Частково гiдрованi похiднi триазолопiримiдину та пiразолобензо...азину тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ХАРК1ВСЫШ ДЕРЖАНИИ УНИВЕРСИТЕТ

ЧАСТКОВО ГIДРОВА}! I П0Х1ДН1 ТРЙАЗОЛСШРУШданУ ТА ШРАЗОЛОБЕШО! АЗИНУ

02.00.03 - орган(чна х!м1я

АВТОРЕФЕРАТ днсертацИ на здобуття паукового ступени кандидата хluiчних наук

На правах рукопису

ГетиаксьшШ Ыикола Володш

Харк1в - 1993

ДисертаШя -е рукогтс

Роботу виконано на х 1м Иному факультот!

Харк1вського державного университету. ' '.

НАУКОШШ КЕР1ВНКК кандидат х!мНних наук, доцент ДЕСЬШО СергШ Михайлович

ОТ1Ц1ГОП 0П011К1ГГИ - кандидат х!м1чних наук, с.Н.с.

•ЯРЕМЕНКО Фед1р ГеорПЛович ГУкрГШI фармакотсрап! Г эндокр1ншгх захворювань, М1нздрав УкраТни . м. Харк1в)

доктор х1м!чнпх наук, професор ПОВО'МШП МихаОло Васильевич ■ (Хврсонський 1ндустр!алышй 1нст1тут, . м. Херсон)

ПРОВ/ДНА УСТАНОВА - . ДнИрогтетровський х!м!ко-техл6лог!чниП 1нст1тут.

Захист в1доудотс^ " ?0 " 199 <Ур. о год.

на зас!дагш! сггец1ал!эовано1 вчеио! ради (шифр Д 053.00.06) при ХаркIвському державному ,ун!верситет1 (УкраТ.на, 310(7/'/, м.Харк1в, пл.Свобода,4, зуд. 7-80).'

3 дисертац!ею.можна ознайомитися у Центральной науков!й б!бл!отец! Харк!вського державного ун1верситету.

Автореферат роз!слано " /3 " уС^Л^А р.

Вчений секрета])

спвц1ализов.ано1 вчено! ради, ___.

кандидат х1м!чних наук,' доцент ' ' Л.0.Слота

АКТУАЛЫЦСТЬ ДОСЛЩЕННЯ. Вивчення мотод1в синтезу та реакЩЯло! здатност! частково-г1дрованих азаг«тероц!кл1в гюстШно пригортаз увагу ьчонпх, працкшчих у а[ор1 х1мИ гетероциклИниХ'сполук. 3 практично! точки зору, зац1кавлвн1сть у дI г!дропох1дних азолоп1рим1дш11в та азолобензоксазин!в з вузловим атомом азоту викликана 1х потенцШюю ф!з1олог1чною эктивн!стю, яка у свою чергу, пов'язана з! структурною ■ гюд1он1стю внвчаекшх сполук та природних б1оактиБШ1х речовин (адон!н, !'уаи1н, твтряг!дроканаб1ноли)', а також з т1сю виключно важливою роллю яку азот!ст1-д1г!дрогетероцшсли вШграють у б1ох!м1чних процосах, на . 'яких базуеться енергетика кл1тин (НАД.Н -» НАД1, 1 т.п.). 3 точки зору теоретично! орган)чно! х1мП, оСрэн! об'екти досл!дження ц!кавлять як модол1 для з'ясування питань кош}ормац1Пного анал|зу частково г!дрова- -них гитероц1к«1в, 1х стаб1льност1, особливостей электронно! будови та х!м1чно1 повед!нки. Важливе м!сце серед цих пит'ань займае вивчення фактор 1п, впливаючих'на положеш!Я 1м1н-енам1щю1 т11утом1рно! р1вноваги . у даг 1дропох!дних азолоп!рим1дин1в.

Робота виконана у межах науково! проблеми кафед)щ орган1чно! х1м11 ХЦУ А держреострац! I 13187.001614.4 (р!шення бюро ОХХТ АН УРСР * 14 69 .. в1д 05.11.85 р.). • •.

'.МЕТА РОБОТИ. Пошук ефективних синтетичних п1дход1в до частково Пдрованих нох 1 дцшх азолоп1рим1дин!в т.а азолобензоксазгаЛв, створення нових гетероцш<л1ч1шх систем.на-|х основ! та вивчення взаемозв'язку м!ж будовои та властивостями одержанкх сполук.

