Азаиндолизины. Синтез, химические свойства, биологическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

УЛОМСКИЙ Евгений Нарциссович

АЗАИНДОЛИЗИНЫ. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

ЕКАТЕРИНБУРГ

2003

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета - УПИ

Научные консультанты: доктор химических наук, профессор

Русинов Владимир Леонидович

академик

Чупахин Олег Николаевич

Официальные оппоненты: академик

Чарушин Валерий Николаевич,

профессор, доктор химических наук действительный член АНРБ Абдрахманов Ильдус Бариевич

доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный

технический университет

Защита состоится «1» декабря 2003 г. в «15м» часов на заседании диссертационного совета Д 285.212.08 в Уральском государственном техническом университете - УПИ по адресу:

ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу:

620002, Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета университета, тел. (3432) 75-45-74.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета - УПИ.

Автореферат разослан «31» октября 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат химических наук Лес**^_Т.А Поспелова

ч^/о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Способность широкого ряда конденсированных азолоа-зинов имитировать биогенные пурины в метаболических процессах обусловлена структурным сходством этих гетероциклических систем. Включение антиметаболитов природных пуринов в биохимические процессы приводит к нарушению рада важнейших биохимических процессов и - прежде всего - синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому важнейшим направлением использования пуриновых антиметаболитов является избирательная дезорганизация биосинтеза ДНК и РНК в опухолевых и вирусзараженяых клетках. Наиболее значимые успехи современной химиотерапии в вирусологии и онкологии обусловлены применением изостеров нуклеиновых оснований и аномальных нуклеози-дов (6-меркаптопурин, видарабин, азидотимидин, ацикловир, фамцикловир и т.п.).

НО

ацикловир 6н видараоин бАс фаМцикловир

Таким образом, актуальность синтеза структурных аналогов пуринов в радах аза-индолизинов: азоло[1,5-а]пиримидинов, азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и т.п. очевидна и определяется потребностью современной медицины в эффективных противоопухолевых и противовирусных средствах. Среди азаиндолизинов - 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, имидазо[2,1-с!]-1,2,3,4-тетразинов, имидазо[1,2-а]пиразинов и ряда других азолоазинов найдены соединения с высокой противоопухолевой и противовирусной активностью.

Не менее важно было также получить данные о химическом поведении азолоазинов, содержащих мостиковый атом азота. В литературе отсутствуют систематические исследования реакционной способности индолизиновых стругаур. Изучение химических превращений позволяет также получить разнообразные функциональныепрддзводные и выявить молекулярные фрагменты, определяющие бирчкйййВ^ЙШй^^^ этк со-

Iт^т

единений. Кроме того, знание свойств азаиндолизинов дает возможность судить о возможных путях превращений лекарственных средств в организме.

Наконец, самостоятельный интерес представляет способность конденсированных молекул с мостиковым атомом азота к раскрытию под действием нуклеофилов и оснований. Традиционно реакции расщепления циклических структур считаются негативными процессами, проявления которых следует избегать. Такая точка зрения препятствует развитию способов рационального использования этого фундаментального свойства ге-тероциклов в тонком органическом синтезе. Реакции раскрытия азаиндолизинов приводят к редкому в современном органическом синтезе приему построения новых гетеро-циклов путем деструкции конденсированных молекул. Такой подход, названный в работе реконструктивной методологией построения гетероцикпов, позволяет построить азаиндолизины на основе азолов или азинов и затем разрушить циклический фрагмент, ставший ненужным. Плодотворность такого подхода продемонстрирована на примерах синтеза тетразоло[1,5-а] пиримидинов, тетразоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и их деструкции до пиримидинов и 1,2,4-триазинов.

ЦЕЛИ РАБОТЫ. Разработка методов получения, исследование реакций азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [ 1,5-а]пиримидинов и создание способов синтеза аномальных нуклео-зидов на основе этих гетероцикпов для испытания их противовирусного действия.

Исследование реакций раскрытия азаиндолизинов и использование найденных закономерностей для создания нового синтетического направления гетероциклической химии - реконструктивной методологии построения гетероциклов. Применение таких методов для создания лекарственных препаратов, содержащих пиримидиновый и 1,2,4-триазиновый циклы. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Найдены новые методы построения азаиндолизинов - изостеров пуринов - и использованы для синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом фрагменте ароматические, ^-избыточные гетероцикличекие группы.

- Разработан новый способ синтеза 1,2,4-триазоло[5,1 -<1]-1,2,4-триазинов.

- Обнаружено гидроксидезаминирование 7-аминоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов. Метод использован для получения азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

- Обнаружена и исследована изомеризация Н-адамантил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов третичными алкилами. С использованием 1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидинов и [5,1-с]-1,2,4-триазинов, содержащих изотоп в положении 1, показан межмолекулярный вариант катионотропной пере1руппировки.

- Получен новый класс аномальных ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

- Найдены новые реакции раскрытия 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов и под действием нуклеофилов. Обнаружено ре-гиоспецифичное нухлеофильное расщепление алкил-б-нитро-1,2,4-триазоло [ 1,5 -а] пиримидин-7-онов действием N-нуклеофилов, направление которой определяется строением аминов и гетероциклической молекулы. Реакция является способом для синтеза N-замещенных 1,2,4-триазолов и 2-аминопиримидинов. Предложенный механизм реакции объясняет причины региоспецифичности процессов.

- На основе установленных закономерностей раскрытия азаивдолизинов и анализа литературных сведений сформулировано представление о реконструктивной методологии построения гетероциклов разрушением азаиндолизиновых структур. Разработанный метод использован для создания нового способа синтеза 6-арил-3,5-диамино-1,2,4-триазинов и 5-арил-2,4-диаминошримидинов деструкцией тетразолотриазинов и тетразолопиримидинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработаны имеющие общий характер методы синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов иазоло[1,5-а]пиримидинов и их солей, позволяющие с высоким выходом получать соединения, содержащие как в азольном так и в ази-новом циклах широкий спектр функциональных групп, ароматические и гетероциклические фрагменты.

Синтезированные аммониевые, диалкиламмониевые и триалкиламмопиевые соли азаиндолизинов, проявили высокую антивирусную, а также нейропсихотропную активность при низкой токсичности. Полученные аномальные нуклеозиды на основе 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинонови 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинонов также проявили высокую противовирусную активность.

С использованием методологии реконструктивной методологии построения гетероциклов разработаны новые способы получения 6-арил(или гетерил)-3,5-диамино-1,2,4-триазинов, включая противоэпилептический препарат «ламотриджин» (3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин), а также 5-арил-2,4-диаминопирими-дины - аналоги препарата «супратриджин». Работа выполнялась при поддержке грантами РФФИ 99-0332823,01-03-96443,01-03-965530,02-03-32653, гранта CDRF «Перспективные материалы» (REC 005).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы докладывались на Всесоюзной конференции «Ароматическое нукпеофильное замещение» (Новосибирск, 1989), V-ой Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), 17-th International Congress on Heterocyclic Chemistry (Antverp, 1993), симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), 11 -th International

Conference on Organic Synthesis (Amsterdam, 1996), 17-th International Colloquium on Heterocyclyc Chemistry (Regensburg, 1996), ХШ-ой Уральской конференции по спектроскопии (Заречный, 1997), 16-th International Congress of Heterocyclyc Chemistry (Bozeman, 1997), International Memorial I. Postovsky Conference (Екатеринбург, 1998), 12-th International Conference on Organic Synthesis (Venezia, 1998), International Conference on natural products and physiologically active substances (Новосибирск, 1998), XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Rouen, 1998), 13th International Conference on Organic Synthesis (Warsaw, 2000), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетеро-циклов памяти А.Н. Коста (Суздаль 2000).

ПУБЛИКАЦИИ. Содержание работы отражено в 23 статьях, 8 авторских свидетельствах и патентах, 19 тезисах докладов.

ОБЪЕМ И СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 308 страницах машинописного текста, включая введение, 7 глав, выводы, список литературы на 256 наименований, 57 таблиц, 21 рисунков.

1. Синтез азолотриазииов и азолопиримидипов 1.1. Синтез азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов

В качестве основного метода синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов(1,П) использовано азосочетание солей азолил-5-диазония (П1) с СН-активными эфирами (IV) или нитрилами (V) с последующей циклизацией азолилгидразонов (VI,VII). Такой способ является наиболее общим, поскольку позволяет получить широкий ряд разнообразных функциональных групп в азольном и триазиновом фрагментах молекулы.

В соответствии со схемой 1 получены азолотриазины (1-3), содержащие в качестве фрагмента Y пиридил-2, пиридиний-1, бензимидазолил-2.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

(III)

(2а-г,к) (3.1а-г,3.2а-в,3.3а-г,к) (1.1а-г,1.2а-в,1.3а-г,к)

1.1-4.1: Y = L2~4J: Y = "АЗ cT 13~4'3: Y = ~~"00

a) W = CH, 6) W = СМе, в) W = CSMe, r) W = N, к) X = CC02Et, W = CH.

Метод, однако, имеет свои ограничения. Использование сложных эфиров и нитрилов (IV, V) с низкой СН-кислотностью не позволяет получить гидразоны типа (VI, VII). Таким образом, получение азолотриазинонов типа (1), содержащих в качестве фратента Y алкильные, арильные и я-избыточные гетарильные группы, представляется нереализуемой задачей в рамках предложенной схемы. Нами была разработана модификация общей схемы, позволяющая осуществить синтез таких соединений.

Реакционную способность азосоставляющих удалось повысить введением элек-троноакцепторных ацильных или этоксикарбонильных групп (L). В условиях реакции азосочетания активированные сложные эфиры (5.4,5.5) и нитрилы (4.4,4.6-4.11) легко реагируют с солями азолилдиазония, одновременно теряя группу L. Таким образом были с высокими выходами получены гидразоны (3,7) и азолотриазины (1,6).

(3.4а-г,3.5а,в,г,3.6а,г,3.7а,г, (1.4а-г,1.5а,в,г,1.6а,г,1-7а,г, З.ва.в.г.З.Эа.З.Юа-г) 1.8а,в,г,1.9а,1.10а-г)

Ь = С(0)0Е1, С(0)Н, С(0)Ме; 1.4,3.4,6.4.1,7.4.1: У = РЬ, 1.5,3.5: У = 4-С1-С6Н4> 1.6,3.6: У = 2,4-С12-СбН4,1.7,3.7: У = г.З-СЬ-СбЩ, 1.83.8: У = 3,5-(СРз)2СбНз, 1.9,3.9: У = 2,3,5-С1з-С«Н2, 1.10,3.10: У = ТЬ-2; 6.11.1, 7.11: У = С«Р5, а)Х = Ы^ = СН,б)Х = К,\У = СМе,в)Х = :М,\У = С8Ме,г)Х = ЧУ = Н.

Такое направленное применение реакции Яппа-Клингеманна позволило существенно расширить возможности схемы синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов.

Репрезентативный ряд соединений, необходимых для биологических испытаний, был осуществлен получен синтезом азолотриазинов, содержащих нитро- и этоксикарбо-нильную группы в азиновом фрагменте (табл. 1).

(5.12,5.13) о

(26 в Д-^Ч* №гС°3 (6.12.1Д-3,

2 6.13.16,в,д-м

5.12,6.12.1: У = Ш2,5.13,6.13.1: У = С(0)0Е1; б)Х = К = Ме, в) X = И, = ЙМе, д) X = N. Я1 = БЕ^ е)Х = Ы, Я1 = ЭРг, ж) X = N. Я1 = в-г-Рг, з) X = N. Я1 = ЭВи, и) X = N. Я1 = Ег, к) X = СС(0)0Е1, Я1 = Н, л) X = ССЫ, Я1 = Н, м) X = СШ2, Я1 = Н.

Таблица 1

Общие выходы некоторых синтезированных азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов

(№) X У Выходы, %

1.1 N 2-Ру 58 (а), 63 (б), 67 (в), 70 (г)

1.2 N 1-Ру+ 45 (а), 54 (б), 49 (в)

1.3 N бензимидазолил-2 76 (а), 64 (б), 68 (в), 74 (г), 63 (к)

1.4 N РЬ 72 (а), 62 (б), 76 (в), 69 (г)

1.10 N ТЬ-2 56 (а), 62 (б), 54 (в), 45 (г)

6.4.1 N РЬ 62 (а), 64 (б), 58 (в), 49 (г)

6.12.1 N N02 54 (д), 52 (е), 63 (ж), 58(з)

6.13.1 N сссда 59 (б), 53 (в), 54 (д), 62 (е), 60 (ж), 67 (з)

СН СС02Е1 69 (к), 63 (л), 66 (м)

С целью разработки новых методов синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов нами была исследована реакция гидроксидезаминирования 7-аминоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов (табл. 2). Этот синтетический прием оказался удобным для получения азолот-риазинонов (6.1.2, 6.3.2,6.4.2, 6.6.2, 6.7.2,6.10.2) из соответствующих гетариламинов (1.1,1.3,1.4,1.6,1.7,1.10), содержащих в положении 6 ароматические и гетероциклические фрагменты.

