Превращения галогенпроизводных 1,2,4-триазина под действием нуклеофилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАТАЕВА Наталья Николаевна

ПРЕВРАЩЕНИЯ ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗИНА ПОД ДЕЙСТВИЕМ НУКЛЕОФИЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

академик РАН, д.х.н. Чупахин Олег Николаевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук

Шкляев Юрий Владимирович

Институт технической химии УрО РАН

кандидат химических наук

Ельцов Олег Станиславович

Кафедра технологии органического синтеза

УГТУ-УПИ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии Уфимского научного центра РАН

Защита состоится 22 ноября 2004 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212. 285. 08 в Уральском государственном техническом университете - УПИ по адресу: ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета

Автореферат разослан «22» октября 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук Поспелова Т.А.

£005-4

\ ычч

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Поиск новых синтетических подходов и методологий для получения соединений с заданной структурой и свойствами до сих пор остается одной из важнейших задач органической химии. В ряду я-дефицитных азотистых гетероциклов наиболее приемлемыми для решения этой задачи являются различные реакции с нуклеофильными агентами: от реакций замещения до трансформаций цикла. Причем наиболее интересными являются реакции, начинающиеся с нуклеофильной атаки

и

на незамещенный атом углерода, которые приводят к с -аддуктам или продуктам замещения водорода с образованием в одну стадию новых и других

связей. Методология нуклеофильного замещения водорода объединяет целый комплекс реакций, одной из которых является тяеле-замещение галогена или другой уходящей группы. В этом случае ключевая стадия всего процесса - ароматизация промежуточного -аддукта происходит за счет отщепления вспомогательной уходящей группы, связанной с атомом, отстоящим от места атаки на две и более связи. Эти реакции можно отнести к достаточно редким, особенно, если вспомогательная группа находится не в ароматическом ядре, а в боковой цепи. Известные реакции подобного рода ограничены условиями проведения (основная среда) и типами нуклеофилов (алкоголят- или тиолят-анионы). С другой стороны, потенциал реакций теле-замещения из боковой цепи достаточно высок, так как ввести вспомогательную уходящую группу (галоген) в а-положение алкильного заместителя намного легче, чем в азагетероцикл.

Одними из наиболее активных азинов в реакциях с нуклеофилами выступают 1,2,4-триазины. В их ряду реализовано большинство основных типов реакций нуклеофильного замещения водорода. Однако, теле-замещение галогена до сих пор оставалось неизученным в ряду производных 1,2,4-триазина, что, впрочем, можно сказать и о других азинах. Кроме того поиск новых приемов функционализации 1,2,4-триазинов оправдан ожидаемыми от таких соединений полезными свойствами (люминесценция, биологическая активность, комплексообразование и др.).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучение реакций нуклеофильного замещения водорода и галогена в ряду галогенпроизводных 1,2,4-триазина и применение разработанных синтетических подходов для синтеза соединений с заданной структурой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Обнаружен и изучен новый вариант реакции телезамещения в ряду 1,2,4-триазинов. Впервые установлено, что в подобные реакции можно с успехом вовлекать нейтральные С-нуклеофилы. Так, ароматизация с« -аддуктов, образовавшихся в результате присоединения индолов или фенолов к 3-трихлорметил-1,2,4-

ЙОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

триазинам в кислых условиях, происходит путем элиминирования водорода вместе с галогеном из боковой цепи с образованием 5-замещенных 3-дихлорметил-1,2,4-триазинов. Показано, что критичным для проведения таких реакций является число атомов галогена, равное 3. Реакции теле-замещения с монохлорметильными производными не протекают.

Обнаружен новый тип реакций трансформации цикла, протекающий лишь при наличии атома галогена в орто-положении ар ильного заместителя в 1,2,4-триазин-4-оксидах. Так, 3-(ор/ио-галогенарил)-1,2,4-триазин-4-0ксиды под действием арилацетонитрилов в основных условиях дают 3-(2-гидроксифенил)-[1,2,4]-триазоло[3,4-6]пиридазины в результате каскада реакций 1,4-циклоприсоединения, внутримолекулярного ароматического замещения галогена, раскрытия гетероцикла и перегруппировки Боултона-Катрицкого. При отсутствии галогена в орто-положении фенильного заместителя реакция с анионом циануксусного эфира протекает по другому пути трансформации цикла с образованием 3-аминопиридазина, который также начинается с 1,4-циклоприсоединения.

Показано, что введение в 1,2,4-триазин остатков индолов в результате реакции дезоксигенативного замещения водорода 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов приводит к 5-индолил-3-хлорметил-1,2,4-триазинам, которые выступают удобными строительными блоками для получения широкого ряда функционализированных 1,2,4-триазинов путем нуклеофильного замещения хлора на амины, арилтиолы, спирты и трифенилфосфин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Предложен новый способ синтеза 1,2,4-триазинов конденсацией гидразонов изонитрозоацетофенонов с некоторыми нитрилами, позволяющий селективно получать 3-трихлорметил-1,2,4-триазины, 3-пиридил-1,2,4-триазины, 3-монохлорметил-1,2,4-триазин-4-оксиды. В результате применения реакции /иеле-замещения разработаны эффективные приемы введения остатков индолов и фенолов в 1,2,4-триазиновое ядро. Разработаны препаративно удобные методы получения 3-амино-5-индолил-1,2,4-триазинов. Некоторые из полученных соединений проявляют противовирусную активность.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы диссертации опубликованы в 3 статьях. Результаты работы доложены и обсуждены в виде сообщений на 17-м Менделеевском химическом съезде (Казань, 2003), на Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург-Новосибирск, 2002, 2003,2004).

Работа выполнена в рамках проектов РФФИ (гранты 02-03-32635, 02-03-32627) и деятельности Уральского научно-образовательного центра «Перспективные материалы» ^^005).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертационная работа общим объемом 105

страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и экспериментальной части. Библиографический список - 107 работ. Диссертация содержит 4 таблицы и 13 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Новый метод синтеза 1,2,4-триазинов и их 4-оксидов

Для облегчения протекания предполагаемых реакций теле-замещения галогена из боковой цепи целесообразно использовать трихлорметильные производные, так как наличие трех атомов галогена (хлора) повышает вероятность протекания ключевой стадии процесса - элиминирования молекулы НС1. Применение для получения исходных соединений метода прямого хлорирования метил-1,2,4-триазинов оказалось малоэффективным и неудобным, это связано с тем, что в результате образуется смесь продуктов замещения одного, двух или трех атомов водорода метильной группы, а высокое насыщение хлором приводит к осмолению реакционной массы. Нам удалось разработать новый и наиболее удобный метод синтеза хлорметил- 1,2,4-триазинов и их 4-оксидов.

Для получения 1,2,4-триазинов, содержащих один и более атомов галогена в боковой цепи предложена циклизация гидразонов -оксиминоацетофенонов с хлорацетонитрилами в метаноле в присутствии метилата натрия с последующим подкислением реакционной массы. В результате образуются 3-трихлорметил-1,2,4-триазины 1 и/или 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксиды 2. Направление реакции определяется числом атомов хлора в молекуле ацетонитрила. Так, в случае трихлорацетонитрила образуются исключительно 3-трихлорметил-1,2,4-триазины. Напротив, реакция монохлорацетонитрила приводит лишь к 3 -хлорметил- 1,2,4-триазин-4-оксидам. Дихлорацетонитрил, как и ожидалось, занимает промежуточное положение и его использование в качестве реагента приводит к смеси 3-дихлорметил- 1,2,4-триазинов и их 4-оксидов в соотношении, близком к 1: 1.