НАУКОВА НОВИЗНА. Як новий метод синтезу ароматичних зам!щених

4.7-дш,1д[х)трназолоп1рим1дин1в.,1:запропоновано трьохкомпонентну кон- • .денслц!» 3-ам1но- та'3,5-д!ам1нотриазолу !з синтетичшаш попередни-. •

камц■а,р-ненасичених к9тон]в, Розроолено метод синтезу ароматичних за- • м1ще'них 4,5-дшЧдротриазолоп1рим1данових систем шляхом трьохкомпонент-ао! конденсатI 3-амШотриазол!в з'2 молями ароматичного кетону, що ' суттево п!двищи,по синтетичну доступШсть цихгетероцикл1в. Встановлено- . .' ,;алежн1сть напрямку трьохкомпонентно! конденсацП в1д реакц1йно! здат-ност1 кетонно! складово! та умов реакц!!. Запропоновано спектральн1 |(рцтерИ розп!знания !зомерних 4,5- та 4,7-диг1дротриазолоп1рим!дшювих структур та экспериментально обгрунтована можливЮть 1х викорцстання. Для ряду пох1дних 4,7-диг1дротриазолоп1рим1дин1в вперще вид1лен1 та охарактеризован! як |м!нна, так 1 внам!нна таутомерн1 форми. Синтезован1 ароматичн1 зам!щен1 ново! .гетероцикл1ччо1' сиоте'ми -, ■

3.8-диг1дро-2Нг1,2,'4-триазоло{1' ,5'-а' ]п1рим!до[4,5-<1]бензо[Ь]п1рану. Вишен! можливост! та визначен! меж! застосування циклоконденсацИ карбон 1лышх сполук 1з 2н?1дроксифен!лзам1щеними МН-гетероциклами, як методу синтезу адаельованих.бензр[е]-1,3-оксазин1в. Вперше одержано

ряд нох!дних 6,6*-диг1дро-2Н-п1разоло[1,5-.с]бензо[еЫ,3-оксазину^ Методом ПМР-спектроскоп11 вивчено ироцес аномер1зац11 цих сполук, ' яка ггризводить до р!вноважяоТ сум1ш! пар д1астереомер1в. Проанал1зо-вано особливост1 1х просторово1 Оудови.

ПРАКТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ. Вивчена трьохкомпонентна конденсац!я 3-ам!нотриазолу з с1нтонами а,р-ненасичених кетон!в суттево розширюе мохливост! синтезу 4,7-диг1дропох!дних азолоп1рим1дин1в та дозволяв ' одеряувати важкодоступн! 4,5-диг1дро1зомври. розроблено метод синтезу . п1разолобензоксазин!в - азааналогДв тетраг!дроканаб1нола.

АПР0БАЦ1Я РОБОТИ. Матер1али дисертацМ Сули докладен1 на 4 конфе-ренц!ях: на V Всесоюзн!й конференцП "Органичн! люм1нофори та 1х за-стосування у народному господарств)" (м.Харк!в, 1987); на межреспу0л1канськ1Я науково-практичн1й конференцП "Синтез, фармакология та кл!н1чн1 аспекта нових психотропних та-серцево-судинних рёчо-вин" (М.Волгоград, 1989 р.на 1-й ВсесоюзнШ конференцП з теоретично! орган!чно! х1м!I(м.Волгоград, 1991 р.); та на V Всесоюзн1й конференцП э х!м11 азотвм1щуючих гетероцикл!чних сполук (М.Черноголовка, Московськ1й обл., 1991 р.).

По матер1алах дисертацП опу0л1ковано 3 статт1.

ОБ'СМ РОБОТИ. Дисертац1ю викладено на 122 стор1нках машинописного , тексту 1з 21 таблицею та 8 малюнками. Робота складаеться 1з вступу, 4 розд1л1в, висновк1в та списку л1тератури з 173 найменувань.

У ПЕРШОМУ Р03Д1Л1 приведено огляд л1тератури з метод1в формування диг1дроазолоп!рим1дин1в та частково г1дрованих бензоксазин!в* проана-л!зован) 1х Х1м1чн! та 1нш1 властивост1. У НАСТУПНИХ ДВОХ Р03Д1ЛАХ наведен! результата власних досл1джень та IX обговорення. ЧВЕРТИй РОЗД1Л представляв сабою експер1ментальну частину.

ЗМ1СТ РОБОТИ

1. Формування пох!дних триазолоп1рим!дину в реакц1ях трьохкомпонентно! конденсацП ам1ноазол1в з.синтонаш а,р-ненасичених кетон1в.

1.1. Взаеыод1я 3-ам1но- та 3,5-д1ам1но-1,2,4-триазолу з ыетиленактивтши кетонами та ДМФА.

