Нуклеофильное замещение водорода в ряду 2-аминопиразин-1-оксидов, птеридин-4-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Ковалёв Игорь Сергеевич

НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В РЯДУ 2-АМИНОПИРАЗИН-1-ОКСИДОВ, ПТЕРИДИН-4-ОН-8-ОКСИДОВ И 1,2,4-ТРИАЗИН-4-ОКСИДОВ

02.00.03. - Органическая химия

автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2003

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета - УПИ

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор химических наук Русинов Владимир Леонидович кандидат химических наук Кожевников Дмитрий Николаевич

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

академик РАН Чупахин Олег Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук

Запевалов Александр Яковлевич Институт органического синтеза УрО РАН кандидат химических наук Моржерин Юрий Юрьевич

Кафедра технологии органического синтеза

УГТУ-УПИ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета

Защита состоится 24 июня 2003 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212. 285. 08 в Уральском государственном техническом университете-УПИ по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета

Х-420

Автореферат разослан 23 мая 2003 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Пиразиновый цикл является составной частью многих природных соединений и синтетических лекарственных препаратов: пиразинамид (ленамид, тебразид) -пнразинкарбоксамид; аципимокс - 3-оксикарбонил-6-метилпиразин-1-оксид; метотрексат (аметоптерин). Фолиевая кислота занимает важное место в обмене пуринов и пиримидинов, синтезе нуклеиновых кислот, метаболизме аминокислот (глицина, метионина и гистидина). Природное производное пиразина - кипридина этиолюциферамин (2-амино-3-аминопропил-5-(индол-3-ил)-пиразин) важный биолюминесцирующий продукт, участвует в образовании свечения насекомых. В этой связи разработка новых методов синтеза производных пиразина и птеридинона становится привлекательной при получении соединений с потенциальными биологическими свойствами и новых люминофоров, детекторов ионизирующих излучений, сенсоров и т.п.

В последние два десятилетия получили развитие простые методы функционализации азагстероциклов с помощью ароматического нуклеофильного замещения водорода (Эх") в к-дефицитных системах, позволяя за один приём образовывать связи С — С, С — N. С — О, С — Б, и С — Рв мягких реакционных условиях. В ряду пиразинов данные реакции были хорошо исследованы для хиноксалинов и их четвертичных солей, и практически не изучены для пиразин-1-оксидов и птеридин-4-он-8-оксидов, хотя Л-оксидная функция в значительной мере активирует азины к нуклеофильной атаке и облегчает ароматизацию промежуточных о^-аддуктов.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА: Настоящая работа выполнена в рамках госбюджетной темы № 1328 по заказу Минобразования РФ и при поддержке РФФИ (гранты 99-03-33034, 02-03-32627), С1ШР (проект ЫЕС-005) и БТС (проект #1989)

ТТШТЬ РАБОТЫ: Заключалась в разработке удобных и, по возможности, общих методов синтеза производных пиразина и его азааналогов с использованием 55цН методологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Разработаны новые синтетические подходы прямого введения остатков нуклеофилов в пиразиновое и 1,2,4-триазиновое ядро.

Впервые в ряду М-оксидов пиразина и птеридинона изучено взаимодействие с различными ароматическими, гетероароматическими и алифатическими С-нуклеофилами и Б-нуклеофилами, а также впервые в ряду 1,2,4-триазина изучено взаимодействие с Б-нуклеофилами и СН-акгивными соединениями и проведено сравнительное исследование реакционной способности этих субстратов, в том числе с использованием методов ЯМР спектроскопии.

Обнаружен новый механизм автоароматизации в реакции нуклеофильного замещения водорода при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с карбанионами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ: Разработаны методы получения новых типов органических люминофоров: 6-(индол-3-ил)-пиразинов, 6-(пиррол-2-ил)-пиразинов и 5-дицианометиленотриазинов. Синтезирован широкий ряд замещбнных пиразинов, птеридинонов и 1,2,4-триазинов для испытания противовирусной активности. Найдены производные пиразина, обладающие выраженным противовирусным действием.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной конференции по органической химии памяти академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998 г.), на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород - 1999) и на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998-2002 гг.).

По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей и сделано 7 докладов на международных и российских конференциях.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ: Диссертационная работа общим объемом 120 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и экспериментальной части. Библиографический список - 79 литературных источника. Диссертация содержит 4 таблицы и 30 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В данной работе изучались реакции Бц11 в ряду 2-аминопиразин-1-оксидов 1 и их конденсированных производных - птеридин-4-он-8-оксидов 2 в сравнении с их азааналогами 1,2,4-триазин-4-оксидами 3. Ранее в работах нашей исследовательской группы было установлено, что 1,2,4-триазин-4-оксиды легко вступают в реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода с ароматическими и гетероароматическими С-нуклеофилами, такими как фенолы, индолы, пирролы, анилины. Высокая реакционная способность 1,2,4-триазин-4-оксидов проявляется как на стадии присоединения нуклеофила с образованием стабильных <тн-аддуктов, а также на стадии их ароматизации, что дает возможность использовать 1,2,4-триазин-4-оксиды в качестве эталона для оценки реакционной способности других азин-Л^оксидов.

2

К.1,112,Я3 = А1к,Аг Х = Н,ОН,Ш2

1 Реакции Эм" пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с СН-активными соединениями и их карбанионами

1.1 Взаимодействие с СН-активными соединениями

Реакции пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с СН-активными соединениями и их карбанионами до настоящего времени не исследовались.

Пиразин-1-оксиды 1 не реагируют ни с СН-активными соединениями, ни их карбанионами без дополнительной активации, но пиразин-1-оксиды вступают в Эм11 реакции с малоноширилом, циануксусным эфиром, индан-1,3-дионом и барбитуровой кислотой в присутствии бензоилхлорида или уксусного ангидрида с образованием соответствующих 2-ациламино-6-метилено-5-фенил-3-этоксикарбонил-1,6-дигидропиразинов 4. В этом случае в реакцию вступает

образующаяся in situ О-ацильная соль А. Такая активация позволяет получить аддукт В, который ароматизуется с элиминированием бензойной или уксусной кислоты и образованием пиразинов 4. Соединения 4а-г по данным 'Н ЯМР существуют в растворе исключительно в форме D.

Использование соединений с меньшей СН-кислотностью (арилацетонитрилы) в реакциях с пиразин-1-оксидами не привело к ожидаемым продуктам замещения водорода. По всей видимости, в реакциях с ЛГ-ацилоксипиразиниевой солью действующим нуклеофилом является карбанион, образование которого в достаточной концентрации в данных условиях возможно лишь при высокой кислотности исходного СН-активного соединения.

R^N^COOEt

I _

О

(СН3С0)20 или С6Н5СОС1

R^N^COOEt

хдг

OCOR А

X Н Н Y R^N^COOEt

Y т

COR

R^^^COOEt

I

Н D

COR

VTy^HCOR1 Y OCOR1

В

| -R'COOH R^-N^COOEt

H v

4 а-г

X.

УГ

Н Y

NC.