(1.1а,1.3а,в,к, Н20, Н* ,

1.4а, 1.6а, 1С-4 Т I Я—Р Т У 6.4

1.7а, 1.10а,б) Уг^^ 67

Н

1.2а,в.3.2а,в,к, .2а, 6.6.2а, ,2а,6.10.2а,б)

1.1,6.1.2: У = Ру-2,1.3,6.3.2: У = бензимидазолил-2,1.4,6.4.2: У = РЬ, 1.6,6.6.2: У = 2,4-С12-С6Н4,1.7,6.7.2: У = 2,3-С12-С6Н4,1.10,6.10.2: У = ТЬ-2; а) Х=И, Я1=Н; б) Х=Ы, в) Х=И, Я^ЭМе; к) Х=СС02Е1, 11'=Н;

Таблица 2

Выходы азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов

№ X Y Выход, %

6.1.2 N Ру-2 62(a)

6.3.2 N бензимидазолил-2 68 (а), 75 (в),

CCOjEt бензимидазолил-2 73 (к)

6.4.2 N Ph 73(a)

6.6.2 N 2,4-С12-СбН4 78(a)

6.72 N 2,3-С12-С6Н4 63(a)

6.10.2 N ТЪ-2 54 (а), 64 (б)

Эта процедура позволяет существенно расширить ряд азолотриазинонов, поскольку в ряде случаев СН-активные нитрилы более доступны, чем соответствующие сложные эфиры. Своеобразный вариант гидролитического дезаминирования в азолотриазинах реализован при термической конденсацией 7-амино-6-этоксикарбонил-азоло[5,1-с]-1,2,4-триазюгов (1.13) с дигидрохлоридом ор/яо-фенилендиамина.

a) X=N, R*=H; б) X=N, R1=Me; в) X=N, R'=SMe; к) X=CC02Et, R'=H.

Полученные таким способом гетероциклические ансамбли (6-3.2) полностью идентичны соединениям, полученным гидролизом аминобензимидазолилазолотриазинов (1.13) способом, описанным выше. Способ удобен для получения бензимидазолилпроиз-водных азолотриазинов. Реакция аминопиразолотриазина (6.3.2к) с орто-фенилендиамином описана ранее (Kurasawa Y., Okamoto Y., Takada A. J. HeterocycL Chem., 1987, vol 24, p. 1799) и продукту реакции присвоена тетрациклическая структура (8). Однако нами, на основании данных ИК, *Н ЯМР спектроскопии и встречного синтеза, установлена ошибочность такого вывода. Неправильная интерпретация спектральных данных как раз обусловлена неучтенной возможностью гидроксидезаминирования. 1.2. Синтез 1,2,4-триазоло[5,1-<1]-1,2,4-триазин-7-онов

Репрезентативный ряд азаиндолизиновых структур для противовирусного тестирования был нами дополнен 1,2,4-триазоло[4,3-с1]-1,2,4-триазинов (9). В этом случае наиболее рациональной оказалась надстройка азольного цикла к азиновому. Так, аддукга

(12), легко получаемые реакцией арилгидразидов (10) с 6-арил-1,2,4-триазин-3-онами (11), в процессе окисления нитробензолом или пермангаяатом калия не только цикли-зуются в 1,2,4-триазоло[4,3-<1]-1,2,4-триазины, но и переживают перегруппировку Дим-рота, превращаясь в 1,2,4-триазоло[5,1 -с!]-1,2,4-триазин-7-оны (9). Структура соединений (9) установлена на основании данных спектроскопии ЯМР и рентгеноструктурного анализа для (9а).

нов (9), являющихся структурными аналогами природных пуринов - гипоксантина и гуанина.

13. Синтез азоло[1,5-а]пиримидинов

Исходя из 3-аминоазолов (13) и эфиров 3-этоксиакриловых кислот получены азо-ло[1,5-а]пиримидин-7-оны (6.15.2-6.21.2), а при участии формилацетонитрилов синтезированы 7-аминоазоло[1,5-а]пиримидины (1,15-1.19).

1.18а-г,1.19а,б,г,к) 6.19.2а,б,к,6.20.2д-к,6.21.2д,к)

1.15,6.15.2: У=РЬ; 1.16,6.16.2: У=4-С1-СбН4; 1.17,6.17.2: У=2,4-С12-С6Н3; 1.18,6.18.2: У=2,3-С12-СбН3; 1.19,6.19.2: У=ТЪ-2; 6.20.2: У=Ш2,; 6.21.2: У=С02Е1; а)Х = Н W = CH,б)X = N,W = CMe,в)X = N,W = CSMe, г)Х = \У = М, д)X = N. W = СБЕ!, ж)Х=КД = СБ+Рг, з)Х = К^ = СЯВи, к) X = СС02Е1, = СН.

Гидроксидезаминирование в ряду азолопиримидинов протекает труднее, чем в в более элезстроноакцепторных азолотриазинах (табл. 3), однако и его можно использовать в качестве доступного метода синтеза азолопиримидинов (6.15.2-6.19.2). МН,

(1.15а-в, 1.16а,г, 1.17а, 1.18а-в, 1.19а,б)

(б.15.2а-в,б.16.2а,г,

6.17.2а,6.18.2а-в,б. 19.2а,6)

1.15, 6.15.2: У=РЬ; 1.16,6.16.2: У=4-С1-СбН4; 1.17,6.17.2: У=2,4-С12-С6Н3; 1.18, 6.18.2: У=2,3-СЬ-СбН3; 1.19,6.19.2: У=1Ъ-2; а) X = N. Я1 = СН, б) X = N. Я1 = СМе, в) X = N. Я1 = СвМе,

Таблица 3

(№) У Выходы, % *

1.15 РЬ 72 (а), 66 (б), 76 (в), 64 (г)

1.16 У=4-С1-СбН4 59 (а), 68 (г)

1.17: 2,4-С1гСбН3 72 (а), 82 (г)

1.18 2,3-СЬ-СбНз 68 (а), 62 (б), 81 (в), 79 (г)

1.19 ТЬ-2 74 (а), 81 (б), 76 (г)

6.15.2 РЬ 67 Г341 (а), 64 Г381 (б), 76 Г301 (в)

6.16.2 У=4-С1-СбН4 72 Г231 (а)

6.17.2: 2,4-С12-СбН3 63Г28](а)

6.18.2 2,3-С12-СбН3 71Г341(а),75Г241(б)

6.19.2 ТЬ-2 54 [32] (а), 60 Г291 (б)

При использовании фторированных р-дикетонов в реакции с азолами (13) получены соответствующие азоло[1,5-а]пиримидины (14.22-14.26). При этом фторированный фрагмент находится в положении 7 гетероциклической системы, что установлено на основании данных спектроскопии 13С ЯМР и рентгено-структурного анализа.

..+ _ р

(13а-в,к,н,о,п) 0 9 ?

13а-в,к,н,о,п) 9 ? Т

\=^„„, 25-85%

Р^у/ г __ п1// , , (14.22а,в, 14.23В,

25-85% 14-24а"в'к'н'0>п>

14.25а,в,к, 14.26о)

14.22: Яр=СРз, Я=Ме; 14.23: ЯР=СР3, Я= СР3; 14.24: Яр= СР3, Я=Р11; 14.25: СНР2, Я=РЬ; 14.26: Яр= С4Р9 , Я=Ме; а) Х=К К1=Н; б) Х=Ы, Я'=Ме; в) Х=И, Я^Ме; к) Х=СС02Е1, Я'=Н; н) Х=СН, Я-Н; о) Х=СН, Я'=Ме; ц) Х=СВг, Я'=Ме

* в квадратных скобках указаны выходы соединений, полученных гидроксидезаминированием

1.4. Синтез изотопмеченых 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов

Установление способа соединения циклов в синтезированных триазолопиримиди-нах и триазолотриазинах является самостоятельной проблемой, поскольку используемые способы синтеза предполагают принципиальную возможность четырех способов анне-лирования азольного и азинового циклов для триазолопиримидинов (формы А-Г) и двух - для азолотриазинов (А-Б).

о2

(6.20.2а)

(А*) Н (Б) Н

I ^ 1>Г ---о

(В) н О (П н

®иУ°!<в',2'2а)

н" <Б>

Определение истинной структуры синтезированных соединений (6.12.2, 6.20.2) осуществлено синтезом изотопномеченых образцов на основе 5-амино-1,2,4-триазола (14а*), содержащего в положении 2 метку ("И с содержанием 87 %), а также - соединений (6.12.2а*) и (6.20.2а*) на его основе. 5-Амино-2-151<Г-1,2,4-триазол (14а*) был получен из гуанидина по схеме, приведенной ниже. Таким образом, положение изотопной метки в аминотриазоле предопределено избранным методом синтеза. Наличие атома подтверждено методом масс-спектрометрии (Д/Г 85) и проявлением резонансного сигнала атома в спектре *Н ЯМР в виде дублета (5=7,26м. д., 2/нз-Ы1=15,87 Гц).

N14,

К«ЫО,

0,1вМ

X

нкгт

гп МеС02Н

н215м-^н нсо2н

Н

ын,

(14а*) 2

Расположение атома в структурах (6.20.2»*) А и Б таково, что изотопная метка соседствует с тремя С-атомами, а в формах В и Г - лишь с двумя. На основании данных спектроскопии 13С ЯМР для триазолопиримидина (6.20.2а*) установлено, что в спин-спиновое взаимодействие с изотопом вступают три С-атома, причем лишь один из них соединен с водородом ('^с-н= 167 Гц). Следовательно, истинной является структура (6.20.2а* А). Таким же образом, на основании данных спектроскопии 13С ЯМР для соединения (6.12.2а*) показано, что для атома С(7) наблюдается дополнительное дублетное расщепление, вызванное спин-спиновым взаимодействием с атомом 15Ы, (5=143,96 м. д., 2Лс7-ш=3,6 Гц). Это подтверждает правильность строения синтезированных соединений (6.12.2а), как 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов (6.12.2а А). Приведенные примеры

показывают эффективность использования изотопной метки 15]Ч в качестве общего метода для установления строения конденсированных гетероциклических молекул. Кроме того, синтезированные соединения (6.12.2а*, 6.20.2а*) могут быть использованы для выявления особенностей химического поведения исследуемых гегероциклов, установления строения продуктов их превращений, а также при выяснении их трансформаций в организме.

1.5. Синтез солей азоло[5,1-с]-1Д,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов

Уже в начале исследований противовирусного действия азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов было установлено, что их активность зависит от природы противоиона. Так, калиевые соли не проявили противовирусное действие, в противоположность натриевым солям. Поэтому нами был предпринят синтез разнообразных солевых форм азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов с участием ионов металлов, а также - разнообразных аммонийных катионов.

Исследуемые азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазины и азоло [ 1,5-а]пиримидины являются кислотами средней силы (рКа 1,0+2,4) и потому натриевые соли (6.12.1, 6.13.1, 6.20.1, 6.27.1) вступают в обменные реакции с хлоридом лития и нитратом серебра, образуя литиевые (6.12.3,6.13.3,6.27.3) и серебряные (6.12.4,6.20.4,6.27.4) соли.

LiCI или

*.3: М = Li, 6.*.4: М = Ад)

Na* м+

(6.12.1а-в, 6.13.1а,в, (6.12.3а-в, 6.13.3а,в,6.27.3а,в,

6.20.1а,в, 6.27.1а) 6.12.4а,6.20.4а,в,6.27.4а)

6.12.3,6.12.4: Y=N02, Z=N, 6.13.3: Y=C02Et, Z=N, 6.20.4: Y=N02) Z = CH, 6.27.3,6.27.4: Y = N02, Z = CMe; a) R'=H; 6) R1=Me; в) R'=SMe.

При взаимодействии азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов (6.12.2,6.13.2) и азоло [1,5-а] пиримидин-7-онов (6.20.2,6.27.2,6.28.2) с первичными, вторичными и третичными аминами легко и с высоким выходом ( 80-95 %) получены разнообразные аммониевые соли.

R2-ÍK-R4

if

(6.12.2а-в,и-о, 6.13.2а-в, 6.20.2а-в,6.21.2а-в,к,м, 6.27.2а-в,6.28.2а-в)

(6.12.5а-в, 6.12.6а-в,и-м, 6.12.7а,в, 6.12.8а-в, и-о, 6.12.9а-в, 6.12.10а-в, 6.12.11а,в, 6.12.12а,в,6.12.13а-в, 6.12.14а,в, 6.12.15в, 6.12.16а, 6.12.17а-в, 6.12.18а-в, 6.12.19а-в, 6.13.13а-в, 6.20.8а-в,и-о, 6.20.17а-в, 6.21.5а-в, 6.21.13а-в, 6.27.5а-в, 6.27.6а, 6.27.8а-в,и-о, 6.27.17а-в, 6.27.13а-в, 6.27.14а,в, 6.27.16а, 6.27.17а-в, 6.27.19а-в, 6.28.8а-в, 6.28.10а, 6.28.13а-в, 6.28.17а, 6.27.18а-в, 6.28.19а)

6.12.*, Y = N02, Z = N, 6.13.*, Y = CChEt, Z = N,6.20.*, Y = N02, Z = CH, 6.21.*, Y = C02Et, Z = CH; 6.27.*,Y = N02, Z = CMe, 6.28.*, Y = N02, Z = CCF3,

R2R3R4NH: *.*.5 -NHt, 6 - MeNH3> 7 - n- СпНвШз, 8 - $^NH3,9 -

10 - ((>н2 ,11 - CH2(C02H)NH3,12 - MeS(CH2)2-CH(C02H)NH3,

13 - HO(CH2)2NH3,14 - C(NH2)3,15 - 4-H2NS02C6H4NH3,16 - Me2NH2, 17 - (HO(CH2)2)2NH3,18 - EtjNH, 19 - (НО(СН2ЩШ; a) X=N, R1 = H; б) X = N, R1 = Me, в) X = N, R1 = SMe, к) X = CC02Et, Rl = H, m) X = CN02, R1 = H, o) X=CH, R1 = Me.