ЦиклоконденсацИо 3-ам1но- та 3,5-д1ам1но-1,2,4-триазол1в 1а,б з ацетофеноном На зд1йснювали шляхом кип'ят1ння розчин1в реагент1в (мольне сп1вв1дношення 1:2) у ДМФА з катал1тичними к1лькостями оцтово! або м1неральних кислот на протяз1. 5 год. При цьому було одержано пох1дн1 4,5-диг1дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дину Ша,б, (реакц!я 1) та 2-н-7-фен1л-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дини 1Уа,б (реакц1я .2)., В остан-ньому випадку одним 1з компонент!в конденсацП став ДМФА. Сп!вв!дношен-

ня виход1в сполук Illa,б та IVa,6 суттево залеж1ть в!д викорнстаного катал1затору. П1д час катал1зу НОАс основнш.ш продуктами рвшщП стають 4,5-даг1дротриазолоп1рим1дини Ша,б (вих1д 50-55 %), а ароматичн! 7-зам1щен! iva,б утворюються лише в прим1сн!й 5 %) к!лькост1. У ггрисут-hocti Н3Р04 або ни сп!вв1дношення виход1в реакц1й (1) и (2) протююжне.

В рвакцП 3-ам1но та 3,5-д1ам1нотриазолов ia.O.'c р-д!гаюиом v (реакц1я 3) як в присутност! Кислот, так 1 без них, утворювалися лише

мольному сп1вв1дношенн1 1:2. Будаву yclx одержаних речоЕин п1дтверд-жено спектральними методами, а сполук Illa та via - з допомогою рентгеноструктурного анал1зу (РСА>. Розб1кн1сть 1зомерних 4,5- и 4,7-даг1дроструктур (И1а,б та via,б) наиб1льш яскраво проявляемся в спектрах ПМР по положению сигналу 1м1нного протона. У 4,7-диг1дро-пох1дн1х-; vía,0 величини лежать в област1 9,5-10,3 м.д., що на ~ 1,5 м.д. б1льшв, н1ж у 1зомер!в iila,6. Цей факт в1дображув б!льш кислий.характер енам1нно1 NH-групи сполук via,б у пор!внянн1 !з Ша, -, що в-у згод1 з даними РСА про плоскокоорд1новану структуру атома азоту в молэкул1 vía Tá Шрам (да льну - у 4, Б-диг 1 дро 1 зомер 1 nía.

Про тиле кний напрямок реа£ц!й (1) и (3) позначае, що формування сполук Illa,б не може проходити шляхом самоконденсацИ двох молекул ацетофеяону На та наступну взаемод!ю утвореного дШншу v з ам1нами ia,0. Механ1зм реакцИ(1) повинен включати посл1довну взаемод1ю ам1н!в. 1а,б з ацетофеноном. Можна запропонувати два альтернативних шляхи таНо! взаемодИ (схема 2).'У одному з них ("а") на перш!Я стадII проходить утворення азомет!на "А". Альтернативний шлях "б" включав алк1лювання ам1ноазол1в 1а,б молекулою кетону по ендоцикл!чному.рвак-Щйному центру.Можливих 1нтермед1ат1в."А" та "Б" вид!лено не було,

однчк, ряд окопер!м-л1та.лышх даних св1,цчить но корпеть моханШму "б".

СХЕМА 2 VII

n-nh

лл:,

но

18,0

n--n11

+ ДМХ>Л N—Í И

ллл:

с gh ^ — с--сн-| N-n

■V4.

с.н«

Ша,б

IV8.6

По-перие, з реакЩею утворення сполук Illa,б конкуруе циклокон-денсац!я з учаеттю молекули ДОТА, яка призводить до 7-фен!лзам1щених iva,6¡ утворення 1зомерних структур типу vil, в)дпов1дних до цикл!-. зац11 1нтермед!ату "А", п1д час взаемодП ам1ноазол1в'1а,б з ацетофе-ноном На не'заф1ксовано. ''•.','

По-друге, под1бн! 1нтемед!ату "А" 3~ар1л1денам!но-1,2,4-триазоли Ха,в,д,ж,з, синтез яких наведено нижче', у напрямку "а" з ацетофеноном На не'.реагують. ,

По-трете, первшша атака молекулою' кетона' ам1ногруШ1 уявляеться малоймов1рною завдяки, II низьк!й нуклеоф1льност! в ам1нах 1а,б.

1.2. Трьохкомпонентна хонденсац!я 3-аы1но-1,2,4-тр1азола э синтонаш? халкон1в (альдег1ди та кетони).