АгЛ А

Н CN(a)' н COOEt(б)'

R R1 Выход, %

4а С«№ Me 37

46 Me СбН5 40

4в СбН5 Me 61

4г С«Н5 C»Hs 45

При переходе от пиразин-1-оксидов 1 к 1,2,4-триазин-4-оксидам 3 (т.е. введение дополнительного атома азота в гетероцикл) наблюдается значительное увеличение реакционной способности. Реакция 1,2,4-триазин-4-оксидов 3 с анионами, генерируемыми из СН-активных соединений, идёт без дополнительной активации субстрата. Так, 1,2,4-триазин-4-оксиды 3 реагируют в основной среде с малононитрилом, фенил ацетонитрилом,

4-хлорфенилацетонитрилом с образованием продуктов нуклеофильного замещения водорода - соответствующих 5-замещенных 1,2,4-триазинов 5. Реакция идет с потней //-оксидной функции. Строение продуктов было доказано, в том числе, встречным синтезом путем замещения цианогруппы в

5-циано-1,2,4-триазинах 6 на остаток малононитрила и фенилацетонитрила. 1,2,4-Триазин-4-оксиды 3 не реагируют с СН-активными соединениями в

| хснг< 6а,б

К» и' X Выход, %

5а СбН5 СбН5 СИ 54

56 4-С1-СбШ СбН5 см 63

5в СбН5 С«Н3 СбН5 86

5г 4-С1-СбШ СбН5 С6н5 91

5д СбН5 4-С1-СбН4 с«н5 85

5е СбН5 С6н3 4-С1-СбН4 81

5ж с6н5 4-С1-СбК( 4-С1-С6Н4 89

5з фурил-2 с6н5 тиенил-2 61

Полученные соединения 5 по данным 'Н ЯМР спектроскопии в растворе ДМСО-с1« существуют форме цианометилено-4,5-дигидро-1,2,4-триазина, который представлен соединениями 5В и 5С являющимися 2, 2Г-изомерами относительно двойной СС-связи. И лишь в случае цианометилтиофена, как нуклеофила, был получен один изомер - 2-5-тиенилметилено-4,5-дигидро-1,2,4-триазин 5В.

Для реакций 1,2,4-триазин-4-оксидов 3 с карбанионами можно ^

предположить следующий механизм. Исходя из общепринятых представлений о таких реакциях, которые начинаются быстрым, обратимым присоединением нуклеофила по незамещенному углероду и последующей медленной ароматизацией образовавшихся сг"-аддуктов, можно считать, что присоединение анионного С-нуклеофила по 5 положению гетероциклов 3 приводит к образованию анионных <тн-адцуктов 7. Высокоакцепторный характер 1,2,4-триазинового цикла делает протон у 8р3-гибридного атома углерода в положении 5 подвижным, даже в сравнении с метановым протоном фрагмента СН-активного соединения. В этом случае миграция одного из этих протонов на атом кислорода приведет к образованию анионов 8 и 9 соответственно. От положения равновесия между анионами 7, 8 и 9 будет зависеть направление дальнейших превращений. \

Так, для аниона 7 возможна только окислительная ароматизация, сопровождаемая формальным отщеплением гидрид аниона (Н =-2ё, + Н4). Напротив, анион 8 способен к авто-ароматизации с отщеплением ОН", что приводит напрямую к продуктам нуклеофильного замещения водорода. В этом случае превращение анионного ан-аддукта 7 сопровождается элиминированием воды по Elcb механизму. По всей видимости, именно по этой схеме и протекает обсуждаемая реакция.

XCHY

5

,s

-

X

Y OH 9

Y

Что касается аниона 9, то он будет образовываться при использовании СН-активных соединений, которые являются сильными кислотами, и его ароматизация тоже затруднена. Действительно, попытка проведения реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с такими сравнительно сильными СН-кислотами, к»к циануксусный эфир, ацетоуксусный эфир, этилтрифторацетоацетат и нитрометан в описанных выше условиях успехом не увенчалась. В результате были выделены исходные 1,2,4-триазин-4-оксиды в неизменном виде.

Очевидно, что обсуждаемый Elcb механизм ароматизации о"-аддуктов будет реализовываться лишь при достаточной кислотности протона около вр3-гибридного атома углерода гетероцикла. Это может достигаться как за счет введения дополнительных гегероатомов в ядро субстрата, так и при использовании нуклеофила, остаток которого сам является электроноакцепторной группой. Действительно, ранее было показано, что 1,2,4-триазин-4-оксиды легко цианируются в реакции с ацетонциангидрином в присутствии триэтиламина (генерирование цианиданиона in situ) с потерей iV-оксидной функции и образованием 5-циано-1,2,4-триазинов.

Реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с карбанионами и цианирование является единственным примером SnH реакций триазин-И-оксидов, протекающих без дополнительной активации.

1.2 Реакция цианирования 2-амино-3-карбэтокси-5-арил-пиразин-1-оксидов

Более низкая реакционная способность пиразин-1 -оксидов 1 проявляется и при попытках их цианирования. Так пиразин-1-оксиды 1 в отличие от 1,2,4-триазин-4-оксидов не реагируют ни с KCN, ни с ацетонциангидрином в присутствии триэтиламина. И лишь при использовании специфического цианирующего агента, такого как триметилсилилцианид, полученного in situ из KCN и триметилсилилхлорида, были синтезированы продукты нуклеофильного замещения водорода - цианопиразины 10а,б. Возможной причиной успешного протекания данной реакции является лёгкая ароматизация промежуточных стн-аддуктов путём элиминирования триметилсиланола. Решающую роль в этом случае играет лёгкость отщепления такой уходящей группы как триметилсилилоксид-аниона.

Попытка нуклеофильного ипсо-замещения 6-цианогруппы в полученных соединениях 10а,б не увенчалась успехом, данная группа оказалась совершенно инертна даже по отношению к такому сильному N-нуклеофилу, как пирролидин, в отличие от 5-цианотриазинов.

R

N(Et)3

+ Me3SiCN

ДМФА

'г

Н Т NH.

О

OSiMe

'3

KCN

10а,б

R

Выход, %

10а

Н

70

106

Me

78

2 Реакции пиразин-1-оксидов, птеридин-4«он-8-оксидов и

1,2,4-триазин-4-оксидов с нейтральными нуклеофилами

Пиразин-1-оксиды 1 и птеридин-4-он-8-оксиды 2 не реагируют с нуклеофилами без дополнительной активации. Опыт проведения таких реакций в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов 3 предполагал использование для этих целей кислот или ацилирующих агентов. Однако было установлено, что использование протонирования субстрата неэффективно в случае пиразин-ЛГ-оксидов 1 и 2, так как не приводит к образованию устойчивых о^-аддуктов, в отличие от реакций 1,2,4-триазин-4-оксидов. Наиболее эффективным и удобным методом активации в этом случае оказалось первоначальное ацилирование субстрата с образованием реакционноспособных • ЛГ-ацилоксипиразиниевых катионов.

2.1 Взаимодействие пиразин-1-оксидов и птеридин-4-он-8-оксидов с ароматическими С-нукпеофилами

Пиразин-1-оксиды 1 реагируют с индолом, 1-метилиндолом и 2-метилиндолом в присутствии ацилирующих агентов - бензоилхлорида, уксусного анпщрида или ацетилхлорида с образованием соответствующих 6-индолилзамещённых пиразинов 11-13.

Реакция, по всей видимости, начинается с ацилирования гетероциклического субстрата 1 по кислороду Л^-оксидной группы с образованием ацилоксипиразиниевой соли 14. Реакционная способность последней несравненно выше, чем исходного вещества, что делает возможным присоединения индола по положению 6 пиразинового цикла с образованием промежуточного с^-аддукта 15, Последний легко ароматизуется путем элиминирования карбоновой кислоты (водород покидает атакованный нуклеофилом атом углерода вместе с карбоксилат-анионом, уходящим от соседнего атома азота). В этом случае успешное протекание всей реакции определяется, во-первых, достаточной активацией субстрата, а во-вторых, легкостью ароматизации интермедиата.

