Синтез и химические превращения замещенных 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Щурова, Наталья Александровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Астрахань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЩУРОВА Наталья Александровна
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЁННЫХ 5-ДИНИТРОМЕТИЛ-1^-ДИФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Астрахань 2007
003066676
Работа выполнена на кафедре аналитической и физической химии химического
факультета государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханский государственный университет»
Научный руководитель:
доктор химических наук, доцент Тырков Алексей Георгиевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Боровлёв Иван Васильевич
кандидат химических наук, доцент Фоменко Алевтина Ивановна
Ведущая организация:
Кубанский государственный технический университет
Защита диссертационной работы состоится 26 октября 2007 года в 14 на заседании диссертационного совета ДМ 307 001 04 при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу 414025, г Астрахань, ул Татищева, д 16, АГТУ, главный учебный корпус, ауд 309
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус)
Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент
Шинкарь Е. В.
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Актуальность проблемы по изучению замещённых 1,2,4-триазолов определяется их большой значимостью для синтетической и теоретической органической химии, а также широким спектром практически полезных свойств. Интересным типом этого класса гетероциклических соединений могут стать замещенные 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолы, впервые синтезированные на кафедре аналитической и физической химии Астраханского государственного университета (АГУ) Уникальность этих веществ связана с наличием в молекуле нескольких реакционных центров, что может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому ассортименту продуктов алифатического и гетероциклического рядов Кроме того, изучение химических превращений 5-динитрометил-1,2,4-триазолов может дать возможность, во-первых, исследовать зависимость свойств нитросоединений от конкурирующего влияния электронных и стерических эффектов заместителей, во-вторых, разрабатывать методы синтеза ранее неизвестных типов органических соединений или более короткие способы получения труднодоступных веществ, в-третьих, вводить в органические соединения фрагменты, придающие им биологическую активность Помимо синтетических перспектив замещенные 5-динитрометил-1,2,4-триазолы можно рассматривать как удобные объекты для изучения ряда теоретических проблем взаимное влияние замещенной динитрометильной группы и 1,2,4-триазольного цикла, реакционная способность амбидентных анионов, реакции нуклеофильного замещения Данными аспектами определяется актуальность выбранной темы исследования
Работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры аналитической и физической химии Астраханского государственного университета по комплексной теме «Синтез, строение, свойства и биологическая активность алифатических и гетероциклических нитро- и полинитросоединений»
Цель работы: разработка синтеза нового типа 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов и изучение основных закономерностей их химических превращений с некоторыми нуклеофильными реагентами
Задачи исследования:
• разработка условий протекания реакции дифенилнитрилимина с замещенными динитроацетонитрила,
• изучение возможности использования квантовохимических расчетов (ab initio) для установления особенностей стереометрии молекул 5-динитрометил-1,2,4-триазолов и их реакционной способности,
• изучение закономерностей реакции 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с учетом взаимного влияния азагетероцикла и замещенной динитрометильной группы
Научная новизна и практическая значимость работы. Синтезированы новые 5-динитрометил-1,2,4-триазолы, содержащие в положении 5
азагегероцикла различные комбинации электроноакцепторных заместителей (группы N02, CI, C02Et). Квантовохимическими ah initio расчётами впервые изучены стереометрия и распределение электронной плотности в динитрометильных производных 1,2,4-триазола, что позволило выявить электроноакцепторный характер азагегероцикла и оценить их реакционную способность
Впервые исследованы взаимодействия замещенных 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с арилэтенами, алифатическими диазосоединениями, 1,1-дифенил(диалкил)производными гидразина, формальдегидом, а также реакции модификации. Показано, что в этих реакциях динитрометилтриазолы проявляют свойства полинитрометильных соединений, а триазольный цикл инертен из-за электроноакцепторного влияния на него замещённой динитрометильной группы.
