Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Соколов Андрей Николаевич

ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ 2-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗ О Л О [1,5-д] ЦИРЖМИДШВЫ: СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТГОФПЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность 02.00.03 - "Органическая химия"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2008

003454337

Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре технологии неорганических веществ

Научный руководитель: кандидат технических наук, доцент

Чернышев Виктор Михайлович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Гулевская Анна Васильевна

Ведущая организация: Кубанский государственный технологический университет, г. Краснодар

Зашита состоится "12" декабря 2008 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148. Автореферат разослан "|0" ноября 2008 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук, профессор Каган Ефим Шоломович

доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Частично гидрированные азагетероциклы значительно отличаются своей реакционной способностью, пространственным и электронным строением от соответствующих гетероароматических аналогов. Это делает их ценными синтонами, а также удобными моделями для изучения таутомерных превращений и взаимного влияния циклов в конденсированных системах. С другой стороны, интерес к химии частично гидрированных азаге-тероциклов (в особенности пиримидина и его азолоаннелированных производных) обусловлен исключительной ролью, которую эти соединения играют в физиологии живых организмов.

Среди азолоазиновых систем 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины выделяются разнообразным спектром практического применения и используются в качестве лекарственных препаратов, стабилизаторов фотоэмульсий и пестицидов. В отличие от гетероароматических аналогов, частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины систематически изучаются немногим более полутора десятка лет. В то время как химические свойства пиримидинового цикла в этих соединениях разносторонне изучены, реакционная способность триазоль-ного фрагмента, особенно имеющего функциональную группу в положении 2, почти не исследовалась. С этой точки зрения интересными объектами являются 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины. Можно ожидать, что введение аминогруппы, с одной стороны, откроет дополнительные возможности для модификации структуры взаимодействием с электрофилами, а с другой - поставит вопрос о направленности таких реакций. Установление закономерностей их протекания позволит разработать эффективные методы синтеза новых производных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. Решению этих вопросов и посвящена настоящая работа.

Диссертация является частью научных исследований, проводимых на кафедре ТНВ в рамках научного направления университета «Создание новых технологий, источников энергии и соединений с заданными свойствами» и совместного договора 02-28/516-06 «Методы получения и свойства производных 1,2,4-триазола» с ООО «Исследовательский институт химического разнообразия» (г. Химки Московской обл.).

Цель работы - синтез частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и установление закономерностей их взаимодействия с электрофильными реагентами. Поставленная цель предполагала решение следующих задач исследования:

- Усовершенствовать методы синтеза частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидинов;

- Изучить влияние насыщенности пири' .идинового фрагмента и условий проведения реакции на направленность агллирования, сульфонилирования и алки-лирования 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5 -а]пиримидинов;

- Исследовать закономерности реакций частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами;

- Установить строение синтезированных соединений методами спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.

Научная новизна и практическая ценность работы. Установлено, что реакционная способность производных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина по отношению к ацилирующим и сульфонилнрующим реагентам возрастает с увеличением степени гидрирования пиримидинового фрагмента; направленность взаимодействия определяется, прежде всего, электронными факторами.

Алкилирование частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов в присутствии оснований протекает с селективным образованием соответствующих 4-алкилпроизводных, тогда как в нейтральных средах приводит к смеси 2-алкиламино- и 3-алкилпризводных. Установлено, что 2-алкиламинопроизводные образуется в результате непосредственного алхилиро-вания аминогруппы и не являются продуктом внутримолекулярной перегруппировки 3-алкилпроизводных. Селективность реакции изменяется в зависимости от основности субстратов.

Показано, что ацилирование аминогруппы меняет направленность де-протонирования катионов солей 2-амино-3-алкил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния. В незамещенном амине кислотным центром является атом N*, тогда как в ациламинопроизводных - амидный атом азота.

Предложен новый подход к синтезу несимметрично замещенных по пи-римидиновому фрагменту 2-сульфониламинопроизводкых 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, а также методики синтеза не описанных ранее 2-аминопроизводных 3,7-дигидро-, 3,5,6,7-тетрагидро- и 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. Разработаны препаративные способы получения новых ацил- и алкилпроизводных частично гидрированных 2-амиио-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. Впервые синтезированы производные пирими-до[Г,2':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-я]пиримидин-8(7Д)-онов с различной степенью гидрирования трициклической системы. Предложенные методы просты в выполнении и легко могут быть масштабированы.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международном симпозиуме Advanced Sciences in Organic Chemistry (Украина, Судак, 2006 г.); IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2007 г.); X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.); VI Всеукраинской конференции молодых ученых, студентов и аспирантов по актуальным проблемам химии (Харьков, 2008 г.); IX Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) (Ростов-на-Дону, 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в рецензируемых журналах и тезисы 5 докладов, получен патент на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 161 странице машинописного текста, содержит 94 схемы и рисунка, 35 таблиц. Список литературы включает 175 наименований. Первая глава посвящена

обзору литературных данных о методах синтеза и химических свойствах частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и аминопроизводных 1,2,4-триазола. Во второй главе описаны синтез частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и результаты изучения их реакционной способности. В третьей главе (экспериментальной части) приводится описание синтетических методик и использованных физико-химических методов анализа.

ОСНОВНОЕ С О ДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез частично гидрированных 2-ймино-1^,4-триазоло[1^-в]1шримидинов 1.1 Синтез 2-амино-4,7-дигидро-1^,4-триазоло[1^-а]пиримидинов на основе 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола

Наиболее удобным методом синтеза 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидинов является конденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола (1) с непредельными кетонами. Однако использование соединения (1) в синтетической практике ограничено высокой стоимостью, которая обусловлена сложностью выделения и очистки этого вещества в свободном состоянии. В настоящей работе впервые предложен способ синтеза 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов из доступного 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (2) (схема 1). Образование (1) в ходе щелочного гидролиза (2) и его циклоконденсация с непредельными кетонами в предложенном способе происходит однореакторно, выходы соединений (За-к, 4) составили 62-82% и оказались сравнимым с приведенными в литературе.

Н2Ы

>0

ш,

1 ЫаОН, 1 3 еч

2 АсОН

Е10Н

XV,

1ЧН,

• К, = РИ, Р2 = Ме, Ь Я, = РИ, К2 = РЬ, с Й, = РИ, = 4-Ме-С6Н4, <1 ^ = РИ, Иг = 4-С1-СвН4, в И, = 4-Ме-С6Н4, Яг = РИ, ГГ*, = 4-С1-СвН4,К2 = РЬ, д Я, = 4-МеО-С6Н4, ^ = РИ, И И, = 1-Ме-С6Н4, = 4-Ме-СвН4, к = 4-С[-СбН4, Яг - 4-а-СбН^,

Ж

ДМФА

НгмЧ 1

За-к

оЪ

ДМФА

н2и-<' 1

м—^

Схема 1

И

Нами также изучено поведение диамина (1) в реакциях трехкомпонент-ной конденсации и установлено, что наличие двух аминогрупп осложняет ход процесса вследствие образования диарилиденпроизводных типа (5) и 2-арилиденаминопроизводных (6) (схема 2). Селективность трехкомпонентной

конденсации зависит от относительных скоростей конкурирующих реакций образования оснований Шиффа и непредельного карбонильного соединения, и определяется, главным образом, кислотностью метиленовой компоненты, участвующей в последней реакции.

Так димедон, обладающий высокой СН-кислотностью, достаточно быстро конденсируется с альдегидом и целевое соединение (7) образуется с высоким выходом1. СН-Кислотность ацетоуксусного эфира значительно ниже, поэтому скорость образования непредельного кетона также снижается, и часть альдегида расходуется на образование арилиденаминопроизиодных (6). При этом выход целевых аминов (8) снижается. Для их выделения неочищенный продукт обрабатывали гидразингидратом в этаноле в присутствии уксусной кислоты. Азометин (6) выделяли колоночной хроматографией. Соотношение соединений (8а,Ь) и побочных азометинов определяли на основании спектров ЯМР 'Н неочищенных продуктов. Замена сложноэфирной группы в ацетоук-сусном эфире на амидную еще более снижает СН-кислотность и в качестве единственного продукта реакции (1) с альдегидом и ацетоацетанилидом был выделен азометин (5).

1 NaOH, 1.3 eq

2 АсОН

ЕГОН

+ RCHO

h2N-/:x

OEt

Схема 2

Г^-С

2 j? + RCHO

59% 8«, b

27% В

R « Ph 7,8«;4-MeO-CeH4 5, в, 8b.

N' "N' "R 5 80%

1.2 Синтез и строение 2-ам1шо-4,5,6,7-тетрагидро-1^,4-триазоло11,5-а]пиримидт10в

Удобным методом синтеза 4,5,6,7-тетрагидроазоло[1,5-а]пиримидинов является гидрирование соответствующих дигидроазолопиримидинов. 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2.4-триазоло[1,5-а]пиримидины (9а-е) получены нами с

1 Лилсон В В , Десен ко С М , Бородина В В .Широбокова М В, Мусатов В И ЖОрХ 2005.1 115

выходами 71-91% при гидрировании соединений (3) боргидридом натрия в этаноле (схема 3). Соединения (7) и (8а) оказались устойчивыми к гидрированию даже при использовании большого избытка ЫаВН4, увеличении продолжительности синтеза до 4 ч и проведении реакции в кипящем изопропаноле или бута-ноле. Попытка провести восстановление в системе ЫаВН4-АсОН привела к образованию смеси продуктов, разделить которую не удалось.

Схема 3

За-е1, д

ЫаВН4 ЕЮН

ВОН *

« й, = РИ, = Ме, bR^ = РЛ. Яг = Р1\, с =РИ, И2 = 4-Ме-СвН4; йя, =РЬ, RJ = 4-С1-СвН4; в = 4-МвО-СвН4, = РЬ,

Спектры ЯМР 'Н соединений (9а-е) показывают наличие одного диа-стереомера (в том числе и для неочищенных веществ). Поскольку взаимодействие протонов С5!! и С7Н с одним из протонов группы СЙН2 характеризуется КССВ 10.6-11.4 Гц (что типично для Jíi), соединениям (9я-е) следует приписать цис-структуру с экваториальной ориентацией заместителей в положениях 5 и 7 бицикла.

При гидрировании 5,6,7-тризамещенных 4,7-дигидроазоло[1,5-д]пиримидинов могут образовываться продукты гидрирования как с транс-, так и цис-ориентацией заместителей в положениях 6 и 7 триазолопиримидинового бицикла (схема 3). Гидрированием 2-амино-1,2,4-триазоло[5,1-&]хиназолина (4) нами синтезировано гексагидропроизводное (10). Судя по очень низкой величине КССВ между \\4а и Н5", соединение (10) имеет структуру 2-амино-г^нс-4а',8а'-4а',5',6',7,,8',8а|-гексагидро-4'Н-спиро[циклогексан-1,9'-[1,2,4]триазоло[5,1-£]хиназолина].

