Гетероциклизация алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-3-тионов

Ильиных, Елена Сергеевна

Гетероциклизация алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-3-тионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ильиных, Елена Сергеевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Челябинск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Гетероциклизация алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-3-тионов»

Автореферат диссертации на тему "Гетероциклизация алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-3-тионов"

На правах рукописи

ИЛЬИНЫХ Елена Сергеевна

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ АЛКЕНИЛЬНЫХ И ПРОПАРГИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-З-ТИОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 8 НОЯ 2013

005540720

Екатеринбу рг-2013

005540720

Работа выполнена на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «ЮжноУральский государственный университет» (национальный исследовательский университет) (г. Челябинск)

Научный руководитель:

Ким Дмитрий Гымнанович,

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Сосновских Вячеслав Яковлевич,

доктор химических наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина», заведующий кафедрой органической химии

Федорова Ольга Васильевна,

кандидат химических наук, ФГБУН Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, старший научный сотрудник лаборатории гетероциклических соединений

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Пермский государственный

национальный исследовательский университет», г. Пермь

Защита диссертации состоится «16» декабря 2013 года в 15°° часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина» по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина».

Автореферат разослан « ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Т. А. Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия 1,2,4-триазол-З-тионов (3-меркапто-1,2,4-триазолов) и их конденсированных гетероциклических производных с узловым (мостиковым) атомом азота продолжает оставаться предметом устойчивого синтетического и биологического интереса. Для большого числа соединений данного ряда зарегистрированы различные виды биологической активности. Кроме того, производные 1,2,4-триазолтионов используются в качестве ингибиторов коррозии металлов и сплавов.

Вместе с тем, в литературе практически не исследованы реакции гетеро-цикпизации алкенильных и алкинилышх производных 1,2,4-триазол-З-тионов, которые дают широкую возможность для синтеза целого ряда новых гетероциклических соединений с различными полезными практическими свойствами.

Немногочисленные литературные данные ио элекгрофильной гетеро циклизации алкенильных и алкинильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов под действием галогенов и минеральных кислот зачастую носят противоречивый характер (в одних случаях, по данным авторов, гетероциклизация протекает региоспецифично, в других - с образованием смеси продуктов). Кроме того, в ранних источниках, датированных 1970-1980-ми годами, доказательство структуры полученных соединений основывается только на данных ИК и УФ спектроскопии.

В свою очередь, введение фтора или трифгормешльной группы в структуру органических соединений существенно повышает их биологическую активность. Биоскрининг соединений, содержащих СРэ-группу, стал важным этапом биохимических исследований, стимулирующих работы по созданию повых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений.

Отмеченные аспекты отражают актуальность исследования возможностей синтеза галогенсодержащих конденсированных гетероциклических соединений на основе алкенильных и алкинилышх производных 1,2,4-триазол-З-тионов.

Целью работы является разработка методов синтеза галогенсодержащих тиазоло-триазолиевых, триазолотиазиниевых и триазолотиазепиниевых гетероциклических систем с узловым атомом азота.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез 1,2,4-триазол-З-тионов и разработка методов их 5-ачкилирования различными алкенилгалогенидами и пропаргилбромидом.

2. Разработка методов гетероциклизации алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов под действием иода и брома.

3. Разработка подходов к осуществлению контроля над качественным и количественным составом смесей образующихся продуктов галогенциклизации.

Научная повизпа. Синтезирован ряд новых З-алкенилтио- и 3-пропаргилтио-производных 4-мегил-2,4-дигидро-3#-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-11-2,4-дигидро-З/М ,2,4-триазол-З-июнов (II = Н, СН3, СГз), в том числе производные, содержащие бугенильный и пептенильный заместители при атоме серы.

Разработаны однореакторные методы синтеза 3-аллилтио-4Я-1,2,4-триазола и 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-метил-4#-1,2,4-триазола, исключающие промежуточное выделение триазолтионов.

Разработаны эффективные подходы к получению ряда новых галогенсодержащих [1,3]тиазоло[1,2,4]триазолиевых, [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых и [1,2,4]триазоло[1,3]-

тиазепиниевых систем галогенциклизацией алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов под действием иода и брома. Впервые в рамках ЯМР 'Н эксперимента исследовано иодирование и бромирование 3-алкенилтио-1,2,4-триазолов.

Установлено, что продукты иод- и бромциклизации 4-аллил-5-метпл-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона, галогениды 6-галогенмегил-3-метил-5,6-дигидро-1Я-[1,3]-тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазолия, вступают в реакции расширения цикла через дигидротиазин-тиазолиновую перегрушшровку с образованием изомерных им галогенидов б-галоген-3-метнл-1,5,6,7-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[3,4-2>] [ 1,3 ]тиазиния.

Предложен простой и региоспецифичный метод синтеза иодсодержащих 3-трифторметил[ 1,2,4]триазоло[3,4-6][ 1,3]тиазиниевых систем реакциями 3-алкенилтио-5-трифторметил-4Я-1,2,4-триазолов с иодом и последующей обработкой водой.

Разработан метод окислительной бромциклизации 3-аллшггио- и 3-(2-пропинил)-тио-4Я-1,2,4-триазолов в водной системе НВг-НгОг.

Найдено, что 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол в основной среде подвергается необычной реакции димеризации, сопровождающейся раскрытием одного гиадиазолыюго цикла.

Практическая зпячимость. Разработаны методы синтеза, в том числе одно-реакторные, Э-алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов, которые проявили себя в качестве ценных субстратов при создании различных галогепсодфжащих конденсированных гетероциклических соединений. Получено более 50 новых соединений, представляющих интерес с точки зрения их дальнейшего синтетического и практического применения. В частности, предложен простой и удобный в препаративном плане подход к синтезу 3-трифторметил[1,2,4]триазоло[3,4-6]-[1,3]тиазиниевых систем, для отделыгых представителей которых выявлена значительная микробиологическая активность в отношении биопленкообразования и ростовых свойств ряда штаммов микроорганизмов, что делает перспективными дальнейшую разработку и биоскрининг биологически активных и лекарственных препаратов на их основе. Кроме того, накопленные в результате работы обширный экспериментальный материал и набор спектральных данных могут найти важное применение в области теоретической органической химии.

Осповные положения, выносимые на защиту:

- синтез 1,2,4-триазол-З-тионов и химические превращения 2-амино-5-трифтор-метил-1,3,4-тиадиазола в основной среде;

- апеллирование 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-замещенных 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тионов алкенилгалогенидами и пропаргилбромвдом и результаты исследования структуры полученных Э-производных методами ГХ-МС и ЯМР 'Н спектроскопии;

- реакции расширения цикла продуктов иод- и бромциклизации 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона, галогенидов 6-галогенметил-3-метил-5,6-дигидро-1Я-[ 1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазолия;

- результаты исследования гетероциклизации 3-алкенилтио- и 3-(2-пропинил)тио-1,2,4-триазолов под действием иода и брома, в том числе в рамках ЯМР 1Н эксперимента.

Апробация работы. Осповные результаты и положения диссертации представлены с опубликованием тезисов и обсуждены в рамках Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008, 2009); IV Международной конференции «Совремешше

аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металло-органической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010); Второй научной конференции аспирантов и докторантов ЮУрГУ (Челябинск, 2010); Международной научной конференции «Current Topics in Organic Chemistry» (Новосибирск, 2011); Всероссийской рабочей химической конференции «Бушеровское наследие-2011» (Казань, 2011); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); Второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); Международной конференции «FloHct-2012. Florida Heterocyclic and Synthetic Conference» (Гейнсвилл, Флорида, США, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей, в том числе 10 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, а также 12 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Личный вклад автора состоит в осуществлении всех синтетических экспериментов, интерпретации спектральных данных, систематизации и анализе результатов исследования, написании статей'и тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов проведенных исследований и экспериментальная часть), заключения, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы. Работа изложена на 190 страницах, содержит 31 таблицу и 47 рисунков. Список цитируемой литературы включает 270 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез пронзводпых конденсированных гетероциклических систем [1,3]тназоло[1,2,4]триазола и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазипя (литературный обзор)

В литературном обзоре (глава 1) показано, что среди основных способов синтеза [1,3]тиазоло[1,2,4]триазолиевых и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых систем наименее изученными являются реакции элеюрофильной гетероциклизации алкенильных и алкшшльных производных 1,2,4-триазол-З-тионов под действием галогенов и минеральных кислот, а синтез производных [1,2,4]триазоло[1,3]тиазина указанными методами представлен единичными примерами.

2 Синтез 1,2,4-триазол-З-тионов, их алкенильных и пропаргильных производных и реакции их гетероциклизации (обсуждение результатов)

В главе 2 настоящей работы представлены данные о синтезе исходных 1,2,4-триазол-З-тионов, их S-алкенильных и пропаргильных производных и разработанных подходах к получению новых галогенсодержащих конденсированных гетероциклических соединений с узловым атомом азота реакциями их гетероциклизации под действием иода и брома, а также обсуждается структура синтезированных соединений.