Исследован амбидентный характер анионов 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола и этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)нитроацетата в реакциях с арилэтенами и обоснована реализация процесса О-алкилирования квантовохимическими ab initio расчетами заряда атомов и стерической энергией функциональных групп. Установлено, что реакции 5-динитрохлорметил-1,2,4-триазола с диазометаном и диазоэтаном, в отличие от алифатических аналогов, приводят к разделяемой смеси продуктов С- и О-алкилирования Изучено влияние структуры динитрометильного заместителя в триазолах на маршруты протекания процесса гидроксиметилирования формальдегидом (моноденитрация в случае тринитрометилтриазола или отщепление замещённого динитрометильного фрагмента в случае триазолов с этилдинитроацетатной или динитрохлорметильной группами) Практическая значимость работы заключается в разработке способа получения ранее неизвестных 5-динитрометил-1,2,4-триазолов, а также хлоралкильных, изоксазолиновых, нитрогидразонных, гидроксиметильных производных на их основе, содержащих ценные фармакофорные фрагменты. С помощью компьютерного интернет-прогноза по системе PASS проведено прогнозирование профиля потенциальной биологической активности в ряду 5-динитрометил-1,2,4-триазолов и продуктов их химических превращений, позволившее определить 9 перспективных структур для последующего изучения их биологической активности Отдельные части диссертации внедрены в учебный процесс на химическом факультете АГУ при чтении лекций и ведении лабораторных работ по дисциплинам «Биоорганическая химия», «Органическая химия» в разделах «Гетероциклические соединения», «Нитросоединения», «Органический синтез» в разделе «Синтез азагетероциклов», «Физические методы исследования веществ» в разделах «Инфракрасная спектроскопия», «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса», а также «Компьютерная химия» и «Фармацевтическая химия»
Положения, выносимые на защиту:
• метод синтеза замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с дополнительными электроноакцегггорными группами (NO2, CI, C02Et),
• использование результатов ab initio квантовохимических расчётов для установления особенностей стереометрии, распределения электронной плотности и оценки реакционной способности динитрометилтриазолов,
• изучение основных закономерностей химических превращений 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами (арилэтенами, алифатическими диазосоединениями, несимметрично замещенными производными гидразина, формальдегидом)
Апробация работы. Отдельные части диссертационной работы представлены на XL и XLI Всероссийских конференциях по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2004, 2005), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005), IV Международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С -Петербург, 2005), Международной научной конференции «Средства и методы обеспечения экологической безопасности» (Астрахань, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности» (С -Петербург, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных» (Астрахань, 2006), XI Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии -2006» (Самара, 2006), Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в журналах и 8 статей и тезисов докладов в материалах Международных и Всероссийских конференций
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит их введения, трех глав, выводов, списка использованных источников из 140 наименований, 26 таблиц, 22 рисунков и приложения
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, доценту кафедры органической, биологической и физколлоидной химии Астраханского государственного технического университета Пащенко Константину Петровичу за помощь в проведении блока квантовохимических расчетов
Основное содержание работы
В синтезе 1,2,4-триазолов используются два классических метода гетероциклизация амидразонов, иминоэфиров, тиосемикарбазидов и родственных им соединений, а также реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилов к 1,3-дифенилнитрилимину Однако примеры использования 1,3-диполярного циклоприсоединения дифенилнитрилимина к
замещенным динитроацетонитрилам, содержащих две нитрогруппы, в сочетании с другими электроноакцепторными заместителями (N02, С1, С02Е£) в литературе отсутствуют В связи с этим, в качестве исходных диполярофилов были использованы следующие представители динитроацетонитрила тринитроацетонитрил, этилдинитроацетонитрил и динитрохлорацетонитрил
1. Синтез и строение замещённых 5-динигрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов
Изучено взаимодействие 1,3-дифенилнитрилимина 1 с тринитроацетонитрилом, этилдинитроацетонитрилом и
динитрохлорацетонитрилом в идентичных условиях (20 "С, Е1гО) Взаимодействие протекает региоселективно по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и завершается синтезом ранее неизвестных замещенных 5-динтрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов 2-4 (выход до 65%), схема 1
Схема 1
уУ
с«н,
а,^ " 20-с, с6н6 ри n рь
2
рь n ри
С02Е1
20°с с6н6 x
РК n >„ 3
ЫССдаО^С! I
?
М=Г-С(М02)2
рп n ри
Выходы продуктов зависят от диполярофильной активности нитрильной группы в динитроадетонитрилах (уменьшаются с ослаблением электроноакцепторной силы динитроацетонитрила) Структура соединений подтверждена методами ИК, ЯМР'Н, 13С, электронной спектроскопии и химическими превращениями
С целью дополнительного подтверждения структуры 1,2,4-триазолов 2-4, а также изучения конкурирующего влияния заместителей в гем -динитрометильной группе изучен процесс их солеобразования, схема 2
Схема 2
2-4
кон
0°с еюн
Г2 - ♦
-С=МОО к
Установлено, что в мягких условиях триазольный цикл инертен к спиртовому раствору КОН, однако динитрометильный фрагмент с этим реагентом способен образовать соль 5 с выходом до 86%. Структура соли подтверждена электронной спектроскопией, а состав - данными элементного анализа.
С целью прогнозирования реакционной способности и оценки взаимного влияния замещенного динитром стильно го фрагмента и 1, 2,4-тр нательного гетероцикла были проведены квантовохимические расчёты молекулярной геометрии и распределение электронной плотности для серии заметённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов 2-4. Расчёты выполнены по программе G A MESS неэмпирическим методом с использованием базисного набора 6-31 G с поляризующими d-функциями с критерием по градиенту 10"' в атомных единицах энергии (а.е.).