По всей видимости, реакция протекает через образование открыто-цепного интермедиата (А), циклизация которого возможна по двум направлениям: атака оксиминного азота по амидиновому углероду и последующее отщепление аммиака от интермедиата (В) с образованием 1,2,4-триазин-4-оксидов 2; или атака аминогруппы на углерод оксиминного фрагмента с отщеплением молекулы гидроксиламина от интермедиата (С) и образованием 1,2,4-триазинов 1. На направление реакции влияет акцепторность заместителя R в исходном нитриле - более электроноакцепторная трихлорметильная группа направляет реакцию в сторону 1,2,4-триазинов 1, монохлорметильная - в сторону 1,2,4-триазин-4-оксидов 2, а дихлорметильная занимает промежуточное положение.

В результате разработанного метода 3-трихлорметил-1,2,4-триазины 1 и 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксиды 2 стали весьма доступными соединениями.

2. Реакция теле-замещения хлора из боковой цепи в З-трихлорметил-1,2,4-триазинах

Исследование реакционной способности 3-трихлорметил- 1,2,4-триазинов 1 показали, что они не реагируют с аминами по пути реакции теле-замещения. Вместо этого

происходит ипто-замещение всей трихлорметильной группы на остаток амина с образованием 3-амино-6-арил-1,2,4-триазинов 3 с высокими выходами.

Д -СНС!3 Д

N СС13

1 3

Н^Я' = МН2Ш2, / \ N

Н Н Н

Электрофильность гетероциклического кольца в молекуле 3-трихлорметил-1,2,4-триазинов 1 дополнительно повышена присутствием электроноакцелторной трихлорметильной группы. Однако, этого оказывается недостаточно для осуществления реакции с ароматическими С-нуклеофилами - необходима активация гетероциклического субстрата протонированием, чтобы в реакцию вступал более электрофильный азиниевый катион. В данной работе был использован кислотный катализ, который облегчает первую стадию реакции - присоединение нуклеофила и образование сН-аддукта При этом протонирование гетероциклического субстрата 1 приводит к образованию более электрофильного триазиниевого катиона 1ЕГ. В результате 3-трихлорметил- 1,2,4-триазины 1 реагируют с индолом или 1-метилиндолом в присутствии НС1 или трифторуксусной кислоты с образованием продуктов теле-замещения одного из атомов хлора в боковой трихлорметильной группе - 5-(индол-3-ил)-3-дихлорметил-1,2,4-триазинов 5 с выходом 60 - 70 %.

Структура полученных соединений подтверждена данными ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 1Н дихлорметил-1,2,4-триазинов 5 кроме сигналов протонов индольного фрагмента, свидетельствующих в пользу протекания реакции по положению 3 индола, сигналов протонов ароматического заместителя, присутствует однопротонный силглет метанового протона дихлорметильной группы в области 7.43 -7.50 м.д. О наличии двух атомов хлора говорит триплет пика молекулярного иона в масс-

0 0

спектрах продуктов. Кроме того, сигналы протонов индольного фрагмента в ряду 5-индолил-1,2,4-триазинов являются характеристичными. Особенно это касается сигнала протона в положении 4' индольного фрагмента, который испытывает значительный слабопольный сдвиг по сравнению с остальными протонами из-за

анизотропного влияния бензольного кольца заместителя в положении 6 триазинового цикла.

Аг = С6Н5, 4-С1-С6Н4, 4-СН3-С6Н4; Я = Н, ОН.

Очевидно, что обсуждаемая реакция начинается с присоединения индола по 5 положению 1,2,4-триазиниевого катиона Дальнейшая ароматизация образовавшихся -аддуктов 4 протекает путем 1,4-элиминирования водорода вместе с одним из атомов хлора трихлорметильной группы. Последующая прототропная изомеризация приводит к ароматичным продуктам 5.

Нам удалось подобрать условия, в которых реакция останавливается на стадии присоединения нуклеофила, что позволило выделить -аддукты 4 из реакционной массы. Высокая концентрация кислоты не мешает и даже облегчает присоединение нуклеофила к триазиновому циклу. Однако, в таких условиях протекает протонирование интермедиата 4 с образованием катионной формы а -аддукта (4Н+). Очевидно, что элиминирование НС1 из положительно заряженной молекулы (4Н*) маловероятно. Действительно, использование избытка трифторуксусной кислоты в реакции трихлорметилтриазинов 1 с индолом или резорцином позволило выделить О» -аддукты 4 из реакционной массы. Последние оказались недостаточно устойчивыми, что не позволило провести очистку, а их строение было изучено лишь в растворах с применением ЯМР спектроскопии, при этом в качестве характеристичных сигналов использовались однопротонные синглеты в области 6.2 - 6.3 м.д., соответствующие протонам при зр3-гибридном атоме углерода в положении 5 триазинового цикла. Дальнейшее непродолжительное кипячение стН-аддуктов 4 в уксусной кислоте приводит к их ароматизации отщеплением молекулы НС1 с образованием соответствующих дихлорметилиндолилтриазинов 5.

Подобно индолам с 3-трихлорметил-1,2,4-триазинами 1 реагируют другие ароматические С-нуклеофилы - фенолы. Однако, в данном случае реакция протекает в более жестких условиях. Так, кипячение соединений 1 с 2,6-диметилфенолом, резорцином или 4-гексилрезорцином в уксусной кислоте с добавлением трифторуксусной кислоты приводит к образованию соответствующих 5-гадроксифенил-З-дихлорметил-1,2,4-триазинов 6.

Аг = С6Н5, 4-С1-С6Н4, 4-СН3-СВН,

Обсуждаемая реакция - первый пример реакций теле-замещения с участием трихлорметильной группы, протекающих не с анионными нуклеофилами в основных условиях, а с нейтральными нуклеофилами при кислотном катализе. Такие реакционные условия позволяют расширить круг нуклеофилов и использовать неприемлемые ранее для таких реакций ароматические и гетероароматические С-нуклеофилы.

3. Реакции трансформации 1,2,4-триазинового цикла в пиридазиновый

Для изучения возможности теле-замещения галогена из ароматического заместителя в качестве субстрата были выбраны 3-галогенфенил-1,2,4-триазин-4-оксиды 7, а в качестве, нуклеофилов - карбанионы замещенных ацетонитрилов. В результате исследований было установлено, что на характер протекания реакций существенное влияние оказывает положение атома галогена. Так, при мета- и пара-положении галогена (фтор, хлор, бром) реакция с арилацетонитрилами приводит только к продуктам кине-замещения -соответствующим 5-(а-циано-а-арилметилен)-1,2,4-триазинам 8. Реакция, как и в предыдущих случаях, начинается с присоединения нуклеофила по положению 5 триазинового цикла. Однако, ароматизация <ГН-адцуктов протекает путем элиминирования молекулы воды, а не галогеноводорода. Такие превращения являются типичными для N оксидов азинов. Теле-замещения галогена в данном случае не происходит.