2.1 Сиптез 2,4-дигндро-3//-1,2,4-трпазол-3-тнонов

В качестве объектов для исследований нами были выбраны и синтезированы незамещенный 2,4-дигидро-3#-1,2,4-триазол-3-тион (1а), 5-метил-2,4-дигидро-3#-1,2,4-триазоя-3-тион (1Ъ) и 5-трифторметил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тион (1с). Соединения 1а и 1Ь получены по известным методикам внутримолекулярной конденсацией в щелочной среде 1-формиптиосемикарбазида, сиптезированного взаимодействием тиосемикарбазида с НСООН, и реакцией этилацетата с тиосемикарбазидом, соответственно (схема 1).

и:0 ♦ ^ V12

X У

X = ОН, ОА1к

гт ^ Д ^ г!

II Б

1*'Ь 1а,2аЯ-Н;1Ь,2ЬК-Ме;2сК-СР3 ^

Схема 1 - Схема синтеза 1,2,4-триазол-З-тионов и2-амино-1,3,4-тиадиазолов

Согласно литературным данным, тиосемгасарбазиды в кислой среде (в присутствии НгЯО^ или Н3РО4) никлизуются с образованием тиадиазольного цикла, а в основной - триазольного цикла. При попытке получить реакцией тиосемикарбазида с трехкратным избытком СРзСООН 1-трифторацетилтиосемикарбазид (с целью дальнейшего синтеза соединения 1с) нами найдено, что в отсутствие минеральной кислоты он претерпевает дальнейшую внутримолекулярную циклизацию с образованием

2-амшю-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола (2с). Осуществить синтез триазолтиона 1с нам удалось только реакцией тиосемикарбазида с СРзСООН в среде ксилола с использованием насадки Дина-Старка [У. '№а1апаЬе, I. МШага, О. Уагаа/аИ, К. ЭЫЬиуа, Е. 8Ышор, А. ЕтоЮ // \УО Ра1 N0. 099,957 А1 (2006)].

Известно, что при кипячении в уксусной кислоте нефторированные 1,2,4-триазол-

3-тионы изомеризуются в 2-амино-1,3,4-тиадиазолы, а последние, в свою очередь, под действием аминов или при пагревании превращаются в производные 1,2,4-триазол-З-тионов. Для фторсодержащих аналогов подобные реакции не изучены.

Нами обнаружено, что соединение 2с в системе г'-РНЖа - 1-РгОН подвергается необычной реакции димеризации, сопровождающейся раскрытием одного тиадиазольного цикла и образованием димера несимметричного строения, 5>-натриевой соли (3), которая частично превращается в бг/с(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-амин (4) по А>даЖС-механизму (схема 2). Алкилированием соединения 3 3-бром-пропеном (5а) и 2-метил-З-хлорпропеном (5Ъ) получены 2-(2-амино-5-аллил/(2-метил-2-пропенил)тио-6-трифтор-1,3,4-триаза-2,4-гексадиен- 1-ил)-5-трифторметил-1,3,4-тиади-азолы (6а,Ь), структура которых доказана методами масс-спекгрометрии, ЯМР 'Н и ИК спектроскопии и химическими превращениями. Структура пентаиодида (7), продукта реакции соединения ба с иодом, подтверждена данными РСА и ЯМР 'Н. Реакция тиадиазола 2с с 3-бромпропеном 5а в системе КОН - г-РЮН сопровождается образованием смеси соединения 6а и продуктов Ы- и Б-аллилирования (8а,Ь, 9).

N-N ш, W-íi N—N N-N

6. + I, / R 6a>b

✓ NÜ,

ft pi + / N-N

.ТСОЛ^

CA>NH2 -^Г S V N-N 3

,W Q N" I^Na H S 3

o Na©

0 О // \\ Na IIN-X./^CF,

^O fl

J Y,f

6a + —\ NHR S-

^ CT> 8a,b СТз

S H 9

5,6pR = H,bR = Me;8aR1=H,R1-All,bR1 = All,R!-H; Hal - Br (5«), CI (5b)

Схема 2 - Реакции 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола (2с) в основной среде

2.2 Синтез S-пропзводных 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиопов

Нами впервые осуществлен синтез ряда не изученных ранее S-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тнона (10) (схема 3), а именно: 3-алли.тгио-(11а), 3-(2-метил-2-пропенил)шо- (lib), 3-(3-метил-2-бугенил)тио- (11с), 3-(2-бром-аллил)тио- (lid), (£{2})-3-(3-хлораллил)тио- (lle,f), 3-(2-пропинил)тио- (12), 3-(3-бутенил)тио- (13) и 3-(4-пеитепил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола (14) реакцией соединения 10 с 3-бромпропеном 5а, 2-метил-З-хлорпропеном 5b, 1-бром-3-метил-2-бугеном (5с), 2,3-дибромпропеном (5d), 1,3-дихлорпропеном (смесь цис- и трансизомеров) (5e,f), З-бромпрогшном, 4-бром-1-бутеном и 5-бром-1-пенхеном, соответственно, с использованием следующих каталитических систем: (i) КОН-/-РгОН; (и) ;-PrONa-/-PrOH; (Ш) EtONa-EtOH; (iv) ДМФЛ-KOII -II;0; (v) ДМСО-КОН Н20.

N—N Y

lia (98 %), lib (96 %), 11c (89 %). 1 Id (81 %), 1 le,f (- 1.0 : 1.0) (88 %)

-ГЧ

13 (89 %)

14 (88 %)

5 11«К1 = Я-«Ю=Н;Ь К1 =Ме, =Е'=1!:с К1 -Н, Я' - Ме; <110 - Вг. И'-К>-Н; е Я1 = Я3 = Н, Я* = С!; ГII1 = К3 = Н, К2 - С1; На1 = Вг (5а. 53), С1 (5Ь, 5с, 5е,Г)

Схема 3 - Синтез 5-пронзводных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона (10)

Но аналогичной схеме на основе методов в)-(Ы) также осуществлено алкилирование триазолтионов 1а-с указанными реагентами, в результате чего

синтезированы ранее известные 3-аллилтио- (15а), З-аллилтио-5-метил- (15Ь) и 3-(2-пропИ1шл)тио-1,2,4-триазол (19а), а также ряд новых в-производных соединений 1а-с: 3-аллилтио-5-трифторметил- (15с), 3-(2-метил-2-пропенил)тио- (16а), 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-метил- (16Ь), 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-трифторметил- (1бс), 3-(2-бромаллил)тио-5-трифторметил- (17), (£{2})-3-(3-хлораллил)тио-5-трифторметил-(18а,Ъ), 3-(2-пропинил)тио-5-трифторметил- (19Ь), 3-(3-бутенил)тио-5-метил- (20а) и 3-(3-бутенил)тио-5-трифторметил-4#-1,2,4-триазол (20Ь) (рисунок 1).

О-.

14--

1Я> (87 %)

л. К

15» (89 %)

15Ь (85 %)

JN-14

сЛХ

16С(94 %)

17(77%)

18а,Ъ (~ 1.0 :1.0) (86 %)

г*—Л

О-.

19« (83 %)

19b (89 %)

14 14

Д.Х

l>i—г<

20Ь (76 %)

Рисунок 1 - Структуры Б-производных 5-11-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов (1а-с)

Нами разработаны однореакгорные способы получения соединений 15а и 16Ъ (схема 4). Сущность метода в случае синтеза соединения 15а (выход 80 %) заключается в том, что 1-формилтиосемикарбазид нагревают в водном растворе щелочи (образование Б-калиевой соли триазолтиона 1а), а затем к реакционной смеси добавляют хлорид триэтилбутиламмония (ТЭБАХ) в качестве межфазного катализатора и 3-бромпропен и нагревают еще в течение 3 часов.

s и

+ А

«Г тда, ^ о

H¡NNir

Схема 4 - Однореакторный синтез соединений 15а и 16Ь

Для синтеза соединения 16Ь (выход 83 %) предложен следующий однореакторный метод: смесь тиосемикарбазида, этилацетата и MeONa в МеОН нагревают в течение 3 часов (последовательное образование 1-ацетилтиосемикарбазида и S-натриевой соли триазолтиона Ib), а затем к реакционной смеси добавляют 2-метил-З-хлорпропен и кипятят еще 1.5 часа.

В масс-спектрах (ЭИ, 70 эВ) всех исследуемых соединений, за исключением галогеналкенилсульфидов lid, 17 и 18а,Ь, присутствует пик молекулярного иона [М]4\ Только в случае S-производных lia,b и 12 пик [М]4*является максимальным.

В масс-спектрах (2-бромаллил)тиопроизводных lid, 17 и £,2-изомеров lle,f, 18я,Ь максимальной интенсивностью обладают пики ионов [М-Вг]+ и [М-С1|\ соответственно, тогда как пик [М]+" либо отсутствует, либо имеет небольшую интенсивность (3 %), как в случае соединений lle,f. Масс-спектры фторсодержащих производных 15с, 16с, 17,18а,Ь, 19Ь и 20Ь содержат характерш>1е сигналы иопов [M-F]+n [CF 3]+(т/г 69).

Отличительной особенностью фрагментации молекул соединений 11 я,h (схема 5), 13, 14, 15я-с и 1ба-с является наличие в их масс-спеетрах сигналов ионов [М-СНз]+ и [M-SH]+, что обусловлено отщеплением метального и гиольного радикалов, соответственно, и образованием ароматических тиазолотриазолиевых, триазоло-тиазиниевых или триазолотиазепнниевых систем.