. Кга'яг1ння розчин!в екв!молярши к1лькостей 3-ам!нотриазолу 1а, ацетофенону на та зам1щених бензальдег!д1в Vllla-з'в ДМФА протягом

3-5. год призвало до утворення 4,7-дйг¡дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим I-дин1в 1Ха-е,з. Продуктом реакцП ам1на la з ацетофеноном на ta

4-Ы02-бензальдэг1дом-viiik був лише азометин.хж. Шльовий синтез азоме-' тин1в Ха,в,д,ж,з було зд!йснено також взаемод1ею ам!нотриазолу la 1з

4-н-бензальдег1дами У111а,в,д,ж,з шляхом кил'ят!ння розчин1в реагент1в у'ДМФА (схема 3). Еудову одержаних сполук 1Ха-е,з та Ха,в,д,ж,з подтверждено на п1дстав1 спектральних даних та элементного анал!зу.

■ Взаемод!я азометин1в ха,в,д з ацетофеноном На приводить до утворення т1льки 4,7-диг1дротриазолоп1рим1дан1в 1Ха,в,д. Продукта протилежног.о напрямку взаемодП. заф1ксован1 не були. Цей факт, на наш погляд, в1дкидае спроможн1сть азометин1в типу X бути 1нтермо-д1атами трьохкомпонентного синтезу диг1дротриазолоп1рим1дин1в, оск!льки у цьому випадку розм11дення зам1сник1в у.положениях 5 та 7 диг!дроцикла повинно бути протилежним,.

•t-RceH„CHO vina,в,д,ж,з

- hjo

+ cbhs-co-ch=ch-csh4-r xia-e

ta

- н2о

► na, »•«-RCbH11CHO vnia-3

-2ha0

1

СХЕМА 3

N-NH

ixa-е.з .+ Ha

ха,в,д,ж,э

hur-4

УШ-Х1 R = 11(a), CH3(6),

CH30(b), F(r).

ClU), Br(e),

N0p(*). NHe-,(3). ■ • *• c H

3 1]Шого боку,' 4,7-диг!дропох1дн1 триазолоп1рим1дин!в 1Ха-з утворюються 1 в реакци la з халконами xta-з, як правило, набагато швидше (час.реакцП 1 год) та з дещо кращим'виходом. Кр1м того, при проводенн1 трьохкомпонентно! конденсацИ ам1н + кётон + альдег1д, аа»1вн1сть халкон!в у реакц!Яних с.ум1шах було заф!ксовано методом ТСХ.

СукушИсть наведених дата дав п1дставу вважати 1нтермвд1атами вив-чаемого вар!анту трьохкомпонентно} конденсацИ а,р-ненасичен1 кетош XI.

В реакцН 3-ам!но-1,2,4-триазолу 1а з бенз'альдег!дом-villa та бонзо-циклоалканонами.Xlia,ö основними-продуктами також були пох!дн1 4,7-диг1дро-1,2,4-триазоло(1,5-а]п!рим!дину хша.б, однак, з виходом 15-25$ утворювались 4,5-диг!дропррдукт XIV6 та гетероароматична сполу-ка XVа, будова яких в|дпов1даз протилежному напрямку циклоконденсац11 (схема 4). Продукт Xiva не вдалося вид1лити нав1ть при зд1йсненн1 конденсацИ в 1нертн1'й атмосфер1. '

Гозб1жн!сть,взаемного положения фен!льного зам1сника та анельованого карбоциклу В'сполуках ХН1а,б,. зодного боку, та XIV6, XVa,6, з Пшого, ч1тко проявилася в IMP-спектрах в облает! резонансу ароматичних' протонГв. У вигтадку сиолук ХН1а,б сигнали ароматичних протон1в внаход^тея в" 1нтервал1 ö 6,8-7,9 м.д.. В спектрах.же 4,5-диг1дропох1д-ного XIV6 та ароматичних продукт!в XVa,6 завдяки ан!зотропному впливу триазольного циклу вид!ляют£ся сигнали одного з орто-протон1в фон!лв нового ядра, зм!щен! в область б1льш слабкого поля (8,4-9,1 м,д.). До того, ж, для 4,5-диг!дроструктури триазолоп!рим!динового фрагменту .сполуки XIV6 характерно б1льш високопольне положения сигналу NH-npo-тона (а,1 м.д.).у пор!внянн1 з'4,7-диг1дропох!дними Х111а,б (9,510,5 м.д.), у яких NH-грула мае енам1нный характер (додаткове зм!щення сигналу цього протону.в 'б!Льш.слабк! поля (для сполуки XIV6)

ta

СХЕМА 4

рьсно vins ♦ r^ <fH=,:>n хпа.б

cbH£

xii - xv a, n = 1 ; 0, n = 2. xivlal,6 xva,6

викликано такозк зн1зотропним впливом фен1ленового ядра). Однозначний доказ Оудови сполуки XIV6, одержано за допомогою РСА.