Y:

N+ NHj

o" 1

IndH '

BzCl

(Аса)

R.. .COOEt,

^YY—"tfadH> RYVCOOEt

+ NHBz(Ac) Ind'T^N'^'^NHB:

I

OBz(Ac) 14

H I

OBz(Ac)

15

lz(Ac]

Q>-à-

-Bz(Ac)OH

Ind

lla-M R' = H, RI = H

12 а,в,г,е-з,к-м R1 = CH3, R1 » H

13 a,B,r,e-3,k R1 = H, RJ = CH3

R R3 Выход, % R R3 Выход, %

lia Me СОСНз 79 12г 4-F-C6H4 СОСНз 91

116 BrCH2 H 69 12е 4-С1-С6Н, СОСНз 85

11b CéHs СОСНз 88 12ж 4-Ме-СбШ СОСНз 84

llr 4-F-C6IL, COCeHj 89 12з 4-МеО-СбН, СОСНз 81

Ид 3,4-F2-C6H3 COC6Hj 85 12к тиенил-2 СОС6Н5 71

lie 4-C1-C6E. СОС«Н3 80 12л пиридил-2 СОСбН5 75

11ж 4-Me-CsH4 СОСбН5 74 12м нафтил-2 СОСНз 65

Из 4-МеО-СбН4 H 54 13а Me СОСНз 71

Ни 4-Ш2-СбН4 СОСНз 64 13в с6н3 СОСНз 72

11к тиенил-2 СОСбН5 67 13г 4-F-C6H, СОС6Н5 68

Ил пиридил-2 COCeHj 76 13с 4-С1-СбН, СОСбН5 59

Им нафтал-2 СОСНз 61 13ж 4-Ме-С6Н4 СОС6Н5 71

12a Me СОСНз 82 13з 4-МеО-СбН4 H 42

12в С«Н5 СОСНз 86 13к тиенил-2 СОС6Н5 34

Аналогично протекает и реакция птеридин-4-он-8-оксидов 2 с индолами в присутствии бензоилхлорида, в результате чего были получены 7-индолилптеридины 16.

Я к1 л2 Л3 Выход, %

16а СбН5 н н ш2 37

166 СбН5 Ме н ш2 42

1бв СбН5 н Ме ш2 51

16г Ме н Н мн2 64

16л Ме Ме Н ш2 27

16е Ме Н Ме ш2 23

16ж Ме Н Н н 54

16з Ме Ме Н н 61

16и Ме Н Н он 45

16к Ме Ме Н он 61

16л Ме Н Ме он 49

16м СбН5 н Н он 54

Пиррол, как и индол, вступает в реакции !§кН с пиразин-1-оксидами в присутствии ацилирующих агентов с образованием 6-(пиррол-2-ил)-пиразинов 17.

И Выход, %

17а н 47

176 Ме 20

Подобным образом с пирролом реагирует б-метилптеридин-4-он-8-оксид 2, образуя 7-пирролилптеридин 18.

Особенностью реакции 6-метилптеридин-4-он-8-оксида с 1-метилпирролом стало образование смеси 7-(пиррол-2-ил)- и 7-(пиррол-3-ил)-птеридинонов 19 и 20 в соотношении 5:1 (по данным *Н ЯМР спектроскопии).

Фенолы, как электроноизбыточные арены, вступают в ^ реакции с пиразин-1 -оксидами в присутствии ацилирующих агентов. Так, 2-амино-З-этоксикарбонилпиразин-1-оксиды 1 реагируют с резорцином, диметиловым эфиром резорцина, а также с 4-н-гексилрезорцином в присутствии бензоилхлорида или ацетилхлорида, с образованием б-(резорцин-6-ил)-пиразинов 21. Механизм реакции в данном случае не отличается от механизма дезоксигенативного нуклеофильного замещения водорода в реакции пиразин-оксидов с индолами.

Тт1^ ♦ VI

ВгС1 (ЛсСО

ДМФА

I. О

но

Я К1 Я2 Я3 Выход, %

21а Ме н н н 48

216 Ме н н-гексил Вг 28

21в Ме Ме Н Н 56

21г СбН5 Н Н Вг 54

21д СбН5 Ме Н Н 61

21е СбН5 Н н-гексил Вг 62

21ж 4-Ме-СбН4 Н н-гексил Вг 41

2.2 Реакции Бы" пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с тиофенолами

Развивая исследования в этой области, мы использовали методологию Бм11 для введения в пиразины, птеридиноны и 1,2,4-триазины арилмеркаптогрупп. Ранее эта реакция не исследовалась ни в ряду 1,2,4-триазинов, ни в ряду пиразин-Ы-оксидов и птеридинон-Ы-оксидов.

Оказалось, что при действии на 1,2,4-триазин-4-оксиды 3 тиофенолом в присутствии трифторуксусной кислоты с последующей обработкой реакционной массы бензоилхлоридом происходит образование 5-фенилтио-1,2,4-триазинов 22 с выходом 70-90%.

Точно также протекает реакция с 1,2,4-триазин-4-оксидами 3 и замещенных меркаптобензолов (4-хлор-, 4-гидрокси- и 3-метокситиофенолы) с образованием соответствующих 5-арилтио-1,2,4-триазинов 22. Во всех случаях тиофенолы реагируют исключительно как в-нуклеофилы. Это коренным образом отличает обсуждаемую реакцию от взаимодействия пиразин-И-оксидов 1 и 1,2,4-триазин-4-оксидов 3 с фенолами, которые реагируют лишь как С-нуклеофилы.

Ц Л ст.соон

ТЧ+ и3

о 3

РЬСОС!

ОН

ОСОРЬ

-РЬСОЛ

22а-ж

К3 к Выход, %

22а СбН5 СбН5 н 81

226 СбН5 Ф-Шз-СбНч н 85

22в 4-Ме-С6Н4 с6н5 н 71

22г СбН5 СбН5 4-С1 68

22д с6н5 С6н5 4-ОН 65

22е С6Н5 С6н5 3-МеО 87

22ж 4-Вг-СбН4 С6н5 3-МеО 92

Легкость протекания реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов 3 с тиофенолами позволяла надеяться, что и другие азин-Лг-оксиды будут реагировать в подобных условиях. Действительно, пиразин-1 -оксиды 1 вступают в реакцию дезоксигенативного нуклеофильного замещения водорода с тиофенолами, хотя и не так активно, как 1,2,4-триазин-4-оксиды 3, с образованием 2-ациламино-З-этоксикарбонил-6-фенилтиопиразинов 23.

РЬСОС!

ЧА

Ас^О

СООЕ1

XXI,

N + >НС

РЬ$Н

т лсок -на РЬ8' -к- ^чнаж ОСОЙ От ¿сок

|-ксо,н

¡^Цч^ГШ

23а,б

РЬв

сок

Аг И Выход, %

23а СбН5 РЬ 15

236 4-Ме-СбИи Ме 20

Более гладко идет реакция тиофенола с 2-амино-б-метил-птеридин-4-он-8-оксидом 2 в присутствии бензоилхлорида, в результате чего был получен 2-амино-6-метил-7-фенилтиоптеридин-4-он 24 с выходом 80%.