X = З-Вг, 4-С1, 4-Вг, 4-Р

Характер протекания реакции существенно меняется при орто-положении галогена в арильном заместителе. В этом случае наблюдается неизвестный ранее тип трансформации цикла. Так, реакция 3-(2-хлорфенил)-1,2,4-триазин-4-оксидов 7 с карбанионами арилацетонитрилов неожиданно приводит к продуктам 9, содержащим на один атом хлора меньше. Молекулярный состав полученного соединения 9 соответствовал по данным элементного анализа и масс-спектрометрии продукту замещения галогена на фенилацетонитрил, что совершенно не подтверждалось данными ЯМР спектроскопии и противоречило формальной логике. В результате алкилирования одного из продуктов 9 бромистым этилом в присутствии трет-ВпОК удалось получить хорошо кристаллизующееся соединение и провести РСА. На основании кристаллографических данных продукту алкилирования было приписано строение 3-(2-этилокси-4-хлорфенил)-6,8-дифенил-[1,2,4]-триазоло[4,3-/?]пиридазина 10 (рис. 1), структура которого удовлетворяла и данным ЯМР спектроскопии. Учитывая, что алкилирование не привело к структурным изменениям гетероциклического фрагмента (по данным ЯМР спектроскопии), продуктам обсуждаемой реакции трансформации цикла можно уверенно приписать строение 3-(2-гидроксифенил)-6,8-диарил-[1,2,4]-триазоло[4,3-й]пиридазинов 9. Сравнение структуры исходных соединений и продуктов показывает, что во время реакции произошел разрыв С-5, Ы-Л- и ^Освязей в исходном триазиновом цикле и образование трех новых С,С-, СЫ- и NN-связей, сопровождающиеся замещением атома хлора на гидроксил.

Рис. 1. Молекулярная структура триазолопиридазина 10 по данным РСА*

Дальнейшие исследования показали, что 1,2,4-триазин-4-оксиды 7, даже не содержащие атомов галогена, также претерпевают трансформацию в пиридазиновый цикл в реакции с натрийэтилцианоацетатом с образованием З-амино-4-этоксикарбоюш-пиридазинов 11. В этом случае триазиновый цикл полностью теряет С-3, ^4-фрагмент вместе с арильным заместителем. Протекание данной реакции не зависит от природы

* Автор благодарит Александрова Г.Г. (ИОНХ РАН им. Куршкова) за помощь в проведении РСА

ароматического заместителя в положении 3 исходного гетероцикла, но чувствительно к природе нуклеофила. До сих пор нам удалось провести эту реакцию, используя только натрийцианоуксусный эфир. Однако, несмотря на эти ограничения, обсуждаемая трансформация цикла может рассматриваться как альтернативный путь для получения аминоарилпиридазинов - структурных аналогов антидепрессантного препарата минаприна - 3-(2-морфолиноэтиламино)-6-фенил-4-этоксикарбонилпиридазина. Исходные 1,2,4-триазин-4-оксиды 7 - достаточно доступны, а методы их синтеза позволяют широко варьировать ароматические заместители.

С00Е1 11

Оба обсуждаемых примера трансформации цикла приводят к вовлечению одного и того же СС-фрагмента нитрила в конечный гетероцикл. Очевидно, в обоих случаях реакции протекают по схожим механизмам и включают стадию 1,4-циклоприсоединения аниона замещенного ацетонитрила к 1,2,4-триазин-4-оксиду 7 с образованием циклоаддукта D. Причем циклоприсоединение может быть как синхронным, так и ступенчатым, т.е. нуклеофильное присоединение карбаниона по положению 5 триазинового цикла с последующей циклизацией.

Превращения циклоаддукта D зависят от природы заместителя в положении 3 гетероцикла. При наличии атома галогена в орто-положении ароматического заместителя возможно внутримолекулярное замещение этого галогена с образованием

бензизоксазолыюго цикла (аналогично получению бензизоксазолов из орто-галогенбензальоксимов) с одновременным раскрытием триазинового цикла с разрывом CN-связи. Образовавшийся 2-бензизоксазолилпиразин Е в основных условиях реакции претерпевает обычную для бензизоксазолов перегруппировку Боултона-Катрицкого с образованием после подкисления конечных триазолопиридазинов 9.

При отсутствии орто-галогена судьба циклоаддукта D, образовавшегося в результате циклоприсоединения аниона циануксусного эфира, иная - происходит элиминирование молекулы арилнитрилоксида в результате ретродиенового синтеза, что приводит к конечным аминопиридазинам 11.

Следует отметить, что обнаруженные реакции трансформации цикла протекают в отсутствии каких-либо уходящих групп в исходном гетероцикле, что отличает их от реакций, например, 3-хлор- и 3-сульфонил-1,2,4-триазинов с анионами ацетонитрилов С другой стороны, именно присутствие в субстрате ^оксидного фрагмента определяет ход всего процесса, облегчая ароматизацию циклоаддукта элиминированием нитршюксида или делая возможным внутримолекулярное замещение галогена.

4. Превращения 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов под действием С-нуклеофилов

В ходе работы было установлено, что наличие одного атома галогена в боковой цепи 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов 2 недостаточно для протекания реакции телезамещения галогена. С другой стороны, присутствие ^-оксидной группы позволяет

осуществить реакцию кине-замещения (дезоксигенативного замещения водорода), когда

н

ароматизация промежуточных -аддуктов протекает путем отщепления водорода вместе с кислородсодержащим фрагментом. Однако, для ее проведения необходимы специальные условия, а именно, действие ацилирующих агентов. Так, реакция З-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов 2 с индолами в присутствии хлористого бензоила приводит к соответствующим 5-индолил-3-хлорметил-1,2,4-триазинам 12. В этом случае сначала происходит образование сН-аддуктов G (точно также, как и в реакциях 3-трихлорметил-1,2,4-триазинов 1), затем их О-ацилирование и ароматизация путем отщепления молекулы бензойной кислоты.

Данная реакция оказалась удобным синтетическим подходом для введения в триазиновый цикл новых заместителей - различных индолов.

5. Реакции нуклеофильного замещения хлора в монохлорметильных производных 1,2,4-триазинов

Атом хлора боковой цепи в монохлорметильных производных 1,2,4-триазина

достаточно подвижен в реакциях нуклеофильного замещения с различными К-, S-, Р-, О-

нуклеофилам. Объединив метод синтеза исходных 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов 2,

метод введения С-нуклеофилов в триазиновое ядро в результате реакции кине-замещения

И реакцию нуклеофильного замещения хлора, мы разработали удобный подход к

получению большого количества новых функционализированных соединений.

5.1. Замещение хлора под действием О-нуклеофилов

Атом хлора в хлорметилтриазинах 12 с большим трудом замещается на остатки О-нуклеофилов. Так, для получения 5-индолил-3-метоксиметил-1,2,4-триазина 13 приходится проводить реакцию хлорметилтриазина 12 с метилатом натрия при кипячении в бутаноле.