Крометого, 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (6.12.1,6.12.2) легко образу-

ют соли с пиридином, тетрабутил аммонием.

его производными, хинолином, а также холином и

(6.12.2а-в)

(6.12.20,6.12.21,6.12.22,6.12.23,6 .12.24,6.12.25а-в)

(6.12.26а-в, 6.12.27а)

R2—N—R4

¡: (Me)3N+-(CH2)2-OH Cl или (C4H9)4N*Br jf

R^R'NH : 6.12.20-{^H , 6.12.21 ^HO^-QslH, 6.1Z22^ QvlH 6.12.23-0JH ,6.12.24- \_КМ(Э ,6.12.25-

C02H nw2o ù

6.12.26 - (НО(СН2ЩШе3,6.12.27 - N(C4H9)4 ; a) R1 = H; 6) R1 = Me, в) R1 = SMe.

НО,С

Оказалось возможным также получение солей с участием азолоазинов па основе полимеров, таких как поливинилпиридин и хитозан. Если в первом случае для получения солей (6.12.28,6.13.28,6.27.28) наиболее приемлемым оказалось использование по-ливинилпиридина в виде свободного основания, то хитозан был использован в виде гидрохлорида в реакции с натриевыми солями (6.12.1,6.27.29).

-обе

н

поливинил-пиридин

(6.12.2а-в,к,6.13.2а,6.27.2а-в)

(6.12.28а-в,к, 6.13.28а, 6.27.28а-в)

хитозана

гидрохлорид

№

(6.12.1а-в,к, 6.27.1а-в) (6.12.29а-в,к; 6.27.29а-в)

6.12.28,6.12.29: ¥=N02,1 6.13.28: У= С02Е1, Ъ

6.27.28,6.27.29: У=1\ГО2, Ъ = СМе, а) Х=1Ч, Я1 = Н;

б) X = N. Я1 = Ме, в) X = N. Я1 = БМе, к) X = ССОзЕ^ И1 = Н

1.6. Синтез 6-аминоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов

При исследовании основных направлений метаболизма 6-нитроазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов установлено*, что первым превращением этих соединений является восстановление нитрогруппы до амина. Поэтому разработка метода получения соответствующих аминов оказалась важной задачей в процессе поиска биологически активных азаиндолизинов. Удобный способ синтеза азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и азоло [1,5-а]пиримидинов, содержащих аминогруппу в азиновом цикле (15.2,15.3,15.27), заключается в восстановлении нитропроизводных (6.12.2,6.20.2,6.27.2). В качестве восстановителя наиболее целесообразно использование дитионита натрия. Выход продуктов восстановления варьирует в диапазоне 45-70 %.

исследования проведены в ГНЦ Антибиотиков д.х.н. С.Е. Есиповым

R

-NO.

2 Na2S204

NH2

H

(6.12.2а-в,к,6.20.2а-в, 6.27.2а-в)

(15.12а-в,к,15.20а-в, 15.27а-в)

6.12 J, 15.12: Z =N, 6.20.2,15.20: Z =CH, 6.27.2,15.27: Z = CMe; a) X=N, R1 - H; б) X = N, R1 = Me, b)X=N,R' = SMe.

Таким образом, в результате разработки методов синтеза азолотриазинов и азо-

лопиримидинов получен широкий ряд конденсированных структур, содержащих в качестве азола пиразольный, 1,2,4-триазольный и тетразольный фрагменты, имеющих в азиновом цикле разнообразные алифатические, ароматические, гетероциклические фрагменты, этоксикарбонильную, нитро- и аминогруппы. 2. Алкилированне 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов

Алкилирование азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов (6.4,6.12,6.13)и 1,2,4-триазоло [1,5-а]пиримидин-7-онов (6.20,6.21,6.27,6.28) представляет интерес с нескольких точек зрения. Эта реакция, кроме изучения реакционной способности многоцентровой молекулярной структуры, является удобной моделью, предваряющей синтез аномальных нуклеозидов: здесь можно легко установить количество образующихся изомеров, их строение и соотношение. В то же время, алкилирование азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и 1,2,4-триазоло [1,5-а]пиримидин-7-онов является еще одним способом модификации исследуемых соединений с целью создания биологически активных соединений.

2.1. Синтез N-алкилированных азоло[5,1-с]-1,2,4-трназинов в [1,5-а]пиримидинов

В результате алкилирования натриевых солей пиразоло[1,5-а]пиримидинов (6.20.2, 6.21.2,6.27.2,6.28.2 вдн) и пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов (6.4.2,6.12.2,6.13.2 кда) образуются продукты, для которых на основании данных 'Н, 13С ЯМР и ИК-спектроскопии установлено строение 2-К'-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и 2-R1-пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов (16). В качестве алкилирующих реагентов (R2-L) могут быть использованы бромалканы, иодалканы и алкилтозилаты (L=Br, I, Tos). Реакционная способность хлорпроизводных в подавляющем большинстве случаев оказалась неудовлетворительной для практического использования. Кроме натрия в качестве противоио-на (Nf) могут быть использованы катионы калия или тетрабутиламмония. Наиболее подходящими растворителями оказались ДМСО, ДМФА, ацетонитрил: в этом случае реакция идет наиболее полно.

R—L

48-83 % NaT £

(6.4.1о,6.12.1к,л,н,о, 6.13.10,6.20.1k,о,6.21.1k,6. 27.1k, h,o, 6.28.1k)

(16.4.10,16.4.20,16.4.10O, 16.12.1к,л,н,16.12.2k,л,н, 16.12.3k,16.12.4k,16.12.5H, 16.12.6o.16.12.7o, 16.12.8k, o, y 16.12.9k,H.o, 16.12.10k,о, 16.13.1o, 16.13.2o,16.13.10o, 16.20.1 k,o, 16.20.2k,o,1 6.20.7O, 16.20.8O,16.20.9O,16.20.10O, 16.21.1k,16.21.2k,16.21.7k, 16.21.8k,16.21.9k,16.21.10k, 16.27.1 к,н, о, 1 6.27.2k,н,o,16.27.3o, 16.27.5O,16.27.6O, 16.27.9k,o, 16.27.1 0k,o, 16.28.1 к, 1 6.28.2k, 16.289k, 16.28. 10k)

16.4.*: Y = Ph, Z = N, 16.12.*: Y = N02, Z = N, 16.13.*: Y = C02Et, Z = N, 16.20.*: Y = N02, Z = CH, 16.21.*: Y- C02Et, Z = CH, 16.27.*: Y = N02, Z = CMe, 16.28.*: Y = N02,Z = CCF3,

Г: *А1: - Ме, 2: - Е^ 3: - л-Рг, 4: - /-Рг, 5: -и-Ви, 6: - л- С5Ни, 7 - п- С6Н13, 8 - СН2РЬ, 9 - Я2 = л- С12Н2з, 10 - СН2=СН-СН2,

к) X = СС02Е1, Я1 = Н, л) X = ССИ, Я1 = Н, н) ХСН, Я1 = Н, о) ХСН, Я1 = Ме. Алкилирование солей 2-Я'-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов (6.20.2,6.21.2, 6.27.2, 6.28.2а-в, X = 14) и 2-Я1-1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов (6.4.2, 6.12.2, 6.13.2а-в, X = N5 приводит, в общем случае, к образованию двух изомеров, которые представляют собой продукты присоединения к атому N(4) (16) или к атому N(3) (17).

•СО

М+

(6.12.1а-в,6.13.1а,в 6.20.1а,в,6.21.1а, 6.4.1а-в,6.27.1а, 6.28.1а-в)

(17.12.1a-B.17.12.2a-B, 17.20.1а,17.20.2а-в, 17.20.9а,в,17.20.10а, 17.21.1а,17.21.9а, 17.27.1 а-в,17.27.2а-в, 17.27.5a.17.27.6a, 17.27.9а,17.27.10а, 17.28.1а, 17.28.2а)

(16.4.1 а, 16.4.2а-в, 16.4.10а, 16.12.1 а-в, 16.12.2а-в,16.12.3а-в,16.12.4а-в, 16.12.5а,16.12.6а,16.12.7а,16.12.8а, 16.12.9а-в,16.12.10а-в,16.13.1а-в, 16.13.2а-в,16.13.10а,16.20.1а-в, 16.20.2а-в, 16.20.7а, 16.20.8а, 16.20.9а-в,16.20.10а,16.21.1а, 16.21.2а,16.21.76,16.27.1а)

17.12* - Y = N02, Z = N, 17.20.* - Y = N02, Z = CH, 17.21.* - Y = C(0)0Et, Z = N,

17^7.* Y = N02,Z = CMe, 17.28.* Y = N02, Z = CCF3,

Я2 : *.*.l: - Me, 2: - Et, 3: - n-Pr, 4: - i-Pr, 5: -л-Ви, 6: - n- C5Hn,

7 - n- СбНи, 8 - л- CgH17,9 - Я2 = n- СцНи, 10 - CH2=CH-CH2,

a) X=N, Я1 = H; б) X = N, Я1 = Ме, в) X = N, R1 = SMe

Характеристическим признаком, позволяющим отличать полученные соединения

от остальных возможных изомеров, является спин-спиновое взаимодействие атома Сра)

с а-протонами алкильного фрагмента (Ы-СН) в спектрах 13С ЯМР. Для идентификации продуктов алкилирования по атому N(4) в большинстве случаев вполне достаточно информации, полученной из спектров 13С ЯМР, записанных без подавления ССВ С-Н, где положение фрагмента Я2 обнаруживается по дополнительному ССВ ^сенвд- Кроме того, положение резонансных сигналов протонов, принадлежащих груше Я1 и алкильному фрагменту М-СН в спектре 'Н ЯМР, однозначно определяется положением алкильного остатка.

Влияние таких факторов, как природа растворителя, структура азолоа-зинов и алкилирующих реагентов на соотношение образующихся изомеров и полноту протекания реакции неодинаково. Так, использование натриевых, калиевых, триэтилам-монийных солей не меняет соотношение изомеров, тогда как при алкилирования тетра-бутиламмонийных солей образуются преимущественно продукты присоединения алкильного фрагмента к атому N(4). Соотношение изомеров определяется структурой гете-роцикла, природой растворителя и в незначительной степени - природой алкилирующе-го реагента.

В спиртах реакция протекает медленно и соотношение продуктов наиболее однородно (см. табл. 4). Реакции гетероциклических солей в ДМСО или ДМФА протекают наиболее быстро, полно и региоселективно. Основными продуктами алкилирования триазолотриазинов (б. 12,6.13) являются 2-Я'-4-Яг-1 >2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазины (16.12,6.13). Направление реакции в ряду 2-Я'-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов (6.20,6.21,6.27,6.28) определяется доступностью реакционного центра: соседство функциональной труппы с ^атомом понижает долю соответствующего изомера (см. табл. 4). Присутствие заместителей в положениях 2 и 5 триазолопиримидинов снижает их реакционную способность и при использовании алкилирующих реагентов с объемной группой Я3 реакция может не пойти совсем. Тем не менее, для триазолопиримидинов более предпочтительным являются продукты алкилирования азольного цикла.

Таблица 4

Региоселективность алкилирования гетероциклических солей в ДМСО

№ И1 Ъ У К2 соотношение продуктов, %

N(31

6.12.1а Н N N02 Ме 90 10

6.12.16 Ме N N02 Ме 95 5

6.13.1а Н N С0гЕ1 Е1 100 -

6.13.16 Ме N С02Ег Е1 100 -

Н N С1 Е1 95 5

6.20.1а Н сн N02 Ме 25 75

6.20.16 Ме сн N02 Ме 80 20

6.4.1а Н сн РИ Е1 20 80

6.27.1а н СМе N02 Е1 85 15

6.27.16 Ме СМе N02 Е1 70 30

Реакция триазолопиримидинов (6.27.1) с дигалогеналканами приводит к образо-

а) Я1 = Н; б) Я1 = Ме. Результат акшшрования бензимидазолилазолотриазина (6.3.2) зависит от природы используемого основания и количества алкилирующего агента. Так, при использовании триэтиламина происходит образование продукта (16.3.2).

а) Л1 = Н; б) Я1 = Ме.

Применение гидрида натрия в присутствии избытка этилбромида приводит к образованию продукта алкилирования триазолотриазина и бензимидазола (16.29.2). Это указывает на соизмеримую реакционную способность анионных форм обоих гетероциклических фрагментов.

2.2. Адамантилирование 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и [1,5-а]пнримидинов

Введение в молекулу азолоазинов адамантшгьного фрагмента является общепринятым и перспективным направлением создания соединений, обладающих противовирусным действием. Адамантилирование анионных форм азолотриазинов (6.12,6.13) брома-дамантаном протекает гораздо сложнее в сравнении с обычным алкилированием первичными, вторичными алкилгалогенидами и реализуется лишь при нагревании в суль-фоланс. В результате реакции образуются изомеры (16.12.11,16.13.11) и (17.12.11).

I . »VI — па, и — »1, ^улочринап,

и: М = Н, 1_ = ОН, 0М02, Р3СС02Н (О) или Н2в04

У

'г.

(16.12.11а,б, 16.13.11а,б,16.20.116, 16.21.116)

(17.12.11а,17.20.11а, 17.21.11а,17.27.11а, 17.28.11а)

*.12.*: У=К02, Ъ =Н *.13.*: У= СОгЕ^ Ъ *.20.*: У=Ш2, г = СН, *.20.*: У= СОгК, Ъ =СН, *.27.*: ¥=N02, Ъ = СМе, *.29.*: ¥=N02, г = ССР3, а) Я1 = Н; б) Я1 = Ме.