гСХ"1— CW - Ф — Ф

N ^s я R = Н, Y Г ? _СН3 V

I 21а,b Ь R = Ме^ < ца,ь R I I

гО—гг£— гГСгР"

N N N HS -SH N

I I I I

Схема 5 - Фрагментация и ТКП соединений 11а,Ь при ГХ-МС анализе

Нами обнаружено, 'по соединения 11а и lib при хроматографировании в условиях анализа методом ГХ-МС ввиду высокой температуры в инжекторе (> 200 °С) претерпевают тио-Кляйзеновскую перегруппировку (ТКП), в результате чего образуются соответствующие N-алкенилпроизводные - 2-аллил-4-метил-2,4-дигидро-ЗЛ-1,2,4-триазол-3-тион (21а) и 2-(2-метил-2-пропенил)-4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тион (21Ь) (см. схему 5). Для подтверждения полученных результатов нами была осуществлена термическая обработка соединения 11а при температуре около 200 "С в течение 2.5 часов. Образующийся в данных условиях продукт идентифицирован методом ЯМР 'Н как продукт ТКП 21а.

По данным ЯМР 'Н установлено, «reo в результате реакций алкилирования триазолтионов 10 и 1с 1,3-дихлорпропеном, представляющим собой смесь цас- и трансизомеров, образуется два изомерных продукта в приблизительно равном количестве (~ 1.0 : 1.0) - соединения lle,f и 18а,Ь, соотвегственно. В спектрах ЯМР 'Н соединений lle,f и 18а,b значения КССВ транс-протонов в £-изомерах составляют 13.1 Гц (Не и 18а), а г/иопротонов в Z-изомерах- 6.5 Гц (llf) и 7.0 Гц (18Ь).

Сигналы углерода CF3-rpynnbi и углерода С-5, непосредственно связанного с ней, в спектрах ЯМР 13С соединений 15с, 16с и 20Ь закономерно расщепляются на квартеты при 3 119.26-119.28 м.д. (КССВ lJCv = 269.5 Гц) и 3 152.74-152.83 м.д. (КССВ 2J(f = 37.6-39.6 Гц), соответственно. Сигнал атомов фтора CFi-ipynnbi в спектрах ЯМР 19F соединений 15с, 16с и 20Ъ представляет собой синглст при г5 98.46-98.50 м.д.

2.3 Реакции 4-мет11л-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тнопа с бифункциональными электрофнльнымн реагентами

С целью сшгтеза новых представителей [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолиевой и [1,2,4]триазоло[5,1-£][1,3]тиазепиниевой систем, которые могут выступать в роли

модельных соединений в наших исследованиях гетероциклизацин Б-производных триазолтиона 10, нами изучено его взаимодействие с такими бифункциональными электрофильными реагентами, как хлоранетонитрил, этиловый эфир монохлоруксусной кислоты, 4-бромфенацилбромид, 1,2-дибромэтан и г/ис-1,4-дихлор-2-бутен.

Установлено, что соединение 10 реагирует с хлорацетонитрилом, этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты и 4-бромфенацилбромидом с образованием [(4-метил-4Я-1,2,4-триазол-3-нл)тио]ацетонитрила (22) (выход 61-67 %), этил[(4-метил-4Я-1,2,4-триазол-3-ил)тио]ацетата (23) (выход 77 %) и 1-(4-бромфенил)-2-[(4-метил-4Я-1,2,4-триазол-3-ил)тио]этанона (24) (выход 64 %), соответственно (схема 6), структура которых доказана методами ГХ-МС, ИК, ЯМР 'Н.

си А Ы—N

©КОН-/-РЮН ^м^ э п НО / РгОКа - АРгОН | ^

10 23

>/-РгОКа-/-РгОН ?бН4Вг"4

ь и И-ГЧ

^ '»¿о, . II \\!

N Б [Г 2. нею. -

I 24 " 125СЮ<

Схема 6 - Синтез Б-производных 22-24 и гетероциклизация соединения 24

В отличие от соединений 22 и 23, реакции которых с минеральными кислотами не сопровождаются гетероциклизацией, соединение 24 легко циклизуется под действием конц. НгБО.!, в результате чего при последующем добавлении НСЮ4 выделен перхлорат 6-(4-бромфеннл)-3-метил[1,3]тиазоло[3,2-Щ1,2,4]триазолия (25).

Взаимодействие соединения 10 с 1,2-дибромэтаном и г/г/с-1,4-дихлор-2-бутеном в различных условиях (схема 7) сопровождается образованием продуктов внутримолекулярной гетероциклизацин (26, 28) и линейных продуктов сшивки (27, 29) с преобладанием последних (по данным ЯМР 'Н).

N-N

N-N > N-N N—N

W * ^..X-SCHXH

(i) КОН - i-PIOH XN D- ^„^-SCHXH^"

(v/) КгСОз, ДМФА. ТЭБАХ i Вт и г г N

1 26 I 27 I

С1СН, СН,С1 +/

4 ' N-N / N-N N-N

-" ¡I ^ J + Í Л \

I cr I I

28 29

Схема 7 - Реакции триазолтиона 10 с 1,2-дибромэтаном и гд/о1,4-дихлор-2-бутеном

2.4 Галогенциклизация S-производных 4-метил-2,4-дигидро-3//-1,2,4-триазол-

3-тиона

Впервые показано, что 3-аллилтио-4-метил-4Я-1,2,4-триазол 11а реагирует с избытком иода в диэтиловом эфире с образованием смеси двух продуктов иодциклизации - полииодидов (смесь трииодидов и пентаиодидов) 6-иодметил-З-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазолия (30а) и 6-иод-3-метил-6,7-дигидро-5Я-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь][1,3]тиазиния (31а), которые под действием Nal в ацетоне

превращаются в моноиодиды ЗОЬ и 31Ь в соотношении -0.1 : 1.0 (по данным ЯМР 'Н) (схема 8). Образование продуктов иодциклизации 30а и 31а, по-видимому, протекает через иодониевый ион (I), в зависимости от конформации которого реализуются два альтернативных направления атаки нуклеофильного атома азота (путь а и путь Ъ).

N-N' Nal N-N'

í У

I г

30b

Nal t Me,СО*

L- 1(2)

[-N

I Г

31b

Схема 8 - Иодциклизация 3-аллшгшо-4-метил-4Я-1,2,4-триазола (lin)

Установлено, что продуктами бромирования соединения 11а в СН2СЬ (соотношение реагентов 1:2) (метод А) являются продукт бромциклизации, трибромид 6-броммепш-3-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолия (32а), и продукт присоединения брома по двойной связи аллильного фрагмента, 3-(2,3-дибром-пропил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазол (33) (схема 9). При обработке смеси соединений 32а и 33 ацетоном выделен индивидуальный бромид 32Ь.

Схема 9 - Бромнрование 3-аллилтио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола (11а)

Синтез бромида 32Ь осуществлен также методом окислительной бромциклизации (метод В), который заключается в получении брома взаимодействием избытка НВг (40 %) с Н202(3 %) непосредственно в реакционном сосуде и является более безопасным. Минорный продукт, образующийся в данной реакции в виде гидробромида, по данным ЯМР 'Н, идентифицирован нами как продукт присоединения брома, отличный от

соединения 33 - бромид 5-[2-бром-1-(бромметил)этил]тио-4-метил-4#-1,2,4-триазолия (34). Соотношение бромидов 32Ь и 34 составляет — 1.0 : 0.1.

Образование соединения 34 объясняет внутримолекулярная перегруппировка бромопиевого иона (П) в тиирапиевый иоп (Ш) (см. схему 9, путь с), которая впервые была исследована при бромировании метилаллилсульфида fj. М. Bland, С. Н. Stammer // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48, № 23. - P. 4393-4394].

В отличие от аллилтиопроизводного 11а, реакции соединения lib как с избытком иода (в эфире или АсОН), так и с бромом (соотношение 1:2 в CH2CI2, 1:1.5 в СНС13 или СС1(, 0-5 °С) протекают регноспецифично с образованием индивидуальных иодида 3,6-диметил-б-иодметил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазолия (35Ь) (выход 77%) и бромида 3,6-даметил-6-бромметш1-5,б-дщт1дро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]три-азолия (ЗбЬ) (выход 78 %), соответственно (схема 10). Региоспецифичность реакций галогенциклизации в данном случае объясняется, по-видимому, электронодонорным влиянием СНз-группы в /?-положении алкенильного фрагмента.

Hb 35а, 36а 35b,36b

35а,b X = I; 36a,b X = Br Схема 10 - Галогенциклизация 3-(2-метил-2-пропенил)тио-4-метп-4.#-1,2,4-триазола (lib)

Сигналы протонов -СНлНвНа1 и -SCHmHn- в спектрах ЯМР 'Н солей 35Ь и 36b расщепляются на ЛВ-квартеты при S 4.31 м.д. (Hal = I, 35b), ¿4.14 м.д. (Hal = Br, 36b) и <5 3.84 м.д. (35b), 5 3.89 м.д. (36b), соответственно, при этом сильносвязанные спиновые АВ-спстемы протонов -СНАНвНа1 являются более сжатыми.