Г 12

С1

МеО№

ВиОН

Г 13

ОМе

Низкая реакционная способность в данном случае объясняется высокой подвижностью протонов хлорметильной группы. В этом случае действие на хлорметилтриазин 12 сильноосновным нуклеофилом приводит к его депротонированию, что делает невозможным дальнейшее замещение хлора.

5.2. Замещение хлора под действием ^нуклеофилов

Хлорметилтриазины 12 легко вступают в реакцию нуклеофильного замещения хлора с первичными и вторичными аминами алифатического ряда с образованием соответствующих 3-аминометил-5-индолил-1,2,4-триазинов 14. В ходе работы был использован широкий ряд аминов: от изопропиламина до 4-(2-гидроксиэтил)гашеразина. Наибольший же интерес представляют реакции с хиральными аминами, такими как эфиры аминокислот, (Л)-(-)-2-амино-1-пропанол, (-)-цитизин, в результате которых в гетероцикл вводится асимметрический центр.

Н^'Н'

I"

С1

14

о

Аг = СвН5, 4-С1-СвН4, 4-СНэ-СвН4

В отличие от индолилхлорметилтриазинов 12 реакции их предшественников - 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов 2 с алкиламинами приводят к разрушению гетероцикла.

5.3. Замещение хлора под действием Э-нуклеофилов

Еще легче атом хлора замещается на остатки арилтиолов, как в индолилтриазинах 12, так и в триазин-оксидах 2. Тиофенолы в этаноле в присутствии триэтиламина вступают в реакцию с 5-индолил-3-хлорметил-1,2,4-триазинами 12 с образованием 3-арилтиометил-5-индолил-1,2,4-триазинов 15. В аналогичных условиях на остатки тиолов замещается также атом хлора в хлорметилтриазиноксидах 2 с образованием соответствующих 3-(арилтиометил)-1,2,4-триазин-4'-оксидов 16.

Я 12 15

Аг = С6Н6, 4-СН3-С6Н4, 4-С(-С6Н4

Аг1 = 4-СН3-СвНф 4-С1-С6Н4, 3-СН3-СвН4

Сохранение N-оксиIдной группы в полученных триазин-4-оксидах 16 позволяет легко вводить другие заместители, например, цианогруппу в результате реакции кине-замещения. Так, действие на арилтиометилтриазиноксиды 16 ацетонциангидрином в присутствии триэтиламина приводит к соответствующим 3-арюггиометил-5-циано-1,2,4-триазинам 17.

>цА> 1

он сн,

N(£1)3 СН2С12

Аг N0

-Л

Ха

1в

Аг" I

Б

Цианотриазины 17, в свою очередь, достаточно легко вступают в реакции замещения цианогруппы с аминами, образуя соответствующие 5-амино-3-(арилтиометил)-1,2,4-триазины 18 с высокими выходами. Кроме того, наличие акцепторной цианогруппы облегчает протекание реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями. Так, нагревание цианотриазинов 17 с 2,5-норборнадиеном приводит к 2-арил-тиометилпиридинам 19.

5.4. Замещение хлора под действием Р-нуклеофилов

Хлорметилтриазины 12 выступают как алкилирующие агенты в реакциях с трифенилфосфином, образуя соответствующие (5-индолил-1,2,4-триазин-3-ил)-метилтрифенилфосфоний хлориды 20. Хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксиды 2 реагируют с трифенилфосфином аналогичным образом с образованием (4-оксид-1,2,4-триазин-3-ил)метилтрифенилфосфоний хлоридов 22. Полученные фосфониевые соли 20,22 вступают в реакцию Виттига с бензальдегидами в присутствии триэтиламина с образованием аза-аналогов стельбенов 21, 23. При этом, исходя из значений констант ССВ между протонами этиленовых фрагментов (Л 4 - 16 Гц) в соединениях 21, 23, во время реакции происходит изомеризация и образуются лишь транс-изомеры.

С1-

2 22 23

x = 4-1мог, 3-м02, 4-сн30, 4-(снз)2ы, 4-вг

В результате проведенных исследований нуклеофилы можно выстроить в ряд по увеличению реакционной способности в реакциях нуклеофильного замещения галогена в хлорметилпроизводных 1,2,4-триазина 12: О- < Ы- < в- < Р-нуклеофилы. Очевидно, что взаимодействие с мягкими нуклеофилами протекает легче. Резкое уменьшение реакционной способности алкоксид-аниона связано с высокой подвижностью атома водорода в хлорметильной группе.

5. Биологические испытания

В результате работы был получен широкий ряд производных 1,2,4-триазина как продуктов нуклеофильного замещения атома галогена боковой цепи, содержащих разнообразные арильные и гетероарильные заместители, а также остатки различных нуклеофилов. Образцы полученных соединений переданы на испытание их противовирусной активности в ГНЦ ВБ «Вектор» (г. Новосибирск)

Противовирусное действие синтезированных соединений исследовали в отношении вакцинного препарата вируса кори и вируса осповакцины

Таблица 1. Результаты испытания биологической активности соединений против вируса кори

^Л3 корь

я1 Я1 со50 ГО5о 13

4-Р-СбНЦ о< ксн, СНС12 >100 н\а

4-СН3-СбН4 ск N01, СНС12 >100 75 1,33

4-СНЗ-С«Н4 н СС1з >100 100 >1

4-С1-СбН4 н 60 н\а

4-Р-С6Н4 н X) 60 н\а

Таблица 2. Результаты испытания биологической активности соединений против вируса осповакцины

токсичность осповакцина

Я1 Я2 к? ТС50 мюг/мл Ю50 мкг/мл

4-Р-СЙН4 -25 н\а

СбН3 О/ н О а -100 н\а

4-С1-СбН< о/ 6.83 н\а

4-СНзО-СбН( О/ -50 н\а

Выводы:

1. Найден новый путь реализации методологии нуклеофильного замещения водорода - реакции теле-замещения галогена в боковой цепи с нейтральными ароматическими С-нуклеофилами в реакциях 3-трихлорметил-1,2,4-триазинов с индолами и фенолами с образованием 5-замещенных 3-дихлорметил-1,2,4-триазинов, что существенно расширяет возможности данного подхода.

2. Показано, что в ряду монохлорметильных производных 1,2,4-триазина реакция теле-замещения оказывается невозможной. В этом случае нуклеофильное замещение водорода выбирает путь кине-замещения в соответствующих К-оксидах - 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидах, что дает 5-индолил-3-хлорметил-1,2,4-триазины.

3. Разработан новый метод синтеза 1,2,4-триазинов, исходя из соответствующих нитрилов, позволяющий получать или 3-трихлорметил-1,2,4-триазины, или 3-монохлорметил-1,2,4-триазин-4-оксиды.

4. Предложен подход к синтезу широкого ряда функционализированных 1,2,4-триазинов, включающий последовательный синтез исходных 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов, введение С-нуклеофилов в триазиновое ядро в результате реакции кине-замещения и реакцию нуклеофильного замещения хлора на остатки аминов, тиолов, спиртов и фосфинов.