Адамантилирование 1,2,4-триазоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазинов (6.12.2,6.13.2) может

протекать также в кислой среде. Подходящими условиями для образования продуктов продуктов алкилирования (16.12.11,16.13.11) и (17.12.11) из азолотриазинов (6.12.2,6.13.2) оказалось нагревание в трифторуксусной кислоте или выдерживание в концентрированной серной кислоте. На соотношение образующихся изомеров (16.12.11) и (17.12.11) влияет природа используемой кислоты и температурные условия реакции. При -15°С соотношение (16.12.11) и (17.12.11) составляет 1:3. Повышение температуры до +20°С позволяет увеличить долю соединения (16.12.11) [(N(4)) : (N(3)) = 2:1].

Также оказалось, что выдерживание любого из изомеров (N(4)) или (N(3)), в серной кислоте, в течение 12 часов завершается получением равновесной смеси соединений (16.12.11) и (17.12.11). Преимущественное образование изомера(16.12.11) свидетельствует о большей термодинамической стабильности продуктов алкилирования триазино-вого цикла.

Обнаруженная перегруппировка адамантильного заместителя может протекать по внутримолекулярному или межмолекулярному механизму. Внутримолекулярный вариант (перенос адамантильного фрагмента внутри одной молекулы) может протекать либо как [1,3]сигматропный сдвиг, либо - посредством образования карбениевого иона и его перемещения между ^атомами одной гетероциклической молекулы. Межмолекулярный механизм предполагает перенос адамантильного заместителя от одной молекулы к другой и реализация его возможна лишь при образовании пары, состоящей из исходного ге-тероцикла и адамантилкатиона.

Проведение изомеризации адамантилпроизводного (16.12.11) (или (17.12.11)) в присутствии эквимолярного количества триазолотриазина (81*) с повышенным содержанием изотопа 15И в положении 1 (87 %) привело к образованию равновесной смеси [(6.12.2а**):(16.12.11а**):(17.12.11а**) = 3 :2:1] с выровненным изотопным составом

(43,5 %), что свидетельствует о существенном вкладе межмолекулярного переноса ада-мантильного фрагмента.

VVN

16.12.11а

-(16.12.11а**) + (17.12.11а**)

(или 17.12.11а)

(6.12.2а*) Н

Показательно, что все продукты адамантилирования триазолопиримидинов (6.20,6.21,6.27.6.28) оказались неспособными к перегруппировке адамантильного фрагмента. Это, скорее всего, свидетельствует о том, что кислотнокатализируемая изомеризация начинается стадией протонирования атома N-5, отсутствующего в азолопирими-динах. Как и при получении первичных и вторичных Ы-алкилтриазолопиримидинов и триазолотриазинов, фактором, определяющим направление большинства реакций адамантилирования является пространственная доступность реакционного центра: соседство объемного заместителя понижает реакционную способность М-атома. 2.3. Гидроксидезаминирование 4-алкил-7-аминотриазоло[5,1-е] [1,2,4] триазинов Особым приемом получения 4-алкил-6-фенилтриазоло[5,1-с][1,2,4] триазинонов (16.4) оказалось алкилирование гетариламинов (1.4).

(1.4)

C2H5Hal

(16.4.2а-в) ¿t

(20) ¿t Hal"

Установлено, что в результате реакции соли алкиламмония не образуются и, следовательно, алкилирование аминогруппы не происходит. Кроме того, для подтверждения предложенной последовательности превращений, соединение (20) в виде тетраф-торбората было получено реакцией амина (1.4) с тетрафторборатом триэтилоксония.

3. Синтез аномальных нуклеозидов 3.1. Гликозилирование

Для получения нуклеозидов на основе пуринов и пиримииднов алкилированием традиционно используют серебряные или ртутные гетероциклические соли, однако для 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и 1,2,4-триахоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов метод был модифицирован с применением натриевых и тетрабутиламмониевых солей (6.12,6.13, 6.27). Для проведения реакции наиболее удобными оказались те же условия, что и для алкилирования гетероциклических солей - нагревание реагентов в ДМФА или ДМСО.

R (17.27.12, 17.20.13,17.27.13a,6)

M*

(6.12,6.13,6.20,6.27a,6)

(16.12.12, ¿3 16.13.12, K 16.12.13,16.13.13a,6)

6.12.*, 16.12*,17.12.*: Y=N02, Z =N, 6.13.*, 16.13*,17.13.*: Y= C02Et, Z =N, 6.20.*,16.20*,17.20.*: Y=N02, Z = CH, 6.27.*,16.27*,17.27.*: Y=N02, Z = CMe; R2: *.*.12 - тетраацетялглюкозил, 13 - тетраацетилгалактозил, a) R1 = H; 6) R1 = Ме.

Реакция азолопиримидинов и азолотриазинов с ацетобромглюкозой и ацетобром-

галактозой протекает региоспецифично с образованием единственного изомера (16.12.12,16.13.12,16.12.13,16.13.13 или 17.27.12,17.27.13) исключительно в форме ß-аномера. Конфигурация аномерного С-атома установлена на основании данных 'Н ЯМР-спектроскопии: величина ССВ дублета аномерного протона (Hi>) составляет 9,1-5-9,5 Гц, что, по закономерности Карплуса, соответствует ß-конфигурации углеводного фрагмента. Следует отметить, что предпочтительность направления алкилирования гегероцик-лов остается прежней: триазолотриазины образуют продукты гликозилирования азино-вого цикла (16.12.12,16.13.12,16.12.13,16.13.13), а триазолопиримидины алкилирукггся по азольному циклу (17.27.12,17.27.13). Недостатком метода является недостаточная стабильность галогенпроизводных Сахаров и сравнительно невысокий выход целевых продуктов (12-40 %). Поэтому нами был разработан другой метод синтеза состоящий в сплавлении гетероциклов с ацетатами углеводов: оптимальным для получения нухпео-зидов с лучшими выходами (55-75 %) является сплавление азолоазинов (6) с перацили-рованными сахарами при атмосферном давлении или в вакууме при 150-200°С.

R3-OAc

R4 T Т

J

(17.27.12, 17.27.13, 17.27.14a,6)

(6.12.2, 6.13.2, (16.12.12, 16.12.13,

6.20.2, 6.27.2а,6) 16.13.12,16.13.13а,6)

6.12.*, 16.12*: У=Ш2, Ъ =4 6.13.*, 16.13*: У= С02Ег, Ъ =К 6.27.*, 17.27.*: У=И02, Ъ = СМе;

Я2: *.*.12 - тетраацетилглюкозил, 13 - тетраацетилгалактозил, 14-триацеталксилофуранозил; а) Я1 = Н; б^'=Ме. Обычно для осуществления реакции Хелфериха используют катализаторы (йод,

кислоты Льюиса), однако для синтеза гликозидов (схема 27) их использование никак ве

влияет на эффективность процесса. Региоселективность алкилирования остается прежней, в однако результате реакции получены смеси а- и р-аномеров. Наиболее удобным способом синтеза аномальных нуклеозидов оказалось взаимодействие реагентов в сухом ацетонитриле в присутствии ГМДС, ТМХС и ЗпСЦ. Использование этого метода позволило с хорошим выходом (55-60 %) получить ацилированные рибозиды (16.4.15) на основе триазолотриазинов (6.4.2).

3.2. Синтез а циклону клеозидов

Перспективным направлением получения биологически активных структурных аналогов природных нуклеозидов является синтез азотистых гетероциклов, содержащих ациклическую группу, моделирующую рибофуранозидный фрагмент. К группе ацикло-нуклеозидов, используемых в клинической практике, принадлежат наиболее эффективные противовирусные препараты, такие как ацикловир, ганцикловир, фамцикловир и проч. Синтез ацилированных ациклонуклеозидов осуществлен в условиях, характерных для алкилирования солей азолоазинов (6.12.1,6.13.1,6.20.1,6.27.1) - нагреванием в ДМФА с 4-бромбутилацетатом. Таким образом, были получены азолоазины (16.12.16,16.13.16) и (17.27.16), являющиеся аналогами препарата «фамцикловир».

Для получения аналогов препарата «ацикловир» алкилирование гетероциклических солей неприемлемо из-за нестабильности галогенпроизводного, поэтому синтез соединений (16.12.17,16.13.17,17.27.17) осуществлен с использованием более устойчивого 1,4-диацетокси-2-оксабутана.

а)Л' = Н; б)Я'=Ме.

№

(6.12.1,6.13.1, 6.20.1, 6.27.1а,б)

(16.12.16,16.13.16а,б) (17.20.16,17.27.16а,б)

6.13.2, Н

6.27^2а,б) I «3-0"С(0)Ме

ЯЗ-0-С(0)Ме

№

(17.27.18а,б)

6.12.*, 16.12*, 17.12.*: У=К02, г =М, 6.13.*, 16.13*,17.13.*: У= СОгЕ^ Ъ =Ы, 6.27.*,16.27*,17.27.*: ¥=N02, Ъ = СМе;

Я3: *А18 - Н2С=СН-СН2,19 - НС=СН-СН2; а) Я1 = Н; б) Я1 = Ме.

Применение алкоксиметиловых эфиров уксусной кислоты оказалось универсальным методом для ациклонуклеозидов на основе триазолоазинов типа (6). Так, нагревание ИН-гетероциклов (6.* Л) с аллилоксиметилацетатом или пропаргилоксиметилацета-том приводит к нуклеозидам содержащим в алкильной части терминальные кратные связи.

Взаимодействие азолопиримидинов (6.20.2,6.27.2) с эпихлоргидрином позволило получить ациклонуклеозиды, содержащие И-алкильную группу, моделирующую фрагмент (Ср-Сг-Сз-) фуранозида. Реакция протекает в мягких условиях, при нагревании в присутствии триэтиламина.

Реакция азолоазинов с эпихлоргидрином также протекает с раскрытием оксирано-вого цикла, в результате чего образуются хлоргидрины (*.*.21), представляющие интерес в качестве потенциальных алкилирующих средств. Особенностью алкшгарования оксиранами является пониженная, в сравнении с гликозолированием, региоселектив-ность реакции. Реакция приводит к образованию смеси изомеров, хотя предпочгитель-

(6.20.2, 6.27.2а,б)

(16.20.20,а,б)

(17.20.20, 17.27.20, а,б)

носгь направления реакции все же остается прежней: азолотриазины предпочтительно алкилируются по азиновому циклу, а азолопиримядины - по азольному.

3.3. Удаление защитных групп.

Удаление защитных групп, как это часто бывает в процессе синтеза аномальных нуклеозидов, в данной работе тоже оказалось непростой проблемой. В условиях кислотного катализа эту стадию нередко сопровождает дегликозилирование, а в основных -разнообразные нуклеофильные реакции. Эта стадия потребовала дополнительных исследований по выбору оптимальных условий реакции.

Наиболее легко удаляется ацильная защита в ряду аналогов фамцикловира (16.*.16,17А1б, схема 32). Соединения (16.*.22,17.*.22) образуются с хорошими выходами при суточной выдержке реагентов в метанольном растворе хлористого водорода. Для более лабильных аналогов препарата «ацикловир» - соединений (16.*.17,17.*.17) -такие условия оказались слишком жесткими. В этом случае удаление защиты идет в метаноле или этаноле при участии хлористого водорода, трифторуксусной кислоты или сульфокислот, Однако наиболее приемлемым с препаративной точки зрения оказалось использование катионообменной смолы КУ-1 в Н+ форме. Преимущество этого катализатора в сравнении с применяемыми обычно спиртовыми растворами кислот состоит в возможности отделения от реакционной массы обычным фильтрованием, причем раствор не содержит ионов Н+.

О

(16.12.16,16.13.16а,б)

(16,12,22,16.13.22а,6)

(17.27.16а,6)

(17.27.22а,б)

(16.12.17,16.13.17а,б) ку'1- , этанол

У «

(16.12.23,16.13.23а,б) О

(17.27.17а,б)

КУ-1, этанол*

НО—, Л 7 N^i U-CkJ (17.27.23а,

б)

16.12*, 17.12.*: Y=N02, Z =N, 16.13*,17.13.*: Y= COjEt, Z =N, 16.27*,17.27.*: Y=N02) Z = CMe; a) R1 = H; 6) R1 = Me.

Реакция протекает с высоким выходом (80-85 %) в этаноле при комнатной температуре в течение суток. При нагревании реакционной массы наряду с целевыми соединениями образуются продукты дегликозилирования.

Снятие защитных групп в ряду аномальных нуклеозидов, содержащих ацилиро-ванные пиранозы и фуранозы, протекает не так легко и быстро, как в предыдущем примере. Так, глюкозиды (17.27.24) удалось получить при 30-дневной выдержке соединений (17.27.12) в 1%-ном метанольном растворе HCl. При этом в качестве побочного продукта получены агликоны (6.27.2). Для получения рибозида (16.4.25) наиболее приемлемым и в этом случае оказался способ с использованием ионообменной смолы КУ-1 в метаноле.

АсО

"Л JL 1 + (6-27.

2)

О

R

AcO-TXkl АсО О Ас

КУ-1

метанол

N-

1-//

(16.4.15а,б)

N

n-^n

HO-iXkJ

\ J (16.4.25а,б) ОН ОН

Наиболее распространенными способами основного катализа снятия ацильной запиты углеводного фрагмента является использование спиртовых растворов аммиака или алкоголятов натрия. Оказалось, что эти способы совсем неприменимы к гликозидам на основе азолотриазинов. В результате образуются продукты деструкции триазинового фрагмента. Азолопиримидины также восприимчивы к нуклеофильной атаке, поэтому только нитросоединения (17.20.23,17.27.23) удалось получить с удовлетворительным выходом при действии метилата натрия в метаноле.