2. Химические свойства частично гидрированных 2-амино-1 Д,4-триазоло[1,5-а]пиримнд1шоп и 2-ашшо-1,2,4-триазоло[5Д-¿]хиназолинов 2.1 Ацилярование

2-Амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины (3) при взаимодействии с небольшим избытком хлорангидридов образуют соответствующие 2-ациламино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримкдины (11) (схема 4). Бен-зоиламинопроизводные вследствие высокой растворимости в свободном состоянии выделяли в форме гидрохлоридов (1^-1). Следует отметить, что соли

s

(11^-1) оказались более устойчивыми к окислению кислородом воздуха (в соответствующих свободных основаниях даже в кристаллическом состоянии при хранении появлялась примесь продуктов гетероароматизации).

Увеличение количества хлорангидрида до двукратного избытка приводило к заметному осмолению реакционной массы, из которой удалось выделить лишь соответствующие моноацилпроизводные. Продуктов ацнлирования по N* обнаружить не удалось. Это связано, по-видимому, со значительным сопряжением, существующим во фрагменте -C3a-'N',-Cs= и дезактивацией группы N^H, неподеленная пара азота которой вовлечена в сопряженную систему, по отношению к электрофилам.

Строение соединений (11а-1) подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'н. В отличие от спектров исходных соединений (3), в спектрах (11а-1) отсутствует сигнал аминогруппы, но имеется слабопольный сигнал амидного протона в районе 10.0-10.4 м.д. и соответствующие сигналы протонов заместителей. Отличительной особенностью спектров соединений (lib, d-f), имеющих алифатический ацильный фрагмент, является заметное уширение сигналов амидного протона и а-протонов ацильной группы.

Схема 4

■ Ri = Ph, R2 = Ph, R3 = С-пиридил, b R, = Ph, R2 = 4-Ci-CeH4, R3 = PhO-CHjr, с R, = Ph, R2 = 4-CI-C6H4, R3 = 3-пиридил, d R, = 4-d-C6H4, Rj = 4-CI-C6H4, R3 x изопропил, 9 R, = 4-CI-C6H4, R2 = 4-а-СбН4. Rj = PhCHr, f R, = 4-CI-CeH4, Rj = 4-CI-CeH4, R3 = Ph{CH2)r, s R, = Ph, R2 = 4-a-CeH4, R3 = 4-MeO-CeH4, h R, = 4-Me-CeH4, R2 = Ph, R3 = 4-F-CjHi, k R, = 4-Me-C6H4, R2 = Ph, R3 = 2-F-CeH.,, IR, = 4-Me-C6H4, R2 = 4-Me-CeH4, R3 = 4-F-CeH4,

11a-f 50-80%

11g-l 60-70%

Схема 5

12,13a,14a R, = 4-MeO-C6H4, R2 = H, R3 = H, R4 = Ph; 13b,14b R, + R2 = -{CHjJs-, R3 + R4 = -(CH2)4-

14a,b 60-65%

Bz

Реакционная способность 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидинов исследована на примере аминов (9е) и (10). Взаимодействие соединения (9е) с небольшим избытком уксусного ангидрида в пиридине при кипячении привело к образованию ацетилпроизводного (12). Бен-зоилпроизводные (13а,Ь) удалось получить ацилированием аминов (9е, 10) эк-вимольным количеством бензоилхлорида в ацетонитриле при 0-5°С. При более высокой температуре образовывалась трудноразделимая смесь продуктов. Взаимодействие аминов (9с, 10) с избытком бензоилхлорида в кипящем пиридине привело к образованию трибензоилпроизводных (14а,Ь) (схема 5).

Строение синтезированных ацилпроизводных установлено на основе спектроскопии ЯМР ('Н и 13С) и масс-спектрометрии, отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С выполнено на основании гетероядерных корреляционных спектров НМВС и НБ0,С. В ЯМР 'Н спектрах соединений (12) и (13а,Ь) отсутствует сигнал аминогруппы и появляется уширенный синглет амидного протона в области 10.0-10.6 м,д., при этом синглет Ы'Н сохраняется. Также в спектрах ЯМР 13С соединений (12) и (13а,Ь) наблюдается смещение сигнала атома С2 в область сильного поля почти на 8 м.д. по сравнению со спектрами исходных аминов (9е, 10),тогда как положение сигнала С3" практически не изменяется. В спектрах ЯМР 'Н соединений (14а,Ь) отсутствуют сигналы ИН, а полная эквивалентность сигналов двух С=0 групп в 13С спектрах однозначно подтверждает структуры (14а,Ь) и позволяет исключить возможные изомеры, содержащие бензоильную группу при Ы; или М3.

2.2 Усовершенствованный синтез 2-амтт-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов

Прямая гетероароматизация соединений (3) бромом или N-бромсукцинимидом протекает с образованием побочных продуктов окисления аминогруппы и приводит к тому, что выход целевых 2-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидинов (17) не превышает 25-30%, поэтому нами был предложен усовершенствованный метод синтеза соединений (17) с применением ацетильной защиты на стадии окисления (схема 6).

Для сокращения количества стадий синтеза, ацетилпроизводные (15a-g) получали однореакторно, добавлением в реакционную смесь уксусного ангидрида после завершения стадии конденсации. Окислением соединений (ISa-g) N-бромсукцинимидом в этаноле при температуре 50-60° С или бромом в уксусной кислоте при 15-20°С получены 2-ацетиламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины (16a-g), кислотный гидролиз которых приводил к целевым 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинам (17a-g) с практически количественными выходами. Общий выход аминов (17) в расчете на 3,5-диамино-1,2,4-триазол (1) составил 40-70%. Строение соединений (15-17) подтверждено данными элементного анализа и спекгроскопии ЯМР 'Н. Предложенный метод позволяет селективно синтезировать 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-0]пиримидины далее с низкой дифференцированностью электронных и стерических свойств

заместителей Я, и что, например, невозможно при их получении из диамина (1) и 1,3-дикетонов (поскольку в этом случае образуется смесь продуктов ре-гиоизомерного строения).

Схема 6

ДМФА

Ас-

1

н^ХХ

.М-.

г<"Д*

N м 84-95% 1ва-д

/ - Ш51ЕЮН, 50-60°С; /;-Вг2/АсОН, 15-20°С

К2

1.Н*

2 N43 води.

Й2

ЕЮН

АсгО

. Ас-ч.

89-94% 17а-д

1

да

52-90% 1Ба-д

• Я| = РЬ; Н2 = Мв, Ь Я, = РЬ, » 4-Ме-СвН4, С Я, = РЬ, = 4-С1-СвН4, с1Р1 = 4-Мв-С8Н4,В2 = РЬ, ей, =4-С1-СеН4, ^»РИ, »14, =4-МеО-СвН<. Р2 = РИ, 0 = 4-Ме-С6Н4, Р?2 = 4-Ме-СвНд,

2.3 Сульфовилированне частично гвдрировашгых 2-атгно-1,2,4-триазоло11,5-а]пиримидивов

Гетероароматические 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-

а]пиримидины представляют интерес в качестве гербицидов. Однако сульфо-нилирование гетероароматических 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримвдииов (17) обычно протекает с низкими выходами вследствие пониженной нуклео-фильности аминогруппы в этих соединениях. Причиной этого является элек-троноакцепторное влияние пиримидинового фрагмента. Мы предположили, что если ароматичность пиримидинового фрагмента будет нарушена, это сделает аминогруппу в положении 2 гораздо более реакционноспособной по отношению к электрофилам.

Взаимодействие дигидропроизводных (3, 7, 8) с сульфохлоридами в безводном пиридине при кипячении в течении 15-20 мин приводило к образованию 2-сульфониламино-4,7-дигидро-3,2,4-триазоло[1,5-йг]пиримидинов (18а-Т) и 6,6-диметил-2-тозиламино-9-фенил-б,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-

б]хиназолин-8(4#,5//,9//)-она с выходами 60-89% (схема 7). Окислением соединений (18а-е) Ы-бромсукцинимидом в этаноле при

50-60 °С или бромом в уксусной кислоте при 10-20 °С (схема 7) нами получены 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримиданы (19а-е) с выходами, близкими к количественным.

Провести гетероароматизацию соединений (18^) не удалось. При обработке соединения (181) бромом в уксусной кислоте единственным выделенным продуктом оказалось бромпроизводное (20), строение которого подтверждено элементным анализом и спектром ЯМР 'Н. Взаимодействие хиназолино-

на (18g) с бромом или N-бромсукцини мидом давало трудноразделимую смесь продуктов бромирования и исходного соединения. При попытке гетероарома-тизации соединений (18f,g) кипячением в спиртовом растворе щелочи на воздухе были выделены только исходные вещества. Устойчивость соединений (18f,g) к гетероароматизации объясняется присутствием элктроноакцепторной группы в положении 6. Подобными свойствами обладают 6-карбонил-2 и 6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины3.

Ру Н

60-39% 18а-д v

a R, = Ph, R2 = Н, R3 = Me, R4 = 4-Me-C6Ht, bR, = Ph, R2 = H, R3 = Ph,R4 = 4-CI-CeH4, с R, = Ph, R2 = H, R3 = 4-Me-C8H4l R4 = Ph, d R, = 4-Me-CeH4, R2 = H, R3 = Ph, R4 = Me, e R, = 4-МеО-СцН4, R2 = H, R3 = Ph, R« = 4-CI-C6H4, f R, = Ph, R2 = COOEt, R3 = Me, R4 = 4-Me-CeH4; В R, = Ph, R2 + Rj = -CO-CHrCtCH^j-CHr, R4 = Ph, / - NBS / EtOH, S0-60°C, 11- Br2/ AcOH, 10-20°C,

Кипячение аминов (9e, 10) с небольшим избытком тозилхлорида в пиридине привело к образованию сульфониламинопроизводных (21а,Ь), в то время как при использовании двукратного избытка сульфонилируюшего агента и увеличении времени синтеза образовывалось дисульфонилпроизводное (22) (схема 8). В спектрах ЯМР 'Н и 13С соединения (22) тозильные группы магнитно эквивалентны, что подтверждает приписанную структуру.

Схема 8

h2n4nY*TR3 V?!

н ру N И я« Ts Я

21 а,Ь 73% 8в"10 22 70%

a R, = 4-MeO-CeH4, R2 = Н, R3 = Н, R4 = Ph;

ЬR, + R2 = -(£»2)5-, R3*R4 = -(CH2>4-

Реакционная способность и направленность взаимодействия аминов (9, 10) с ацилируюшими и сульфонилирующими реагентами аналогична 1-R-3.5-

2 Липсон В В , Десенко С М , Бородина В В , Широбокова М В , Шишкин О В , Зубаток Р И Изв АН Сер хим. 2006. 7 1178.

3 Rusmov G L , Gorbunov Н.В , Charushin V.N., Chupakb.n О N Tetrahedron Lett 2007. 48 5873

R4V /Р M

o'^dl

N R3 90-94% 19a-e

N X/COOEt

иДХ-

45% 20

диамино-1,2,4-триазолам и определяется, прежде всего, электронными факторами. Группа Т^Н менее нуклеофильна по сравнению с аминогруппой в положении 2 в результате электроноакцепторного влияния двух «пиридиновых» атомов азота триазольного никла, с которыми она находится в линейном сопряжении [резонансные структуры (А) и (В)] (схема 9). 2-Аминогруппа сопряжена только с одним «пиридиновым» атомом азота [резонансная структура (С)] и поэтому более реакционноспособна.