3 Сравнение реакционной способности пиразин-1-оксидов, птеридин-4-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов

Из всего перечисленного в главах 1 и 2 можно сделать вывод, что реакционная способность пиразин- и птеридинон-Ы-оксидов по отношению к нуклеофилам намного ниже по сравнению с 1,2,4-триазин-4-оксидами. При взаимодействии с нуклеофилами пиразин и птеридинон-№оксиды требуют обязательной активации субстрата, например, не наблюдается изменений при использовании в качестве нуклеофила карбаниона СН-активного соединения с неактивированным пиразин- и птеридинон N-оксидом.

Активация протонированием также не приводит к продуктам нуклеофильного замещения водорода, в то время как в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов подобное взаимодействие протекает достаточно гладко.

1,2,4-Триазин-4-оксиды при взаимодействии с нуклеофилами в большинстве случаев не требуют ацилирования как способа активации, в ряду же пиразин- и птеридинон-Ы-оксидов это условие является обязательным для образования 8кН-продуктов.

Меньшая электрофильность сказывается также и на выходах продуктов реакций SNH в ряду пиразин- и птеридинон-Ы-оксидов, по сравнению с выходами подобных реакций в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов, они намного ниже. Исключение, пожалуй, составляют реакции пиразин-1-оксидов с индолами.

О

2

24 80%

4 Исследование люминесценции*

Все полученные в данной работе соединения прошли испытания люминесцентных свойств на лабораторных установках по изучению фотолюминесценции и исследований радиационно-оптических свойств твёрдых тел. Было обнаружено, что 6-индолилпиразины, 6-пирролилпиразины и 5-дицианометиленотриазины обладают люминесцентными свойствами.

4.1 Исследование люминесценции индолилпиразиное

Проблема получения новых органических материалов, которые обладают люминесцентными свойствами, остается весьма актуальной. Было проведено исследование фотолюминесцентных свойств ряда соединений индолилпиразинов, которые являются весьма перспективными оптическими материалами. Их азааналоги, 5-индолилтриазины практически не люминесцируют.

Таблица 1 Максимум интенсивности (o.e.) и максимум (Кшх) спектра свечения соединений 11-13

Номер О Интенсивность, Атак, нм АХ, нм

^ Л Ж frv > н o.e.

R R1 R*

12е 4-С1-СбН4 COC6H5 1-Ме 1,0 518 90

12ж 4-Ме-СбН4 COC6H5 1-Ме 0,650 512 90

13з 4-МеО-С<Д, Н 2-Ме 0,460 518 78

12в СбН3 СОМе 1-Ме 0,389 521 87

Иж 4-Ме-С6Н4 С0с6Н5 Н 0,332 512 69

Ид 3,4-F2-C6H3 СОс6Н5 Н 0,303 518 81

Выражаю глубокую благодарность за помощь в проведении измерений фотолюминесценции и импульсной катодной люминесценции к.ф.-м.н. Д.В. Райкову, Л.И. Тархову, и профессору, д.ф.-м.н. Б.В. Шульгину (кафедра экспериментальной физики ФгФ УГТУ-УПИ), а также С.Г.Михайлову и профессору, д.ф.-м.н. В.И.Соломонову (институт электрофизики УрОРАН).

окончание таблицы 1

12з 4-МеО-СбН» СОМе 1-Ме 0,262 512 100

Из 4-МеО-С6Н4 H H 0,171 500 69

13е 4-С1-С«Н4 СОСбН5 2-Ме 0,120 531 81

Иг 4-F-QH4 COCÎHS H 0,093 515 84

Ив с«н5 СОМе H 0,083 525 119

Не 4-С1-СбН4 СОСбН5 H 0,082 531 88

13г 4-F-C«H4 СОС6Н5 2-Ме 0,080 546 93

Ил 2-пиридил СОСбН5 H 0,071 509 135

13к 2-тиенил СОСбН, 2-Ме 0,037 550 125

13в QHj СОМе 2-Ме 0,035 0,040 509 634 129 100

12м 2-нафтил СОМе 1-Ме 0,035 528 129

Им 2-нафтил СОМе H 0,033 509 200

12л 2-пиридил СОС«Н5 1-Ме 0,030 525 163

12к 2-тиенил СОС6Н5 1-Ме 0,026 540 109

13ж 4-Ме-СбН, СОС6Н5 2-Ме 0,026 543 118

11к 2-тиенил СОс6Н5 H 0,013 534 128

Ни 4-N02-C6H4 СОМе H Не обладает люминесцентной

активностью

Наибольшей интенсивностью с максимумом свечения в области 518 нм обладает соединение 12е. Его интенсивность достигает 27 % от интенсивности эталонного состава РОРОР. Большинство исследованных индолилпиразинов люминесцирует с зелёным свечением (500 - 550 нм).

Было замечено, что присутствие в пятом положении пиразина акцепторных заместителей, таких как 4-нитрофенил, пиридин приводит к тушению люминесценции, в то время как наличие донорных заместителей (4-метоксифенил, толил) приводит к усилению люминесценции и батохромному сдвигу максимума интенсивности.

Было обнаружено, что максимумы в спектре флюоресценции соединений в растворе очень близки к максимумам в спектре люминесценции тех же соединений в твёрдом состоянии. Из этого можно сделать вывод, что люминесценция происходит на молекулярном уровне.

Индолилпиразины 11-13 являются структурными аналогами этиолюциферамина кипридина, вещества, ответственного за биолюминесценцию насекомых, таких как светляки.

Был выполнен синтез наиболее возможно близкого аналога 25 этиолюциферамина кипридина 26 и исследованы его люминесцентные свойства.

Было обнаружено, что вещество 25 люминесцирует в видимом диапазоне (зелёное свечение) при возбуждении монохромным УФ светом с длиной волны 310 нм. Максимум люминесценции, наблюдаемый в области 530 нм, соответствует наибольшей чувствительности человеческого глаза - 525 нм (зелёный свет). Т.е. соединение 25 идеально подходит для визуализации невидимых ультрафиолетового и ионизирующих излучений.

4.2 Радиационная устойчивость люминофоров на основе пиразинов

Систематические исследования новых методов синтеза и структурных модификаций азагетероциклов позволило предложить целый ряд новых оптических органических материалов, обладающих как фото-, так и радиолюминесценцией, пригодных для использования в качестве люминесцентных детекторов ионизирующих излучений. Был выполнен, путем проведения сравнительных дозиметрических измерений воздействия импульсного электронного пучка, сравнительный анализ радиационной устойчивости (пиррол-2-ил)- и (индол-3-ил)-пиразинов.

Объектами исследований были образцы двух соединений на основе пиразинов: 17а Хпах= 469 - 471 нм 79 нм) и 11а = 468 нм (А>.= 81 нм)

Интенсивность импульсной катодной люминесценции индолилпиразина 11а в 2.3 раза ниже, чем у пирролилпиразина. Под действием радиации поведение образца 11а несколько отличается от поведения образца 17а. Образец 11а менее устойчив к воздействию радиации: доза (2-3)-103 Р вызывает для него снижение интенсивности в 2 раза. Для образца 17а снижение интенсивности испускания при аналогичном воздействии было меньшим: в 1.62 раза, что обусловлено, по всей видимости, большей радиационной устойчивостью пирролильного остатка.

Исходя из вышеперечисленного, можно сделать вывод, что пиразины могут найти применение в качестве сцинтилляторов в системах радиационного мониторинга при поиске слабых источников нейтронного излучения.