5 Обнаружен и изучен новый тип трансформации 1,2,4-триазинового цикла. Установлено, что присутствие атома галогена в орто-положении арильного заместителя в 3 положении 1,2,4-триазин-4-оксидов является необходимым условием для образования триазолопиридазинов в результате каскада реакций: а) 1,4-диполярного циклоприсоединения аниона арилацетонитрила к триазиновому циклу, б) внутримолекулярного замещения галогена с одновременным раскрытием триазинового цикла и в) перегруппировки Боултона-Катрицкого.

6. Показано, что при отсутствии орто-галогена реализуется или реакция кине-замещения с образованием соответствующих 5-замещенных 1,2,4-триазинов, или другой тип трансформации 1,2,4-триазинового цикла в пиридазиновый, который начинается с того же 1,4-циклоприсоединения аниона цианоуксусного эфира, но заканчивается элиминированием из циклоаддукта молекулы нитрил-оксида в результате ретродиенового синтеза с образованием 3-аминопиридазина.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1. Катаева Н.Н., Никитна Т.В., Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Новый метод синтеза и реакции с карбанионами 3-пиридил-1,2,4-триазинов Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2003. № 3 (23). С. 76-78.

2. Кожевников Д. Н., Катаева Н.Н., Русинов В. Л., Чупахин О.Н. Хлор-, дихлор- или трихлорметил-1,2,4-триазины и их 4-оксиды: метод синтеза и реакции теле-замещения с нейтральными С-нуклеофилами. Изв. АН. Сер. Хим.. 2004. № 6. С. 1243-1247.

3. Катаева Н.Н., Чупахин О.Н. Трихлорметильная группа в электрофильном арене позволяет вводить остатки даже ароматических С-нуклеофилов. Научные труды III отчетной конференции молодых ученых ГОУВПО УГТУ-УПИ. Сборник статей. Часть 1. Екатеринбург. 2002. С. 158.

Тезисы докладов на конференциях:

4. Катаева Н.Н., Шумкова А.А., Кожевников Д.Н. Новый тип гетероциклизации 3-(2-галоген)-1,2,4-триазин 4 -оксидов с фенилацетонитрилом. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии: Тезисы докладов. Екатеринбург: УрО РАН. 2002. С. 225.

5. Катаева Н.Н., Кожевников Д.Н. Двойственность поведения галогенацетонитрилов при синтезе 1,2,4-триазинов и их 4-оксидов. Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов студенческой научной конференции. Екатеринбург. 2003. С. 426.

6. Катаева Н.Н., Кожевников Д.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Получение аминометил-1,2,4-триазинов как путь к хиральным гетероциклам. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Тезисы докладов. Казань. 2003. С. 392.

7. Катаева Н.Н., Юшук С.А. Замещение хлора на остатки тиолов в ряду 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов. Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов XIV Российской студенческой научной конференции. Екатеринбург. 2004. С.360-361.

8. Катаева Н.Н., Ющук СА., Кожевников Д.Н. Синтез и превращения З-(арилтиометил)-1,2,-триазин-4-оксидов. VIМолодежная научная школа-конференция по органической химии: Тезисы докладов. Екатеринбург: УрО РАН. 2004.С. 368.

9. Катаева Н.Н., Ющук СА, Кожевников Д.Н. Новый тип трансформации: от 1,2,4-триазинов к 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинам. VI Молодежная научная школа-конференция по органической химии: Тезисы докладов. Екатеринбург: УрО РАН. 2004.С. 364.

Подписано в печать 15.10.2004 Формат 60x84 1/16 Бумага писчая

Офсетная печать Тираж 120 Заказ № 165

Ризография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ

620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

»2156 9

РНБ Русский фонд

2005-4 19144

Введение.

1. SnH реакции с участием вспомогательных групп в ароматическом или гетероароматическом субстратах (обзор литературы).

1.1. Реакции теле- и кмне-замещения вспомогательной группы из ароматического кольца.

1.1.1. Реакции теле- и кнне-замещения в аренах.

1.1.2. Реакции теле- и кине-замещения в гетероаренах.

1.2. Реакции теле-замещения вспомогательной группы из боковой цепи.

1.3. Реакции дезоксигенативного замещения.

1.3.1. Дезоксигенативное SnHb присутствии ацилирующих агентов.

1.3.2. Авто-ароматизация.

Поиск новых синтетических подходов и методологий для получения соединений с заданной структурой и свойствами до сих пор остается одной из важнейших задач органической химии. В ряду к-дефицитных азотистых гетероциклов наиболее приемлемыми для решения этой задачи являются различные реакции с нуклеофильными агентами: от реакций замещения до трансформаций цикла. Причем наиболее интересными являются реакции, начинающиеся с нуклеофильной атаки на незамещенный атом углерода, которые приводят к ан-аддуктам, или продуктам замещения водорода с образованием в одну стадию новых С-С, н

C-N, С-О, C-S и других связей. Методология нуклеофильного замещения водорода Sn объединяет целый комплекс реакций, одной из которых является теле-замещение галогена или другой уходящей группы. В этом случае ключевая стадия всего процесса - ароматизация тт промежуточного ст -аддукта происходит за счет отщепления вспомогательной уходящей группы, связанной с атомом, отстоящим от места атаки на две и более связи. В сравнении с другими эти реакции можно отнести к достаточно редким, особенно, если вспомогательная группа находится не в ароматическом ядре, а в боковой цепи. Известные реакции подобного рода ограничены условиями проведения (основная среда) и типами нуклеофилов (алкоголят-или тиолят-анионы). С другой стороны, потенциал реакций /иеле-замещения из боковой цепи достаточно высок, так как ввести вспомогательную уходящую группу (галоген) в а-положение алкильного заместителя намного легче, чем в азагетероцикл.

Одними из наиболее активных азинов в реакциях с нуклеофилами выступают 1,2,4-триазины. В их ряду реализовано большинство основных типов реакций нуклеофильного замещения водорода. Однако, теле- замещение галогена из боковой цепи галогенпроизводных 1,2,4-триазина до сих пор оставалось неизученным, что, впрочем, можно сказать и о других азинах. Кроме того поиск новых приемов функционализации 1,2,4-триазинов оправдан ожидаемыми от таких соединений полезными свойствами (люминесценция, биологическая активность, комплексообразование и др.).

Цель работы. Изучение реакций нуклеофильного замещения водорода и галогена в ряду галогенпроизводных 1,2,4-триазина и применение разработанных синтетических подходов для синтеза соединений с заданной структурой.

Научная новизна. Обнаружен и изучен новый вариант реакции /иеле-замещения в ряду 1,2,4-триазинов. Впервые установлено, что в подобные реакции можно с успехом вовлекать нейтральные С-нуклеофилы. Так, ароматизация он-аддуктов, образовавшихся в результате присоединения индолов или фенолов к 3-трихлорметил-1,2,4-триазинам в кислых условиях, происходит путем элиминирования водорода вместе с галогеном из боковой цепи с образованием 5-замещенных 3-дихлорметил-1,2,4-триазинов. Показано, что критичным для проведения таких реакций является число атомов галогена, равное 3. Реакции телезамещения с монохлорметильными производными не протекают.