Осуществлено превращение бромида 36b в полииодид 35а под действием избытка Nal при нагревании в этиловом спирте. На первой стадии реакции, по-видимому, происходит образование иодида 35Ь, который затем разлагается при нагревании до исходного соединения lib и иода, реагирующих впоследствии с образованием полииодида 35а.

На примере реакции иодциклизации соединения lib в ЛсОН установлено, что введение избыточного количества иода в реакцию способствует увеличению выхода целевого продукта. Так, при соотношении триазол lib - иод, равном 1:1, 1:2 и 1:3, выход продукта циклизации 35Ь составил 38 %, 57 % и 77 %, соответственно.

Своеобразно протекают реакции соединения 11с с избытком иода и с бромом в CHCI3 (схема 11). Иодирование сопровождается аннелированием тиазинового цикла и региоспецифичным образованием иодида 6-иод-3,7,7-триметил-5,6-дигидро[1,2,4]-триазоло[5,1-6][1,3]тиазшшя (37Ь) с выходом 60 %. В реакции с бромом получена смесь двух продуктов, бромидов 6-бром-3,7,7-триметил-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[5,1-й][1,3]-тиазиния (38Ь) и 6-(1-бром-1-метилэтил)-3-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]-триазолия (39) в соотношении ~ 0.7: 1.0 (по данным ЯМР 'Н).

L IV(1)

N-Ñ

-Br

Br3

IV(2) -I

37а,Ь X = I; 38а,Ь X = Вг

Схема 11 - Галогенциклизация 3-(3-метил-2-бутенил)тио-4-метил-4//-1,2,4-триазола (11с)

Химический сдвиг сигнала протона -+ЫСНх- в спектре ЯМР 'Н бромида 39 (5 4.70 м.д.) близок по значению к химическому сдвигу сигназа аналогичного протона в спектре бромида 32Ь С<5 4.72 м.д.).

Впервые показано, что (2-пропиннл)тио-1,2,4-триазолы (пропаргилтио-1,2,4-триазолы) могут вступать в реакции галогенциклизации. Так, при взаимодействии 3-(2-пропипил)тио-4-метил-4//-1,2,4-триазола 12 с эквимольпым количеством брома в АсОН (0-5 °С) образуется смесь трибромида и бромида 6-бромметилен-3-метил-5,6-дигндро[1,3]тиазоло[3,2-/?][1,2,4]триазолия (40а,Ь), при обработке которой ацетоном с выходом 71 % выделен бромид 40Ь (схема 12). Окислительная бромциклизация соединения 12 осложняется образованием бромида 5-(2,3-дибром-2-пропенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазолия (41); соотношение соединений 40Ь и 41 составляет - 0.4 : 1.0 (по данным ЯМР !Н). х

40Ь

НВг, 40% N N _ + НгОг. 3% ^

АсОН

40а,Ь, 42а 43а

40а,bX = Вт; 42аХ = 1

Схема 12 - Галогенирование 3-(2-пропинил)тио-4-метил-4//-1,2,4-трназола (12)

Сложнее протекает реакция соединения 12 с иодом в АсОН. Она не останавливается на стадии образования полииодида 6-иодметилен-3-метил-5,6-дигидро-[1,3]тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазолия (42а): второй продукт иодциклизации с эндо-циклической двойной связью в тиазолиевом цикле, полииодид 6-иодметил-З-метил-[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолия (43а), образуется в растворе в результате частичной изомеризации соединения 42а. Под действием Nal в ацетоне полииодиды 42а и 43а превращаются в иодиды 42Ь и 43Ь в соотношении ~ 0.6 : 1.0 (по данным ЯМР *Н).

1Н,С

ш,с

ВгНХ

N-N \ ы.т N-N

N _ Ме2СО N _

I aJ I

44b 44a

I, N-N

N 0

Br,

CHC1. AcOH

CH2CI2. CHCI,

N-fJ'

-A

-s

Br"

N-N N

13 45 46

Схема 13 - Галогенирование 3-(3-бутенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола (13)

Впервые осуществлены реакции галогенциклизации 3-(3-бугенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола 13 (схема 13) и 3-(4-пентенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола 14 (схема 14), при этом синтезированы неизвестные ранее галогениды 7-галогенметил-З-метил-6,7-дигидро-5Я-[1,2,4]триазоло[5,1-6][1,3]тиазиния (44Ь, 45) и иодид 8-иодметил-3-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло[5,1 -6][ 1,3]тиазепиния (47Ь), соответственно.

47Ь

Схема 14 - Гапогенирование 3-(4-пентенил)гио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола (14)

В реакции соединения 13 с бромом, кроме бромида 45 (выход 63 %), образуется также продукт присоединения брома, 3-(3,4-дибромбутил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазол (46). Соединение 14 реагирует с бромом в АсОН с образованием исключительно продукта присоединения, 3-(4,5-дибромпентил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола (48).

Реакции бромировакия соединений 11«, 11с и 13 исследованы нами также в рамках ЯМР 'н эксперимента: к их растворам в CDCb был добавлен раствор полуторакратного (11а) или двукратного (11с, 13) избытка брома в CDC13 и через 5 мин (11а) или 10 мин (11с, 13) были зарегистрированы ЯМР 'Н спектры реакционных смесей. Соединения 11а, 11с и 13 сразу вступают в реакцию с бромом, о чем свидетельствует отсутствие в спектрах сигналов алкенильных протонов, а в двух последних случаях в спектрах содержатся сигналы протонов бромидов 38Ь, 39 (соотношение ~ 1.0 : 1.0) и бромида 45, соответственно.

2.5 Галогенцпклизяция 3-аллилтпо-5-Ы-4Я-1,2,4-триазолов

В качестве модельного соединения при исследовании галогенциклизации

3-аллилгио-5-11-4Я-1,2,4-триазолов (R = Н, СН3, CF3), содержащих два альтернативных нуклеофильных центра (атомы азота N-2 и N-4), нами был выбран и синтезирован

4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тион (49), для которого возможно только одно направление гетероцтелизации (по атому серы).

N-N

-л xs

N s

44l

N-N

_ N S Х„

50»,Ь, 51а,Ь

N-N

х„

V —

52а,b, 53а,Ь X 50а,Ь. 52a,b X = I; 51аД>. 53а,b X - Dr

Схема 15 - Галогенциклизация 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона (49)

По данным ЯМР 'Н установлено, что соединение 49 реагирует с иодом при различном соотношении реагирующих компонентов (1:1, 1:2, 1:3), в различных растворителях (АсОН, диэтиловый эфир, СНС13, этиловый спирт, ацетон) и при разном времени протекания реакции (1-6 суток) и с бромом в АсОН, СН2С12 (соотношение реагентов 1:1, 1:1.5, 0-5 °С) с образованием смеси двух продуктов галогенциклизации-

галогенидов 6-галогенметил-3-ыегил-5,6-дигицро-1//-[],3]тиазоло[2,3-с][1)2,4]триазолия (50а,b, 51а,Ь) и 6-гапоген-3-меттш-1,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]трназоло[3,4-6][1,3]тиазиния (52а,b, 53а,Ь) (схема 15).

Показано, что при варьировании условий проведения реакции иодирования изменяется соотношение продуктов 50а,b и 52а,b в смеси. Соотношение бромидов 51Ь и 53Ь составляет ~ 1.0 : 0.1 (реакция в АсОН) и ~ 1.0 : 0.4 (реакция в СН2СЬ).

По результатам исследования реакции иодировагаи соединения 49 в рамках ЯМР'Н эксперимента (к его раствору в (CDj)iCO был добавлен раствор двукратного избытка иода в (СХ)]);СО, и через 24 часа был зарегистрирован спектр ЯМР 'Н реакционной смеси) установлено, что первоначальным продуктом иодциклизации соединения 49 является полииодид тиазолотриазолия 50а (сигналы протонов полииодида 52а в спектре отсутствуют).

Найдено, что при увеличении времени проведения реакции иодирования, нагревании растворов смеси солей 50а,b и 52а,Ь в АсОН или 2-пропаноле, а также при выдерживании раствора смеси бромидов 51Ь и 53Ь в этиловом спирте в течете длительного времени (10 суток) галогениды тиазолотриазолия 50а,b и 51Ь вступают в реакции расширения тиазолиепого цикла через дигидротиазин-тиазолиновую перегруппировку, протекающую, по-видимому, через промежуточное образование тиирагшевого (эписульфониевого) иона (V). В результате наблюдается увеличение относительного содержания галогенидов триазолотиазиния 52а,b и 53Ь в исследуемых смесях продуктов галогешшклизации (по данным ЯМР 'Н).

Отнесение сигналов протонов в спектрах соединений 50а,b и 51Ь осуществлено, в частности, на основании сравнения с литературными данными ЯМР *Н для родственных им иодидов и бромидов [1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазолия (S 4.99 м.д. для -SCH-, <5 5.05 м.д. для -CHBr-, <5 3.95-3.98 м.д. доя -СН2Вг).