4.3 Импульсная катодная люминесценция дицианометилено-триазинов

Кроме индолилпиразинов был обнаружен и другой тип органических сцинтиляторов - дицианометиленотриазинов, которые люминесцируют в кристаллическом состоянии под действием электронного удара, с максимумом испускания в области 510-530 нм с достаточно высокой интенсивностью. В отличие от триазинов, 6-метиленопиразины не люминесцируют.

5 Биологические испытания*

Образцы полученных в данной работе соединений были исследованы в ГНЦ ВБ «Вектор» на противовирусную активность. Противовирусное действие исследовалось в отношении вирусов кори, Марбург, осповакцины, оспы коров, оспы обезьян, и натуральной оспы. Некоторые из синтезированных в данной работе пиразинов проявили выраженную активность в отношении вируса кори. Наиболее активные соединения - 2-бензоияамино-3-этоксикарбонил-5-(тиенил-2)-6-(1-метилиндолил-3)-пиразин 12к (ГО5о 12 мкг/мл, С05о 80 мкг/мл, К 6.7), 2-бензоиламино-3-этоксикарбонил-5-(4-хлорфенил)-6-(2-метилиндолил-3)-

' Выражаю глубокую благодарность сотрудникам ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск) и лично д.м.н., профессору А.Г. Покровскому и к.м.н. Е.Ф. Боланову за проведение биологических испытаний.

пиразин 13е (IDSo 12.5 мкг/мл, CD50 50 мкг/мл, IS 4) и 2-бензоиламино-3-этоксикарбонил-5-толил-6-(4-н-гексилрезорцин-6-ил)-пиразин 21ж (ГО50 40 мкг/мл, CD5o 100 мкг/мл, IS >2.5). Где CD50 (мкг/мл) - цитотоксическая доза, на 50% снижающая жизнеспособность клеток культуры печени зеленой мартышки Vero; IDjq (мкг/мл) - ингибирующая доза, на 50% подавляющая репликацию вируса; IS - индекс селективности, IS = CD50/ ID50.

Ингибирующее действие на репликацию вируса Марбург проявили

2-бензоиламино-3-этоксикарбонил-5-(тиенил-2)-6-(1-метилиндолил-3)-пиразин 12к (Ю50 60 мкг/мл, CDjo >100 мкг/мл, IS >1.6) и 2-бензоиламино-

3-этоксшсарбонил-5-(4-толил)-6-(2-метилиндолил-3)-пиразин 13ж (IDJ0 100 мкг/мл, CD50 >100 мкг/мл, IS >1).

Противовирусное действие в отношении вируса натуральной оспы проявил 2-ацетиламино-3-этоксикарбонил-5-мегил-6-(индолил-3)-пиразин 11а (ГО50 4.3 мкг/мл, CD50 32 мкг/мл, IS 7.5).

Функциализированные арилмеркаптогругатой триазины 22, полученные в данной работе, проявляют противовирусную активность в отношении вируса кори, но обладают высокой токсичностью, поэтому индекс селективности у этих соединений низок. Цианометиленотриазины 5 не прявили антивирусной активности.

Таким образом, в результате проведённых исследований, выявлен ряд соединений, содержащих пиразиновое ядро, обладающих вирусстатическим (ингибирующим) действием. На основе этих соединений возможна разработка антивирусных химиопрепаратов.

Выводы

1. С использованием методологии нуклеофильного замещения водорода (SNH) предложены новые синтетические приёмы функционализации пиразинов и пиридопиразинов в результате реакций их jV-оксидов с различными нуклеофилами: -Найдено, что оптимальными условиями для проведения таких реакций является использование ацилирующих агентов, что объясняется, с одной стороны, повышением электрофильности гетероциклического субстрата и, с другой стороны, облегчением ароматизации промежуточных о^-аддуктов путем элиминирования молекулы карбоновой кислоты.

-В этих условиях ^-оксиды пиразинов и пиридопиразинов легко реагируют с С-нуклеофилами (фенолы, индолы, пирролы), а также 5-нуклеофилами (тиофенолы).

-Реакция дезоксигенативного Эм" с СН-активными соединениями протекает достаточно легко в присутствии хлорангидридов карбоновых кислот с образованием 6-замещенных аминопиразинов, в то время как с карбанионионами этих СН-активных соединений аминопиразин-1 -оксиды не реагируют.

2. Обнаружен новый для азин-И-оксидов путь реакции 1,2,4-триазин-

4-оксидов, протекающий с карбаниопами, генерируемыми из СН-активных соединений, с образованием соответствующих

5-замещенных 1,2,4-триазинов.

3. Впервые исследовано взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими 8-нуклеофилами (тиофенолы).

4. Проведено сопоставление реакционной способности пиразин-Ы-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов в реакции нуклеофильного замещения водорода с С и Б нуклеофилами. Во всех проведенных в данной работе реакциях пиразин и птеридинон-оксиды менее активны, чем триазин-оксиды, что, по всей видимости, связано с меньшей скоростью образования с/'-аддукта.

5. Разработаны методы получения новых сцинтиляторов - индолил и пирролилпиразинов, а также дицианометиленотриазинов, которые представляют интерес для сцинтилляционной техники в качестве сенсорного сцинтилляционного компонента, они также являются прекрасными кандидатами для применения в качестве сместителей спектра для компактных сцинтиблоков с фотодиодной регистрацией. Эмиссионные компоненты свечения для сместителей спектра хорошо согласуются со спектральными характеристиками фотоэлектронных умножителей и фотодиодов. Сцинтиляторы пригодны для визуализации ультрафиолетового излучения.

6. При изучении противовирусного действия полученных пиразинов найдены соединения, обладающие выраженным противовирусным действием в отношении вирусов кори, натуральной оспы и геморрогической лихорадки.

2 ос> А

24 и 33 2

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Kovalev I.S., Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L., Chupakhin O.N., Raikov D.V., Pustovarov V.A., Shul'gin B.V. Direct introduction of indoles into aminopyrazine 1-oxides // Mend. Comm. - 2000. - P. 229-230.

2. Русинов В.Л., Ковалёв И.С., Кожевников Д.Н., Чупахин О.Н., Александров Г.Г. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов IV S" реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов в условиях ацилирования // ЖОрХ. - 2000. - т. 36. -вып. 7.-С. 1081-1090.

3. Кожевников Д.Н., Ковалёв И.С., Русинов B.JL, Чупахин О.Н. SnH реакции N-оксидов 1,2,4-триазинов, пиразинов и птеринов с тиофенолами // Изв. АН сер. хим. - 2001. - № 6. - С. 1024-1026.

4. Кожевников Д.Н., Ковалёв И.С., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. 6. Использование методологии SNH для прямого введения остатков циклических р дикетонов в 1,2,4-триазиновое ядро // ХГС. - 2001. - № 9. - С. 1239.

5. Русинов В.Л., Кожевников Д.Н., Кожевников В.Н., Ковалёв И.С., Чупахин О.Н., Александров Г.Г. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. V. Реакции SNH и грлэ-замещения в синтезе и превращениях цианопроизводных 1,2,4-триазинов // ЖОрХ. - 2002. - т. 36. - вып. 5. - С. 780786.

6. Chupakhin O.N., Kovalev I.S., Kozhevnikov V.N., Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L. Nucleophilic substitution of the cyano group in 1,2,4-triazines // book of abstr. Intern. Memorrial I. Postovsky Conf. - Ekaterinburg, 1998. - P. 78.