Обнаружен новый тип реакций трансформации цикла, протекающий лишь при наличии атома галогена в ор/яо-положении арильного заместителя в 1,2,4-триазин-4-оксидах. Так, 3-(ор/ио-галогенарил)-1,2,4-триазин-4-оксиды под действием арилацетонитрилов в основных условиях дают 3-(2-гидроксифенил)-[1,2,4]-триазоло[3,4-£]пиридазины в результате каскада реакций 1,4-циклоприсоединения, внутримолекулярного ароматического замещения галогена, раскрытия гетероцикла и перегруппировки Боултона-Катрицкого. При отсутствии галогена в ор/яо-положении фенильного заместителя реакция с анионом циануксусного эфира протекает по другому пути трансформации цикла с образованием 3-аминопиридазина, который также начинается с 1,4-циклоприсоединения.

Показано, что введение в 1,2,4-триазин остатков индолов в результате реакции дезоксигенативного замещения водорода 3-хлорметил-1,2,4-триазин-4-оксидов приводит к 5-индолил-3-хлорметил-1,2,4-триазинам, которые выступают удобными строительными блоками для получения широкого ряда функционализированных 1,2,4-триазинов путем реакции нуклеофильного замещения хлора на амины, арилтиолы, спирты и трифенилфосфин.

Практическая значимость. Предложен новый способ синтеза 1,2,4-триазинов конденсацией гидразонов изонитрозоацетофенонов с некоторыми нитрилами, позволяющий селективно получать 3-трихлорметил-1,2,4-триазины, 3-пиридил-1,2,4-триазины, 3-монохлорметил-1,2,4-триазин-4-оксиды. В результате применения реакции /яеле-замещения разработаны эффективные приемы введения остатков индолов и фенолов в 1,2,4-триазиновое ядро. Разработаны препаративно удобные методы получения 3-аминометил-5-индолил-1,2,4-триазинов. Некоторые из полученных соединений проявляют противовирусную активность.

1. Terrier, F. Nucleophilic aromatic displacement: the influence of the nitro group. VCH Publishers. 1.c. New York. 1991. P. 460.

2. Chupakhin, O. N.; Charushin, V. N.; van der Plas, H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. N.Y, San Diego. 1994.P. 246.

3. Макоша, M. Электр офильное и нуклеофилыюе замещение — аналогичные и взаимно дополняющие процессы. Изв. АН. Сер. хим. 1996. 531-547.

4. Jones, R A. Y. Physical and mechanistic organic chemistry. Cambridge University Press: London. 1979.

5. Self, D. P.; West, D. E.; Stillings, M. R J. cine- and tele-Suhstitutions in the reaction of 2,3-dinitroaniline with secondary amines. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. P. 281-282.

6. Barnett, K. G.; Dickens, J. P.; West, D. E. A novel c/«e-substitution in the reaction of 4-alkoxy-2,3-dinitroanilines with secondary amines. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. P. 428-430.

7. Markwell, R. E. Novel cwe-substitution in the reaction of 2,3-dinitrophenol with secondary amines. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976. P. 849-850.

8. Morrison, D. C. A novel alkaline rearrangement in the naphthalene series. J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. P. 296-297.

9. Guanti, G.; Thea, S.; Dell'Erba, C. с/яе-Substitution in the naphthalene series. A kinetic study of the reaction of 2,3-dinitronaphthalene with piperidine in benzene. Tetrahedron Lett. 1976. Vol. 17. P. 461-462.

10. Guanti, G.; Petrillo, G.; Thea, S. Bifunctional reactivity and bifunctional catalysis in aromatic nucleophilic substitutions on2,3-dinitronaphthalene. Gazz. Chim. Ital. 1988. Vol. 118. P. 793-796.

11. Tomioka, Y.; Miyake, J.; Yamazaki, M. Reaction of o-etoxyalylaminonitriles with cyanomethylene compounds in the presence of cyanide ion. Chem Pharm. Bull. 1982. Vol. 30. P. 851-858.

12. Severin, Т.; Schmitz, R.; Temme, H. L. Umsetzung von nitroaxomaten mit natriumborhydrid, III. Chem. Ber. 1963. Vol. 96. P. 2499-2503.

13. Nasielski-Hinkens, R.; Pauwels, D.; Nasielski, J. Normal vs cine-substitution of a nitro group in 6,7-dinitroquinoxaline with piperidine. Tetrahedron Lett. 1978. Vol. 19. P. 2125-2126.

14. Guanti, G.; Thea, S.; Novi, M.; Dell'Erba, C. fe/e-Substitution in the naphthalene series. Reaction of l,4-dimethyI-2,3-dinitronaphthalene with secondary aliphatic amines. Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. P. 1429-1430.

15. Novi, M.; Guanti, G.; Thea, S.; Sancassan F.; Calabro D. Tele- versus normal substitution in the reaction of l,4-diaIkyl-2,3-dinitronaphthalenes with sodium arenethiolates in dmso. Tetrahedron 1979. Vol. 35. P. 1783-1788.

16. Rigaudy, J.; Seuleiman, A. M.; Nguyen, K.C. Te/e-substitutions en serie anthracenique I: Comportement du bromo-9 methyl-10 anthracene vis-a-vis des anions phenates et alcoolates. Tetrahedron 1982. Vol. 38. P. 3143-3150.

17. Rigaudy, J.; Seuleiman, A. M.; Nguyen, K.C. Tele-substitutions en serie anthracenique—II : Extension de la substitution par l'ionphenate a divers bromo-9 anthracenes meso-alkyles. Tetrahedron 1982. Vol. 38. P. 3151-3155.

18. Huszthy, P.; Izso, G.; Lempert, K. The reaction of triphenylmethyl halides with tributylphosphine and tributylamine in apolar solvents. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1989. Vol. 10. P. 1513-1520.

19. Huszthy, P.; Kajtar-Peredy, M.; Lempert, K.; Hegedus-Vajda, J. The reaction of triphenylmethyl halides with triphenylphosphine in cumene and /ert-butylbenzene. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1992. Vol. 3. P. 347-353.

20. Baccolini, G.; Bartoli, G.; Bosco M.; Dalpozzo R. Stereochemistry of protonation at C(l) of nitronate adducts from 1,6-conjugate addition of Grignard reagents to 2-methoxy-l-nitronaphthalene. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1984. P. 363-366.

21. Armillotta, N.; Bartoli, G.; Bosco, M.; Dalpozzo, R. Conjugate addition of grignard reagents to nitroarenes: a new synthesis of 9-alkylanthracenes, 9-nitro-10-alkylanthracenes, and 10,10-dialkylanthrones. Sythesis. 1982. P. 836-839.

22. Rose-Munch, F.; Gagliardini, V.; Renard, C.; Rose, E. (J?6-Arene)tricarbonylchromium and (V5-cyclohexadienyl) tricarbonylmanganese complexes: indirect nucleophilic substitutions. Coord. Chem Rev. 1998. Vol. 178-180. P. 249-268.

23. Khourzom, R.; Rose-Munch, F.; Rose E. Reaction of chlorotoluenetricarbonylchromium complexes with a-sulfonyl-carbanions. Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. P. 2011-2014.