Нами осуществлено дегидроиодирование смеси иодидов 50Ь и 52Ь действием водного раствора Na2C03 и нагреванием в 15%-ом растворе КОН в МеОН. В последнем случае реакция сопровождается образованием изомерных друг другу продуктов дальнейшего отщепления HI от тиазипового цикла, 3-метил-5Я-[1,2,4]триазоло[3,4-6]-[1,3]тиазипаи 3-метил-7Я-[1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3]тиазина.

Иодциклизащм 3-аллилтио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов 15а-с протекает неоднозначно (схема 16). Взаимодействие соединения 15Ь с иодом (соотношение реагентов 1:2) в различных растворителях (AcOII, диэтиловый эфир, СНСЬ) сопровождается образованием всех четырех возможных продуктов иодциклизации по атомам азота N-2 и N-4 (в различных вариациях и в различном соотношении), полииодидов 52а, 54а, 55а и 56а, которые под действием Nal в ацетоне превращаются в соответствующие иоднды 52Ь, 54b, 55Ь и 56Ь.

Схема 16-ИодциклизацияЗ-аллилпю-5-Я-4Я-1,2,4-триазолов (15а-с)

При иодировании соединения 15Ь в АсОН сначала образуется смесь полииодидов 52а и 54а в соотношении ~ 1.0 : 0.2 (по данным ЯМР 'Н), а при добавлении к оставшемуся реакционному раствору раствора Nal в ацетоне с выходом 12 % выделен иодид 6-иодметил-2-метил-5,6-дигидро-3//-[1,3]тиазоло[3,2-Ь] [1,2,4]триазолия (56Ь).

Спектры ЯМР 'Н тиазолотриазолов 54а и 56Ь отличаются положением сигналов протонов СНз-группы (д 2.47 м.д. (54а), д 2.60 м.д. (56Ь)) и -+NCHx- (<5 4.91 м.д. (54а), ó 5.06 м.д. (56Ь)). Спектральная картина расщепления сигналов протонов соединения 55Ь аналогична спектру родственной ему структуры полииодида 31а (см. схему 8).

В реакциях соединения 15а с иодом в АсОН или СНС1з получена смесь иодидов 57Ь и 58Ь в соотношении -0.1 : 1.0 (реакция в АсОН) и ~ 0.2 : 1.0 (реакция в СНС1з)-

Продукт региоспецифичной иодциклизации соединения 15с, 6-иод-З-трифтор-метил-6,7-дигидро-5#-[1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3]тиазин (60). удается легко выделить действием воды на ацетоновый раствор неустойчивого полииодида 59а, тогда как для получения 6-иод-3-метил-6,7-дигидро-5Л-[1,2,4]три-азоло[3,4-6] [1.3]тиазина (коричневые ромбические кристаллы) и 6-иод-2-метил-6,7-дигидро-5Я-[1,2,4]-триазоло[5,1-6][1,3]тиазина (бесцветные игольчатые кристаллы) из смеси полииодидов 52а и 55а требуется использование водного раствора смеси Na2S203 и Na2C03.

Структура соединения 60 доказана методами ИК, ЯМР 'Н, 13С и l9F, ГХ-МС и РСА (рисунок 2).

По данным ЯМР 'Н установлено, что соединение 15Ь реагирует с эквимольным количеством брома в АсОН (0-5 °С) с образованием смеси бромидов 51Ь и 53Ь в соотношении ~ 1.0 : 0.6 (схема 17). Найдено, что бромирование соединения 15с в СНС1з (соотношение реагентов 1:1.5, 0-5 °С) и в системе НВг (40 %) - Н2О2 (3 %) протекает с образованием смеси бромидов 61 и 62, но при этом характеризуется высокой степенью региоселективности: при проведении реакции в СНС1з преобладающим продуктом является бромид 62. тогда как использование метода окислительной бромциклизации позволяет получить в качестве главного продукта бромид 61; доля минорных продуктов в смеси в каждом случае составляет менее 10 %.

Рисунок 2 - Общий вид молекулы соединения 60 по данным РСА

N-N н

15b (R = Ме), 15с (R = CF3)

N-N

Br,

N-N

Br"

51b (R = Me), 61 (R = CF3)

R Br

N-N

53b (R = Me), ¿г 62 (R = CF3)

N-N

N H

N r-B.'

>-.4

Схема 17 - Бромирование 3-аллилтио-5-1£-4Н-1,2,4-триазолов (15Ь,с)

Продукты бромциклизации 51Ь и 53Ь были получены нами ранее в реакции соединения 49 с бромом (см. схему 15). Их спектр ЯМР 'Н практически полностью идентичен спектру ЯМР 'Н бромидов 61 и 62. Неожиданные для данных реакций

тиазодотриазолы Slb и 61, вероятно, образуются через промежуточный тиираниевый ион (VI) (см. схему 17, путь а).

По результатам исследования реакции бромирования соединения 2.15Ь в дейтери-ровашгай АсОН в рамках ЯМР 'Н эксперимента установлено, что через 10 мин в смеси продуктов преобладает 3-[2-бром-1-(бромметил)этил]тио-5-метил-4#-1,2,4-триазол (63), что является косвенным доказательством образования в реакции тиираниевого иона VI (см. схему 17, путь Ь). Минорными продуктами являются бромиды Slb и 53Ь (соотношение - 1.0 : 1.0).

2.6 Иодциклизяция 3-(2-метнл-2-пропеиил)тио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов

В литературе известен пример гетероциклизации 2-метил-4-(2-метил-2-пропенил)-1,2,4-триазол-З-тиона под действием H2S04 и Вг2, которая в обоих случаях протекает с аннелированием тиазольного цикла.

Нами впервые осуществлена иодциклизация соединений 16а (в СНС13) и 16Ь (в АсОН) и показано, что она сопровождается образованием полииодадов тиазоло-триазолия 64а и 65и, соогветсгеенно, действием на которые Nal в ацетоне выделены иодиды 64Ь и 65Ь (схема 18).

R-

N-N - Н

4 S

64а,b, 65а,b

1ба-с

n-n -

Л+Хг

n s -

F,С

n-n

Л к

n-n

s +

16а, 64а,Ь R = Н; 16Ь, 65a,b r = Me; 16с R = CF3

Схема 18 - Иодциклизация 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-11-4#-1,2,4-триазолов (16а-е)

Установлено, что в реакции соединения 16с с двукратным избытком иода в диэтиловом эфире происходит замыкание не тиазолиевого, а тиазиниевого цикла, в результате чего синтезирован неизвестный ранее иодид 6-иод-б-метил-З-трифторметил-1,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-А][1,3]тиазиния (66Ь), содержащий в своей структуре геминально связанные СНз-группу и атом иода.

С-5

6-CHj

С-6

С-7

,-nch2-

-SCH2-

dmso-íís

¡6-CH3

-АО

з.о л. л «.« а а л.г л.о и se зл 3.2 3.0 ал а.в г» 22 рот

Рисунок 3 - Спектр ЯМР 'Н-13С HSQC (500 МГц, DMSO-rf() соединения 66Ь

Структура иодида 66Ь исследована методами ИК спектроскопии, ГХ-МС, а также охарактеризована ЯМР спектрами на ядрах 'Н, 13С и 19Р. Отнесение сигналов и полное подтверждение структуры основано на анализе данных двумерных гетероядерных корреляционных экспериментов 20 'Н-13С И^С (корреляции за счет прямых КССВ 17СН) (рисунок 3) и 'Н-13С НМВС (корреляции за счет дальних КССВ 2/сн, Л:н) (рисунок 4).

-NCHj-

-SCH,-

DMSO-di .

б-СНз

б-СНа

С-5

CFjJ

С-3 С-8а

-Щ

- «О

- ТО

Рисунок 4 - Спектр ЯМР 'Н-13С НМВС (500 МГц, DMSO-A) соединения 66Ь

Доказательство структуры соединения 6бЬ основано также на его реакции с MeONa в метаноле, которая протекает с последовательным элиминированием двух молекул HI, в результате чего получена смесь двух изомерных продуктов 67 (¡5 6.28 м.д. -SCH=, 8 4.86 м.д. -NCH2-) и 68 (S 7.05 м.д. -ЫСД=, <5 3.76 м.д. -SCH2-) в соотношении ~ 0.7 : 1.0 (по данным ЯМР !Н). В спектре ЯМР 19Р смеси изомеров 67 и 68 имеется два отличных друг от друга сигнала атомов фтора CF3-rpynn при <5 101.47 м.д. и <5 100.51 м.д., соответственно.

Повторная регистрация спектров ЯМР 'Н и 19F иодида 66Ь через 3 суток и через 9 суток с момента растворения образца свидетельствует о его нестабильности в растворе DMSO-еЛ; и способности подвергаться элиминированию HI с образованием соединений 67 и 68 даже в отсутствие основания.

2.7 Иодциклпзацня 3-(3-б>-генил)тио-5-Я-4//-1,2,4-триазолов Впервые осуществлено взаимодействие 3-(3-бутенил)тио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов 20я и 20Ь с двукратным избытком иода в СНС13 (схема 19). При этом получены неизвестные ранее иодид 5-иодметил-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-й]-[1,3]тиазиния (69Ь) и 5-иодмешл-3-трифторметил-6,7-дигидро-5Я-[1,2,4]триазоло[3,4-6]-

[Г3]тиазин (71). Основание 71 выделено действием воды на ацетоновый раствор

полииодида 70. [ п __ ,

Структура соединения 71 исследована методами ГХ-МС, ИК, ЯМР Н, Си fa однозначно доказана методом РСА (рисунок 5). Дополнительно проведены^ двумерные гетероядерные корреляционные эксперименты 2D 'Н-ЬС HSQC, *Н-13С НМВС (таблица 1) и гомоядерный корреляционный эксперимент 2D 'Н-'Н COSY (500 МГц, DMSO-аб).