7. O.N. Chupakhin, D.N. Kozhevnikov, V.L. Rusinov a-adducts of 1,2,4-triazinc-4-oxides with nucleophiles. II. Oxidation and elimination as to pathways of ст-adducts aromatization // book of abstr. Intern. Memorrial I. Postovsky Conf. -Ekaterinburg, 1998. - P. 80.

8. Ковалёв И.С., Кожевников B.H., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Позиционная региоселективность нуклеофильной атаки в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов // Тез. докл. межд. науч. конф. «Органический синтез и комбинаторная химия». - М., 1999. - С. П-75.

9. Петров В.Л., Райков Д.В., Смолев С .Я., Кпюкин Е.В., Ковалёв И.С., Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Шульгин Б.В. Фотолюминесценции производных 1,2,4-триазина и 2-амино-З-этоксикарбонилпиразина // Межвуз. сб. науч. тр., вып. 4, «Проблемы спектроскопии и спектрометрии». -Екатеринбург, 2000. - С. 149.

Екатеринбург Ризография Подписано в печать

Тираж 120 экз. Заказ № 150/2 20.05.2003 г.

Ризография НИЧ УГТУ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

1 Перечень ключевых слов.

2 Определения, обозначения и сокращения.

Введение.

3 Превращения азин-И-оксидов под действием С-нуклеофилов (литературный обзор).

3.1 Реакции цианирования.

3.1.1 Реакции неактивированных азин-И-оксидов.

3.1.2 Реакции О-алкильных солей азин-Ы-оксидов.

3.1.3 Реакции О-ацильных солей азин-И-оксидов.

3.2 Реакции с реагентами Гриньяра.

3.2.1 Реакции неактивированных азинов.

3.2.2 Реакции ацильных солей азин-Н-оксидов,.

3.3 Реакции с СН-активными соединениями и их карбаиионами.

3.3.1 Реакции неактивированных ази н -Ы -о ке и до в.

3.3.2 Реакции протонных солей азин-К-оксидов.

3.3.3 Реакции О-ацильных солей азин-И-оксидов.

3.4 Реакции с ароматическими С-нуклеофилами.

3.4.1 Реакции неактивированных азин-И-оксидов.

3.4.2 Реакции протонных солей азин-Н-оксидов.

3.4.3 Реакции О-ацильных солей азин-И-оксидов.

4 Реакции Бы 2-амино-3-этоксикарбонилпиразин-1-оксидов, птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с С- и Б-нуклеофилами.

4.1 Реакции пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с СН-активными соединениями и их карбанионами.

4.1.1 Взаимодействие с СН-активными соединениями.

4.1.2 Реакция цианирования 2-амино-3-этоксикарбонил-5-арил-пиразин-1-оксидов.

4.2 Реакции пиразин-1-оксидов, птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с нейтральными нуклеофилами.

4.2.1 Взаимодействие пиразин-1-оксидов и птеридин-4(ЗН)-он-8-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами.

4.2.2 Реакции 8мН пиразин-1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими Э-нуклеофилами (тиофенолами).

4.3 Исследования реакций индолов с аминопиразин-1-оксидами и 1,2,4-триазин-4-оксидами методами ЯМР спектрометрии.

4.3.1 Реакция 1-метилиндола с аминопиразин-1-оксидом 42ж и 1,2,4-триазин-4-оксидом 20е в присутствии трифторуксусной кислоты.

4.3.2 Реакция индола с аминопиразин-1-оксидом 42ж и 1,2,4-триазин-4-оксидом 20е в присутствии ацетилхлорида.

5 Исследование люминесценции.

5.1 Исследование люминесценции индолилпиразинов.

5.2 Синтез и исследование люминесцентной способности аналога кипридина этиолюциферамина .„.

5.3 Радиационная устойчивость люминофоров на основе пиразинов .5.

6 Биологические испытания.

Выводы.

7 Экспериментальная часть.

7.1 Основное оборудование.

7.2 Измерение люминесценции.

7.2.1 Установка для измерения фотолюминесценции.

7.2.2 Установка для исследования катодолюминесценции и рентгенолюминесценции.

7.2.2.1 Автоматизированная система для измерения радиационно-оптических свойств твёрдых тел (АСНИ РОСТТ).

7.2.2.2 Рентгенолюминесцентный канал АСНИ РОСТТ.

7.3 Описание методов синтеза.

8 Литература.

1 Перечень ключевых слов

Нуклеофильное замещение водорода, 2-амино-3-этоксикарбонил-5-К-пиразин-1-оксид, птеридин-4(ЗН)-он-8-оксид, 1,2,4-триазин-4-оксид, индолилпиразины, люминесценция, СН-активные соединения, нуклеофилы, ароматизация, реакционная способность.

Определения, обозначения и сокращения

SnH - нуклеофильное замещение водорода

ДМФА - диметилформамид

ИКЛ - импульсная катодная люминесценция

Bz - бензоил, остаток бензойной кислоты

Ас - ацетил, остаток уксусной кислоты

ИПС - изопропиловый спирт

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ПМР - протонный магнитный резонанс

ФЭУ - фотоэлектронный умножитель а.е. - абсолютные единицы o.e. - относительные единицы

1. Макоша М. Электрофильное и нуклеофильное замещение - аналогичные и взаимозаменяющие процессы // Изв. АН сер. хим. - 1996. - № 3. - С. 531.

2. Van der Plas Н.С. A Review of the Evidence for the Sn(ANRORC) Mechanism // Accounts of Chem. Res. 1978. - Vol. 11. - P. 462.

3. Okamoto Т., Takahashi H. Reaction of Aromatic Heterocyclic Nitro Compounds with Potassium Cyanide. III. Some Nitroquinoline 1-Oxides // Chem. Pharm. Bui. -1971. Vol. 19. - No. 9. - P. 1809-1814.

4. Kobayashi Y., Kumadaki J., Sato N. Studies on the Reactions of Heterocyclic Compounds. VII. Oxidative Cyanation of Heteroaromatic N-Oxides // J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37. - No. 23. - P. 3588-3591.

5. Krass DJL, Chen T-K. and Paudler W.W. 1,2,4-Triazines. X. Dimerizations of 1,2,4-Triazines // J. Heterocycl. Chem, 1973. - Vol. 10. - No. 6. - P. 343-345,

6. Kojevnikov D.N., Ulomsky E.N., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. and Neunhoeffer H. Nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of l,2,4-triazine-4-oxide with cyanides // Mend. Comm. 1997. - No. 2. - P. 66-67.

7. Yamanaka H., Nishimura S., Kaneda S., Sakamoto T. Studies on pyrimidine derivatives; XXXVII. Synthesis of pyrimidinecarbonitriles by reaction of pyrimidine N-oxides with trimethylsilyl cyanide // Synthesis 1984. - No. 8. - P. 681-683.

8. Semmelhack M.F. New Applications of Organometallic Reagents in Synthesis -New York: American Elsevier. 1976 (D. Seyferth, ed). - Vol 1. - P. 361-395.

9. Katritzky A.R. Handbook of Heterocyclic Chemistry Oxford: Pergamon Press. -1985.

10. Leclerc G., Wermuth C.G. Pyridazine derivatives of therapeutic interest. X. New synthesis starting from 4-methyl-6-phenyl-3-pyridazone // Bull. Soc. Chim. Fr. -1971. No. 5. - P. 1752-1756.

