 10.1016/j.ijms.2005.05.004.

42. Hu Q. et al. The Orbitrap: a new mass spectrometer // J. Mass Spectrom. 2005. Vol.40.no.4. Pp. 430-443. doi:10.1002/j.ijms.856.

43. Luebkemann F. Wanczek K.P. Miniature icr cells // Int.J. . Mass Spectrom. 2009. Vol.281. Pp. 150-156. doi:10.1016/j.ijms.2009.01.017.

44. Wu G. et al. Ion trajectory simulation for electrode configurations with arbitrary geometries // J.Am.Soc. . Mass Spectrom. 2006. Vol.17. Pp. 12161228. doi: 10.1016/j.ijms.2006.05.004.

45. Wu G. et al. Ion trajectory simulations of axial dipolar in the Orbitrap // Int. J. Mass Spectrom. 2006. Vol.254. Pp. 53-62. doi:10.1016/j.ijms.2006.05.007.

46. Wu G. Cooks R.G. Ouyanq Z. Geometry optimization for the cylindrical ion trap:Field calculations, simulations and experiments //// Int. J. Mass Spectrom. 2005. Vol.241. Pp. 119-132. doi: 10.1016/j.ijms.2004.12.007.

47. Jackson G.P. Hyland J.J. Laskay U.A. Energetics and efficiencies of collision-induced dissociation achieved during the mass acquisition scan in a quadrupole ion trap // Rapid Commun. . Mass Spectrom. 2005. Vol.19. Pp. 3555-3563. doi:10.1002/rcm.2228.

48. Bui H.A. Cooks R.G. Windows version of the ion trap simulation program; ITSIM: a powerful:, heuristic and predictive tool in ion trap mass spectrometry // . J. Mass Spectrom. 1998. Vol.33. Pp. 297-304.

49. Miluchihin N.V. Miura K. Inoue M. Application of a parallel computer to simularion of ion trajectories in an ion cyclotron resonance spectrometer// Rapid Gommun. . Mass Spectrom. 1993. Vol.7. Pp. 966-970: doi: 10.1002/rcm. 1290071103.

50. Хокни P., Иствуд Дж. Численное моделирование методом; частиц. -М.:Мир 1987 -С.640

51. Mitchell D. W. Realistic simulation of the ion cyclotron resonance spectrometer using a distributed; three-dimensional; particle-in-cell code // J.Am. Soc. Mass Spectrom.-1999.- Vol.10. Pp/136-152. doi: 10.1016/S 1044-0305(98)00130-5.

52. Birdsall C.K. Particle-in-cell charged-particle simulations, plus Monte Carlo-collisions with neutral atoms, PIC-MCC // IEEE Transactions on Plasma Science. 1991/ Vol. 19,no.2. Pp.65-85. doi: 10.1109/27.106800.

53. Read E.H. Adams A. Soto-Montiel J. R: Electrostatic cylinder lenses. I. Two element lenses // J: Phys. E: Sci.Instrum. 1971.Vol.4. Pp.625-632. doi: 10.1088/0022-3735/4/9/001. ' ' • '

54. Aoki J. Kubo A. Ishihara M. Toyoda M. Simulation ofiontrajectoriesusingthesurface-charge method on a special purpose computer//Nucl. Instr. and Meth . Phys. Res. A. 2009:

55. Vol.600,no.2. Pp.466-470. doi: 10.1016/j.nima.2008.11.095.

56. Jackson J. D. Classical Electrodynamics, 3rd Ed., John Wiley & Sons, 1998

57. DW Mitchell, AL Rockwood, RD Smith International Journal of Mass Spectrometry and ion processes Volume 141, Issue 2, 10 February 1995, Pages 101-116

58. FH Laukien The effects of residual spatial magnetic field gradients on Fourier transform ion cyclotron resonance spectra International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes, 73 (1986) 81-107

59. WA. Anderson. Electrical Current Shims for Correcting Magnetic Field. The review of scientific instruments, 1961, V32, N3, 241 250

60. И.А. Тарасова, Д.А. Толмачев, A.H. Вилков, B.M. Дорошенко, М.В. Горшков Магнитная система для масс-спектрометра ионного циклотронного резонанса с атмосферными источниками ионизации, Масс-спектрометрия, 3(2), 89-100 (2006).

61. M.V. Gorshkov, H.R. Udseth, G.A. Anderson, R.D. Smith, «High performance electrospray ionization Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry at low magnetic field», Eur. J. Mass Spectrom. 8, 169-176 (2002).

62. L.C. Zeller, J.M. Kennady, H. Kenttamaa, J.E. Campana, «Characterization of a small FTICR mass spectrometer based on a permanent magnet», Anal. Chem. 65, 2116-2125 (1993).

63. G. Mauclaire, J. Lemaire, P. Boissel, G. Bellec, M. Heninger, «MICRA: a compact permanent magnet Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometer», Eur. J. Mass Spectrom. 10, 155-162 (2004).

64. A.G. Marshall, S. Guan, «Advantages of high magnetic field for Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry», Rapid Commun. Mass Spectrom. 10, 1819-1823 (1996).

65. Marshall A.G., Verdun F.R. Fourier Transforms in NMR., OpticAL. And Mass Spectrometry: A User's Handbooc. Amsterdam: Elstvier, 1990.

66. Patacchini L. Hutchinson I. H. Explicit time-reversible orbit integration in particle in cell codes with static homogeneous magnetic field// J. Comput Phys 2009-vol 228 no7-Pp 2604-2615 doi 10.1016/j.jcp.2008.12.021

67. IA. Boldin, EN. Nikolaev Theory of peak coalescence in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry Rapid Communications in Mass Spectrometry Volume 23, Issue 19, pages 32133219, 15 October 2009

68. Jeffries J.B.; Barlow S.E.; Dunn G.H. Theory of space-charge shift of ion cyclotron resonance frequencies International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes 1983, Volume 54, Issues 1-2, 1, 169-187

69. Monroe M. Molecular Weight Calculatorhttp://omics.pnl.gov/software/MWCalculator.php')

70. R.R. Lewis Motion of ions in the Kingdon trap. / J. Appl. Phys. 1982; 53: 3975

71. Ландау, Л. Д., Лнфшиц, Е. М. Механика — Издание 4-е, исправленное. — М.: Наука, 1988. — 215 с. — («Теоретическая физика», том I). — ISBN 5-02-013850-9.

72. M.V. Gorshkov, D.M. Good, Y. Lyutvinskiy, H. Yang, R.A. Zubarev Calibration function for the orbitrap FTMS accounting for the space charge effect / J. Am. Soc. Mass Spectrom. Vol. 21, Number 11, 1846-1851, D01:10.1016/j.jasms.2010.06.021