Замена электронакцепторной нитрогруппы аминогруппой приводит к повышению устойчивости индолизиновой структуры, что позволило получить аномальные нуклео-зиды (17.29.22,17.29.223,17.29.24) действием аммиака в спиртовой и даже водной среде.

(17.27.12, (17.29.12, (17.29.22,17.29.23,

17.27.16,17.27.17а,б) 17.29.16,17.29.17а,б) 17.29.24)

Я3 : *.*.12 - тетраацетилглюкозил,

16 - АсО-(СН2)4,17 - АсОЧСНгЬОСНг,

22 - НО-(СН2)4,23 - Н0-(СН2)20СН2,24 - глкжозил;

а) Я1 = Н; б) Я1 = Ме. Таблица 5

Выходы некоторых аномальных нуклеозидов на стадии дезацилирования

(№) 17.29.22а 17.29.226 17.29.23а 17.29.236 17.29.246

Выходы, % 64 57 58 62 61

Таким образом, для большинства исследуемых азаиндолизинов наиболее приемлемым способом получения аномальных и ациклических нуклеозидов является мягкий кислотный гидролиз ацилированных предшественников с использованием в качестве катализатора ионообменной смолы.

4. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинах.

Лабильность полученных аномальных нуклеозидов в условиях основного катализа подтвердила целесообразность изучения превращений азолотриазинов и азолопирими-динов под действием нуклеофилов. Такое исследование имеет целью не только установление закономерностей нуклеофильных превращений азотистых гетероциклов, но и может быть полезным для прогноза метаболизма соединений этого ряда.

Реакции азолотриазинонов (81,82) с нуклеофилами основного характера - аминами и щелочами - чаще всего завершаются образованием солей, невосприимчивых к даль-

нейшей нуклеофильной атаке. М-Алкилированные нитроазолотриазины (140,141) не способны к образованию аннона, что создает более благоприятные условия для их взаимодействия с нуклеофилами. Взаимодействием соединений (16.12.1,16.12.2) с аминами получены продукты замещения нитрогруппы (16.30-16.35). Наиболее легко, уже при комнатной температуре, в реакцию вступают аллиламин и бензиламин. Реакции с аммиаком, алкиламинами, морфолином и пиперидином идут при нагревании в ДМФА. Наиболее гладко реакция протекает в условиях трехкратного избытка амина.

(16.29.1a-B, 16.29.2а-в,

16.30.1а-в, 16.30.2B, .1и_3

16.31.2b, 16.31.26,в, мм"к 16.32.16,16.33.2в) Я-

О

|( (16.12.1,16.12.2а-в)

ТУ Мб 36 1 (16.34.16,в, 16.34.2а-в,

16.36.2а-в) 16.35.16,16.35.26) &

Я3 : *.29.* -Н, *.30.* -Вп, *.31.* -Н2С=СН-СН2, *.32.*-Ви, *33* -с-С6Нц;

Ъ : *.34.* - О, *.35.* - СН2; а) Я1 = Н; б) Я1 = Ме, в) Я1 = вМе.

Кипячение нитроазолотриазинов (16.12.1,16.12.2) в спиртовом растворе этилата

натрия также приводит к образованию продукта замещения нитрмрупиы (16.36). Реакция К-алкилированных азаиндолизинов (16.12.1,16.12.2) с алкилмеркаптанами протекает наиболее легко: для этого вполне пригодны сами тиолы без оснований. Также оказалось, что взаимодействие исследуемых алкилтриазинов (16.12.1, 16.12.2) с С-нуклеофилами не приводит к образованию продуктов замещения. В ряду использованных С-нуклеофилов - индолы, резорцины, производные малоновой кислоты и проч. -исключение составил лишь цианид-ион.

Исследование реакции триазолотриазина (16.12.1а) с морфолином в ячейке ЯМР-спектрометра показало, что первоначальное обратимое взаимодействие бициклической молекулы с двумя молекулами амина протекает по С-атому карбонильной группы и сопровождается расщеплением триазинового цикла до аниона гидразона (21). На следующем этапе третья молекула амина замещает нитрогруппу и образовавшийся аминогидра-зон (22) циклизуется в аминотриазин (16.34.1а).

Ме

(16.12.1а)

(22.1а)

(21.1а)

I (16.34.1а)

Предложенная последовательность превращений согласуется с экспериментальными данными. Прежде всего, как было отмечено, реакция протекает наиболее легко при трехкратном избытке амина. К тому же, как показано ранее, б-аминоазины в целом более устойчивы к действию нуклеофила в сравнении с нитропроизводными. Дополнительным подтверждением предложенной схемы превращений являются результаты, приведенные в следующей главе 5.

5. Деструкция азоло[1^-а]пиримидииов и азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов 5.1. Гидролиз азияового цикла азоло[5,1-с]-1 ,2,4-триазин-7-онов

Исследование закономерностей 6-нитроазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов (16.12.1, 16.12.2) с нуклеофилами показало, что механизм включает стадию раскрытия азинового цикла и, следовательно, можно ожидать реакций расщепления азаиндолизиновых структур. Действительно, оказалось, что азолотриазиноны (16.12.1,16.12.2,16.12.3,16.12.12) легко гидролизуются водой с образованием азолилгидразонов нитроформальдегида (23.1-23.23.4). Строение полученных соединений, установленное методами ПМР- и ИК-спектроскопии, подтверждено рентгепоструюурным анализом азолилгидразона (23.4а).

(26.1а-в,к,о, 26.2а-в,26.3а,к)

(23.1а-в,к,о, ^ 23.2а-в, 23.3а-в, 23.12а-в)

(16.12.1а-в,к,о, 1

16.12.2a-b, | *

16.12.3а-в, 1кон

16.12.12м) ' -------'

м. /УУ

(24)

N0,

Ме

Я2 : *.1 - Ме, *.2 - Е^ *.3 - п-Рг, *.12 - тепраацетилглюкозил; а) Х=Н Я1 =Н; б) X = N. Я1 « Ме, в) X - N. Я1 = БМе, к) X = ССОгЕ^ Я1 = Н, о) X = СН, Я1 = Ме.

(25) Ме

Действием пропанольного раствора КОН на триазолотриазин (16.12.1а) была получена калиевая соль (24), которая легко превращается в диметилгриазолилгидразон (25) обработкой метилиодида в ДМФА. Таким образом подтверждено, что наиболее элек-трофильным центром азолотриазинов является карбонильный С-атом. Кроме того, подтверждено, что образование азолилгидразонов протекает посредством образования кар-боновой кислоты без одностадийной экструзии карбонила.

При действии гидразина на азолотриазины (16.12.1,16.12.2,16.12.3) происходит полное разрушение триазинового цикла с образованием 3-Ш-5-алкиламино-1,2,4-триазолов (26.1 -26.3). Замена нитрогруппы на галоген не меняет реакционной способности азолотриазинонов к раскрытию азинового цикла. Так, обработка 6-бром-1,2,4-триазоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов (16.38) избытком морфолина приводит к замещению галогена и раскрытию триазинового кольца с образованием гидразонов (22.1,22.2).

Использование бифункционального нуклеофила - орюо-фенилен-диамина - приводит к трансформации конденсированного азина (16.38) в 2-алкил-2-(1,2,4-триазолил-3)гидразон хиноксалин-2,3-дионы (27.1,27.2).

Глубокое разрушение 1,2,4-триазинового цикла наблюдается при обработке азо-ло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов (6.39.2) резорцином и его производными в условиях кислотного катализа.

(16.; 16.С

Л (27.1,27.2а)

16.38.1,22.1,27.1: Я2=Ме, 16.38.2,22.2,27.2: 112=Е1

(6.39.2а,б) Н

Р

-ОН

Я

(29а,б) Н

+

НС

>н

(6.39.2а,б)

"ОМе

Н+

(29а) +

МеО

30:Я = Н,31:Я = и-СбН13. Триазиновый цикл разрушается полностью, образуя гидразинотриазолы (29) и лак-тоны (30,31). При использовании .метяа-диметоксибензола лактонизация не происходит и образуется диарилуксусная кислота (32). Предложенный механизм превращений включает протонирование атома N(5) с последующей нуклеофильной атакой атома Сед. 5.2. Деструкция 6-нитроазоло[1,5-а)пиримиднн-7-онов

В отличие от азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов (16.12) 6-нитроазоло [1,5-а]лиримидин-7-оны (17.27.2, 17.27.5) оказались устойчивыми к простому гидролизу, однако и они разрушаются под действием основных нуклеофилов. Так, реакция 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов (17.27.2,17.27.5а) с метилатом магния приводит к образованию К-апкил-Щ4-метил-5-ншропиримидин-6-он-2-ил)цианамидов (33.2, 33.5). Вероятно, такая деструкция азольного фрагмента включает промежуточное образование аниона, изомеризущегося далее с образованием цианамидов.

(33.2,33.5)

(34.2, 34.5)

Я : *.2 - Е1, *.5 - л-Ви Взаимодействие триазолопиримиданов (17.27.2,17.27.5а) со спиртовой щелочью

или метилатом натрия приводит к образованию двух типов продуктов: нитрилов (33.2,

33.5) и 2-(алкиламино)-4-метил-5-нитропиримидин-7-онов (34.2, 34.5). Соотношение

продуктов определяется продолжительностью реакции: увеличение продолжительности

реакции приводит к аминопиримидинам (34.2,34.5). Очевидно, образующиеся на первой

стадии цианамиды (33), в дальнейшем превращаются в аминопиримидины.

Реакцией нитросоединений (П.272,17.27.5а) со вторичными аминами и циклоал-

килиминами с умеренными выходами (45-55 %) получены 1-алкил-1-(4-метил-5-

нитропиримидин-6-он-2-ил)-гуанидины (35-38), которые, при дальнейшем нагревании превращаются в амины (34.2,34.5).

О О

С&

СН3

и2 (17.27.2,17.27.5а)

N14 NN

А..А

(34.2,34.5)

N

¿2(35.2, 35.5, 36.2, 36.5,

37.2, 37.5, 38.2, 38.5)

: 35 - пирролидин, 36 - пиперидин, 37 - морфолин, 38 - дициклогексиламин; Я2 *.2 - Е1,5 - л-Ви,

Цианамиды (33) не участвуют, как это можно было ожидать, в образовании гуани-динов (35-38). При обработке триазолопиримидинов (17.27.2, 17.27.5а) вторичными аминами следов соединений (35-38) не обнаружено. Очевидно, пониженная, в сравнении с гидроксидами и алкоксидами, основность аминов препятствует образованию промежуточного карбаниона, и реакция протекает по пути нуклеофильного присоединения к атому С(2) с образованием аддуктов типа (39) и их трансформацией в гетарилгуанидины (35-38).

(35-38)

* £ X2

Кроме того оказалось, что азольный цикл 2-алкил-3-Я-1,2,4-триазолопиримидинов (17.27.2,17.27.56) (Я1=Ме) неустойчив в реакции с пирролидином.

Для описанных ранее соединений этой группы отрицалась возможность расщепления азольного цикла в присутствии алкильной группы Я1.

о*

N Ы СН

(34.2,34.5)

Я (17.27.2,17.27.56) Направление нуклеофильной атаки изменяется с удалением метальной группы из пиримидинового цикла. При взаимодействии 3-этил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-

а]пиримидина (17.20) с пирролидином разрушается только азиновый цикл с образованием тетраметяленамида 2-нитро-З-пирролидино-акриловой кислоты (40) и З-амино-4-этил-1 Д,4-триазола (41.2).

Е1

(17.20.2а) (41.2) (40)

Оказалось также, что расположение И-алкильной группы в реакциях со вторичными аминами не определяет направление деструкции триазоло[1,5-а]пиримидинов. Взаимодействие 4-метил-триазолопиримидина (16.20.1а) с пирролидином также приводит к акриламиду (40) и 3-алкиламинотриазолу (26.1), который уже были получен нами ранее. О

(40)

а

N-^mm

Me

NH l^le

(16.20.1a) (26.1а)

Механизм реакции включает атаку карбонильного атома С(7> нуклеофилом с образованием енамина (42) и его дальнейшее расщепление второй молекулой амина.

(41.1,41.2) + (40)

Деструкция пиримидинового цикла, таким образом, контролируется доступностью атома С(5> для нуклеофильной атаки на стадии образования аниона (43). Присутствие С-метильной группы в пиримидиновом цикле соединений (17.27,2=СМе) затруд-

РОС. НАЦИОНАЛ

БИБЛИОТЕКА \

С-Петер&ург '

OS МО ит ■

няет образование интермедиата типа (42), в результате чего расщепление азинового цикла оказывается наименее предпочтительным.

При замене вторичных аминов первичными пространственные затруднения для образования диаддукта (42) оказываются несущественными даже в присутствии азино-вой №ал кильной группы. Так, аммиак, циклогексиламин и аллиламин разрушают триа-золопиримидины (17.27) с образованием 3-амино-1,2,4-триазолов (41) и амидов а,Р-непредельных кислот (44-46).