N-N

н I I CHC1

N-N N-N

'' , R^S^S : 70 Ж. ^

I,.

20a,b

69a,b, 70 20a, 69a,b R = Me: 20b, 70 R = CF3

Схема 19- Иодциклизация 3-(3-бутемил)тио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов (20a,b) Таблица 1 - Данные ЯМР 'H-13C HSQC н 'H-13C HMBC (для 71)

<?н. М.д. HSQC, м.д. НМВС, м.д.

4.81 53.85 3.87, 19.14, 24.99, 142.94, 149.62

3.60 3.87 19.14,24.99,53.85

3.44 3.87 19.14. 24.99, 53.85

3.40 19.14 3.87, 24.99,53.85, 149.62

3.21 19.14 3.87, 24.99, 53.85, 149.62

2.73 24.99 3.87, 19.14,53.85

2.26 24.99 3.87, 19.14, 53.85

Рисунок 5 - Общий вид молекулы соединения 71 по данным РСА

Анализ спектров ЯМР |3С соединений 60. 66Ь и 71 позволяет отметить несколько характерных особенностей. Наличие в их структуре атома иода определяет ярко выраженный "эффект тяжелого атома", который проявляется в заметном диамагнитном экранировании атома углерода иодметильной группы (<5 3.87 м.д.) соединения 71 и четвертичного атома углерода С-6 соединений 60 (<5 15.19 м.д.) и 66b (6 35.51 м.д.).

Другая характерная особенность - наличие дальнего спин-спинового взаимодействия между ядрами 19F и 13С. Сигналы атомов углерода СРз-группы и С-3 триазольного кольца расщепляются на квартеты при <5 118.07-118.31 м.д. (КССВ '/cf = 270.2-270.3 Гц) и S 142.93-142.94 м.д. (КССВ гЪ = 38.8-39.1 Гц), соответственно. Кроме того, наблюдается также дальнее взаимодействие с КССВ 4Jcf = 1.5-2.0 Гц, которое позволяет однозначно идентифицировать сигнал (квартет) атома углерода С-5 тиазинового цикла при S 52.22 м.д. (60), ¿> 58.32 м.д. (66Ь) и д 53.85 м.д. (71).

2.8 Микробиологическая активность продуктов иодциклизации 35Ь, 60 и 66Ь

Исследование микробиологической активности синтезированных нами продуктов иодциклизации 35Ь, 60 и 66Ь, а именно их влияния на биопленкообразование (БПО) и ростовые свойства микроорганизмов, проведено в Институте клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН (г. Оренбург) к.м.н., с.н.с. Ивановой Е. В.

Материалом для исследования послужили 5 штаммов аэробных и анаэробных грампозитивных и грамнегативпых микроорганизмов (в количестве 12 КОЕ), являющихся безвредными, условно-патогенными или патогенными для человека: Bacillus subtilis, Staphylococcus, Е. coli, Klebsiella pneumoniae и Candida 39.

Установлено ипгибирующее действие иодида 35b в отношении БПО и ростовых свойств штаммов Staphylococcus, Klebsiella pneumoniae и Candida 39. Тогда как в случае

фторсодержащих продуктов иодцшслизации 60 и 66Ь зарегистрирована значительная стимулирующая активность (увеличение контрольных параметров в 2-4 раза) в отношении БПО и ростовых свойств четырех из пяти исследуемых штаммов микроорганизмов (Bacillus subtilis, Staphylococcus, Е. coli и Candida 39).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итогп исследования. По результатам проведенных исследований в работе сделаны следующие выводы:

1. Разработаны методы синтеза, в том числе однореакторные, ряда новых 3-алкенилтио- и 3-пропаргилтиопроизводных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-замещенных 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тионов.

2. Осуществлен синтез новых галогенсодержащих [1,3]тиазоло[1,2,4]триазо-лиевых, [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазепиниевых гетероциклических систем с узловым атомом азота, представляющих интерес с точки зрения их дальнейшего синтетического и практического применения:

- предложен простой и региоспецифичный метод синтеза иодсодержащих 3-трифторметил[1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3]тиазиниевых систем реакциями 3-алкенилтио-

5-трифтормеггил-4Я-1,2,4-триазолов с иодом и последующей обработкой водой;

- впервые осуществлена гетероциклизация 3-пропаргилтио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола под действием иода и брома, в результате чего получены производные

6-гапоге1метилен-3-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолия и 6-иодметил-3-метил[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолия;

- иодциклгоацией 3-(4-пентенил)тио-4-метия-4Я-1,2,4-триазола синтезирована неизвестная ранее система 8-иодметил-3-метид-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-й]-[1,3]тиазепиния;

- разработан метод окислительной бромциклизации 3-аллилтио- и 3-пропар-гштгио-4Я-1,2,4-триазолов в водной системе НВг - Н2О2.

3. Найдепо, что продукты иод- и бромциклизации 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона, галогениды 6-галогенметил-3-метил-5,6-дигидро-1Я-[ 1,3]-тиазоло[2,3-е][1,2,4]триазолия, вступают в реакции расширения цикла через дигидротиазин-тиазолиновую перегруппировку с образованием изомерных им галогенидов 6-галоген-3-метил-1,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-й][1,3]гаазиния.

4. Установлено ингибирующее действие иодида 3,6-диметил-6-иодметил-5,б-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолия и значительная стимулирующая активность 6-иод-З-трифторметил-6,7-дягидро-5Я-[ 1,2,4]триазоло[3,4-6][1,3]тиазина и иодида 6-иод-б-метил-3-трифтормстил-1,5,б,7-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-А][!,3]тиазииия в отношении биопленкообразования и ростовых свойств ряда штаммов микроорганизмов.

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Синтезированные нами конденсированные гетероциклические 1,2,4-триазолкевые системы дают широкую возможность для получения новых соединений на их основе путем трансформации содержащихся в их структуре функциональных групп (замещение атомов галогенов, реакции окисления и восстановления). Дальнейшее развитие разработанных нами простых и удобных в препаративном плане подходов к синтезу галогенсодержащих гетероциклических систем с узловым атомом азота заключается в расширении набора доступных объектов исследования алкенильными и пропаргильными

производными ряда других азолтионов (имидазолтионов, тетразолтионов, тиазол- и бензотиазолтионов).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК:

1. Il'inykh, Е. S. Synthesis of novel fluorine- and iodine-containing [l,2,4]triazolo-[3,4-i>][l,3]thiazines based 3-(alkenylthio)-5-(trifluoromethyl)-4//-l,2,4-triazole-3-thiols / E. S. Il'inykh, D. G. Kim, M. I. Kodess, E. G. Matoehkma, P. A. Slepukhin II J. Fluor. Chem. -2013. - V. 149.-P. 24-29.

2. Ильиных, E. С. Исследовшшс бромциклизации S-аллильных производных 3-меркапто-1,2,4-триазолов / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Вести. ЮУрГУ. Сер. Химия. -2013. - Т. 5, № 3. - С. 4-9.

3. Ильиных, Е. С. Иодциклизация S-аллильных производных З-меркапто-4-метил-1,2,4-триазола/Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Химия гетероцикл. соед. - 2011. - № 5. - С. 766-769.

4. Ким, Д. Г. Новый пример дигидротиазин-тиазолиновой перегруппировки при бромировании 4-аллил-5-метил-1,2,4-триазол-3-тиона / Д. Г. Ким, Е. С. Ильиных // Химия гетероцикл. соед. - 2011. - № 4. - С. 631-632.

5. Ильиных, Е. С. Синтез и иодциклизация 4-метил-3-((2Е{27})-3-хлор-2-пропенил)тио-1,2,4-триазолов / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Бутлеров, сообщ. - 2011. -Т. 26, № 12. - С. 6-9.

6. Ильиных, Е. С. Исследование иодциклизации 4-аллип-5-метил-1,2,4-триазол-3-тиопа / Е. С. Ильиных, А. Л. Фролов, Д. Г. Ким // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2011. - Т. 54, № 9. - С. 32-33.

7. Ильиных, Е. С. Исследование реакций 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в основной среде / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Вестн. ЮУрГУ. Сер. Химия. -2011. - Вып. 5. - № 12. - С. 18-22.

8. Ким, Д. Г. Тандемная гетероциклизация в синтезе нового производного имидазо[1,5-а][1,3,4]тиадиазина / Д. Г. Ким, Е. С. Ильиных, П. А. Слепухин П Химия гетероцикл. соед. -2010. -№ 11.- С. 1742-1743.

9. Ким, Д. Г. Необычная реакция димеризации 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола / Д. Г. Ким, Е. С. Ильиных // Химия гетероцикл. соед. - 2010. - № 9. -С. 1425-1426.