Соединения (9, 10) также схожи с производными 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов своими кислотно-основными свойствами. Так, 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-й]пиримидин (9е) имеет очень близкое к 1 -бензил-3,5-диамино-1,2,4-триазолу значение рКг (табл. 1).

Схема 9

О

2.4 Алкилнрование частично гидрировании* 2-амипо-1,2,4-триазоло[1,5-а]пнримпднпов в присутствии оснований

^'-Незамещенные дигидроазины, в том числе аннелированные, легко ал-килируются в основных средах по атому азота. Реакция идет через стадию предварительной генерации Ы-аниона. 4-Алкил-2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины (23а-Г) синтезированы нами последовательным взаимодействием аминов (За, 7, 8) с гидридом натрия (или КОН) и соответствующими алкилгалогенидами в безводном ДМФА (ДМСО) при комнатной температуре (схема 10). Алкилнрование соединения (9е) в аналогичных условиях также приводило к образованию 4-алкилпроизводных (24а,Ь). Продуктов изомерного строения (3-алкил- и 2-алкиламинопроизводных) зафиксировано не было.

В спектрах ЯМР 'Н алкилпроизводных (23, 24) отсутствует сигнал ЫН протона дигидропиримидинового фрагмента, тогда как резонансный сигнал аминогруппы (5.1-5.4 м.д.) в положении 2 сохраняется. Кроме того, положение алкильной группы однозначно доказано экспериментом НМВС для соединений (23е, 24Ь).

3,7,8

¡41

НгМ-Ч'

И 4* СИг-Х

23а Р*, = Р(1, К2 = С00Е1, = Ме, 1*4 » СООМе,

23Ь « РИ, Н2 * Кз = СО-СНг-С(Ме)2-СНг, Я4 = СООМе,

23с ^ = РП, К2 = СООВ, Р3 = Ме, Р4 = Н,

23<1 «РЛ, Р2 = НК3 = РЬ,К4 >Н,

23е Н, = РИ, Р!2 = СООЕ1, Rз » Ме, Я4 ■ РП;

23Г I*, = РЬ4, = Н, » Ме, Р4 = СООМе;

N

"«•в 1?;

55-80%

/- ЫаН/ДМФА »-КОН/ДМСО 24а 14 = Н, 24Ь Я = РИ

НгМ-Ч Л

И-СНгХ

н^ЗС

24а,Ь

71-80%

РИ

Например, в /Ш2?С-спектре бензилпроизводного (24Ь) (рис. 1) присутствуют корреляционные пики спин-спинового взаимодействия ме-тиленовых протонов бензильной группы (5.2 м.д.) с ядрами углерода 13С в положениях За и 5, тогда как взаимодействие с С2 не обнаруживается, что позволяет исключить возможные структуры 1- и 3-бензилпроизводных.Таким образом, алкилирование соединений (3, 7, 8) Рис. 1 Фрагмент спектра ЯМВС соедине- в присутствии сильных оснований ния (24Ь) дает возможность в мягких услови-

ях селективно вводить заместители, в том числе содержащие функциональные группы, в пиримидиновый фрагмент бициклической системы.

. -1 . > -4---

'Р.

—«жН-»«

ч—ь-

2.5 Алкилирование частично гидрированных 2-амино-1,2,4-гриазоло[1,5-а]пиримидинов в нейтральных средах

Из литературных данных известно, что кватернизация 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, как и протонирование, протекает в триазольный цикл - по атому Ы*, аналогично С-амино-1,2,4-триазолам. Можно ожидать, что

частично гидрированные по пиримидиновому фрагменту 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины также будут образовывать четвертичные соли схожего строения. Однако до последнего времени соединения такого тана описаны не были.

После длительного кипячения соединения (За) с йодистым метилом, бен-зилбромидом и метилхлорацетатом в ацетонитриле или метаноле было выделено лишь исходное соединение практически в начальном количестве. Нагревание соединения (За) с бензилбромидом в ДМФА при 80°С приводило к сильному осмолению реакционной смеси, из которой удалось выделить с выходом -10% лишь 2-амино-5-метил-7-фенил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидии (17а) [т.е. продукт гетероароматизации исходного соединения (За)].

Иначе протекало взаимодействие соединения (8а) с бензилбромидом. После кипячения в течение 10 ч в ацетонитриле из реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии было выделено 2-бензиламинопризводное (25), 2-дибензиламино-5-метил-7-фенил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (26) и 2-амино-3-бензил-метил-7-фенил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (27) с выходами 20%, 30% и 15% соответственно (схема 11). Смесь схожего состава образовывалась и при бензилировании (8а) в ДМФА.

8а

ВпВг

MeCN. кипячение

'Ph

Ph

00 Et

-20% - 26

Ph

С

I

-J

Ph

-30% 26

Схема 11

F?h

N-.,--\^COOEt A^COOEt

^XX

-15% 27

Ph

9e -

BnBr

ДМФА, 80 °C

При бензилировании амина (9c) в нейтральной среде получена смесь четвертичной соли (29) (70%) с алкиламинопроизводным (28) (12%), которую удалось разделить колоночной хроматографией. Образование алкиламинопроиз-водных (25, 26, 28) является несколько неожиданным, поскольку алкилирова-ние аминотриазолов в нейтральных средах обычно протекает по атомам азота гетерокольца и не затрагивает экзоциклическую аминогруппу. Можно предположить, что соединение (28) образуется из соли (29) в результате перегруппировки, протекающей по типу перегруппировки Димрота. Однако нагревание растворов чистой соли (29) в этаноле или ДМФА в присутствии кислот и осно-

ваний не дает даже следов соединения (28). Следовательно, алкилпроизводное (28) образуется в результате непосредственной атаки алкилирующего агента по аминогруппе соединения (9е).

Строение бензиламинопроизводных (25,28) однозначно доказано встречным синтезом (схема 12).

Схема 12

Положение бензильных групп в соединениях (26, 29) установлено на основе спектров ЯМР ('Н и 13С), корреляционных спектров НМВС и HSQC, данных масс-спектрометрии.

В спектре ЯМР 'Н соединения (26) протоны бензильных групп резонируют в виде двух дублетов (У = 15.6 Гц) с общей интегральной интенсивностью равной 4 протонам. Резонансный сигнал углеродных атомов метиленовых групп в протонносвязанном спектре проявляется в виде одного триплета с КССВ 135.5 Гц. Таким образом, полная магнитная эквивалентность бензильных групп свидетельствует, о том, что они расположены у одного атома азота в соединении (26). Это также подтверждается спектром НМВС, в котором бензильные протоны обнаруживают корреляционные пики спин-спинового взаимодействия лишь с ядрами 13С в положении 2 (корреляционные пики с ядрами 13С в других положениях бициклической системы отсутствуют). Кроме того, индивидуальность соединения (26) подтверждена данными ЬС-МБ.

В спектре НМВС соединения (29) бензильные протоны (5.18 м.д.) коррелируют с ато-

С3®'

с> -

в 5 во Я 5 во 7 5 У.О £ 5 £ 0 5.« 5.0 ррт

РисЛ Фрагмент спектра НМВС соединения (29)

мами С2 (149.8 м.д.) и С*" (146.7 м.д.), но не дают корреляционный пик с атомом С5 (54.1 м.д.) (рис 2).

Известно, что нуклеофильность и, соответственно, относительная скорость кватернизации азолов (при одинаковой пространственной доступности реакционного центра) изменяется симбатно их основности. Результаты определения величины рКа для частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов (3g, 8а, 9е) (табл. 1) достаточно хорошо коррелируют с наблюдаемой экспериментально селективностью бензилирования.

Присутствие в дигидропиримидиновом фрагменте соединения (8а) элек-троноакцепторной группы СООЕ1 снижает основность (на 0.5 единицы рА'а) и, соответственно, нуклеофильность атома Ы3, приводя к преимущественному образованию бензиламинопроизводных (25) и (26). Значительный эффект, оказываемый достаточно удаленной группой на электронную плотность в триазоль-ном цикле не может объясняться лишь индуктивным влиянием последней и свидетельствует, по-видимому, о значительном сопряжении, существующем в дигидроазолопиримидиновом бицикле.

Соединение (3£) имеет значение рКй, промежуточное между аналогичными значениями для соединений (9е) и (8а), и можно предполагать, что 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины в условиях, не приводящих к деструкции дигидропиримидинового цикла, также должны кватернизоваться по эндоциклическому атому азота (действительно, соответствующие четвертичные соли были получены нами внутримолекулярной реакцией, см. раздел 3).

Таблица 1

Константы основности 1-безил-3,5-диамнно-1,2,4-триазола и производных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (80% этанол, 23°С)

N Х^СООЕ!

и,«-« х Т

* РО

30_9е_3|__8а

р Ка 4Д9±0.02 4Д6±0.03 3.2Ш.04 2.6Ш.03

соединение

Осуществить селективную кватернизацию 2-амино-6-этоксикарбонил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина удалось при использовании ацетильной защиты аминогруппы. Соединение (31), синтезированное взаимодействием амина (8а) с уксусным ангидридом в пиридине, при алкилировании образовывало соответствующие четвертичные соли (32а,Ь) с выходом до 32% (схема 13). Последующая обработка солей (32) спиртовой щелочью приводила к образованию 3-алкилпроизводних (33а,Ь), кислотный гидролиз (32а) - к образованию амина (27).

^ N^kj'N MeCN

'V

31

« i\ - г и, Г\

Ь R = PhCO 25-30% - HBr/E(0H 2 КОН/ЕЮН

27

75%

Следует заметить, что в исходных бромидах (32) отщепление протона возможно как от амидной группы, так и от N^H. В спектре ЯМР 'Н присутствуют сигналы только одного таутомера, однако спектр не позволяет установить место отщепленид протона от катионов солей (32). Методом РСА установлено, что в кристаллическом состоянии соединение (33а) имеет форму имина (рис. 3).

В препаративных целях 3-бензилпроизводное (29) также более удобно получать бензилированием ацетилпроизводного (12а) с последующим гидролизом соединения (.54) в водно-спиртовых растворах бромистоводородной кислоты (схема 14). Обработка соли (29) спиртовым раствором КОН приводит к 3-бензил-3,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидину (35). В спектре ЯМР 'Н соединения (35) присутствует двухпротонный синглет аминогруппы в области 5.8 м.д., но отсутствует сигнал группы NVH. Таким образом, в основной среде депротонирование соли (29), как и триазолопиримидинов (9), протекает с отщеплением прогона N^H.

Обработка соединения (34) спиртовым раствором КОН при охлаждении

Рис. 3 Молекулярная структура соединения (33а) но данным РСА

>0)

приводит к образованию мезоионно-го соединения (36). Поскольку спектр ЯМР 'Н не позволяет однозначно подтвердить структуру соединения (36), мы сравнили его кислотно-основные свойства с соединением (35). Основность соединения (36) (р/^7.90±0.02) оказалась значительно ниже, чем у амина (35) (рА"а=9.79±0.05). Если бы продукт дегидробромирования соединения

(34) имел структуру, аналогичную

(35), то достаточно удаленная ацетильная группа не влияла бы столь сильно на основность.