О

М02

М

!е^ХХ —X + М Т

Г^Аие р'мАие

в* н

(17.27.1, 17.27.26) (41.1,41.26) (44,45.2,46)

Я3:44 - Н, 45 - СН2-СНСН2,46 - сус1о-Неху1 Я2: *.1 -Ме; 2 - Е1

Положение И-алкильной группы в гетероциклической системе, как и следовало ожидать, не меняет направления деструкции: при взаимодействии 4-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (16.20.1а) с аллиламином получены всё тот же акрила-мид (45.1) и 3-метиламино-1,2,4-триазол (41.1а).

аУ0'-^ V:

М I

(45.1)

N4

(16.20.1а) (26.1а)

Ме

Особенность реакции триазологгиримидинов (17.27) с гидразипом в том, что наряду с триазолами (41) образуется 5-метил-4-питро-1,2-дигидро-пиразол-5-он (47). О

гд°2 H2N-NH2 М

1 // N

К I

рг^мн,

!е > 2

1Ч2

(17.27.1,17,27,2а,б) (41.1,41,2а,6)

Таким образом, приоритетным направлением раскрытия Ы-алкил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов под действием аминов является расщепление ниримндинового цикла, по положению С(7). Присутствие в азиновом фрагменте объёмной метальной группы затрудняет протекание реакции в этом направлении для вторичных аминов и направление нуклеофильной атаки переносится на триазольный фрагмент.

Использование региоспецифичности расщепления (в зависимости от условий) триазольного или пиримидинового циклов позволяют с хорошим выходом получать 2-алкиламинопиримидины, 4-алкил-5-амино-1,2,4-триазолы, либо 5-алкиламино-1,2,4-триазолы.

53. Деструкция тетразолопиримидинов итетразолотриазинов. Реконструктивный синтез ламиктала и 2,4-диаминопиримидинов

Известно, что конденсированные тетразолоазины способны к таутомерному превращению в азидоазины. Синтетический потенциал азидоазинов позволяет получать продукты восстановления и замещения азидной группы.

Оказалось, что тетразолотриазины (1.1,13-1.10г) и тетразолопиримидины (1.151.19г) легко превращаются в 3,5-диамино-1,2,4-триазины (48.1, 483-48.10) и 2,4-диаминопиримидины (48.15-48.19) действием таких реагентов, как трифенилфосфин, медь или циклоалкщгамины.

РРИз, АсОН, Си, АсОН, 1°; морфолин, Р; 1.1,13-1.10,48.1,483-48.10 : Ъ = N. 1.15-1.19,48.15-48.19 : Ъ = СН,

У : *.1 - У= Ру-2, *3 - У = бензимидазолил-2, *.4, *.15 - У = РЬ, *.5, *.16 - У = 4-С1-СбН4, *.6, *.17 - У = У = 2,4-С12-С6Ш, *.7, *.18 -У = 2,3-С1г-СбН4, *.8 - У = 3,5-(СРз)2СбН3, *.9 - У =2,3,5-С13-СбН2, *.10, *.9 - У = тиенил-2

Отдельные представители ряда диаминотриазинов (48) проявляют противосудо-рожное действие, а препарат «ламиктал» (48.7) используется как средство для лечения эпилепсии. Промышленный метод синтеза ламиктала отличается низкими выходами на синтетических стадиях. Предложенный способ является новым и более эффективным в сравнении с методом, используемым в промышленности. Простота синтетической процедуры и высокий выход (70-90 %) продуктов позволяют рекомендовать его в качестве общего способа синтеза 2,4-диамино-1,2,4-триазинов, содержащих алифатические, ароматические и гетероциклические фрагменты в положении 6 азинового цикла.

Реакции деструкции гетероциклических соединений во все времена считаются нежелательными процессами, которые сопровождают распространенные синтетические методы, такие как нуклеофильное замещение, введение или удаление защитных групп и проч. Однако знание закономерностей протекания деструкции циклов, умение использовать их движущие силы, превращают эти реакции в перспективную синтетическую ме-

(111 я.1 1Пг ми

ЫН.

тодологию, позволяющую добиться желаемого результата с большим эффектом в сравнении с традиционными способами синтеза. Материал, приведенный в разделе 5.3, демонстрирует некоторые возможности конструктивного применения реакции расщепления гетероциклического фрагмента азаиндолизинов в получении полезных для практики соединений.

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Для синтезированных соединений исследована токсичность и противовирусное действие. Биологические испытания были проведены в институте вирусологии им. Д.И. Ивановского, ВНИИВВиЭМ, г. Минск, институте вирусологии и микробиологии, г. Львов. Прежде всего установлено, что наиболее низкой токсичностью обладают соли азолоазинов типа (6): их цитотоксичность (МПК), исследованная в экспериментах на куриных эмбрионах, составляет от 500 до 1000 мкг/мл (таблица 7. исследования токсичности in vivo в экспериментах на животных подтвердили чрезвычайно низкую токсичность соединений (ЛД50 ДО 9 г/кг). Азолоазины - NH-кислоты (6.12.2) несколько более токсичны (МПК 250 мкг/кг), еще более токсичны продукты алкилирования (60-100 мкг/кг). Токсичность коррелирует с гидрофобностью соединений исследуемого ряда. Так, выявлена зависимость между хроматографической подвижностью соединений в системе CCLt-этанол и величиной МПК: снижение Rf связано с понижением токсичности. Данные по цитотоксичности и противовирусной активности приведены в таблицах 6-8.

Противовирусная активность соединений исследована в отношении вирусов гриппа типа A (H1N1, H3N2, H5N1 и H0N1), типа В и респираторно-синцитиального вируса (РВ). Высокую активность в отношении вирусов гриппа показали адамантиламмониевые (6.12.8а-в)(А-до80%защиты) иморфолиниевые(6.12.10а-в)(гршшптиц-до 100% защиты) соли триазолотриазинов.

Установлено, что ациклонуклеозиды (16.12.18а,в, 16.13.18а) обладают сопоставимой с ремантадином активностью в отношении к гриппу А (таблица 6). Кроме того эти соединения показали активность в отношении ремантадинрезистентных штаммов (H0N1) и значительно снизили репродукцию вируса гриппа В, в отличие от ремантадина. Высокую активность в отношении вируса гриппа типа В проявили N-алкилированные триазолопиримидины, содержащие метальную и додецильную группы (17.27.1а, 17.27.9, таблица 8). Их антивирусный эффект в экспериментах на животных показал соответственно 33 и 60 % в отношении вируса гриппа серотипа А и 88 и 77 % в отношении вируса гриппа типа В.

Таблица 6

Противовирусная активность 4-аллилоксиметил-6-нитроазоло [5,1 -с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов

№ Соединения Снижение инфекционного титра штаммов вируса, (ЭИД50)

В А/НЗШ А/Н51Ч1 А/НОМ (Монг) А/НОШ (РВД

(16.13.18а) 3,5 2,5 3,0 4,0 4,5

(16.12.18а) 1,0 0,5 1,5 2,5 2,5

(16.12.18b) 2,5 2,0 2,5 4,0 2,5

Ремантадин 0,0 2,5 3,0 0,0 1,0

Исходный титр вируса 4,5 3,5 4,0 5,0 5,5

Существенная активность в отношении вируса клещевого энцефалита (40% защиты) выявлена для глицинаммониевых солей (6.12.11). Кроме того, ряд соединений, принадлежащих к группе аммониевых солей и аномальных нуклеозидов показали ингиби-рующее действие в отношении вируса лихорадки долины Рифт.

Анализ структурных особенностей соединений, для которых выявлено антивирусное действие, показывает, что наиболее активными проявили себя соли нитропроиз-водных триазолопиримидинов и триазолотриазинов. Этоксикабронильные производные гораздо реже показывают биологическую активность. Кроме того, в ряде случаев И-алкильная группа является важной структурной компонентой для проявления ими противовирусной активности, причем спектр действия таких соединений отличен от неал-килированных гетероциклов.

КяС Таблица 7 Противовирусная активность солей азоло[5,1 -с]-1,2,4-гриазин-7-онов

мпк, мкг/мл вирусы

грипп А парагрипп грипп птиц клещ, энцеф. лих. дол. Рифт зэл вэл Синд-бис

К1 X ЮН эф< активность, % сниж. титра, 1& БОЕ/мл

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 с

н N н 125 - 24,3 - 20

н N N8 1000 33 41 60 - 90 3,5 3,0

н N N114 500 30 10 49 3,8 3,0

н N 1000 83 90 90 - 0 3,8 3,5

Ме N N114 1000 47 33 25 0 0 0

Ме N N114 1000 30 13 - 49 3,8 3,0

Ме N 900 65 80 37 90

Ме N кн3сн2со2н 500 - 10 45 0

РЬ N № 100 33 - - 30

БМе N Na 1000 54 60 50 40 80-90 60-65 4,0 3,9

вМе N N114 800 69 17 10 - 70-75 60-75 4,8

M 1-1

*-< m1 m" in en 00 m" fn о о о

© m

os g О 83 о s о ■ О 1 1

ae 1 о ■ч- 1 о 1 ■ 1 1

Ш о g o Ш о О ■ч-« m 1Л TJ-" о СП о m

ЧС о

1Л 1 - 1 % о VO t i 1 vo гсп

ЧТ 1000 1 e as 1000 о о «л о о 1/1 о <Л СЧ 1000 о VI (М о о зе 1000

№ зГ 0 X1 0 S <5 § Ü я Z £ z я z WS Г4 Еб & и s я Z 1

(S z z z Z z Z Z 5 о и CCN M о z и

»4 SMe SMe SMe и S 1 X S и

Таблица 8

Противовирусная активность г-л'-з-я2 -б -нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(ЗН)-онов

О

И1 и1 и5 У противовирусное действие защити, % *

вирус гриппа А вирус гриппа В

н Ме Ме Ы02 33 (80) 88(37)

н С,2Н25 Ме N02 9 63

н (СН2)40С(0)СН3 Ме N02 0 0

н (СН2)4ОН Ме Ш2 20 23

н Ме Н Ш2 41 -

н СиН25 Ме ш2 60 77

н (СН2)4ОН Ме N92 20 23

а - результаты опыта на эмбрионах,

в скобках - результаты опытов на мышах;

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза нового класса азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом цикле алифатические, ароматические и гетероциклические фрагменты. Предложен новый способ активации нереакционноспособных азосоставляющих, не содержащих электроноакцепторные группы, легкоуходящими ацильными и этоксикарбонильными остатками.

2. На основе реакции гидроксидезаминирования разработан новый способ синтеза азо-ло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов исходя из 7-аминоазоло[5Д-с]-1,2,4-триазинов, 7-аминоазоло[1,5-а] пиримидинов и предложен механизм реакции.

3. Разработан новый метод синтеза 1Д,4-триазоло[5,1-(1]-1,2,4-триазин-7-онов исходя из

6-арил-1,2,4-триазин-З -онов и арилгидразидов.

4. Разработаны способы получения литиевых, серебряных солей азоло[1,5-а]пиримидин-

7-онов азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов, атакже аммониевых солей на основе алифатических, ароматических, гетероциклических и полимерных аминов.

5. С использованием изотопной метки 15И предложен способ установления строения 1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

6. При исследовании адамантилирования 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов обнаружена обратимость реакции, изотопмеченые гетероциклы позволяют установить межмолекулярный характер переноса адамантильного карбокатиона.

7. Развиты методы синтеза аномальных и ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло [ 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1 ,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов взаимодействием гетероциклов и синтонов, моделирующих углеводный фрагмент. Разработаны способы удаления ацильной защиты.

8. Разработаны методы получения 1Д,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов, содержащих в азиновом цикле азот-, кислород- и серосодержащие функциональные группы, путем нуклеофильного замещения нитрогруппы. Предложен механизм реакции.

9. Исследована деструкция циклов в 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онах и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онах под действием нуклеофилов и оснований. Установлено влияние строения 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и нуклеофила на направление реакции. Реакцией 1,2,4-триазоло[1,5-а]шфимидин-7-онов с первичными и вторичными аминами получены 3-М-алкиламино-1,2,4-триазолы, 2-М-алкиламинопиримидины и 2-гуанидилпиримидины.

10. Сформулирован новый синтетический подход к получению азотистых гетероциклов -реконструктивная синтетическая методология - включающий синтез конденсированных гетероциклических молекул и последующее разрушение ненужной циклической структуры. Реконструктивная методология позволила создать принципиально новый эффективный способ синтеза потивоэпилептического препарата «ламиктала» и его аналогов - 3,5-диамино-1,2,4-триазинов.

11. При исследовании биологического действия полученных соединений выявлены новые противовирусные средства, обладающие активностью в отношении вирусов гриппа типа А и В, гриппа птиц, SARS, клещевого энцефалита и др.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, E.H. Уломский, Г.Л. Русинов, А.И. Чернышев, Г.Г. Александров. Нитроазины 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1 -с] [ 1,2,4] триазинов и определение строения продуктов реакции. / Химия гетероциклических соединений. № 11,1987, с. 1543-1550.

2. ВЛ.Русинов, О.Н.Чупахин, E.H. Уломский, А.Ю.Петров, Е. А.Шаронов. Нитроазины 9. Особенности нуклеофильного замещения нитрогруппы в дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинах / Химия гетероциклических соединений, №2,1989, с. 253-257.

3. Синтез и противовирусная активность б-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5Д-с][1,2,4]триазинов. В.Л.Русинов, E.H. Уломский, О.Н.Чупахин, М.М.Зубаиров,

А.Б.Капуспш, Н.И.Митин и др., всего- 7 человек. /Химико-фармацевтический журнал. № 9,1990, с. 41-44.

4. JI.K. Березина, О.Н. Чунахин, С.Е. Есипов, И.Ф. Баринский, B.JI. Русинов, Е.Н. Улом-ский и др., всего -6 человек, (не подлежит опубликованию в открытой печати). / Сборник ИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи № 35.