Таким чином, нами встановлено, що в реакц(ях трьохкомпонентно1 кон-денсацП Э-ам1но- та 3,5-д1ам1нотриазолу з. карбон1лышми сполуками можлива реал1зац1я двох протилежних напрямк1в процеса формування гете-. рецикла (схема 5), як1 в1дпов1дають р1зним механ)змам циклоконденсац1I (реакцП "а", "О", "в" э одного Ооку та реакция "г" - з 1ниого). Кр1м того, можлива конкурегщ1я циклоконденсацШ з-учаеттю карбогИльних сполук р1зно! природа (реакцП "а" та "О").. Перёвага того чи lumovo процесу визначаэться, насамперед, реакц!йною здатн!сттю карбон!лыгах -компонент реакцП. У випадку реакцП ам!цотриазол1в ia,6 з ацетсфзно- ■ ном lia у присутност! ДМФА мояуть Ictotho впливати 1 умови взаемодИ.

r1c0char3

СХЕМА 5

r*-c=chra

I

n-n

Г ^V^NH,

n-nh

R^V^NjHa

r3chq

-H,О

-H,0

I

r3ch=c-c0ri

A

R1 1 -M«aNH

со t -H;,0 ♦ -H20 ♦ R3CHO

CH, «a« "6"

R2 • R1 ■ R1

n-nh

-H20 "B" Rx

-hjo

r n-

2. 5-(2-Г1,цройсифен1лЬзаы1п1ен! 1,2,4-триазоло[1,5-а]п1р1Ш!ди1Ш.

2.1. Синтез та 1ы1н-енаи1шш таутсиерна р!вновагв.

Диг!дропох1дн1 1,2,4-триэзоло[1,5-а]п!рим1д1шу знаходнться переважно у енам1нн1й 4,7-диг1дроформ1 А. Однак, при вьйдонн1 у 5-е-положения 2-г1дроксифен1льного зам1сшка сл!д чекати стаб1л!зац11 1м1шшх таутоморних форм Б внутримолекулярним Н-зв'язком. Сполуки '. XVIIa-и одержан 1 конденсацию -3-ам!но-1,2,4-триазолу 1а з 2'-оксихал конами XVla-и (схема 6).

4-rcbh^ch=chc0cbh,0h-2 r"c«m» r-ctm„

xviа-и

kj_tiu - " А СХЕМА б

" nm vwt и-и м_ir >s -. —tí }

VvT-""^ ' lAA. AA

,я 1 Y Y\H,,OII-2

la . ■ H

uOK-

XVI,XVII R = H(a), СН3(б), С1)30(в), a xviia-u "

CCt!3)2N(r), FU), C1 (a), Dría). 3-N02O), С6Н5(н).

Для продукт!в xviib,д-ж вид!лен! та 1дент1ф1кован1 обидеа таутомери шлихом кристал!заШI ггродукт!в реакцП з спирт1в та хлороформу (1м1н-на д!г!дроформа Б) аба ДМСО (енамИша д!г1дроформа А) Сполуки ХУ110,г,з,и з ycix перел!чених ро'зчинник1в кристал1зувались виключно у 6,7-диг1дроформ1 Б. Завдяки 1стотн!й р!зшщ1 УФ^спэктр1в св1жоприготуваних розчин!в диг!дрофсрм А та Б сполук xviia-з стало мокливим низшгшння 1х р1вноважного таутоутомерного складу в 1аопропаичл! методом УФ-спектроскопП (мал.1).

ПшюважниЛ тнутоморний склад сполук XVlla-з у розчинах CDOi^ та ДМСО-Пр вст.чноилнно з використанням даних Гй'.Р-спектр! в шляхом з!став-лення Штогралышх 1нтенсивностей груп сигнал!в, як! в1дпов1дають Kosailfl з таутсмерних форм (мал.2). У розчинах 0DC13 сполук XVIla-з нами спостер!галися сигнали, якi характер1зують 1ндив1цуальн1 диг 1 дрофрми Б. У спектрах-ПМР, як! вим!рювались у ДМСО-Dg, поряд з сигналами диПдроформ Б присутн! 1 сигнали протон 1 в диг!дроформ А.