24. Rose-Munch, F.; Khourzom, R.; Djukic, J. P.; Perrotey, A.; Rose, E.; Brocard, J. Reactivite d'halogenobenzene tricarbonylchrome vis-a-vis d'anions de sulfones. J. Organomet.Chem. 1994. Vol. 467. P. 195-206.

25. Rose-Munch, F.; Rose, E.; Semra, A. fe/e-Substitution in arenetricarbonylchromium complexes involving a hydrogen migration. J. Chem. Soc., Chem. Commun. .1986. P. 1108-1109.

26. Rose-Munch, F.; Rose E.; Semra, A. Substitution nucleophile aromatique ipso at tele en serie arenetricarbonylchrome. Bull. Soc. Chim. Fr. 1987. P. 640-648.

27. Gagliardini, V.; Onnikian, V.; Rose-Munch, F.; Rose E. Chromium hydride intermediates in the case of cine and tele-meta nucleophilic aromatic substitution on arenetricarbonylchromium complexes. Inorganica Chim. Acta. 1997. Vol. 259. P. 265-271.

28. Rose-Munch, F.; Rose, E.; Semra, A. Substitution nucleophile aromatique cine d'un groupe methoxy en serie arenetricarbonylchrome. /. Organomet.Chem. 1989. Vol. 377. P. C9-C12.

29. Djukic, J. P.; Rose-Munch, F.; Rose, E. Hydrodeamination of A^-dimethylaminoarene-tricarbonylachromium complexes via cine- and tele-meta- nucleophilic aromatic substitutions. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. P. 1634-1635.

30. Schmalz, H. G.; Schellhaas, K.; Controlling the course of nucleophilic additions to ortho-substituted Cn6-anisole)tricarbonyl-chromium complexes: Dienol ether formation versus tele-substitution. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996. Vol. 35. P. 2146-2148.

31. Schmalz, H. G.; Schellhaas, К. fe/e-Substitution as the major pathway in intermolecular nucleophilic addition/protonation reactions of or/Zzo-alkylated T?6-anisole-Cr(CO)3 derivatives. Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. P. 5511-5514.

32. Rose-Munch, F.; Rose, E.; Semra, A.; Jeannin, Y.; Robert, F. Substitution nucleophile aromatique cine en serie arenetricarbonylchrome. J. Organomet.Chem. 1988. Vol. 353. P. 53-64.

33. Rose-Munch, F.; Rose, E.; Semra, A.; Philoch, M. Substitution nucleophile aromatique SnAt sur le dimёthyl-2,6-chlorobenzёnetricarbonylchrome. J. Organomet.Chem. 1989. Vol. 363. P. 123-130.

34. Rose-Munch, F.; Rose, E.; Semra, A. fe/e-Substitution in halogenobenzenetricarbonylchromium complexes. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. P. 942-943.

35. Katritzky, A. R.; Suwinski, J. W. N-oxides and related compounds Li: The synthesis of N,N'-linked bi(heteroaryls). Tetrahedron 1975. Vol. 31. P. 1549-1556.

36. Suwinski, J. Synthesis of 1,2-azoles from p-substituted carbonyl compounds and hydroxylamine-o-sulfonic acid. Zeszyt. Nauk. Politechn. SI. Chemia. 1977. Vol. 82. P. 1-43.

37. Pluta, K.; Andersen, K.V.; Jensen, F.; Becher, J. Nucleophilic tele-substitution in 2-chloro-3-formylindoles via ring opening-ring closure. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. P. 1583-1584.

38. Strekowski, L.; Watson R. The cine-substitution reaction of 5-bromopyrimidines by lithium reagents. J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. P. 3226-3228.

39. Kos, N. J.; van der Plas, H. C.; van Veldhuizen, A. RECUEIL 1980. Vol. 99. P. 267-270.

40. Chupakhin, O.N.; Kozhevnikov, V.N.; Prokhorov, A.M.; Kozhevnikov, D.N.; Rusinov, V.L. The amidine rearrangement in5-amino-6-aryl-1,2,4-triazine 4-oxides initiated by hydroxylamine. Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 7379-7382.

41. Lyle, R E.; White, E. Reaction of organometallic reagents with pyridinium ions. J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. P. 772-777.

42. Okamoto, Т.; Hirobe, M.; Ohsawa, A. Reaction of N-aminopyridinium derivatives. V. Syntheses of l-(N-methylacetamido)alkylpyridinium salts and their reaction with cyanide ion. Chem. Pharm. Bull. 1966. Vol. 14. P. 518-523.

43. Mencarelli, P.; Stegel, F. J. Unusual conditions for сше-substitution in the pyrrole ring: isolation of a pyrroline as an intermediate. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978. P. 564-565.

44. Bonaccini, L.; Mencarelli, P.; Stegel, F. Alternative formation of products of direct or cine methoxydenitration of 1-alky 1-3,4-dinitropyrroles. J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. P. 4420-4422.

45. Mencarelli, P.; Stegel, F. J. Different behaviour of secondary and primary amines towards 1-alky 1-3,4-dinitropyrroles. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. P. 123-124.

46. Devincenzis, G.; Mencarelli, P.; Stegel, F. Interaction of 3,4-dinitro-l-methylpyrrole with secondary amines: alternative formation of pyrrolines or cine substitution products. J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. P. 162-166.

47. Mencarelli, P.; Stegel, F. Novel reaction course for l-alkyl-2,4-dinitropyrroles: formation of pyrrolines upon reaction with piperidine. J. Chem. Res. (S) 1984. P. 18-19.

48. Dell'Erba, C.; Novi, M.; Guanti, G.; Sancassan, F. An unusual nucleophilic substitution on an aromatic substrate. Reaction of 2,5-dimethyl-3,4-dinitrothiophen with sodium arenethiolates in methanol. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976. P. 303-304.

49. Becher, J.; Jorgensen, P. L.; Pluta, K.; Krake, N. J.; Falt-Hansen, B. J. Azide ring-opening-ring-closure reactions and tele-substitutions in vicinal azidopyrazole-, pyrrole- and indolecarboxaldehydes. J. Org. Chem. 1992. Vol. 57. P. 2127-2134.

50. Becher, J.; Brondum, K.; Krake, N.; Pluta, K.; Simonsen, O.; Molina, P. An unexpected ring opening-ring closure reaction of 5-azido-4-formylpyrazole. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. P. 541-542.

51. Loudon, J. D.; Smith, D. M. o-Arylsulphinylbenzaldehydes. J. Chem. Soc. 1964. P. 2806-2810.

52. Norris, R. K.; Smith-King, R. D. Aust. J. Chem. 1979. Vol. 32. P. 1949-1960.

53. Makosza, M.; Varvounis, G.; Surowiec, M.; Giannopoulos, T. Tele vs. oxidative substitution of hydrogen in meta monochloromethyl, dichloromethyl, and trichloromethyl nitrobenzenes in the reaction with grignard reagents. Eur. J. Org. Chem. 2003. P. 3791.

54. Dainter, R. S.; Suschitzky, H.; Wakefield, B. J.; Hughes, N.; Nelson, A. J. Abnormal nucleophilic substitution of 3-trichloromethylpyridines by methoxide. Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. P. 5693-5696.