5. В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, Г.Г. Александров, В.Е. Паршин, О.Н. Чупахин. Деструкция триазинового цикла в 4-алкил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с] [1,2,4]триазинах / Химия гетероциклических соединений. № 5,1991, с. 700.

6. В.Л.Русинов, Е.ВДой, Е.Н. Уломский, О.Н.Чупахин, И.М.Сосонкин, ГЛ.Калб. Восстановление нитропроизводных азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. /Химия гетероциклических соединений. №5,1992, с. 674-677.

7. Нитроазины 19. Исследование прототропной таутомерии в 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-е] [1,2,4]триазинах. В.Л.Русинов, Н.А.Клюев, В.М.Орлов, С.В.Шоршнев, Е.Н. Уломский, О.Н.Чупахин. / Химия гетероциклических соединений. №11,1992, с. 1555-1559.

8. Нитроазины 22. Алкилирование и прототропная таутомерия в ряду 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. М.Н.Кушнир, ВЛ.Русинов, Е.Н. Уломский, Н.А.Юпоев, С.В.Шоршнев, Г.Г.Александров и др., всего - 6 чел. / Журнал органической химии. Т. 29, № 3, 1993, с. 629-638.

9. E.N. Ulomsky, D.N. Kojevnikov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, H. Neunhoeffer. Extensive degradation of heterocyclic system in the reaction of 1,2,4-triazolo [5,l-c][l,2,4]triazin-7-(4H)-ones with resorcinol and it's derivatives/ / Mendeleev Communication, № 4,1996, p. 152-153.

• 10. Нитроазины XXIV. Гидролитическая деструкция азолоаннелированных нитро-1,2,4-триазинов. ВЛ.Русинов, Е.Н. Уломский, Д.Н.Кожевников, О.Н.Чупахин, Г.Г.Александров. / Журнал органической химии. № 5,1996, т. 32, с. 770-776.

11. V. V. Voronin, E.N. Ulomsky, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin. Regiospecific cleavage of tria-zole or pyrimidine ring in nitrotriazolo[l,5-a]pyrimidones. / Mendeleev Communications, 1999, №5, p. 200-201.

12. Е.Н. Уломский, С.Л. Деев, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин. Синтез бензимидазолилазо-ло[5,1-с][1,2,4]триазинов. / Журнал органической химии, 1999, т. 35, вып. 9, с. 13841391.

13. Chupakhin O.N., Ulomsky E.N., Deev S.L., Rusinov V.L. The synthesis of 13N labeled 6-nitro-l,2,4-triazolo[5,l-c][l ,2,4]triazin-7-one. / Synthetic Communications. 2001, vol. 31 ,No 15, p. 2351-2355.

14. Воронин В.В., Уломский E.H., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Нуклеофильное расщепление азольного и азинового циклов в 6-нигро-1т2-,4-триазоло[1,5-а]пиримвдин-7-онах. / Известия РАН. Серия химическая. № 4. 2001,682-689.

15. Деев С.Л., Уломский E.H., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Изомеризация N-адаман-талпроизводных 6-нитро-1,2,4-триазоло[5 Д -с] [1,2,4] триазин-7-онов. / Доклады Академии наук, 2001, т. 379, № 2, с. 214-218.

16. Адамантилирование 3-нитро- и 3-этоксикарбонил-1,2,4-триазоло[5.1-с]-1.2.4-триазин-4-онов. E.H. Уломский, С.Л. Деев, A.B. Ткачев, И.К. Моисеев, В.Л. Русинов. / Журнал ограиической химии, 2002. Т. 38, вып. 2, с. 294-302.

17. Синтез (7-полифторалкил) пиразоло[1,5-я] пиримидинов на основе фторсодержащих ß-дикетонатов лития. В. И. Филякова, О. А. Кузнецова, Т. В. Рыбалова, Ю. В. Гатилов, М. И. Кодесс, В. Л. Русинов, К. И. Пашкевич, E.H. Уломский. / Известия Академии наук. Серия Химическая. №2 2002 стр. 313-316.

18. Синтез и гидроксидезаминирование в ряду 6-арил- и б-бензимидазолил- 7-аминоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов. E.H. Уломский, С. Л. Деев, Т.С. Шестакова, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин/ Известия Академии наук, серия химическая, 2002, № 9, с. 15941600.

19. Нуклеофильные трансформации 1,2,4-триазинонов и их конденсированных аналогов. E.H. Уломский, Г.В. Зырянов, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин / Екатеринбург: 2003, Вестник УГТУ-УПИ, т. 23, № 3, с. 13-23.

20. Синтез арилсодержащих триазоло[1.5-а]пиримидий-7-онов и триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов. И.А. Утепова, Т.С. Шестакова, С.Л. Деев, E.H. Уломский, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин. / Екатеринбург: 2003, Вестник УГТУ-УПИ, т. 23, № 3, с. 66-68.

21. O.A. Кузнецова, В.И. Филякова, К.И. Пашкевич, E.H. Уломский, П.В. Плеханов, Г.Л. Русинов, М.И. Кодесс, В.Л. Русинов. Фторалкилсодержащие b-дикетонаты лития в синтезе 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. // Известия Академии наук серия химическая. 2003, № 5, с. 1127-1130.

22. О.Н. Чупахин, E.H. Уломский, С.Л. Деев, В.В. Воронин, М.И. Кодесс, В.Л. Русинов. Синтез изотопмеченных триазоло[1,5-а]пиримидинов и триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов. // Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург.: УрО РАН 2003. с. 227-232.

23. С .Л. Деев, И.А. Утепова, В.В. Воронин, В.Л. Русинов, E.H. Уломский, О.Н. Чупахин. Синтез N-адамантилпроизводных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов. //Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург.: УрО РАН 2003. с. 270-274.

24. Глицинаммониевая соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1 Д,4-триазоло[5,1-с][ 1,2,4] триазина, дигидрат, обладающая противовирусной активностью. ВЛ.Русинов,

О.Н.Чупахин, E.H. Уломский М.М.Зубаиров, А.Б.Капуспш, Н.И.Мнтин и др., всего - 7 человек / Авторское свидетельство СССР № 1746677 от 08.03.92.

25. О.Н. Чупахин, В.ЛРусинов, E.H. Уломский, Н.П. Чижов, Ю.М.Гавилевский. Авторское свидетельство (не подлежит опубликованию в открытой печати). Авторское свидетельство СССР №240277 от 01.06.86

26. В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, E.H. Уломский, Э.Ф. Лаврецкая, H.H. Богатырева, H.A. Корнеева. Аммониевые соли 2-К-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4] триазина, обладающие нейропсихотропной активностью. Авторское свидетельство СССР № 1401860 от 08.02.88.

27. Адамантиламмониевая соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-4,7 -дигидро-1,2,4-триазоло [5,1-с][1,2,4]триазина, обладающая противовирусной активностью. О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, E.H. Уломский, И.А.Виноград ,М.И.Жиравецкий, В.И.Ильенко и др., всего - 7 человек. / Авторское свидетельство СССР № 1410483 от 15.03.88.

28. О.Н.Чупахин, Т.В.Драгунова, ВЛ.Русинов, E.H. Уломский, И.А.Виноград, М.И.Жиравецкий. Натриевая соль 2-морфолино-6-нитро-7-оксо-4,7-дигадро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4] триазина, обладающая противовирусной активностью. / Авторское свидетельство СССР № 1415729 от 08.04.88.

29. О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, E.H. Уломский, Д.КЛьвов, ЛХБерезина. Аммониевая соль 2-(4-шфидил)-6-нитро-7-оксо^,7-дигадро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4] триазина, обладающая противовирусной активностью. / Авторское свидетельство СССР № № 1473303 от 15.12.88.

30. Морфолиниевая соль 2-метилтио-6-ни1ро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4] триазина, обладающая противовирусной активностью. О.Н.Чупахин В.Л.Русинов, E.H. Уломский, Д.К.Львов Л.К.Березина Н.И.Митин и др., всего -10 человек. / Авторское свидетельство СССР № 1487414 от 15.02.89.

31. О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, E.H. Уломский, С.Л. Деев, Т.С. Шестакова. Способы получения 6-арил-3,5-диамино-1,2,4-триазинов. // Решение о выдаче патента РФ на заявку № 2001130299/04(032242) от 08.11.2001.

32. E.H. Уломский, С.Л. Деев, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин. 1,2,4-триазоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазиноны, меченые изотопом I5N / Проблемы спектроскопии и спектрометрии. Межвузовский сборник научных трудов. Вып. 5. Екатеринбург, 2000, с. 62-67.

33. В.Л.Русинов, Г.Л.Русинов, E.H. Уломский, Г.Г.Алексацдров. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло [5,1-с][1,2,4] триазинов / Новое в химии азинов. Всесоюзная конференция. Свердловск, 1985, с.70.

34. О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, Е.Н. Уломский. Особенности нуклеофильного замещения 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1 -с][1,2,4] триазина. / Ароматическое нуклеофиль-ное замещение. Всесоюзная конференция. Новосибирск, 1989, с. 168

35. Прототропная таутомерия и алкилирование нитропроизводных три азоло[1,5-а]пиримидина и триазоло[5,1-с][1,2,4]триазина. В.Л. Русинов, М.Н. Кушнир, Е.Н. Уломский, Н.А. Клюев, В.М. Орлов, С.В. Шоршнев. / V Всесоюзная конференция по хи-мии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991, ч. I, с. 40

36. Е.Н. Уломский, В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин. Деструкция триазинового цикла в ряду 2-К-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло [5,1-е] [1,2,4]триазина. / I Всесоюзная конференция по теоретической органической химии. Волгоград, 1991, с. 139.

37. М.Н.Кушнир, Е.Н. Уломский, Е.ВЛДой. Взаимодействие 6-амино-7-оксо-триазолотриазинов с этилортоформиатом, как многоцентровых реагентов. /1 Всесоюзная конференция по теоретической органической химии. Волгоград, 1991, с. 233.

38. V.L. Rusinov, E.N. Ulomsky, T.V. Dragunova, N. A. Plekhanova, O.N. Chupakhin. Synthesis of the anomal nu-cleosides in nitroazolo [5,l-c][l ,2,4]triazines and it's properties. 17-th International Congress on Heterocyclic Chemistry. Antverp, 1993, p. 175.

39. Геминальное диприсоединение нуклеофила в ряду триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов. Е.Н. Уломский, Д.Н.Кожевников, В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, Г.Нойнхоффер. / Симпозиум по органической химии. Санкт-Петербург, 1995, с. 21.

40. О.Н.Чупахин, В.Л.Русинов, Е.Н. Уломский, Т.В.Драгунова, С.Л.Деев. Исследование прототропной таутомерии триазолилгидразонов нитроформальдегида методом 'Н ЯМР спектроскопии. /ХШ Уральская конференция по спектроскопии. Заречный, 1997, с. 4647.

41. O.N. Chupakhin, E.N. Ulomsky, S.L. Deev, V.L. Rusinov. Triazine ring cleavage in tria-zolo[5,l -c][l ,2,4] triazines. / 16-th International Congress of Heterocyclyc Chemistry. Boze-man, 1997, POI41.

42. O.N. Chupakhin, E.N. Ulomsky, S.L. Deev, V.L. Rusinov. Hetarylacetic acids in the synthesis ofheterocycles. / International Memorial I. Postovsky Conference. Екатеринбург, 1998, с. 137.

43. V.V. Voronin, E.N. Ulomsky, D.V. Fominikh, V.L.Rusinov, O.N.Chupakhin. Abnormal nucleosides in 5-methyl-6-nutro-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-ones. / International Memorial I. Postovsky Conference. Екатеринбург, 1998, с. 141.

44. E.N. Ulomsky, S.L. Deev, A.I. Matern. Alternative methods for the synthesis of benzimid-dazo-lyl substituted azoloazines. / 12-th International Conference on Organic Synthesis. Venezia, 1998, p. 426.

45. O.N.Chupakhin, V.L.Rusinov, E.N. Ulomsky, V.V. Voronin, S.L. Deev. Synthesis of abnormal acyclic nucleosides in the series of triazoloazines. / International Conference on natural products and physiologically active substances. Новосибирск, 1998, с. 174.

46. Synthesis of fluorinated pyrazolo- and triazolopyrimidines. O. A. Kuznetzova, V.I. Filyakova, V.L. Rusinov, K.I. Pashkevich, E.N. Ulomsky. / XVinth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Rouen, 1998, B-129.

47. E.C. Бродский, H. А. Клюев, В.JI. Русинов. Применение фторсодержащих соединений в качестве внутренних стандартов при анализе объектов окружающей среды. Аналитика и контроль, 1999, № 3, с. 49-53.

48. Reaction ofnitroazolotriazinons withN-nucleophiles. T.L. Dragunova, E.N. Ulomsky, S.L. Deev, V.L. Rusinov, O.N. Chupahkin. /13th International Conference on Organic Synthesis. -Book of abstracts. - Warsaw, Poland. - 2000. - p. 140.

49. С.Л. Деев, E.H. Уломский. Межмолекулярный адамантильный перенос в нитро-триазоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинах. /Iю Всероссийская конференция по химии гетероцик-лов памяти А.Н. Коста, Суздаль 2000, с. 394.

50. В.В. Воронин, Е.Н. Уломский. Особенности нуклеофильного расщепления в триазо-ло[1,5-а]пиримидинах. /1 ™ Всероссийская конференция по химии гегероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль 2000, с. 438.