10. Ильиных, Е. С. Исследование иодциклизации S-аллильных производных 3-меркапто-1,2,4-триазолов / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Вестн. ЮУрГУ. Сер. Химия. -2010. - Вып. 4. - № 31. - С. 18-23.

Другая публикация:

11. Ильиных, Е. С. Галогенциклизация 4-аллил-5-метил-1,2,4-триазол-З-тиона / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Научный поиск: материалы второй научной конференции аспирантов и докторантов. Естественные науки. - Челябинск: Изд. центр ЮУрГУ, 2010. -С. 119-123.

Тезисы докладов:

12. Ильиных, Е. С. Синтез и свойства аллильных производных З-меркапто-4-метил-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Проблемы теоретической и

экспериментальной химии: тез. докл. XVII Российской молодежной научной конференции. - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2007. - С. 283.

13. Ильиных, Е. С. Синтез и галогенциклизация N- и S-аллильных производных 5-метил-3-меркапто-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Е. В. Барташевич, В. И. Шмыгарев, Д. Г. Ким // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. ХУШ Российской молодежной научной конференции, посвященной 90-летаю со дня рождения проф. В. А. Кузнецова. - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2008. - С. 335.

14. Ильиных, Е. С. Синтез и галогенциклизация 5-трнфторметил-З-аллилтио-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XIX Российской молодежной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева. - Екатеринбург: Изд-во

Урал, ун-та, 2009. - С.243.

15. Ильиных, Е. С. Исследование галогенциклизации S-аллильных, пропаргильных и бутенильных производных 4-метил-3-меркапто-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. «Современные аспекты химии гетероциклов» / под ред. д.х.н., акад. РАЕН В. Г. Карцева. - М.: «Научное партнерство», 2010. - С. 411.

16. Ильиных, Е. С. Синтез и галогенциклизация 4-метил-З-пропаргилтио-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Сборник тезисов Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металло-органической химии XXI века». - СПб, 2010. - С. 153.

17. Il'inykh, Е. S. Iodocyclization of 3-(3-butenyl)thio-4-methyl- and 3-(3-butenyl-/2-methyl-2-propenyl)thio-5-methyl-1,2,4-triazoles / E. S. Il'inykh, D. G. Kim // Book of Abstracts of the international scientific conference «Current Topics in Organic Chemistry» (CTOC-2011).-Novosibirsk, 2011. -P. 122.

18. Ильиных, E. С. Синтез и галогенциклизация 4-метил-ЗЧ(2£{22})-3-хлор-2-пропенил)тио-1,2,4-триазолов / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Буглеровские сообщения. Материалы Всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие-2011». - 2011. - Т .25, № 8. - С. 117.

19. Ильиных, Е. С. Исследоваше бромциклизации S-аллильных производных З-меркапто-1,2,4-триазолов // Химия в современном мире. Пятая всероссийская конференция студентов и аспирантов. Тез. докл. - СПб.: ВВМ, 2011. - С. 367-368.

20. Ильиных, Е. С. О галогенциклизации 4-метил-3-пренилтио-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Вторая Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений»: сб. материалов конференции. - Ставрополь:

Графа, 2011.-С. 153.

21. Ильиных, Е. С. Исследование гетероциклизации З-меркапто-4-метил-1,2,4-триазота и его S-производных / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 4 т. Т. 1: тез. докл. - Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ, 2011. -С. 219.

22. Il'inykh, Е. S. Synthesis and iodocyclization of S-alkenyl derivatives of 3-mercapto-5-trifhioromethyl-l,2,4-triazole / E. S. Il'inykh, D. G. Kim // Book of Abstracts of the FloHet-2012 Florida Heterocyclic and Synthetic Conference. - Gainesville (Florida, USA), 2012.-P. 83.

23. Ильиных, Е. С. Синтез и галогенирование 4-мегил-3-(4-пентенил)тио-1,2,4-триазола / Е. С. Ильиных, Д. Г. Ким // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология»: сб. тезисов докл. - Екатеринбург, 2012 г. - С. 37.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность:

- д.х.н., профессору Киму Д. Г. за руководство и постоянную поддержку в выполнении и написании работы, а таклсе за помощь в планировании исследований;

- сотрудникам Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН к.х.н. Кодессу М. И., Маточкиной Е. Г. и к.х.н. Овчинниковой И. Г. за регистрацию ЯМР спектров и проведение ЯМР экспериментов;

- сотруднику Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН к.х.н. Спепухину П. Л. за проведениерентгеноструктурных исследований;

- сотруднику Института клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН (г. Оренбург) к.м.н., с.н.с. Ивановой Е. В. за проведение микробиологических исследований.

Подписано в печать 8.11.2013 формат 60x84 1/16. Бум. ВХИ Печ. л. 1,5. Печать-ризография. Тираж 100 экз. Заказ № 284 Отпечатано в типографии ИП Блинов A.B. 454080 г. Челябинск, ул. Энтузиастов, 5, с оригинала-макета заказчика

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ильиных, Елена Сергеевна, Челябинск

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ЮЖНО-УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» (национальный исследовательский университет)

На правах рукописи

04201455306 ИЛЬИНЫХ Елена Сергеевна

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ АЛКЕНИЛЬНЫХ И ПРОПАРГИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛ-З-ТИОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор Ким Д. Г.

Челябинск-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение........................................................................................................................................................................................................4

Глава 1. Синтез производных конденсированных гетероциклических систем

[1,3]тиазоло[1,2,4]триазола и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазина (литературный обзор)..........8

1.1 Методы синтеза [1,3]тиазоло[ 1,2,4]триазолиевых систем........................................................8

1.1.1 Гетероциклизация под действием монохлоруксусной кислоты................................9

1.1.2 Гетероциклизация под действием а-галогенкарбонильных соединений.... 10

1.1.3 Гетероциклизация под действием дигалогеналканов........................................................13

1.1.4 Электрофильная гетероциклизация под действием галогенов

и минеральных кислот....................................................................................................................................16

1.1.5 Гетероциклизация на основе производных 1,3-тиазола..................................................23

1.1.6 Другие методы синтеза производных [1,3]тиазоло[1,2,4]триазола........................25

1.2 Методы синтеза [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых систем........................................................30

1.2.1 Гетероциклизация под действием производных непредельных карбоновых кислот (сложных эфиров, галогенангидридов, нитрилов)............31

1.2.2 Другие методы синтеза производных [ 1,2,4]триазоло[ 1,3]тиазина......................35

Глава 2. Синтез 1,2,4-триазол-З-тионов, их алкенильных и пропаргильных

производных и реакции их гетероциклизации (обсуяедение результатов)..............................38

2.1 Синтез 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов..................................................................................38

2.2 Алкилирование 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов..........................................................42

2.2.1 Синтез S-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона

и 5-11-замещенных 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов..........................................44

2.2.2 Исследование S-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-R-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС)....................................................................49

2.2.3 Исследование S-производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-R-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов методом ЯМР 'Н.... 58

2.3 Реакции 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона с бифункциональными электрофильными реагентами..............................................................................................................69

2.4 Галогенцикл изация производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона и 5-R-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов................................................................74

2.4.1 Иодирование и бромирование 3-аллилтио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола................76

2.4.2 Иодирование и бромирование 3-(2-метил-2-пропенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола и 3-(3-метил-2-бугенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола............82

2.4.3 Иодирование и бромирование 3-(2-бромаллил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола и (£{2})-3-(3-хлораллил)тио-4-метил-4#-1,2,4-триазолов....................87

2.4.4 Иодирование и бромирование 3-(2-пропинил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола........................................................................................................................................................................91

2.4.5 Иодирование и бромирование 3-(3-бутенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола и 3-(4-пентенил)тио-4-метил-4Я-1,2,4-триазола..............................................94

2.4.6 Иодирование и бромирование 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона......................................................................................................................................................98

2.4.7 Иодирование 3-аллилтио-5-11-4Я-1,2,4-триазо лов..................................................................105

2.4.8 Бромирование 3-аллилтио-5-Я-4Я-1,2,4-триазолов................................................................115

2.4.9 Иодирование и бромирование 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-11-4Я-1,2,4-триазолов......................................................................................................................................................119

2.4.10 Бромирование 3-(2-пропинил)тио-4Я-1,2,4-триазола........................................................127

2.4.11 Иодирование 3-(3-бутенил)тио-5-К-4Я-1,2,4-триазолов....................................................128

2.5 Исследование микробиологической активности соединений 2.38Ь, 2.72 и 2.83b 134

Глава 3. Экспериментальная часть..................................................................................................................................138

3.1 Синтез 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов и реакции 2-амино-5-трифтор-метил-1,3,4-тиадиазола................................................................................................................................................138

3.2 Алкилирование 2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов............................................................141

3.3 Иодирование и бромирование производных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-11-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тионов............................................149

Заключение................................................................................................................................................................................................163

Список сокращений и условных обозначений......................................................................................................165

Список литературы..............................................................................................................................................................................166

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Интенсивное развитие современной фармакологии невозможно без постоянного появления новых лекарственных веществ и биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. В этом одна из причин устойчивого синтетического и биологического интереса к химии 1,2,4-триазолов и их конденсированных гетероциклических производных с узловым (мостиковым) атомом азота. Так, большое число 1,2,4-триазолсодержащих циклических систем вошло в состав широкого ряда представляющих терапевтический интерес препаратов, таких как противовоспалительные, седативные, успокоительные, противомикробные [1, 2], антиастматические [3], антибактериальные [4], а также препаратов, обладающих противогрибковой активностью (флюконазол, итраконазол, вориконазол, кетоконазол) [5] и гипотензивным эффектом [6]. В литературе [7-11] представлено описание основных физических и химических свойств 1,2,4-триазолов и их некоторых производных.