3. Синтез пиримвдо [1 ',2': 1,5] [1 ^,4]триазол о [4^-й]пиримидин-8(7Д)_онов

Поскольку ранее нами были изучены направленность и закономерности алкилирования и ацилирования частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, логичным представлялось изучить реакции с бифункциональными реагентами, сочетающими алкилирующий и ацилирующий реакционный центр.

Взаимодействием 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-

о]пиримидинов (9а, 9е, 10) с хлорангидридами хлоруксусной, 3-хлорпропионовой и 4-хлормасляиой кислот в ацетонитриле при 0-5°С в присутствии экеимольного количества пиридина синтезированы соединения (37а-с, 38, 39) (схема 15). Последующее нагревание соединений (37а-с) в ДМФА при 100°С приводило к образованию солей пиримидо[4,3-а]-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния (40а-с). Для хлорацилпроизводных (38) и (39) замыкание соответственно пяти- и семичленного цикла не наблюдалось даже при увеличении времени синтеза до 2 суток, тогда как для соединений (37) формирование геометрически выгодного шестичленного фрагмента завершалось приблизительно за 1 ч (исходные ацилпроизводные не обнаруживались в реакционной массе с помощью ТСХ). Кроме того, следовые количества циклических солей обнаруживались уже в спектрах ЯМР 'Н неочищенных хлоралкилпроизводных (37).

Реакционная способность дигидропроизводных (3, 4, 7, 8а) изучена на примере их взаимодействия с 3-хлорпропионилхлоридом. 2-(3-Хлорпропиониламино)производные (41) синтезированы нагреванием исходных соединений в ацетонитриле до 50-б0°С в присутствии эквимольного количества

пиридина (схема 16). Последующее выдерживание соединений (41а^) в ДМФА при 100°С в течение 1 ч (либо 5 ч для соединений (41«М) приводило к образованию солей пиримидо[4,3-а]-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния (42а-Б) (схема 16). Для склонных к гетероароматизации производных (41Ь,с,{г) при увеличении времени синтеза до 3 часов образовывалась смесь солей (43а-с) и (44). Такая неустойчивость четвертичных солей 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, по-видимому, и объясняет неудачу при попытке их кватернизации другими алкилгалогенидами.

Схема 15

9,10

о

МеСЫ

а'^а

МеСЫ

75%

МеСЫ

О

N ЗГа-с

70-65%

ДМФА, 80°С 7 ,N'N'4'

1 н

10

40а-с

50-60%

а Я, = 4-МеО-СвН1, Я2 = Н, Я3 = Н, Я4 = Р1г Ь И, = РИ, Я2 = Н, Я3 = Н, Я4 = Ме, с И, + = -(СНг)г, -(СН2)4-

За, ЗЬ, Зк, 4,7,8а

а'^а MeCN

га

Схема 16

СГ

,о

дмфа, ео°с

41а-д

70-85%

41а, 42а Я, = Р11, Я2 = Н, = Н, = Ме,

41Ь, 42Ь, 43а Я, = Р11, Я2 = Н, Я3 = Н, ^ =• РЬ,

41с, 42с, 43Ь Я, = 4-МеО-С6Н4, Р2 = Н, Я3 = Н, Я* = РИ;

41 с), 42с1 Я, = РЬ. Я2 = Н, Я3 = СООЕ1, Я4 = Ме.

41 в, 42в И, + Я2 = .(СН2)5-, Я3 + Я4 = -(СН2)4-,

4И, 42f К, = РП, Я2 = Н, Я3 + Я4 = СО-СН2-С(СН3)г-СИ2-,

41 д, 42д, 43с Я, = 4-С1-С8Н4, Я2 = Н, Я3 = Н, Я* = 4-С1-СвН4!

42а-д

40-70%

СГ Ж

¿О*

ын2

44

25-31%

43г-с

30-38%

Я.

Попытка осуществить синтез трициклического продукта на основе 4-метилпроизводного (24а) не увенчалась успехом (схема 17). По-видимому, сте-рические препятствия, создаваемые метальной группой, препятствуют протеканию внутримолекулярной реакции кватернизации хлорпроизводного (45). С другой стороны, этот эксперимент позволяет исключить возможную для соединений (40, 42) изомерную структуру типа (А), т.к. при ее образовании удаленный от атома М7 заместитель в положении 4 не оказывал бы заметного влияния на скорость кватернизации. Однозначное подтверждение направленности циклизации получено с помощью РСА (рис. 4,5).

Схема 17

ЭМе ОМе

24а

о

МеСМ

О

а-чД

'ИХ

Н М-4!*

Обработкой солей (40а-с, 43а-с) спиртовой щелочью получены мезо-ионные соединения (46а-с, 47а-с) (схема 18). Структура соединения (4ба) подтверждена рентгеноструктурным исследованием (рис. 4). Отщепление протона в катионах солей (40), как и в алкилпроизводном (34), может происходить от групп К'Н и Ы7Н. Структура соединений (47) установлена путем сравнения кислотно-основных свойств соединений (47а) и (35,36,48).

Схема 18

43а-Ь

КОН

ЕЮН оЦ^^-^В

46а <

89-95%

46а К, = 4-МеО-СеН4, Р2 « РП, 46ЬЯ, = РЬ, Р2 = РЬ, 46с Я, = Н2*4-С1-С6Н41

40а<

КОН > ЕЮН

•наг

н

47а-с 80-86%

1. ВпС1/ДМФА„

2. КОН/ЕЮН Р'Ч

20°С N

48 74%

47» И, я 4-МеО-СвН4, ^ » Н, = Н, = РЬ, 47Ь Я, = РЬ, Р!2 = Н, Р!3 = Н, = Ме, 47С И, + Я2 = -(СН2)5-, Р3 + - -(СН2)4-

Соединение (47а) имеет основность (р^Га—7.31±0.03), близкую к мезо-ионному бензилпроизводному (36), а не имину (35). Кроме того, наличие формального отрицательного заряда на ацетамидном фрагменте приводит к тому,

что соединения (47) гладко алкилируются даже при комнатной температуре, давая бензилпроизводное (48). Бензилпроизводное (48) имеет «закрепленную» иминную форму; его более высокая основность (р/^=9.01±0.06) в сравнении с соединением (47а) может объясняться лишь изменением центра, участвующего в кислотно-основном взаимодействии. Об этом свидетельствует и близкие значения рАГа соединений (35) и (48).

Положение бензильной группы в соединении (48) подтверждено спектром НМВС, в котором метиленовые протоны бензильной группы дают кросс-пики с ядрами 13С в положении 6а и 8, тогда как корреляционные пики с другими ядрами углерода трнциклической системы отсутствуют.

Дегидробромирование соли (42(1) протекает с образованием имина (49) (схема 19). Соединение (49), в отличие от (47а), не алкилируется алкилгалоге-нидами даже при повышенных температурах. Его иминостроение в кристалле однозначно доказано методом РСА (рис. 5).

Схема 19

42(1

ЕЮН

КОН

ВпВг —К—

ДМФА

49 89%

01

Рис. 4 Молекулярная структура соединении (46а) по данным РСА

Рас. 5 Молекулярная структура соединения (49) по данным РСА (показана одна из двух независимых молекул)

Выводы

1. Селективность трехкомпонентной конденсации 3,5-диамино-1,2,4-триазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами определяется кислотностью метиленовой компоненты, Снижение СН-кислотности приводит к образованию побочных 2-арилиденамиио-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-о]пиримидинов и диарилиденамино-1,2,4-триазолов.

2. Нуклеофильность аминогруппы в 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинах возрастает с увеличением степени гидрирования пирими-динового фрагмента. 4,7-Дигидропроизводные образуют соответствующие 2-ациламино- и 2-сульфониламинопроизводные, тогда как 2-амино-4,5,б,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины, в зависимости от условий реакции, образуют 2-ацил(сульфонил)амино-, 2,2-дисульфониламино- и 2,2-диациламино-4-ацилпроизводные.

3. Предложены новые способы получения практически ценных 2-амино- и 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов на основе соответствующих 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов.

4. Алкилирование частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидинов в присутствии оснований протекает селективно и приводит к соответствующим 4-алкилпроизводным. В нейтральных средах образуется смесь 3-алкил-2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-о]пиримидинов и 2-алкиламинопризводных. Последние образуются в результате непосредственного алкилирования аминогруппы и не являются продуктами внутримолекулярной перегруппировки 3-алкилпроизводных. При этом снижение основности исходного 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина приводит к увеличению выхода продуктов алкилирования аминогруппы.

5. Внутримолекулярная реакция кватернизации частично гидрированных 2-(3-хлорпропиониламино)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов приводит к пиримидо[Г,2':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-д]пиримидин-8(7//)-оиам. 2-Хпорацетиламино- и 4-хлорбутириламинопроизводные в аналогичных условиях не подвергаются циклизации.

6. Обработка основанием частично гидрированных солей 2-амино-З-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния приводит к образованию не описанных ранее производных 3,7-дигидро- и 3,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. Ацилирование аминогруппы меняет направленность депро-тонирования катионов солей 2-амино-3-алкил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния. В незамешенном амине кислотным центром является атом Ы', тогда как в ациламинопроизводных в кислотно-основном взаимодействии принимает участие амидный атом азота.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Усовершенствованный синтез 2-&мино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов /¡Жури, прикл. химии. 2006. -Т.79. -Л° 7. -С. 1144-1147.

2. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Новый подход к синтезу 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // Журн прикл. химии. 2007. -Т.80. -№ 10. - С. 1662-1665.

3. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Хорошкин Д.А., Таранушич В.А. 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-л]пиримидины: синтез и реакции с электрофильны-ми реагентами IIЖурн. орг. химии. 2008. - Т. 44.-Вып. 5. - С. 724-731.

4. Chemyshev V.M., Khoroshkin D.A., Sokolov A.N., Gladkov E.S., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Desenko S.M., Taranushich V.A. Synthesis, structure and some reactions of 4a',5,,6',7',8',8a'-hexahydro-4,#-spiro[cyclohexane-1,9'-[ l,2,4]triazolo[5,1 -b}-quinazolmes] // J. Heterocycl. Chem. 2008.-V. 45.-P. 1419-1428.

5. Патент 2325390 Российская Федерация, МПК С 07 D 487/04. Способ получения 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов / Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А.; заявл. 29.01.2007; опубл. 27.05.2008, бюл. №15.

6. Соколов А.Н., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Усовершенствованный синтез 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // Материалы международного симпозиума «Advanced Sciences in Organic Chemistry», Украина, Судак, 26-30 июня 2006 г. С. 155.

7. Соколов А.Н., Чернышев В.М., Хорошкин Д.А., Таранушич В.А. Установление строения производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагндро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина методом 'Н и 13С ЯМР спектроскопии с использованием многомерных гетероядерных методик // Материалы IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды, Ростов-на-Дону, 18-22 сентября 2007 г. С. 138.

8. Соколов А.Н., Легонькова М.В. Производные 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина в реакциях с электрофильными реагентами // Материалы X молодежной конференции по органической химии, Уфа, 26-30 ноября

2007 г. С. 275.