Таким чином," на в1дм!ну в!д б!льшост1 даг1дропох!дних 1,2,4-три- ' .азолоЦ,5-а]п1рим1дину, сполуки XVIla-з у розчинах CDClj !снують,у lMlHHlfl таутомерШй форм1. У цьому випадку мае м!.сце ста01л1зац1я тау-томерно! форми "Б" внутримолекулярним водневим зв'язком (ВМВЗ), умови для утворення якого в 1м1нному таутомер1 мають суттеву перевагу. В 1зопропанол1 то ДМСО спостегр1гаеться конкуренц1я ВМВЗ з Н-зв'язками за участтю молекул рсзчшишка. Цё зменьшуе ста01л1зуючу д1ю на таутомер Б ВМВЗ, та иризводить до утворення.сум(ш! форм А и Б у концентрац)ях, що можуть бути нп!вставлен! (таблиця 1). Суттевий вплив сольватацШшх ефект1в на таутомгарну р!вновагу було використано наш для вид!лення у 1нд1в1дуальному стан! обох таутомерНих'форм вивчаемих сполук.' •

Д J ¡I ?н «- II I ^Ceaj

ОН -Б .

NU А

ОН А

H

(7) А

(7) Б

H

(6) А

Н(6А) Н(63)

СНп

С% H

JJ

2,2

13,S 9,8 9,6 6,0 5,8 4,9 3,9 3,8 2,:

Ыялюкок 2. ШР-спектр р(ЕК0вахн0* cyiííní таутсмер1з А та Б сполуки XVII<3 з ДУСО-Dg.

(оЗх.асть резонансу арсаатичкзх протон J в та синглети протон ta Нр^ тр1азольксго а1клу не показано).

ТАБЛИЦА I

РШювалш! концентрацН таутомэра "Би (Я) сполук тпа-з. ■

Розчишшк ХУПа и ХУПб иц ХУ11В сн^о ХУНГ (СН^)2Ы ХУ11Д Г ХУИе 01 ХУПк Вг ХУНз 3-Ш2

1-РгОН* 68 70 74- 75 60 65 63 59

ДМ00'-Б0** 100 100 100 ■ 100 . 100 100 100 —

25' 25 30 35 25 '20 20 —

За даними УФ-спектроскоп!1.

За да'ними ПМР-споктроскопП.

2.2 Днг!дротриазолоп!рщ41дини, анелъован! бензоп!рановиц ядрои.

В умоьах трьохкомионентно! конденсацП. 3-ам!нотриазолу 1а з 2-г1д-рокоиацетофононом но та замЩеними бензальдег!дами УШа-и у деяких ьипадких поряд з 7-арил-5-(2-г1дроксифон1л)-4,7-диг1дротриазоло['1,5-а] н1рим!д1шами Х^на-з'Оуло одержано пох!да! ново! готороцнкл1чно1 систими - 3,8-диг!дро-2Н-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим!до[4,5-с11бензо-1ь1п1рану ХУШа-р (схема 7). .

СХЕМА 7

\лпа-и

ю

+ г моль VI1Iа-и (и = н1)

гаиа-е,з-о

С СН20>)

н

ХУШП.Р

XVII.XVIII й - н(а,п), . сн3(б), снэо(и.р). 1=-(г), С1(д), Вг(е), 3-ыо2(к),

(СН3)аЫ(Э), СВН£(И)1

XVIII(к) к = н, (сн3) (л) й - н, сн3о;

(И) Р = Н. = Вг!

р1- н; (о) и = вг, н.

(н) и = сн3о,

Пиро01г конденсацП у мольному сп1вв1дношевд1 1:1:2 п!дтверджоно даними мае -сдактр!в сполук ХУШд.з. Триазолоп!рим!добчнзоп1раш1 ХУХНа-о,з-о одержан 1 також и1д час взаемодИ 2-1ЧдроКС11фен!лз;)м11цош1Х-днг1дротриазолон1рим)дан1в ХУПа-е,з,и з' бошальдоНдами. Кип'ятШнл розчшИв ыюлук Х»Ша,в та параформув ДОМ в присутност! КОН призвело до ОензоШранрвих поздних ХУШп.р.

. Будову сполук XVI11а-р вотановлено на Шдстав! спектр!в 1МР. . В них присутн1 сигяали двох невзаемодИочих метипових протон 1 в (для сполук ХУТПп.р -сигнали метанового та матилонових протон1в), протона трназольного циклу, лн-групи, ароматичних протон!в (для

сполук xixa-о.з-о !нтогральна !нтенсивн!сть в(дгюп1дач нанвност! 3-х ароматичних ядер) та 2-х слабко розд1лених сигнал 1 в зям!сник1п R та иЧсполуки ХУШб,в,з). В 1Ч-спектрах продукт (в 'xvilla-p в смуги vOC в типов[Я для диг1дроазолоп!рим!дии!в облает! 1655-1ГГ0 см"1 Суттпво но зм!нкж)Ться 1 УФ-спектри одержоних сполук у пор!рня!га! з спектрами передуючих 1м диг1дротриазолоп1рим1дин!в, тому сю головня хромофорна система залишявться мпйже незмйшою.