11. Hamana M. The Reaction of Dihydro-intermediates Derived from Pyridine and Quinoline N-oxides // Croat. Chem. Acta. 1986. - Vol. 59. - P. 89-108.

12. Yamanaka H, Sakamoto Т., Niitsuma S. Pyrimidine N-oxides: syntheses, structures, and chemical properties// Heterocycles. 1990. - Vol. 31. -P. 925-967.

13. Yamanaka H. Synthesis of 4-methoxypirimidine 1-oxide and its Reissert reaction // Chem. Pharm. Bull. 1959. - Vol. 7. -P. 297-299.

14. Yamanaka H. 4-Alkoxy-6-methylpyrimidine N-oxides // Chem. Pharm. Bull. -1958.-Vol. 6.-P. 633-638.

15. Fife W.K. Regioselective Cyanation of Pyridine 1-Oxides with Trimethylsilanecarbonitrile: A Modified Reissert Henze Reaction // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48. - P. 1375-1377.

16. Fife W.K. Regioselective Cyanation of 3-Substituted Pyridine 1-Oxides // Heterocycles. 1984. - Vol. 22. - P. 93-97.

17. Fife W.K., Boyer B.D. 1-Acyloxypyridinium ion: the Reactive Intermediate in a Modified Reissert-Henze Reaction // Heterocycles. 1984. - Vol. 22. - P. 1 Hill 24,

18. Five W.K., Scriven E.F. Cyanation in the Pyridine Series: Synthetic Applications of the Reissert-Henze and Related Reactions // Heterocycles. 1984,» Vol, 22, - P. 2375,

19. Olita A., e.a. Syntheses and Reaction of Some 2,3-Disubstituted Pyrazine Monooxides // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - P. 465-473.

20. Sato N., Shimomura Y., Ohwaki Y., and Takeuchi R. Studies of Pyrazines. Part 22. Lewis Acid-Mediated Cyanation of Pyrazine N-Oxides with Trimethylsilyl Cyanide: New Route to 2-Cyanopyrazines // J. Chem. Soc. 1991. - P. 2877.

21. Sakakibara T., Ohwaki Y., Sato N. AMI calculation for regioselectivities and reactivities observed in the cyanation of 3-substituted pyrazine 1-oxides with trimethylsilyl cyanide // Bull. Chem. Soc. Jap. 1993 - Vol. 66. - P. 1149.

22. Sato N., Shimomura Y., Ohwaki Y., Nakeuchi R. Studies of Pyrazines. Part 22. Lewis Acid-Mediated Cyanation of Pyrazine N-Oxides with Trimethylsilyl Cyanide: New Route to 2-Cyanopyrazines // J. Chem. Soc. 1991. - P. 2877-2881.

23. Colonna M., Risaliti A. Research on the aromatic N-oxides. Action of the organomagnesium compounds on the N-oxides of 2- and 4-methoxyquinoline // Ann. Chim. (Rome) 1954. - Vol. 44. - P. 1029-1035.

24. Ochiai E. Aromatic Amine Oxides Amsterdam: Elsevier Publishing Co. -1967.

25. Kato T. and Yamanaka H. Reactions of Pyridine and Quinoline N-Oxides with Phenylmagnesium Bromide // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - No. 3. - P. 910913.

26. Colonna M., Greci L., and Poloni M. Quinoline Nitroxide Radicals. Ipso-attack in the Reaction between 2-Methoxy and 2-Cyanoquinoline N-Oxide, and115Phenylmagnesium Bromide. 11 J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. - No. 2. - P. 293-297.

27. Hayashi E., Iijima C. Quinoxaline N-Oxides. I. 2-Phenylquinoxaline 4-Oxide // Yakugaku Zasshi. 1962. - Vol. 82. - P. 1093.

28. Чупахин O.H., Прохоров A.M., Кожевников Д.Н., Русинов В.JI. Реакции 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов с реактивами Гриньяра как классический пример возможных путей нуклеофильного ароматического замещения водорода (в печати)

29. Okusa G., Kumagai М., Itai Т. The Reaction of Pyridazine 1-Oxide with a Grignard Reagent//Chem. Comm. 1969. - No. 13. - P. 710-711.

30. Okusa G., Kumagai M., Itai T. Reaction of pyridazine 1-oxide with Grignard reagents // Chem. Pharm. Bull. 1969. - Vol. 17. - No. 12. - P. 2502-2506.

31. Igeta H., Tsuchiya Т., Nakai T. Reactions of Pyridazine N-Oxides with Organometallic Compounds // Tetrahedron Lett, 1969= - P, 2667,

32. Nishiwaki N.5 Minakata S., Komatsu M., Ohshiro Y. Novel etynylation of pyridines by a Reissert-Henze-type reaction // Chem. Lett. 1989. - No. 5. - P. 773-776.

33. Hamana M., Sato F., Kimura Y., Nishikawa M., Noda H. A preliminary study on phase-transfer catalyzed reaction of aromatic N-oxide derivatives. Reaction of 4-chloroquinoxaline 1-oxide with carbanions. // Heterocycles. 1978. - Vol. 11. -P. 371-376.

34. Hamana M, Iwasaki G., Saeki S. Nucleophilic Substitution of 4-Chloroquinoline 1-Oxide and Related Compounds by means of Hydride Elimination // Heterocycles. 1982. - Vol. 17. - P. 177.

35. Iwasaki G., Wada K., Saeki S., Hamana M. Facile Formation of2.2-DiquinolylmethaneN,N'-Dioxides and Mono-N-Oxides and Related Reactions // Heterocycles. 1984. - Vol. 22. - P. 1811.

36. Hamana M. The Reaction of Dihydro-intermediates Derived from Pyridine and Quinoline N-oxides // Croat. Chem. Acta. 1986. - Vol. 59. - P. 89-108.

37. Гулевская А.В., Пожарский А.Ф. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе XIV. Взаимодействие1.3-диметиллумазин-5-оксида и 1,3-диметил-6-хлорлумазина с СН-кислотами // ЖОрХ. 1996. - Т. 32. - № 3. - С. 455-460.

38. Кожевников Д.Н. Прямая функционализация 1,2,4-триазин-4-оксидов в реакциях с С-нуклеофилами: Дисс. канд. хим. наук: 02.00.03 Екатеринбург. 1998. - 135с.

39. Hamana М., Fujimura Y., Haradahira Т. Reactions of Quinoline and 4-Chloroqioniline 1-Oxides with Phenoxyacetonitrile, Chloromethylphenylsulfone, and Methyltiomethyl-p-tolilsulfone // Heterocycles. 1987. - Vol. - 25. - P. 229234.

40. Hamana M., Fujimura Y., Nawata Y. Reactions of Quinoline 1-Oxide with Cyanoacetic Acid Derivatives Bearing Leaving Groups // Heterocycles. 1987. -Vol. 25. - P. 235 239.

41. Rykowski A., Makosza M. Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in 1,2,4-Triazine Derivatives // Liebigs Ann. Chem. 1988. - P. 627-631.

42. Yousif M.M., Saeki S., Hamana M. Studies on tertiary amine oxides. LXXVI. Reactions of aromatic No-oxides with 1,3-cyclohehexanediones in the presence of acetic anhydride // Chem Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30. - P. 2326-2332.

43. Yousif M.M., Saeki S., Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. LXVIII. Reactions of Aromatic N-Oxides with 2-Substituted 2-Oxazoline5-ones in the Presence of Acetic Anhydride // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. - P. 10291033.