9. Соколов А.Н., Хорошкин Д.А., Чернышев В.М. Особенности реакций частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с электрофильными реагентами // Тези доповадей VI ВсеукрашскоГ конференцп молодих вчених, студеитв та асшрангпв з актуальних питань xi.Miï, Украина, Харьков, 3-6 июня

2008 г. С. 93.

Ю.Соколов А.Н., Чернышев В.М., Хорошкин Д.А., Легонькова М.В., Гладков Е.С., Таранушич В.А. Синтез и особенности строения поликонденсированных гетероциклических систем, содержащих частично гидрированный 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиновый фрагмент // Материалы IX Международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), Ростов-на-Дону, 1520 сентября 2008 г. С. 31.

Автор выражает благодарность зав. кафедрой технологии неорганических

веществ ЮРГТУ(НПИ), д.т.н., профессору Виталию Андреевичу Таранушичу за разностороннюю помощь, оказанную им при выполнении исследования и подготовке рукописи диссертации.

Соколов Андрей Николаевич

ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫЕ 2-АМИНО-1Д,4-ТРИАЗОЛО[1^-а1ПИРИМИДИНЫ: синтез И РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Автореферат

' Подписано в печать 05 11 2008

Формат 60x84 V,е. Бумага офсетная Ризография Уел печ я 1,0 Уч-изд л 1,79 Тираж 100 экз. Заказ 890

Издательство ЮРГТУ (НПИ) 346428, г Новочеркасск, ул Просвещения, 132 Тел, факс (863-52) 5-53-03 E-mail tvDogTaphv^'T'.Qvocb ru

ВВЕДЕНИЕ.

1. МЕТОДЫ СИН ТЕЗА ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ 1.2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ И РЕАКЦИИ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА И 1,2,4-ТРИАЗОЛО[1.5-а]ПИРИМИДИНА С ЭЛЕКТРО-ФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Л1ГГЕРАТУР11ЫЙ ОБЗОР).

1.1 Методы сип юза частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-а|пиримидинов.

1.1.1 Нуклеофильное присоединение к активированным 1.2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинам.

1.1.2 Реакции аминопроизводных 1,2,4-триазолов с 1,3-биэлекгрофильными реагентами.

1.1.3 Синтез 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-трна юло[1,5-а]гшримидинов.

1.2 Особенности строения и таутомерия дигидропроизводных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидпна.

1.3 Реакции аминопроизводпых 1,2,4-гриазола и 1,2.4-гриазоло[1.5-«]пиримидинов с электрофильными реагентами.

1.3.1 Протонирование и кислотно-основные свойства.

1.3.2 Кватернизация.

1.3.3 Ал кэширование в присутствии оснований.

1.3.4 Производные 1,2,4-триазоло[1,5-<:/|пиримидипа в реакциях комплексообразования.

1.3.5 Ацилирование, сульфоннлирование и конденсация с альдегидами.

1.3.6 Реакции с электрофилами, протекающие по дигидропиримидиновому фрагменту

1.4 Области применения производных 1,2,4-триазоло[1,5-а|пиримидцна.

1.5 Посгановка задачи.

2. СИНТЕЗ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ 2-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[ 1,5-я]ПИРИМИДИНОВ И ИХ РЕАКЦИИ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

2.1 Синтез 2-амипо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов на основе 1-ацетил-3,5-дпамипо-1,2,4-гриазола.

2.2 Синтез и строение 2-амино-4.5,6,7-тетрагидро-1,2,4-трпазоло[ 1,5-с/]пиримидинов.

2.3 Ацилирование.

2.4 Усовершенствованный синтез 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов.

2.5 Сульфонилирование частично гидрированных 2-амино-1,2„4-триазоло[1,5-«]пиримидинов. Новый подход к синтезу 2-сульфо1Шламппо-1,2,4-гриазоло[1,5-а]пиримидинов.

2.6 Алкилирование частично гидрированных 2-амшю-1,2,4-1риаюло[1,5-а]пиримидинов в присутствии оснований.

2.7 Алкилирование частично гидрированных 2-амипо-1,2.4-1рназоло[1,5-а]пиримидинов в нейтральных средах.

2.8 Реакция с галогеппроизводньши алифатических карбоновых кислот: синтез пиримидо| 1 ',2': 1,5J[ 1,2,4]триазоло[4,3-о]пиримидин-8(7#)-онов.

3. ЭКСПЕРИМЕН ГЛЛЫ1АЯ ЧАС ГЬ.

3.1 Синтез 2-амино-4,7-дигидро-1.2,4-гриазоло[1,5-д]пиримидинов и 2-амино-1,2,4-триазоло[5,1 -/;]\инаюлинов.

3.2 Синтез 2-a\niHO-4,5.6,7-ieipai идро-1,2,4-триазоло[1,5-«]пиримидинов.

3.3 Ацилирование частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов

3.4 Усовершенствованный сшпез 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-«]пиримидинов.

3.5 Сульфонилирование 2-амшю-4.7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-йг]пиримидинов. Синтез 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-«]пиримидинов.

3.6 Cnniei 4-алкилпроизводных 2-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-«]пиримидина.

3.7 Алкилирование частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-сфшримидинов в нейтральной среде.

3.8 Сишез пиримидо[Г,2':1,5][1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(7Я)-онов.

ВЫВОДЫ.

Значительные отличия реакционной способности, пространственного и электронного строения часшчпо гидрированных азагетероциклов от соответствующих Iегероароматнческих аналогов делаег их ценными синтонами, а также удобными моделями для изучения гауюмерпых превращений и взаимного влияния циклов в конденсированных спстемах. С другой стороны, интерес к химии частично гидрированных азагетероциклов. особенно пиримидина и его азолоаннелиро-ванных производных, обусловлен исключительной ролью, которую эти соединения играют в физиологии живых организмов.

Среди большого колпчесша известных азолоазиновых систем 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидины выделяются очень разнообразным спектром практического применения. Так, впервые синтезированный его лет назад 5-метил-7-оксо-1,2,4-триазоло[1,5-йг]пиримидип [Bulow С. Вег. 1909. 42, 2599] успешно применяется в фотографической технике в качестве стабилизатора фотоэмульсий, а промышленное производство высокоэффективного и мало токсичного гербицида «ру-roxsulam'4'» на основе сульфониламинопроизводпого 1,2,4-триазоло[1,5-сг]пиримидина начато в 2008 г. В отличие же от гетероароматических аналогов, частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидины сие тематически изучаются немногим более полутора десятка лет.

К настоящему времени освоен широкий набор спи этических методов формирования дигидропиримидинового ядра в 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-я]пиримидинах и достаточно разносторонне изучены его химические превращения. С другой стороны, реакционная способность триазольного фрагмента, особенно имеющего функциональную группу в положении 2, почти не исследовалась. С этой точки зрения интересными и малоизученными объектами являются 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидины. Введение аминогруппы в дополнение к реакционным центрам триазольного и пиримидинового циклов, с одной стороны, значительно расширяет синтетический потенциал этих соединений, в особенности в реакциях цпклокондепсацнп, а с другой — ставит вопрос о направленности и селективности протекающих с электрофилами реакций. Кроме того, аннелирование частично гидрированным пирнмпдиновым циклом накладывает определенное стерическое и электронное влияние на азольное кольцо. Это может приводить к тому, что его реакционная способность будет заметно отличатся от таковой в амипопроизводных 1,2,4-триазола и гетероароматических 1,2,4-триазоло[1,5-йг]пиримидинах. Решению этих вопросов и посвящена настоящая работа.

Целью работы было изучение реакционной способности частично гидрированных 2-амино-1.2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с различной степенью насыщенности пиримидипового фрагмента по отношению к электрофильным реагентам, а также разработка на основе полученных закономерностей препаративных методов синтеза новых производных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидппа.

Исследования проводились на кафедре технологии неорганических веществ Южно-Российского государственного технического университета в рамках научного направления университета «Создание новых технологий, источников энергии и соединений с заданными свойствами» и совместного договора 02-28/516-06 «Методы получения и свойства производных 1,2,4-триазола» с ООО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки Московской обл. (20052008 гг).

ВЫВОДЫ

1. Селективность трехкомпонентной конденсации 3.5-днампно-1,2,4-триазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами определяется кислотностью метиленовой компоненты. Снижение СН-кислотности приводит к образованию побочных 2-арплпдс11ампно-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1.5-а]пиримпд11нов и днарилиденамино-1,2,4-'фиазолов.

2. Нуклеофильпость аминогруппы в 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидинах возрастает с увеличением степени гидрирования пиримидинового фрагмента. 4,7-Дигпдропропзводные образуют соответствующие 2-ациламиио- и 2-сульфопиламипопроизводные, тогда как 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]ппримидппы. в зависимости от условий реакции, образуют 2-ацил(сульфонпл)амино-, 2.2-дпсульфониламино- и 2,2-диациламино-4-ацилнропзводные.

3. Предложены новые способы получения практически ценных 2-амино- и 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидинов на основе соответствующих 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидинов.

4. Алкилирование частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-<т]пиримидинов в присутствии оснований протекает селективно и приводит к соответствующим 4-алкилпроизводным. В нейтральных средах образуется смесь 3-алкил-2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидинов и 2-алкпламинопризводных. Последние образуются в результате непосредственного алкилирования аминогруппы и не являются продуктами внутримолекулярной перегруппировки 3-алкилпроизводных. При этом снижение основности исходного 2-амино-1, 4-триазоло[1,5-я]пиримидина приводит к увеличению выхода продуктов алкилирования аминогруппы.

5. Внутримолекулярная реакция кватернизации частично гидрированных 2-(3-хлорпропиониламино)-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидинов приводит к пирими-до[ 1 ',2': 1,5] [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-8(7Я)-онам. 2-Хлорацетиламино-и 4-хлорбутириламинопроизводные в аналогичных условиях не подвергаются циклизации.

6. Обработка основанием частично гидрированных солей 2-амино-З-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния приводит к образованию не описанных ранее производных 3,7-дигидро- и 3,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. Ацилирование аминогруппы меняет направленность депрото-нирования катионов солей 2-амино-3-алкил-4,5,6,7-гетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиния. В незамещенном амине кислотным центром является атом N4, тогда как в ациламинопроизводных в кислотно-основном взаимодействии принимает участие амидный атом азота.

1. Fischer G. Recent progress in 1.2,4-triazolol,5-a.pyrimidine chemistry // Adv. Hel-erocycl. Chem. 2008. - V. 95. - P. 143-219.

2. Tisler M. Structure and reactivity correlation of bicyclic 10-я electron systems with bridgehead nitrogen // Pure & Appl. Chem. 1980. - V. 52. - P. 1611-1621.

3. Van der Plas H.C. Ring degenerate transformations of azines // Tetrahedron. — 1985.1. V. 41.-No 2.-P. 237-281.

4. Чупахин O.H. Береснев Д.Г. Пуклеофильная атака на незамещенный агом углерода азннов и нптроаренов эффективная методололгия построения гетероциклических систем // Yen. химии. — 2002. — Т. 71. - Вып. 9. — С. 803-818.