3. Частково г!дрован1 бензоксазини з,?»узловии атомом азоту.

Нягр!вэнням <?кв!молокулярних к!лькостей 3-фон1л~5-(2-г1дроксифон1л)-1Н-2-и!разол!ну XIX з р!зними ал!фатичними то ароматичними карбо-Шльними сполуклми ХХа-ц в спиртах або даТЛ одержан! пох1дн1 даг!дрои!разоло[1,5-с]бонзо[е]Í!,3]~2Н-оксвзнну XXIa-ц (схема 8).

хх, xxi r = н(а-п)¡ r = Me(p-y)¡ r1= н(а), м»(0,р), el(b,c), рь(г,т),

4-CI-PbU), 4-Br-Ph(e), 4-0¿N-Ph(m,y), 4-M»2N-Ph(3), 4-Н®0-РЬ(И), Ph-CH=CH(K), РЬСО(Л), 4-Ph-PhCO(ll), 4-CI-PhCO(H), 4-Br-PhC0(0),

4-02N-phc0(n), r, r1= -Ссн3)5-(ф), -Ссн3)в-(х), i-ментилен(ц).

Будову продукт!в xxia-ц п!дтверджоно даними элементного анал!зу та ПМР--спектр1в. Для сполуки ххтг зд1йснено рентгеноструктурне досл1джоння.

В молекулах сполук ХХ1б-п,с-у е два х!ральних центра, що робить потенШйно можливим утворення при 1х синтез1 д1астереомерних пар. Однак, егюктри ПМР св!жоприготуваних розчин1в сполук ХХ16-П вказують на утворення т1льки одного з д1астереомер1в. Сигнали протон!в п!разол!нового фрагменту утворюють ЛМХ-систему, при цьому, протон Нд мае слабку сп!н-сп1неву взаймод1ю (J ~ 0,9 Гц)' з протоном оксазинового к1льца. Таким чином, ми спостер!гаемо досить р1дк1сний йипадок.взасмодП чре'з 5 о-зв'язк1в.

. Сйектри розчин!в в CDClg сполук XXIа,р, як! мають однаков! зам!сгоши R та R1 у 2, полокенн1 гетероциклу, на протяз1 часу залишаються без . • зМ!н, тод1 як в спектрах"продукт 1в ХХ16-П спостер!гаеться подвоення однотгаших сигнал!в. При цьому, в "спектрах-дв1йниках" розщеплення сигнал 1 в протон 1 в Нд та Н^ в!дсутне (мал.З).

Зм!ни, що спостер1гаються, ми пояснюемо тим, що при Яормувэнн! 2Н~ бензо[е]-1,3-оксззинового циклу утворюсться д!астереомер, в перепажн!й конформацП якого рсал!зуеться взаемн? положения протон!в НА та H^v • що сприяе 1х дальни» сп!н-сп1нов1й взасмодИ. 0ск1льки 1,3-оксзз!члвиЯ •

цикл в nun 1 ним 1 налом, то в присугноот! сл!дових к1лысосгий HCl (KCl), як! в у CDClrj, в!дбуваеться амсмср 1 пац 1 я циклу з утворенялм р|вновлтаю! сум!ш! д1асторромор!в. При цьому в молекулах з в1дм1нши в1д 1ючптко'г«о1 KOHflrypnul^n атоми с2 ьзапмод!я протон!п Нд та н^ неможлива а н! в будь як!й 3 конформяц1й молокули. Цо принущоння п1дтвердауеться тим,.що ГИГ споктри, як) зроблоиэ у нсйтралыгах розчшшиках (ХХ1Ж.Ф в дойтвромотанол! та ххт,л-п,у - в ДМС0-г>6) залишаються незмМпщми на протяз! часу. ДоДэтки до них розчшПв • сл!дових к!лькостей-HCl призводять" до зм!н,- аналог1чних тим, що в1дбувпиться у розчинох в CDClg.

ВИСНОБКИ

1. Розроблон! мотоди синтозу ароматичних зам!щ»~лшх 1зоморних

4,7- та 4,5-диг1дротриазолоп1рим1динових систем шляхом трьохкомпонент-но! конденсэцП 3-ам1нотриазолу з синтонами а.р-ненасичених кетон!в. Встановлсно залокн1стъ напрямку взявмод!I в!д реакц!йно! здатност! кетоново! складово! та умов зд!йснення трьохкомлонентно! конденсацИ. '

2. Впорше виявлено можлив!сть формування триазолоп!рим1динових систем при взаемодП ам1ноазол!в з ацетофзноном та димвтилформам1дом.