55. Heinisch, G.; Huber, T. Pyridazines. LX. Tele-substitution and dismutation reactions in the phenyl-3-pyridazinylmethane derivative series. LiebigsAnn. Chem. 1992. P. 19-22.

56. Grabowski, E. J. J.; Tristram, E. W.; Tull, R.; Pollak, P. I. The abnormal nucleophilic substitution of 2-trichloromethylpyrazine and 2-chloro-3-dichloromethylpyrazine. Tetrahedron Lett. 1968. Vol. 9. P. 5931-5934.

57. Heinisch, G. Bull. Soc. Chim. Belg. 1992. Vol. 101. P. 579-596.

58. Divald, S.; Chun, M. C.; Joullie, M. M. Characterization of the primary products from displacement reactions of 2-(chloromethyl)furans. Tetrahedron Lett. 1970. Vol. 11. P. 777-780.

59. Divald, S.; Chun, M. C.; Joullie, M. M. Chemistry of 2-(chloromethyl)furans. Reaction of 2-(chloromethyl)fiirans with aqueous potassium cyanide and other nucleophiles. J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. P. 2835-2846.

60. Eliel, E. L.; Peckham, P. E. Alkylations with Substituted Furfurylamines. J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72. P. 1209-1212.

61. Carson, J. R.; Hortenstine, J. Т.; Maryanoff, В. E.; Molinari, A. J. "Abnormal" displacement in the reaction of 2-(N-methylpyrrolyl)methyltrimethylammonium salts with sodium cyanide. J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 1096-1098.

62. Keen, В. Т.; Radel, R. J. and Paudler, W. W. 1,2,4-Triazine 1- and 2-oxides. Reactivities toward some electrophiles and nucleophiles. J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. P. 3498-3501.

63. Radel, R. J.; Atwood, J. L. and Paudler, W. W. Brominations of some 1,2,4-triazine 2-oxides. J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. P. 2514-2517.

64. Lee, J. К.; Kwan, H. Ch. and Kim, H. G. 1,2,4-Triazine IV; Conversion of 1,2,4-triazine N4-oxides to chloro- and chloromethyl-l,2,4-triazines with POCI4. J. Korean Chem. Soc. 1993. Vol. 37. №. 1. P. 162-164.

65. Кожевников, Д. H.; Ковалев, И. С.; Русинов, В. Л.; Чупахин, О. Н. ShN реакции N-оксидов 1,2,4-триазинов, пиридазинов и птеридинов с тиофенолами. Изв. АН. Сер. Хим. 2001. № 6. Р. 1024-1026.

66. Kovalev, I. S.; Kozhevnikov, D. N.; Rusinov, V. L.; Chupakhin, O. N. Direct introduction of indoles into 2-aminopyrazine 1-oxides. Mendeleev Commun. 2000. Vol. 10. P. 229-230.

67. Русинов, В. Л.; Кожевников, Д. Н.; Ковалев, И. С.; Чупахин, О. Н.; Александров, Г. Г.Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. IV. ShN реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов в условиях ацилирования. ЖОрХ2000. Том 36. № 7. С. 1081-1090.

68. NeunhoefFer, H. and Bohnisch, V. Zur synthese von 1.2.4-triazinen VI die synthese 6-substituierter 1.2.4-triazine Tetrahedron Lett. 1973. Vol. 14. P. 1429-1432.

69. Kozhevnikov, D. N.; Prokhorov, A. M.; Rusinov, V. L.; Chupakhin, O. N. Лм/o-aromatization of the CTH-adducts of l,2,4-triazine-4-oxides with carbanions in reactions of nucleophilic substitution of hydrogen. Mendeleev Comm. 2000. P. 227-228.

70. Кожевников, Д. H.; Ковалев, И. Н.; Прохоров, А. М.; Русинов, В. Л; Чупахин, О. Н. Реакции Sn11 пиразин- 1-оксидов и 1,2,4-триазин-4-оксидов с СН-активными соединениями. Изв. АН. Сер. Хим. 2003. № 7.С. 1504-1510.

71. Chupakhin, О. N.; Rusinov, V. L.; Ulomsky, . Е. N.; Kozhevnikov, D. N. Nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of l,2,4-triazine-4-oxides with cyanides. Mendeleev Comm.1.1997. Vol. 7. P. 66-67.

72. Прохоров, А. М; Кожевников, Д. Н.; Русинов, В. Л.; Чупахин, О. Н. Цианамид в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с 6-арилпиримидин-1 -оксидами. Изв. АН. Сер. Хим. 2003. С. 1195-1197.

73. Кожевников, В. Н.; Прохоров, А. М.; Кожевников, Д. Н.; Русинов, В. Л.; Чупахин, О. Н. Нуклеофильное замещение водорода при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианамидом. Изв. АН. Сер. Хим. 2000. С. 1128-1130.

74. Azev, Yu. A.; NeunhoefFer, Н. and Shorshnev, S. V. Nucleophilic substitution of hydrogen in 3,6-diphenyl-l,2,4-triazine 4-oxide. Mendeleev Comm. 1996. Vol. 6. P. 116-118.

75. Kolarik, Z.; Mullich U.; Gassner, F. Selective extraction of Am (III) over Eu (III) by 2,6-ditriazolyl- and 2,6-ditriazinylpyridines. Solv. Extr. IonExch. 1999. Vol. 17. P. 23.

76. Pabst, G R.; Schmid, K.; Sauer, J. A new and simple 'LEGO' system for the synthesis of branched oligopyridines. Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39(37). P. 6691-6694.

77. Sauer, J.; Heldmann, D.K.; Pabst, G.R. From 1,2,4-triazines and tributyl(ethynyl)tin to ttannylated bi- and terpyridines: the cycloaddition pathway. Eur. J. Org. Chem. 1999. P. 313-321.

78. Lalesari, I.; Shafiee, A.; Yalpani, M. Selective Synthesis of 5- or 6-phenyl-3-alkylamino-av-triazines. J. Heterocyclic Chem. 1971. Vol. 8. P. 689-691.

79. Русинов, В. Л.; Кожевников, Д. Н.; Уломский, Е. Н.; Чупахин, О. Н.; Александров, Г. Г.; Нойнхоффер, Г. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. I. Прямое введение индолов в 1,2,4-триазин-4-оксиды. ЖОрХ. 1998. Vol. 34. С. 429.

80. Rykowski, A.; Wolinska, E. Ring opening and ring closure reactions of 1,2,4-triazines with carbon nucleophiles: A novel route to functionalized 3-aminopyridazines. Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. P. 5795-5796.

81. Rusinov, V. L.; Chupakhin, O. N.; van der Plas, H. C. Transformatins of nitropyrimidines by action of C-nucleophiles. Heterocycles. 1995. Vol. 40 P. 441.

82. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений. Москва. 1995.

83. Rykowski, A.; Wolinska, Е. Ring opening and ring closure reactions of 1,2,4-triazines with carbon nucleophiles: A novel route to functionalized 3-aminopyridazines. Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. P. 5795-5796.

84. Чупахин O.H.; Кожевников B.H.; Кожевников Д.Н.; Русинов В.Л. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. П. Региоспецифичность при аминировании 1,2,4-триазин-4-оксидов. ЖОрХТом 34. № 3. 1998. С. 418-422.