5. Русинов B.JI., Пиличаева Т.Л., Чупахин О.Н., Ковалев Г.В, Комипа Е.Р. Сердечно-сосудистая активность питропроизводных азоло1,5-<7.пиримидина II ХФЖ -1986. -№8.- С. 947-950.

6. Русинов В.Л., Мясников А.В., Пиличаева T.JL. Чупахин О.Н, Киприанова Е.А.,

7. Гарагуля А.Д. Противомикробпая активность нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина и азоло[5,1-с][ 1,2.4]триазина IIХФЖ. 1990. -№1. - С. 39-40.

8. Русинов B.JI., Тумашов А.А., Пиличева T.JI. Чупахин О.Н Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитро-азоло1,5-я.пиримидинам // ХГС. 1989. - № 6. -С. 811-816.

9. Пиличаева T.J1., Русинов В.Л., Егорова Л.Г., Чупахин О.Н., Владыко Г.В., Ко-робченко Л.В., Боренко Е.И. Синтез нитропроизводных азоло1,5-я.пиримидина и их противовирусное действие II ХФЖ 1990. -№1. - С. 41-42.

10. Пиличева Т.Л. Русинов В.Л., Тумашов А.А., Чупахин О.Н. О взаимодействии 6-нитроазоло1.5-а.ииримидинов с пирролами // ХГС. 1988. - № 9. - С. 12511255.

11. Русинов B.J1., Пиличева Т.Л., Чунахин О.Н. Синтез индол ил производных триа-золо1,5-я|пиримидинов//ХГС. 1985.-№9. -С. 1266-1267.

12. Пиличева Т.Л. Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Прямое введение остатков индолов в 6-нитроазоло1,5-я.пирпмидины //ХГС. 1986. -№1 1. - С. 1544-1549.

13. Rusinov G.L., Gorbunov Е.В., Charushin V.N., Chupakhin O.N. An unusual aromati-zation of dihydropyrimidines facilitated by reduction of the nitro group // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - P. 5873-5876.

14. Пиличева Т.Л., Русинов В.Л., Мясников А.В. Нитроазины XXI. Прямое присоединение циклических Р-дикетонов к нитроазолоазинам // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. -Вып. З.-С. 622-628.

15. Русинов Г.Л., Плеханов П.В., Русинов В.Л., Чупахип О.Н., Александров Г.Г. Синтез и кольчато-цепная таутомерия 6-нитроазоло1,5-<7.пирпмидипов с ме-тилгетсроциклами // ЖОрХ. 1998. - Т. 34. - Вып. 2. - С. 290-297.

16. Чупахин О.Н., Русинов В JL, Тумашов А.А., Пиличева Т.Л. Новая трансформация ппримидпнового цикла в 6-нитротриазоло1,5-я.пиримидинах под действием аминов IIХГС. 1989. -№ 2. - С. 278.

17. Десенко С.М. Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции. таутомерия //ХГС. 1995. - № 2. - С. 147-159.

18. Десенко С.М., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных ке гонов. Харьков: Фолио. 1998. 148 с.

19. Chebanov V.A., Desenko S.M. Dihydroazines based on a,p-unsaturated ketones reactions // Curr. Org. Chem. 2006. - No 10. - P. 297-317.

20. Десенко С.М., Колос Н.Н., Туэни М., Орлов В.Д. Циклоконденсация халконов с ди- и триамино-1,2,4-триазолами И ХГС- 1990. №7. - С. 938-941.

21. Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Шишкин О.В., Линдемап С.В., Стручков Ю.Т. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов 3. 5-Арилзамсщенные 4,7(6,7)-дигпдро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидииы // ХГС. — 1991. -№ 11. С. 1539-1544.

22. Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Рындина Е.Н., Чувурин А.В., Кириченко А.А., Горбенко Н.И. Синтез и фармакологическая актпвпость N-пиримидинилсукцинаминовых кислот и сукцинимидов // ХФЖ — 1994. — № 3. — С. 19-21.

23. Десенко С.М., Липсон В.В., Горбенко II.И., Пивоваревич Л.П., Рындина Е.Н., Мороз В.В., Варавин В.П. Синтез и гипогликемическая активность производных азолопиримидинов IIХФЖ- 1995. -№ 4. С. 37-38.

24. Десенко С.М., Гладков Е.С., Гетманский Н.В., Землин И.М., Орлов В.Д. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. 6. Синтез и таутомерия тие-нилзамещенных дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов // ХГС. 1999. - № 5.-С. 678-682.

25. Десенко С.М., Гладков Е.С., Ненайдснко В.Г., Шишкин О.В., Шишкина С.В. Трифторметилзамещснные ди- и тетрагидроазолопиримпдны // ХГС. 2004. -№ 1.-С. 71-76.

26. Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В. Химические превращения 5,7-дизамещенных дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидипов // ХГС. 1990. - № 12.-С. 1638-1642.

27. Орлов В.Д., Десенко С.М., Потехин К.А. Стручков Ю.Т. Циклоконденсация а,(3-неиредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом // ХГС. 1988. - № 2. - С. 229-233.

28. Десенко С.М, Орлов В.Д, Гетманский Н.В, Комыхов С.А. Имин-енампнная таутомерия лигидроазолоииримидинов 4. Синтез и таутомерия 5-( 2-гидроксифенил)-дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.ниримидинов // ХГС. 1993. - № 10.-С. 1353-1356.

29. Линсон В.В, Десенко С.М, Орлов В.Д, Шишкин О.В, Широбокова М.Г., Черненко В.Н, Зиновьева Л.И. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с эфи-рами замещенных коричных кислот и ароматическими непредельными кетона-ми //ХГС. 2000. - № 11. - С. 1542-1549.

30. Десенко С.М, Орлов В.Д, Эстрада X. Образование производных 1,2,4-триазолохиназолинов в реакциях 3-амино-1,2,4-триазолов с циклогексаноном // ХГС. 1990. - № 7. - С. 999.

31. Десенко С.М., Эстрада X. Орлов В.Д, Пономарев О.А. Карбоциклоаинелиро-ванные 1,2,4-триазоло1,5-а|пиримидины НХГС. 1991. -№ 1. - С. 105-108.

32. Липсон В.В, Десенко С.М, Широбокова М.В. Бородина В.В. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7.9-тетрагидро-1,2,4-триазоло5,1 -Ь .хиназолин-8(4Н)онов // ХГС. 2003. - № 9. - С. 1383-1388.

33. Липсон В.В, Десенко С.М, Бородина В.В, Широбокова М.В, Мусагов В.И. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазолохиназолинов конденсацией 3,5-диамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и димедоном // ЖОрХ. — 2005.-Т. 41.-Вып. 1.-С. 115-120.

34. Липсон В.В, Десенко С.М, Бородина В.В, Широбокова М.В, Шишкин О.В, Зубатюк Р.И. Каскадные циклизации 3.4,5-триамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и циклоалканонами // Изв. АН Сер. хим. — 2006. — № 7. — С. 1178-1182.

35. Mourad А.Е, Aly А.А, Farag Н.Н, Beshr Е.А. Microwavc assisted synthesis of tri-azoloquinazolinoncs and bcnzimidazoquinazolinones // Beilst. J. Org. Chem. — 2007. -No 3.-P. 11-20.

36. Десенко С.М, Орлов В.Д, Гетманский Н.В, Шишкин О.В, Лиидеман С.В, Стручков Ю.Т. Ароматические замещенные 1,2,4-триазоло1,5-д.пиримидипа // Докл. АН. 1992. - № 4. - С. 801 -804.

37. Федорова О.В, Жидовинова М.С, Русинов Г.Л, Овчинникова И.Г. Аминоазо-лы в трехкомионентном синтезе 7-замегценных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7дигидроазоло1,5-а.пиримидииов // Изв. АН Сер. хим. — 2003. — № 8. — С. 16771688.

38. Прядсина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Кодссс М.И. Уломский Е.Н. Русинов B.JI. Получение 7-алкил(арнл)-6-алкокосикарбонил-5-фторалкил-1.2,4-'фи(тетр)азоло1,5-£/.пиримидинов // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Вып. 6. - С. 938943.

39. Gladkov E., Sirko S., Khanelskii В., Lukinova E., Desenko S. Multicomponent Facile synthesis of novel dihydroazolopyrimidinyl carbamides // Chem. Pap. — 2007. — No 2. -P. 146-149.

40. Пат. 2296766 Российская Федерация, Int. CI. С 07 D 487/04. Гетероциклические дигидропнримидиновые соединения / Этуол К.С., Ваккаро У., Ллойд Дж., Фин-лей X., Йан Л., Бхандару Р. заявл. 4.12.2000; опубл. 10.04.2007.

41. Гейн В.Л., Гейп Л.Ф., Циплякова Е.П. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-мегоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо1,2-£.триазолов // ХГС. 2003. - № 6. -С. 949-950.

42. Chebanov V.A., Sakhno Y.I., Desenko S.M. Shishkina S.V., Musatov V.I., Shishkin O.V., Knyazeva I.V. Three-component procedure for the synthesis of 5-aiy 1-5,8-dihydroazolol,5-<7.pyrimidine-7-carboxylic acids // Synthesis. 2005. - N. 15. - P. 2597-2601.

43. Desenko S.M., Lipson V.V., Shishkin O.V., Komykhov S.A., Orlov V.D., Lakin E.E., Kuznetsov V.P., Meier H. Cyclocondensation of 3-Amino-l,2,4-triazole with Substituted Methyl Cinnamates // J. Heterocycl. Chem. -1999. V. 36. - P. 205-208.

44. Липсон B.B., Десенко C.M., Бородина B.B., Широбокова М.В., Карножицкая Т.М., Мусатов В.И., Кравченко С.В. 2-метилтио-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло 1,5-<фиримидин-5- и 7-опы // ХГС. 2005. - № 2. - С. 246-251.

45. Reiter J., Somorai Т., Dvortsak P., Bujtas Gy. Triazoles. III. The Alkylation of 3-R'-Thio-5-amino- 1,2,4-triazoles II J. Heterocycl. Chem. 1985. - V. 22. - P. 385-394.

46. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. On Triazolcs. VI. The Acylation of 5-Amino-1,2,4triazoles II J. Heterocycl. Chem. 1987. - V. 24. - P. 121-142.

47. Липсон B.B., Орлов В.Д., Десенко C.M., Карножицкая Т.М., Широбокова М.Г. Реакции арплиденнронзводпых кислоты Мельдрума с 3-амино-1,2,4-триазолом IIХГС. 1999. - № 5. - С. 664-668.

48. Липсон В.В., Бородина В.В., Широбокова М.Г. Циклоконденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола с бензальдегпдамп и кислотой Мельдрума // Укр. хим. ж. 2005. -Т. 71.-№6.-С. 95-99.

49. Липсон В.В. Бородина В.В., Широбокова М.Г., Десенко С.М., Шишкин О.В., Зубатюк Р.И. Взаимодействие ампноазолов с кислотой Мельдрума и диалкилке-тонами или цнклогсксапоном II ХГС. 2007. -№ 4. - С. 595-601.

50. Ковыгин Ю.А., Шпхалнев Х.С., Потапов А.Ю., Крыльский Д.В. Аминоазолы в реакции гетероциклизации // Изв. ВУЗов. Сер. хим. и хим. технолог. 2005. - Т. 48.-Вып. 1.-С. 59-60.