3. Занропонован1 та експериментзльно обгрунтован! спектральн! критерП розб1жностей 1зоморних.5,7-дифен1л-5-метил-4,5- та 5,7-дифе-н1л-7-метил-4,7-диг1дро-1,2,4-триазоло[1,5-а]п1рим1дин1в,. що дае мош-лив!сть однозначно визначати напрямок nepeölry реакцШ Ix формування.

4. Розроблено метод синтезу 5-(2-г!дроксифенил)зам1щених диПдро-триазолоп1рим!дин!в, для яких вперше вид1лен! та охарактер1зован1 як 1м1нна так 1 енам1нна таутомерн! форми.

•5. Запропоновано метод гетероцшШзацП 5-(2-г1дроксифенил)зам!ще- . них'диг1дротриазолоп1рим1дин 1 в у пох!дн1.ново1 гетероцикл1чно1 системи - 3,8~дйг!дро-2Н-1,2,4-:триазолоМ ,5-а]п1рим1до[4,5-й]бензо[Ъ]п1рану п1д д1<зга ароматичних альдегид!в та параформу.^Показано, що ц1 сполуки утворюються також t в умовах багатокомпонентно! конденсацП 3-ам1но-триазолу з 2-г1дроксйацетофеноном та зам1щеними бензальдепдами.

6. Вивчено можливост1 циклоконденсацП карбон1льних сполук з 2-г1дроксифен!лзам1щеними азотвм1щумчих 1Н-гетероцикл1в, як методу . синтезу анельованих 0ензо[9]-1,3-оксазин1в. Впершэ одержано пох1дн1. 6,6' -диг1дро-2Н-п1разоло[1,5-с]бензо[е]-1,3-оксазину.

7. 3 допомогою спектроскопИ ПМР показано, що в присутност1 рл!дових к1лькостей кислот в!дбуваеться аномер1зац!я пох1дних п!разолобензокса-зину з утворенням р1вноважних'сум1шей д1астереомер1в. Проанал1зовано осо5ливост1 просторово! будови п1разолобензоксазинового циклу в молекулах представник!в цього ряду. .

Освоений зм!ст дисертацИ викладено в таких публ1кац1ях: .

1. Орлов В.Д., Гетманский Н.В. Аннелирование 2-пиразолина с бензоксази-новим ядром - путь к эффективным.люминофорам // V Всесоюзная конференция "Органические люминофоры и их применение в народном хозяйстве".-Тезисы докладов.-Харьков.- 1987 г.- С.72

2. Орлов В.Д.. Гетманский Н.В. Замещенные татрагидро0внзо[е]-1,3-окса-зино[3,4-е]пиразола как потенциальные антидеггрессанты // Межреспубликанская научно-практическая конференция "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ".--Тезисы докладов.-Волгоград.- 1989 г.- С,42 .

3. Орлов В.д.., Гетманский Н.В., Оксенич И.А., Иксанова C.B. Замещенные 1 Д0ь-дигидро-бН-пиразоло[1,5-с]-1,3-йензоксазины /'/Химия гетероцикл. соод.- 1991.- N 8.- 0. 1131-1136.

4. Орлов В.Д., Десенко С.М., Липсон В.В;. Гетманский Н.В./ Синтез и таутомерия.дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, содержащих узловой атом азота /1-я Всесоюзная конференция по теоретической органической, химии.'- Тезисы докладов.-Волгоград.- 1991.- 0.309.

5. Орлов В.Д., Десенко С.М., Липсон 6.В.,.Гетманский Н.В. Трехкомпо-нентная конденсация 3-амино-1,2,4-триазола с карбонильными соединени- . ями - новый метод синтеза производных 1,2,4-триазолоИ ,5-а¡пиримидина V Всесоюзная конференция по. химии азотсодержащих гетероциклических -соединений.- Тезйсы докладов.- Черноголовка;- 1991.г С.49.

6. Орлов Ь.Д., Десенко С.М., Гетманский Н.В., Шишкин O.Bi., Линдеман С.В , Стручков Ю.Т. Ароматические замещенные 1,2,4-триазоло{1,6-а]пиримидина

Доклады Академии Наук.- 1992.- т.324, N 4.-. С'. 801-804

7. Орлов В.Д., Десенко С.М., Гетманский Н.В.,.Шишкин О.В., Линдеман С.В Стручков Ю.Т. Трехкомпонентная конденсация З-амино-1,2,4-триазола с

. карбонильными соединениями - новый метод синтеза производных 1,2,4-три-азолс[1,5-а]пиримидина. // Химия гетероцикл. соед.- 1993.- N 4.-. С.481-485.