44. Hamana Masatomo, Kumadaki Itsumaro Studies on Tertiary Amine Oxides. XXXIX. Reactions of Aromatic N-Oxides with Oxindoles in the Presence of an Acylating Agents // Chem. Farm. Bull. 1970. - Vol. 18 - No. 9. - P. 1822.

45. Hamana M., Kumadaki I. Studies on Tertiary Amine Oxides. XXXIX. Reactions of Aromatic N-Oxides with Oxindoles in the Presence of an Acylating Agents // Chem. Pharm. Bull. 1970. - Vol. 18. - P. 1822-1830.

46. Yousif M.M., Saeki S., Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. LXXIV. Reactions of Aromatic N-Oxides with 2-Phenyl-2-Thiazolin-4-on in the Presence of Acetic Anhydride // Chem Pharm. Bull. 1975. - Vol. 30. - P. 1974-1979.

47. Yousif M.M., Saeki S., Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. LXVII. Reactions of Aromatic N-Oxides with 3-Arylrhodanides in the Presence of Acetic Anhydride // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17. - P. 305-309.117

48. Yousif M.M., Saeki S., Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. LXXV. Reactions of Aromatic N-Oxides with Meldrum's acid in the Presence of Acetic Anhydride // Chem Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30. - P. 1680-1691.

49. Yousif M.M., Saeki S., Hamana M. Reactions of Quinoline N-Oxides with Burbituric Acid in the Presence of Acetic Anhydride // Heterocycles. 1981. - Vol. 15.-P. 1083-1088.

50. Yamazaki M., Nöda K., Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. XXXVIII. Reactions of Quinoline 1-Oxide with N-Acylmethylpyridinium salts in the Presence of Acylating Agents // Chem. Pharm. Bull. 1970. - Vol. 18. - P. 901907.

51. Yamazaki M., Nöda K., Hamana M. Reduction of N-(a-Acyl-2-quinolylmethyl)pyridinium Perchlorate // Chtm. Pharm. Bull. 1970. - Vol. 18. -P. 908-915.

52. Hamana M., Nöda H. Reactions of Quinoline 1-Oxide with Enamines of Cyclohexanone // Chem. Pharm, Bull, 1963, - Vol. 11. - P. 13314333.

53. Hamana M,3 Nöda H, Studies on Tertiary Amine Oxides, XXXIV, Reactions of Aromatic N-Oxides with Enamines of Cyclohexanone in the Presence of Acylating Agents // Chem. Pharm. Bull. 1965. - Vol. 13. - P. 912-921.

54. Hamana M., Nöda H. Tertiary amine oxides. XXXVI. Reactions of aromatic N-oxides with 1-morpholinoisobutene in the presence of an acylating agent // Yakugaku Zasshi. 1969. - Vol. 89. - P. 641-644.

55. Nakanishi M., Yatabe M., Hamana M Reactions of pyrimidine N-oxide with enamines of N-substituted 4-piperidihes in the presence of an acylating agent // Heterocycles. 1975. - Vol. 3. - P. 287-291.

56. Saeki S., Yamashita A., Matsukura Y., Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. XLIX. Reactions Piridine and Quinoline 1-Oxide with1(10)-Dehydroquinolizidine // Chem. Pharm. Bui. 1974. - Vol. 22. - P. 23412345.

57. Saeki S., Yamashita A., Morinaka Y. Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. LVIII. Reactions Substituted Dehydroquinolizidines with Piridine 1-Oxide. // Chem. Pharm. Bui. 1976. - Vol. 22. - P. 2509-2516.

58. Saeki S., Yamashita A., Morinaka Y. Hamana M. Studies on Tertiary Amine Oxides. LXII. A New Total Synthesis of ¿//-Allomatridine // Chem. Pharm. Bui. -1977.-Vol. 25.-P. 79-86.

59. Yamanaka H., Niitsuma S., Bannai Y., Sakamoto Pyrimidine derivatives. I. Reaction of pyrimidine N-oxides with enamines // Chem. Pharm. Bui. 1975. -Vol. 23.-No. 11.-P. 2591-2597.

60. Sakamoto Т., Niitsuma S. Pyrimidine N-oxides: syntheses, structures, and chemical properties // Heterocycles. 1990. - Vol. 31. - P. 925-967.

61. Yamanaka H., Sakamoto Т., Bannai Y., Ogawa S. Studies on pyrimidine derivatives, VIII, Ring-cleavage rection of 4,6-dirnethylpyrimidine 1-oxide // Chem. Pharm. Bull, 1978. - Vol. 26. - P, 3404-3409.

62. Азев Ю.А., Мудрецова И.И., Пидемский Е.Л., Голенева А.Ф., Александрова Г.А. Продукты реакции индолов с 4-оксидами фервенулина и фервенулин-3-она // Хим. фарм.журн. - 1986. - № 10. - С. 1228-1231.

63. Kojevnikov D.N., Ulomsky E.N., Rusinov V.L., Chupakhin O.N., Neunhoeffer H. Stable c-adducts of 6-phenyl-l,2,4-triazine 4-oxides with phenols // Mend. Comm. 1997.-P. 116-117.

64. Русинов В.Л., Кожевников Д.Н., Уломский E.H., Чупахин О.Н., Александров Г.Г., Нойнхёффер Г. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов I. прямое введение индолов в 1,2,4-триазин-4-оксиды // ЖОрХ. 1998. - Т. 24. - С. 429-435.

65. Azev Y.A., Neunhoeffer Н, Shorshnev S.V. Nucleophilic substitution of hydrogen in 3,6-diphenyl-l,2,4-triazine 4-oxide // Mend. Comm. 1996. - P. 116117.

66. Азев Ю.А., Александров Г.Г. Продукты реакции фервенулин-4-оксида и его 3-метилпроизводного с с-нуклеофилами // Хим.-фарм. журн,- 1997. № 1. - С. 49-53.

67. Hamana М., Kumadaki I. Reactions of Aromatic N-Oxides with Indoles in the Presence of an Acylating Agents // Chem. Pharm. Bull. 1967. - Vol. 15. - P. 363366.

68. Hamana M., Kumadaki I. Studies on Tertiary Amine Oxides. XXXIX. Reactions of Aromatic N-Oxides with Indoles in the Presence of an Acylating Agents // Chem. Pharm. Bull. 1970. - Vol. 18. - P. 1742-1750.

69. Hamana M., Kumadaki I Studies on Tertiary Amine Oxides. XXXIX. Reactions of Aromatic N-Oxides with Alkoxyindoles in the Presence of an Acylating Agents // Chem. Pharm. Bull. 1971. - Vol. 19. - P. 1669-1680.

70. Русинов B.JI., Чупахин O.H. Превращения 1,2,4-триазинов под действием С-нуклеофилов (обзор) // ЖОрХ. 1998. - Т. 34. - Вып. 3. - С. 327-358.

71. Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. 1,2,4-Триазин-.Ч-оксиды и их аннелированные производные // Успехи химии. 1998. - Т. 67. - № 8. - С. 707722.

72. Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L., Chupakchin O.N. 1,2,4-Triazine N-Oxides // Adv. in Het. Chem. 2002. - P. 261-305.

73. Taylor li.C., Perlman K.I., Sword LP., Sequin Prey M, and Jacobi P.A. Pteridines. XXVIII, A New, General, and Unequivocal Pterin synthesis // J, Am, Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - № 19, - P,6407,

74. Neunhoeffer H., Weischedel F., Boehnisch V. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. III. Die synthese von l,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1971. - Bd. 750. - P. 12-20.