51. Лнпсоп В.В., Карножицкая Т.М., Десенко С.М., Орлов В.Д., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Мусатов В.И. Реакции а-аминоазолов с диэтилбезилиденмалона-том // ЖОрХ. 2007. - Т. 43. - Вып. 2. - С. 257-263.

52. Zohdi H.F. Reactions with 3-amino-5-trifluoromethyl-l,2,4-trizole: a simple route to fluorinated poly-substituted triazolol,5-a.pyrimidine and triazolo[5,l-c]triazine derivatives // J. Chem. Res. (S). 1997. - P. 392-393.

53. Krasovsky A.L., Moiseev A.M., Nenajdenko V.G., Balenkova E.S. Synthesis of New Fluorine Containing Triazolo- and Tetrazolopyrimidines // Synthesis. — 2002. N. 7. -P. 901-905.

54. Кофман Т.П. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и его производные // ЖОрХ. — 2002.-Т. 38.-Вып. 9.-С. 1289-1300.

55. Десенко С.М., Шишкин О.В., Орлов В.Д., Липсон В.В., Лппдеман С.В., Сгруч-ков Ю.Т. Синтез и особенности пространственной структуры 4,5,6,7-тетрап1дро-1,2,4-трпазоло1,5-я.пирнмидинов // ХГС. 1994. - № 7. - С. 981986.

56. Шишкин О.В., Гетманский Н.В., Десенко С.М., Орлов В.Д., Линдеман С.В., Стручков Ю.Т. Молекулярная и кристаллическая структура 5,7-дифенил-7-метил-4,7-дпгпдро-1,2,4-триазоло1,5-я.пиримидина// Изв. АН Сер. хим. 1993. -№ 11.-С. 1912-1914.

57. Шишкин О.В., Десенко С.М., Орлов В.Д., Линдеман С.В., Стручков Ю.Т. Влияние заместителей на конформационнуга гибкость гетероцпкла в 1,4-дигидропиримидине и его производных // Изв. АН Сер. хим. — 1994. — № 8. — С. 1394-1396.

58. Десенко С.М. Орлов В.Д. Бескоровайнып В.И. Таутомерия дигидро-1,2,4tгриазоло| 1,5-а.пиримидинов, содержащих 2-окси- и 4-димстиламиноарильный заместитель П ХГС. 1991. -№ 2. - С. 245-249.

59. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия. 1985. 280 е., С. 137.

60. Dobado J.A., Grigoleit S., Molina J.M. Theoretical characterization of 5-oxo, 7-oxo and 5-oxo-7-amino-l,2,4-triazolol,5-tf.pyrimidines II J. Chem. Soc., Perkin trans. -2000.-P. 1675-1680.

61. Maldonado C.R, Quiros M, Salas J.M. l,2,4-Uiazolol,5-a.pyrimidin-3-ium chloride // Acta Cryst. E. 2007. - V. 63. - P. 1509-1510.

62. Воловоденко А.П, Трифонов P.E, Плеханов П.В. Русинов ГЛ. Бреспев Д.Г. Островский В.А. Протолитическос равновесие некоторых аннелированных азо-лоазинов // ХГС. 2000. - № 6. - С. 816-824.

63. Воронков М.Г, Кашик Т.В, Макарский В.В, Пономарева С.М, Шибанова Е.Ф. Основность 3(5)-амино-1,2,4-триазолов и центр их протопирования // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1976. - N 5. - С. 1116-1119.

64. Кофман Т.П. Уварова Т.А, Карцева Г.Ю, Успенская T.J1. 6-нитро- и 6-бромпроизводныс 7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пирпмидина // ЖОрХ. -1998.-Т. 33.-Вып. 12. С. 1867-1876.

65. Bcrecz G., Reiter J. On Triazoles XLI1. A New Convenient Method for the N-Alkylation of Highly Insoluble Cyclic Amides // J. Heterocycl. Chem. 2001. - V. 38.-P. 237-252.

66. Katritzky A.R, Sommen G.L, Gromova A.V, Witek R.M, Steel P.J, Damavarapu R. Synthetic routes towards tetrazolium and triazolium dinitromethylides // ХГС. -2005.-№ l.-C. 127-134.

67. Hori M, Tanaka K, Kataoka T, Shimizu H, lmai E, Kimura K, Hashimoto Y. Generation of l,2,4-triazolol,5-a|pyrimidine N-ylides and their ring transformation reactions // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1985. - P. 2333-2336.

68. Чуйгук В.А, Немазаный А.Г. Мезоионные метановые красители из дигетерил-метанов производные 1,2,4-триазоло1,5-а.пиримпдиния // Укр. хим. ж. -1982.-Т. 48. -№1. - С. 79-81.

69. Bishop B.C., Marley Н, Preston P.N, Wright S.H.B. Synthesis and reactions of l,2,4.triazolo[1.5-tf]pyrimidinium-2-amidines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1999. - V.l.-P. 1527-1532.

70. Майданник А.Г., Чуйгук В.А., Толмачев А.И. Мезоионные имидазо2',1 '3,4)-1,2,4-триазоло[1,5-а.пиримидииы // Укр. хим. ж. 1986. — Т. 52. — №2. — С. 200206.

71. Revankar G.R., Robins R.K., Tolman R.L. s-Triazolol,5-aJpyrimidine nucleosides. Site of N-glycosylation studies and the synthesis of an N-bridgehead guanosine analog //./. Org. Chem. 1974. - V. 39. - No 9. - P. 1256-1262.

72. Murdoch R.W., Tully R., Wcstwood R. Synthesis of 1.2.4JTriazoloquinazolinones and Imidazoquina/olinones // J. Heterocycl. Chem. 1986. -V. 23. - P. 833-841.

73. Berecz G., Reiter J. On triazoles XLVII 1. Synthesis of l,3a,5,6,a>c-pcntaazacycloalkae.acenaphtylenes // J. Heterocycl. Chem. — 2003. V. 40. - P. 813-820.

74. Dunstan A.R., Weber H.-P., Rihs G., Widmer H., Dziadulewicz E.K. Concisc and re-giospecilic syntheses of tri-substituted 1,2,4-triazoles II Tetrahedron Lett. 1998. -V. 39. - P. 7983-7986.

75. European Pat. Appl. 1674454 Int. CI. C07 D 201/00 Substituted 2-amino-1.2,4-triazolol,5-o|pyrimidine derivative and use thereof / Kuramochi H., Masuda A., Shimizu K., Toyoda E., Tokunaka К. Заявл. 17.10.2003; Опубл. 28.06.2006.

76. European Pat. Appl. 1577312 Int. CI. C07 D 487/04. Triazolopyrimidine intermediate compounds for fungicidal 5-phenyl substituted 2-(cyanoamino)pyrimidines / Pees K., Pfrengle W., Heffernan G. Заявл. 11.06.2001; Опубл. 21.09.2005.

77. Zhang N., Ayral-Kaloustian S., Nguyen Т., Hernandez R., Beyer C. Cyanoamino-pyrimidines as a class of antitumor agents that promote tubulin polymerization // Bio-org. Med. Chem. Lett. 2007. - V. 17. - P. 3003-3005.

78. Уломский E.H., Воронин B.B., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Нуклефильное расщепление азольного и азинового циклов в 6-нитро-1,2;4-триазоло1.5-(7|пиримидин-7-онах // Изв. АН Сер. Хим. 2001. - № 4. - С. 655-661.

79. Romero M.A., Salas J.M., Quiros M., Sanchez M.P. Romero J., Martin D. Structural and magnetic studies on a bromine-bridged copper(ll) dimmer with 5,7-dimethyl-l,2,5-triazolol,5-a.pyrimidine // Inorg. Chem. 1994. -V. 33. -P. 5477-5481.

80. Lakomska I., Barwiolek M., Wojtczak A., Szlyk E. X-ray structure and multinuclcar NMR studies of platinum(II) and palladium(II) complexes with 5,7-ditertbutyl-l,2.4-triazolol,5-a.pyrimidine // Polyhedron. 2007. - V. 26. - P. 5349-5354.

81. Чернышев B.M., Ракитов B.A., Таранушич В.А., Блинов В.В. Ацил- и сульфо-нилпроизводные 3,5-диамино- 1^-1,2,4-триазолов // ХГС. 2005. - № 9. - С. 1342-1350.

82. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Старикова З.А. Молекулярная и кристаллическая структура З-амино-З-^-и-метилбензоил-уУ-я-толуолсульфонил)амино-1 -фенил- 1,2,4-триазола II ХГС. 2007. - № 6. - С. 917921.

83. Fuentes J.J., Lenoir J.A. Hydrazine derivatives. III. A study of alkylation of guana-zole // Can. J. Chem. 1976. - V. 54. - P. 3620-3625.

84. Чернышев B.M., Ракитов B.A., Астахов A.B., Соколов А.Н., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2006. - Т.79. - № 4,- С. 632-638.

85. Пат. 2277532 Российская Федерация, Int. С1. С 07 D 249/14. Способ получения сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола / Чернышев В.М., Гайдукова Г.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И. Заявл. 15.02.2005 ; Опубл. 10.06.2006, Бюл. № 16.

86. US Pat. 4822404, Int. CI. C07 D 487/04 Sulfonamides derived from substituted 2-amino-l,2,4-triazolo1,5-a.pyrimidines and compositions and methods of controlling undesired vegetation / Kleschick W.A. Заявл. 20.10.1987; Опубл. 18.04.1989.

87. Maiboroda D.A., Babaev E.V., Jug K. On the alteration effect in substituted indoliz-ines and their aza-analogs II J. Org. Chem. 1997. -V. 62. - P. 7100-7105.

88. Gonzalez M.A. Gorman D.B., Hamilton C.T., Roth G.A. Process development for the sulfonamide herbicidc pyroxsulam // Org. Process Res. Dev. 2008. - V. 12. -No 2.-P. 301-303.

89. Bell B.M., Fanvvick P.E., Graupner P.R., Roth G.A. Application of the Tisler tria-zolopyrimidine cyclization to the synthesis of a crop protection agent and an intermediate // Org. Process Res. Dev. -2006. V. 10.-No 6.-P. 1167-1171.

90. Lipson V.V., Desenko S.M., Shishkin O.V. Heterocyclization of 6-hydroxyimino-6,7-dihydro-1,2,4-triazolof 1,5-fir.pyrimidines into 1,2,4-triazolofl,5-rt]pyrimido5.4-b\- and -[5,6-6]indoles // Mendeleev Commun. 2006. - No 5. - P. 280 - 282.

91. Десенко С.М., Орлов В.Д., Гетманский Н.В., Комьтхов С.А., Папонов Б.В., Ковалевский А.Ю., Шишкин О.В., Стручков Ю.Т. Синтез и строение производных 3,7-дпгидро-2Н-1,2,4-триазоло Г,5'-£7'.пиримидо[4,5-6]бензопирана // ХГС. -1996.-№2. -С. 240-246.