Серосодержащие гетероциклические соединения представляют собой важную группу соединений серы, которые являются перспективными в практическом применении. Среди этих гетероциклов значительную роль играют производные 1,2,4-триазолтионов, для которых зарегистрированы различные виды биологической активности, а именно: антибактериальная [12-31], противовоспалительная [25, 26, 32-40], противогрибковая [15, 18, 41^16], противотуберкулезная [47, 48], антимикобактериальная [49, 50], противоопухолевая [23, 51-56], противовирусная [53, 54, 57], гипогликемическая [58, 59] и анти-ВИЧ активность [60, 61]. Кроме того, соединения данного ряда используются в качестве ингибиторов коррозии металлов и сплавов [62].

Вместе с тем, в литературе практически не исследованы реакции гетероциклизации алкенильных и алкинильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов (3-меркапто-1,2,4-триазолов). В то же время данные объекты дают широкую возможность для синтеза целого ряда новых гетероциклических соединений с различными полезными практическими свойствами. Такая универсальность обусловлена наличием в структуре 1,2,4-триазол-З-тионов и их производных нескольких активных нуклеофильных реакционных центров (атомы азота и серы) и, как следствие, существованием нескольких альтернативных путей протекания реакций их гетероциклизации.

В свою очередь, введение в структуру производных 1,2,4-триазол-З-тионов атомов галогенов является перспективным направлением их модификации. Широкий спектр действия и высокий терапевтический эффект иодсодержащих лекарственных препаратов, а также применение препаратов на основе молекулярного иода в качестве антисептиков определяют актуальность физико-химических исследований органических соединений иода и

прогнозирования их фармакологического и бактерицидного действия [63]. Введение фтора или трифторметильной группы в структуру органических соединений существенно повышает их биологическую активность [64-68]. Биоскрининг соединений, содержащих СРз-группу, стал важным этапом биохимических исследований, стимулирующих работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений.

Отмеченные аспекты отражают актуальность исследования возможностей синтеза галогенсодержащих конденсированных гетероциклических соединений на основе алкенильных и алкинильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез 1,2,4-триазол-З-тионов и разработка методов их 8-алкилирования различными алкенилгалогенидами и пропаргилбромидом.

Научная новизна. Синтезирован ряд новых 3-алкенилтио- и 3-пропаргилтиопроиз-водных 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-11-2,4-дигидро-ЗЯ- 1,2,4-триазол-З-тионов (Я = Н, СНз, СБз), в том числе производные, содержащие бутенильный и пентенильный заместители при атоме серы.

Разработаны однореакторные методы синтеза 3-аллилтио-4Я-1,2,4-триазола и 3-(2-метил-2-пропенил)тио-5-метил-4Я-1,2,4-триазола, исключающие промежуточное выделение триазолтионов.

Разработаны эффективные подходы к получению ряда новых галогенсодержащих [1,3]тиазоло[1,2,4]триазолиевых, [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазепи-ниевых систем галогенциклизацией алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов под действием иода и брома. Впервые в рамках ЯМР 'Н эксперимента исследовано иодирование и бромирование 3-алкенилтио-1,2,4-триазолов.

Установлено, что продукты иод- и бромциклизации 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-З-тиона, галогениды 6-галогенметил-3-метил-5,6-дигидро-1 Я-[ 1,3]тиазоло[2,3-с]-[1,2,4]триазолия, вступают в реакции расширения цикла через дигидротиазин-тиазолиновую перегруппировку с образованием изомерных им галогенидов 6-галоген-З-метил-1,5,6,7-тетра-гидро[ 1,2,4]триазоло[3,4-6] [ 1,3]тиазиния.

Предложен простой и региоспецифичный метод синтеза иодсодержащих 3-трифтор-метил[ 1,2,4]триазоло[3,4-6][ 1,3]тиазиниевых систем реакциями З-алкенютгио-5-трифторметил-4Я-1,2,4-триазолов с иодом и последующей обработкой водой.

Разработан метод окислительной бромциклизации 3-аллилтио- и 3-(2-пропинил)тио-4Я-1,2,4-триазолов в водной системе НВг - Н2О2.

Найдено, что 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол в основной среде подвергается необычной реакции димеризации, сопровождающейся раскрытием одного тиадиазольного цикла.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза, в том числе однореакторные, Б-алкенильных и пропаргильных производных 1,2,4-триазол-З-тионов, которые проявили себя в качестве ценных субстратов при создании различных галогенсодержащих конденсированных гетероциклических соединений с узловым атомом азота. Получено более 50 новых соединений, представляющих интерес с точки зрения их дальнейшего синтетического и практического применения. В частности, предложен простой и удобный в препаративном плане подход к синтезу 3-трифторметил[1,2,4]триазоло[3,4-&][1,3]тиазиниевых систем, для отдельных представителей которых выявлена значительная микробиологическая активность в отношении биопленкообразования и ростовых свойств ряда штаммов микроорганизмов, что делает перспективными дальнейшую разработку и биоскрининг биологически активных и лекарственных препаратов на их основе. Кроме того, накопленные в результате работы обширный экспериментальный материал и набор спектральных данных могут важное применение в области теоретической органической химии.

Основные положения, выносимые на защиту:

- синтез 1,2,4-триазол-З-тионов и химические превращения 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола в основной среде;

- алкилирование 4-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона и 5-замещенных 2,4-дигидро-3Я- 1,2,4-триазол-З-тионов алкенилгалогенидами и пропаргилбромидом и результаты исследования структуры полученных Э-производных методами ГХ-МС и ЯМР 'Н спектроскопии;

- реакции расширения цикла продуктов иод- и бромциклизации 4-аллил-5-метил-2,4-дигидро-ЗЯ-1,2,4-триазол-3-тиона, галогенидов 6-галогенметил-3-метил-5,6-дигидро-1Я-[ 1,3]тиазоло [2,3-е] [ 1,2,4]триазолия;

- результаты исследования гетероциклизации 3-алкенилтио- и 3-(2-пропинил)тио-1,2,4-триазолов под действием иода и брома, в том числе в рамках ЯМР 'Н эксперимента.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертации представлены с опубликованием тезисов и обсуждены в рамках Российской молодежной научной конференции

«Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2007, 2008, 2009); IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург,

2010); Второй научной конференции аспирантов и докторантов ЮУрГУ (Челябинск, 2010); Международной научной конференции «Current Topics in Organic Chemistry» (Новосибирск,

2011); Всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие-2011» (Казань, 2011); V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); Второй Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); Международной конференции «FloHet-2012 Florida Heterocyclic and Synthetic Conference» (Гейнсвилл, Флорида, США, 2012); Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012).

ГЛАВА 1

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ [13]ТИАЗОЛО[1,2,41ТРИАЗОЛАИ [1,2,41ТРИАЗОЛО[1^]ТИАЗИНА

(литературный обзор)

1,2,4-Триазол-З-тионы (3-меркапто-1,2,4-триазолы) широко используются в препаративной органической химии, в частности, в качестве реагентов в различных реакциях синтеза конденсированных гетероциклических соединений ряда тиазолотриазолов, триазоло-тиазинов, триазолотиадиазолов и триазолотиадиазинов. Широкий спектр биологической активности указанных производных, обусловленный объединением фармакофорных 1,2,4-триазольного и 1,3-тиазольного, 1,3-тиазинового, 1,3,4-тиадиазольного или 1,3,4-тиади-азинового циклов в одной молекуле, стимулирует большой интерес к химии соединений данного класса.

Существует два альтернативных направления гетероциклизации 1,2,4-триазол-З-тионов и их производных, что обусловлено наличием в их структуре двух нуклеофильных реакционных центров - атомов азота и определяет неоднозначность протекания реакции и сложность идентификации и установления структуры продуктов гетероциклизации.

В настоящей главе, которая посвящена литературному обзору и состоит из двух разделов, систематически обобщены и проанализированы имеющиеся в литературе данные по синтезу [1,3]тиазоло[1,2,4]триазолиевых и [1,2,4]триазоло[1,3]тиазиниевых систем. Каждый раздел главы включает в себя рассмотрение методов получения одной из упомянутых конденсированных гетероциклических систем, но в ряде случаев (например, при образовании смеси продуктов в одной реакции) для удобства восприятия в раздел 1.1 включены данные о синтезе производных [1,2,4]триазоло[1,3]тиазина.

1.1 Методы синтеза [1,3]тиазоло[1,2,4]триазолиевых систем

Среди основных способов получения [1,3]тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазолиевых и [1,3]тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазолиевых систем выделяют реакции циклизации 2-гидразино-1,3-тиазолов с кислотами и ангидридами кислот, взаимодействие 1,2,4-триазолтионов с различными бифункциональными электрофилами (а-