Подписано в печать 28.10.2003 г. Тираж 100 экз.

Заказ 130

Ризография научно-исследовательской части УГТУ-УПИ 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19

IM 7 2 76

Введение

1. Гетероциклические противовирусные соединения (литературный обзор)

1.1. Пятичленные гетероциклы

1.2. Шестичленные гетероциклы

1.3. Сем ичленные гетероциклы

1.4. Конденсированные гетероциклы

2. Синтез азоло[5,1-е]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а] пиримидинов

2.1. Методы синтеза азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а] пиримидинов (литературный обзор)

2.1.1. Построение азоло[5,1-е]-1,2,4-триазинов на основе азолов

2.1.2. Аннелирование азольного цикла к амино-1,2,4-триазинам

2.2. Получение азолотриазинов и азолопиримидинов

2.2.1. Синтез азоло[5,1-е]-1,2,4-триазинов

2.2.2. Синтез 1,2,4-триазоло[4,3-<1]-1,2,4-триазинов

2.2.3. Синтез азоло[1,5-а]пиримидинов

2.2.4. Соли азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов

2.2.5. Восстановление нитрогруппы в 6-нитроазолоазинах 99 Экспериментальная часть к главе

3. Алкилирование азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и азоло [1,5-а] пиримидинов

3.1. Алкилирование азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов

3.2. Алкилирование азоло[1,5-а]пиримидинов

3.3. Адамантилирование азолотриазинов и азолопиримидинов

3.3.1. Адамантилирование 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов

3.3.2. Адамантилирование 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 161 Экспериментальная часть к главе

4. Синтез аномальных нуклеозидов

4.1. Гликозолирование 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и 1,2,4триазоло[1,5-а]пиримидинов

4.2. Удаление защитных групп в аномальных нуклеозидах 196 Экспериментальная часть к главе

5. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинах 213 Экспериментальная часть к главе

6. Деструкция азоло[1,5-а]пиримидинов и азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов

6.1. Деструкция конденсированных азотсодержащих гетероциклов, как синтетическая методология (литературный обзор)

6.2. Гидролиз азинового цикла азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов

6.3. Деструкция 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов

6.4. Деструкция тетразолопиримидинов и тетразолотриазинов 276 Экспериментальная часть к главе

7. Биологическая активность синтезированных соединений

7.1. Материалы и методы

7.2. Обсуждение результатов 290 Основные выводы 313 Список литературы

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Способность широкого ряда конденсированных азолоа-зинов имитировать биогенные пурины в метаболических процессах обусловлена структурным сходством этих гетероциклических систем. Включение антиметаболитов природных пуринов в биохимические процессы приводит к нарушению ряда важнейших биохимических процессов и - прежде всего - синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому важнейшим направлением использования пуриновых антиметаболитов является избирательная дезорганизация биосинтеза ДНК и РНК в опухолевых и вирусзараженных клетках. Наиболее значимые успехи современной химиотерапии в вирусологии и онкологии обусловлены применением изостеров нуклеиновых оснований и аномальных нуклеози-дов (6-меркаптопурин, видарабин, азидотимидин, ацикловир, фамцикловир и т.п.). О азаиндолизин N

N JNH, НО I N N АсО 10) ацикловир Г^ видарабин iAc фаМцИКловир

Таким образом, актуальность синтеза структурных аналогов пуринов в рядах аза-индолизинов: азоло[1,5-а]пиримидинов, азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и т.п. очевидна и определяется потребностью современной медицины в эффективных противоопухолевых и противовирусных средствах. Среди азаиндолизинов — 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, имидазо[2,1-<1]-1,2,3,4-тетразинов, имидазо[1,2-а]пиразинов и ряда других азолоазинов найдены соединения с высокой противоопухолевой и противовирусной активностью.

Не менее важно было также получить данные о химическом поведении азолоазинов, содержащих мостиковый атом азота. В литературе отсутствуют систематические исследования реакционной способности индолизиновых структур. Изучение химических превращений позволяет также получить разнообразные функциональные производные и выявить молекулярные фрагменты, определяющие биологическую активность этих соединений. Кроме того, знание свойств азаиндолизинов дает возможность судить о возможных путях превращений лекарственных средств в организме.

Наконец, самостоятельный интерес представляет способность конденсированных молекул с мостиковым атомом азота к раскрытию под действием нуклеофилов и оснований. Традиционно реакции расщепления циклических структур считаются негативными процессами, проявления которых следует избегать. Такая точка зрения препятствует развитию способов рационального использования этого фундаментального свойства гетероциклов в тонком органическом синтезе. Реакции раскрытия азаиндолизинов привоях дят к редкому в современном органическом синтезе приему построения новых гетеро-циклов путем деструкции конденсированных молекул. Такой подход, названный в работе реконструктивной методологией построения гетероциклов, позволяет построить азаиндолизины на основе азолов или азинов и затем разрушить циклический фрагмент, ставший ненужным. Плодотворность такого подхода продемонстрирована на примерах синтеза тетразоло[1,5-а] пиримидинов, тетразоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и их деструкции до пиримидинов и 1,2,4-триазинов.

ЦЕЛИ РАБОТЫ. Разработка методов получения, исследование реакций азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов и [1,5-а]пиримидинов и создание способов синтеза аномальных нуклео-зидов на основе этих гетероциклов для испытания их противовирусного действия.

Исследование реакций раскрытия азаиндолизинов и использование найденных закономерностей для создания нового синтетического направления гетероциклической химии - реконструктивной методологии построения гетероциклов. Применение таких методов для создания лекарственных препаратов, содержащих пиримидиновый и 1,2,4-триазиновый циклы. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Найдены новые методы построения азаиндолизинов — изостеров пуринов - и использованы для синтеза азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом фрагменте ароматические, я-избыточные гетероцикличекие группы.

- Разработан новый способ синтеза 1,2,4-триазоло[5,1 -d]-l ,2,4-триазинов.

- Обнаружено гидроксидезаминирование 7-аминоазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов. Метод использован для получения азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

- Обнаружена и исследована изомеризация N-адамантил-1,2,4-триазоло[5,1-е]-1,2,4-триазинов третичными алкилами. С использованием 1,2,4-триазоло [1,5-а] пиримидинов и [5,1-с]-1,2,4-триазинов, содержащих изотоп 15N в положении 1, показан межмолекулярный вариант катионотропной перегруппировки.

- Получен новый класс аномальных ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов.

- Найдены новые реакции раскрытия 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и под действием нуклеофилов. Обнаружено ре-гиоспецифичное нуклеофильное расщепление алкил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидин-7-онов действием N-нуклеофилов, направление которой определяется строением аминов и гетероциклической молекулы. Реакция является способом для синтеза N-замещенных 1,2,4-триазолов и 2-аминопиримидинов. Предложенный механизм реакции объясняет причины региоспецифичности процессов.

- На основе установленных закономерностей раскрытия азаиндолизинов и анализа литературных сведений сформулировано представление о реконструктивной методологии построения гетероциклов разрушением азаиндолизиновых структур. Разработанный метод использован для создания нового способа синтеза 6-арил-3,5-диамино-1,2,4-триазинов и 5-арил-2,4-диаминопиримидинов деструкцией тетразолотриазинов и тетразолопиримидинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработаны имеющие общий характер методы синтеза азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов и азоло[1,5-а]пиримидинов и их солей, позволяющие с высоким выходом получать соединения, содержащие как в азольном так и в ази-новом циклах широкий спектр функциональных групп, ароматические и гетероциклические фрагменты.

Синтезированные аммониевые, диалкиламмониевые и триалкиламмониевые соли азаиндолизинов, проявили высокую антивирусную, а также нейропсихотропную активность при низкой токсичности. Полученные аномальные нуклеозиды на основе 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинонов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинонов также проявили высокую противовирусную активность.

С использованием методологии реконструктивной методологии построения гетероциклов разработаны новые способы получения 6-арил(или гетерил)-3,5-диамино-1,2,4-триазинов, включая противоэпилептический препарат «ламотриджин» (3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин), а также 5-арил-2,4-диаминопирими-дины - аналоги препарата «супратриджин». Работа выполнялась при поддержке грантами РФФИ 99-0332823,01-03-96443,01-03-965530,02-03-32653, гранта CDRF «Перспективные материалы» (REC 005).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты работы докладывались на Всесоюзной конференции «Ароматическое нуклеофильное замещение» (Новосибирск, 1989), V-ой Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), 17-th International Congress on Heterocyclic Chemistry (Antverp, 1993), симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), 11 -th International Conference on Organic Synthesis (Amsterdam, 1996), 17-th International Colloquium on Heterocyclyc Chemistry (Regensburg, 1996), XIII-ой Уральской конференции по спектроскопии (Заречный, 1997), 16-th International Congress of Heterocyclyc Chemistry (Bozeman, 1997), International Memorial I. Postovsky Conference (Екатеринбург, 1998), 12-th International Conference on Organic Synthesis (Venezia, 1998), International Conference on natural products and physiologically active substances (Новосибирск, 1998), XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Rouen, 1998), 13th International Conference on Organic Synthesis (Warsaw, 2000), 1 -ой Всероссийской конференции по химии гетеро-циклов памяти А.Н. Коста (Суздаль 2000).

ПУБЛИКАЦИИ. Содержание работы отражено в 23 статьях, 8 авторских свидетельствах и патентах, 19 тезисах докладов.

ОБЪЕМ И СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста, включая введение, 7 глав, выводы, список литературы на 256 наименований, 57 таблиц, 21 рисунков.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза нового класса азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, содержащих в азиновом цикле алифатические, ароматические и гетероциклические фрагменты. Предложен новый способ активации нереакционноспособных азосоставляющих, не содержащих электроноакцепторные группы, легкоуходящими ацильными и этокси-карбонильными остатками.

2. На основе реакции гидроксидезаминирования разработан новый способ синтеза азо-ло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов и азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов исходя из 7-аминоазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов, 7-аминоазоло[1,5-а] пиримидинов и предложен механизм реакции.

3. Разработан новый метод синтеза 1,2,4-триазоло[5,1-с1]-1,2,4-триазин-7-онов исходя из 6-арил-1,2,4-триазин-3-онов и арилгидразидов.

4. Восстановлением нитрогруппы в 6-нитроазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онах и азо-ло[1,5-а]пиримидин-7-онах получены соответствующие аминогетероциклы — продукты первичных метаболических превращений нитроазолоазинов.

5. Разработаны способы получения литиевых, серебряных солей азоло[1,5-а]пиримидин-7-онов азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов, а также аммониевых солей на основе алифатических, ароматических, гетероциклических и полимерных аминов.

6. Предложен способ установления строения 1,2,4-триазоло[ 1,5-а] пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов с использованием изотопной метки ,5N.

7. При исследовании адамантилирования 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов обнаружена обратимость реакции, и с использованием изотопмеченых гетероциклов установлен межмолекулярный характер переноса адамантильного карбокатиона.

8. Разработаны методы синтеза аномальных и ациклических нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов и 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов взаимодействием гетероциклов и синтонов, моделирующих углеводный фрагмент. Разработаны способы удаления ацильной защиты.

9. Разработаны методы получения 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов, содержащих в азиновом цикле азот-, кислород- и серусодержащие функциональнее группы, путем нуклеофильного замещения нитрогруппы. Предложен механизм реакции.

10. Исследована деструкция циклов в 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онах и 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онах под действием нуклеофилов и оснований. Установлено влияние строения 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-онов и нуклеофила на направление реакции. Реакцией 1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидин-7-онов с первичными и вторичными аминами получены 3-Ы-алкиламино-1,2,4-триазолы, 2-N-алкиламинопиримидины и 2-гуанидилпиримидины.

11. Сформулирован новый синтетический подход к получению азотистых гетероциклов - реконструктивная синтетическая методология - включающий синтез конденсированных гетероциклических молекул и последующее разрушение ненужной циклической структуры. На основе концепции реконструктивной методологии создан принципиально новый способ синтеза потивоэпилептического препарата «ламиктал» и его аналогов - 3,5-диамино-1,2,4-триазинов.

12. Исследовано биологическое действие полученных соединений. Выявлены новые эффективные противовирусные средства, обладающие активностью в отношении вирусов гриппа типа А и В, гриппа птиц, SARS, клещевого энцефалита и проч.

1. EJC471. Soliman A.A.W. Reaction of 4,6-diarylhexahydro-l,3,5-triazinetriazine-2-thiones with 2- and 3-bromopropanoic acids.// Egypt. J. Chem. 1984, vol. 27, № 4, p. 471-480.

2. US 5,914,351. Brouwer W.G., Ewa M. Antiviral aromatic hydrazones / US 5,914,351 (CI C07D311/30) 22.06.1999.

3. US5.166.348. O.N. Chupakhin, V.L. Charushin, M.G. Ponizovsky, G.M. Petrova et al. Bornyl and isobornyl esters of carboxylic acids of condensed tetrahydroquinoxalines. US Patent №5,166,348.

4. ИР. Вацуро K.B., Мищенко Г.В. Именные реакции в органической химии. // М.: Химия, 1976,528 с.

5. Считаю долгом выразить глубокую признательность своим учителям — Олегу Николаевичу Чупахину и Владимиру Леонидовичу Русинову. Без их внимания, настойчивости, терпения и советов этот труд не смог бы появиться.

6. Также искренне благодарю сотрудников кафедры органической химии, технологии органического синтеза, Института органического синтеза — всех тех, кто вольно или невольно помогал мне в работе.