92. Липсон В.В., Десенко С.М., Игнатенко И.В., Шишкин О.В., Шишкина С.В. Синтез и химические превращения частично гидрированных 1,2,4.триазоло[5,1-£]хиназолинов // Изв. АН Сер. хим. 2006. - № 2. - С. 335340.

93. Desenko S.M., Komykhov S.A., Orlov V.D., Meier H. Cyclocondensation of 6-Acetyl-4,7-dihydro-5-methyl-7-phenyl 1,2,4.triazolo[ 1,5-a]pyrimidine with Hydro-xylamine and Hydrazine H J. Heterocycl. Chem. 1998. - V. 35. - P. 989-990.

94. Komykhov S.A., Desenko S.M. Kaganovsky A.S., Orlov V.D., Meier H. 1,2-Methyl Shift in the Reaction of 4,7-Dihydro-4,5-dimethyl-7-phenyl-(l,2,4)-triazolol,5-a.pyrimidine with Tosyl AzideJ. Heterocycl. Chem. 2000. - V. 37. - P. 195-196.

95. Пожарский А.Ф., Солдатенков A.T. Молекулы-перстни. M.: Химия. 1993. 256 е., С. 195.

96. US Pat. 7153638 Int. CI. G03 С 1/46. Silver halide color photosensitive material / Hosokawa J., Hioki Т. Заявл. 25.02.2005: Опубл. 26.12.2006.

97. Elgemeie G.H., Ilelal M.H., El-Sayed H.M. Recent trends in synthesis and application of nitrogen heterocyclic azo dyes // Pigment&Resine Technol. 2001. - V. 30. -P. 210-228.

98. US Pat. 7097700 Int. CI. C09 D 11/02. Water-soluble complex dye, recording fluid and recording method / Shimizu W. Заявл. 29.12.2004; Опубл. 29.08.2006.

99. Kleschik W.A., Gerwick C.B., Carson C.M., Monte W.T., Snider S.W. DE-498, a new acetolacetate synthase inhibiting herbicide with multicrop selectivity // J. Agric. Food Chem. -1992. -V. 40.-P. 1083-1085.

100. Le D.T., Yoon M.Y., Kim Y.T., Choi J.D. Roles of three well-conserved arginine residues in mediating the catalytic activity of tobacco acetohydroxy acid synthase // J. Biochem. 2005. - V. 138. - P. 35-40.

101. Yang G.F., Yang H.Z. Synthesis and hcrbicidal activity of novel alpha-(1.2,4-triazolol ,5-<r/|pyrimidine-2-oxyl)phosphonates // Heterocycl. Commun. 1999. — V. 5.-P. 355-358.

102. Yang G.F., Lu R.J., Fei X.N. Yang H.Z. Synthesis and properties of new herbieidal 2-arylthio-l,2,4-triazolol,5-«.pyrimidine derivatives // Chin. J. Chem. 2000. - V. 18.-No 3.-P. 435-440.

103. Yang G., Xu L., Lu A. Synthesis and bioactivity of novel triazolo l,5-«lpyrimidine derivatives[3. // Heteroatom Chem. 2001. - V. 12. - P. 491-496.

104. Chen W., Chen Q„ Wu Q.Y., Yang G.F. Synthesis and fungicidal evaluation of novel 1,2,4-triazolofl,5-<3.-pyrimidine containing oxadiazolyl derivatives // Chin. J. Org. Chem. — 2005. — V. 25. — No 11.-P. 1477-1481.

105. Huang W., Zhao P.L., Liu C.L., Chen Q., Liu Z.M., Yang G.F. Design, synthesis, and fungicidal activities of new strobilurin derivatives II J. Agric. Food Chem. 2007. -V. 55.-P. 3004-3010.

106. European Appl. 1634863, Int. CI. C07 С 49/15 Zwischenprodukte zur Flerstellung von fungiziden Triazolopyrimidinen / Grote Т., Gypser A., Rheinheimer J. Rose I.,

107. Schafer P, Scheiweck F, Rack M. Lorenz G. Заявл. 3.07.2002; Опубл. 15.03.2006.

108. US Pat. 7071334, Int. CI. C07 D 487/04. 6-(2-Chloro-6-fluoro-phenyl)-triazolopyrimidines / Blasco J, Sauter H, Muller B, Gewher M, Grammenos W, Grote T, Gypser A, Rheinheimer J. Rose I, Schafer P, Scheiweck F, Ammermann

109. E, Starthmann S, Lorenz G. Stierl R. Заявл. 6.04.2002; Опубл. 4.07.2006.

110. F, Schwogler A, Ammermann E, Starthmann S, Lorenz G, Stierl R. Заявл. 30.04.2003; Опубл. 22.08.2006.

111. Hering S, Bodewei R, Schubert B, Krause E.G., Wollenberger A. Trapidil and other 5-triazoIo-(l, 5-alpha)-pyrimidine derivatives as calcium channel blockers in 108CC5 cells // Biomed. Biochem. Acta. 1985. - V. 44. - P. 37-41.

112. Zuka M, Okada Y, Nemori R, Fukuda A, Takekoshi N, Nakanishi I, Katsuda S. Vascular Tissue Fragility Assessed by a New Double Stain Method // Appl. Immuno-histochem. Mol. Morphology. 2003. - V. 11. - P. 78-84.

113. US Pat. 6369065 Int. CI. A61 К 31/505. CD40 signal blocking agent / Chatelain P., Mignot A, Taubman M, Goldman M. Заявл. 13.11.2000; Опубл. 9.04.2002.

114. Smith S.L., Thompson K.S.J., Sargent B.J., Heal D.J. // BTS 72664—a novel CNS drug with potential anticonvulsant, neuroprotective, and antimigraine properties // CNS Drug Rev. 2001. - V. 7. - No 2. - P. 146-171.

115. PCT Appl. W02000/056292, Int. CI. A61 К 31/519. Use of 1.2,4-trizolol,5-ajpyrimidine derivatives for treating migraine /Heal D.J., Smith S.L., Nash D.A. -Заявл. 6.03.2000; Опубл. 28.09.2000.

116. Chang L.C.W., Kunzel J.K., Mulder-Krieger Т., Westerhout J., Spangenberg Т., Brussee J., IJzerman A.P. 2,6,8-Trisubstituted 1-deazapurines as adenosine receptor antagonists II J. Med. Chem. 2007. - V. 50. - P. 828-834.

117. US Pat. 5064826 Int. CI. A61 К 31/38. Novel triazolo-pyrimidine derivatives / Reier nee Esses., Reiter J., Budai Z., Rivo E., Trinka P., Petocz L., Gigler G., Gyertyan I., Gacsalyi I. Заявл. 2.03.1990; Опубл. 12.11.1991.

118. Cheng Y., Liu P., Chen H., Zeng F. Antiproliferative effects of trapidil in vascular smooth muscle cells are associated by inhibition of МАРК and P34cdc2 activity //./. Cardiovascular Pharm. — 2000. V. 35. — P. 1 -6.

119. US Pat. 6906061 Int. CI. A61 К 31/47. Pharmaceutical agent containing RIIO kinase inhibitor / Uehata M., Ono Т., Satoh H., Yamagami K., Kawahara Т. Заявл. 31.07.2002; Опубл. 14.06.2005.

120. US Pat. 7037902 Int. CI. C07 К 14/505. Affinity small molecules for the EPO receptor / Olsson L., Naranda Т. Заявл. 2.07.2003; Опубл. 2.05.2006.

121. Kostova I. Platinum complexes as anticancer agents // Recent patents on anti-cancer drug discovery. 2006. - V. 1. - P. 1-22.

122. Jie-Eou Liao J. Molecular recognition of protein kinase binding pockets for design * of potent and selective kinase inhibitors // J. Med. Chem. 2007. - V. 50. - P. 409424.

123. Magan R., Marin C., Rosales M.J. Barrera M.A., Salas J.M., Sanchez-Moreno M. Activities of Pt(ll) and Ru(III) triazole-pyrimidine complexes against Trypanosoma cruzi and T. brucei brucei II Pharmacology. — 2004. V. 70. — P. 83-90.

124. Magan R., Marin C., Rosales M.J., Salas J.M., Sanchez-Moreno M. Therapeutic potential of new Pt(II) and Ru(III) triazole-pyrimidine complexes against Leishmania donovani II Pharmacology. 2005. - V. 73. - P. 41-48.

125. Camp D, Matthews C.F, Neville S.T. Roims M, Scott R.W, Truong Y. Development of synthetic process towards a hepatitis С polymerase inhibitor // Org. Process Res. Dev. — 2006. — V. 10.-No. 4. P. 814-821.

126. PCT Appl. W02007/004954 Al, Int. CI. C07 D 487/04. 1.2,4.Triazolo[l,5-ajpyrimidine derivatives as chromatographic adsorbent for the selective adsorbtion of IGG / Alterman M, Axen A, Carredano E, Gronberg A. Zou J. Заявл. 29.06.2006; Опубл. 11.01.2007.

127. US Pat. 2648671 Int. CI. С 07 D 249/08. Guanazoles / Roemer J.J., Kaiser D.V. -Заявл. 11.08.1953; опубл. C.A. 1954.-V.48. 8269b.

128. Пат. 30506. Япония, Способ получения гуаназола / Киитиро Сираи Кодзо. / -Заявл. 25.06.1966; Опубл. 9.12.1969. РЖХ 1970 22Н275П.

129. Пат. 2152389 Российская Федерация, Int. С1. С 07 В 249/14. Способ получения нитрата 3,5-диамино-1,2,4-триазола / Чернышев В.М, Земляков Н.Д, Тарану-шич В.А. заявл. 8.12.1998; опубл. 10.07.2000.

130. Пат. 2148579 Российская Федерация, Int. С1. С 07 В 249/14. Способ получения 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола / Чернышев В.М, Земляков Н.Д. Тарану-шич В.А.-заявл. 5.05.1998; опубл. 10.05.2000.

131. Ryabukhin S.V, Plaskon A.S, Volochnyuk D.M., Pipko S.E, Shivanyuk A.N, Tolmachev A.A. Combinatorial Knoevenagel reactions // J. Comb. Chem. 2007. — V. 9.-P. 1073-1078.

132. Breitmaier E. Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry: A Practical Guide. West Sussex: J. Wiley & Sons Ltd. 2002, 270p.

133. Kleschick W.A, Dunbar J.E, Snider S.W, Vinogradoff A.P. Regiospecific synthesis of arenesulfonamide derivatives of 3,5-diamino-l,2,4-triazole II J. Org. Chem. — 1988.-V. 53.-P. 3120-3122.

134. Chibale K, Dauvergnc J, Wyatt P.G. A novel and efficient regiospecific preparation of arenesulfonamide derivatives of 3,5-diamino-l,2,4-triazole // Synthesis. — 2002. -N. 2.-P. 185-190.

135. Burgi H.-B, Dunitz J.D. in Structure correlation. VCH, Weinheim, 2, 1994, 741.

136. Альберт А, Сержент E. Константы ионизации кислот и оснований. М.: Химия, 1964, 181 с.

137. Sheldrick G.M. SHELXTL PLUS. PC Version. A Sysytem of Computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-ray Diffraction Data. Rev. 5.1, Siemens Analytical Instruments Inc. (Germany), 1998.