Анализ квантовохимических расчетов молекулы ),3-дифенил-5-тринитрометил-1,2,4-триазола 2, как типичного представителя изучаемых соединений, показал, что она может быть охарактеризована как сочетание плоского 1,2,4-триазольного цикла и напряженного тетраэдра, в вершинах которого находятся нитрогрулпы и триазольный цикл, рис. 1. Напряженный характер тетраэдра подтверждается увеличением валентных углов между гстсроциююм и нитрогруппами до 114,5°, а также удлинением связей С - N03 до 1,51 А, что превосходит аналогичные параметры, характерные для молекулы тегранитром ета на.
ё
1*нс. 1. Молекулярная гео.чефия 1,3 - дифен и л-5 -тр ишпроыепш-1,2,4-триазо ла 2 по данным ab initio квантовохимических расчетов (программа GAMtiSS)
Стерически напряжённость молекулы частично компенсируется асинхронным разворотом тпрогрупп (диэдрические углы 72°, 46° и 16°). 1,2,4-Триазольный цикл C3N!N4CSN6 практически плоский в пределах точности расчёта, однако он деформирован за счёт уменьшения валентных углов и N^C'sNf, до 1)1° и 118° соответственно, вероятно, из-за влияния на него тринитрометильной группы и фенильного кольца. Сравнение эффективного заряда (q) на атоме углерода динитрометильного фрагмента и степень его дезэкранирования по сравнению с таковыми в модельных СН-кислотах и
исходных динитроацетонитрилах, показывает, что понижение электронной плотности и дезэкранирование на этом атоме углерода в динитрометилтриазолах носит промежуточный характер, то есть полученные величины лежат между соответствующими значениями в модельных СН-кислотах и замещённых динитроацетонитрилах и приближены к последним, таблица 1
Таблица 1
Эффективный заряд (д) атома углерода динитрометильной группы и суммарный заряд (£?к) гетероцикла в молекулах замещенных 5-дшлггромегил-1,2,4-триазолов 2-4
№ соединения Структура ц С-Ж)2(ае) Б?к (а е)
♦ N0—С(Ы02)з + 0,416 —
2 А Р11 N РЬ + 0,330 - 0,273
* * НС(М02)3 + 0,319 —
N0—С(1М02)2С02Е1 + 0,127 —
3 „„-А ^ РИ N РИ + 0,055 - 0,289
* * НС^О^СО^ + 0,052 —
N0—С^О^С! + 0,076 —
4 М=^-С(Ы02)2С1 А РИ N РИ + 0,020 - 0,294
* * НС^О^С! + 0,013 —
Примечание: * - исходные динитроацегонитрюш, * * - модельные СН-кислоты
Это позволило отнести 1,2,4-триазольный цикл к заместителю, обладающему достаточно сильными электроноакцепторными свойствами Сравнение полного заряда гетероциклов (Б?к) в 1,2,4-триазолах 2 — 4 и соответствующего модельного (1,3-дифенил-1,2,4-триазол) соединения (Б? к -0,681 а е) указывает на понижение электронной плотности гетероциклического кольца под влиянием динитрометильного фрагмента, что свидетельствует об электроноакцепторном характере действия функционально замещённой динитрометильной группы на 1,2,4-триазольный цикл Кроме того, анализ величин химических сдвигов центрального атома углерода в спектрах ЯМР13С динитроацетонитрилов(104-113м д)и 1,2,4-триазолов2-4(98-110м д),а также разность частот колебаний нитрогруппы в их ИК спектрах подчеркивают близкий характер распределения электронной плотности в замещённых динитроацетонитрилах (Ли Ж)2 320 - 350 см"1) и изучаемых динитрометилтриазолах (Ар Ы02 270 - 300 см"1), что позволяет рассматривать последние как оригинальный тип модифицированных полинитрометанов и ожидать активности в реакциях с арилэтенами, алифатическими диазосоединениями, несимметрично замещёнными производными гидразина, реакциях гидроксиметилирования формальдегидом
2. Химические превращения замещенных 5-динитрометил-13-Дифенил-1,2,4-триазолов
Исходя из данных квантовохимических расчетов и спектральных характеристик динитрометилтриазолов 2-4 можно предположить, что их электроноакцепторные свойства должны быть достаточны для комплексообразования и электрофильного взаимодействия с донорами электронов
2.1. Взаимодействие замещённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с арилэтенами
Изучена комплексообразующая способность 5-тринитрометил-1,2,4-триазола 2 методом электронной спектроскопии в системе 1,2,4-триазол -арилэтен - растворитель. В электронных спектрах тройных систем акцептор (1,2,4-триазол) - донор (1-(4-метоксифенил)-2-метил-1-пропен или 1-(4-метоксифенил)-1-пропен) - СС14 обнаружены новые длинноволновые полосы поглощения, отсутствующие у исходных компонентов Близкая к прямопропорциональной зависимость между оптической плотностью и произведением концентрации донора и акцептора позволило отнести эти полосы к комплексам с переносом заряда (КПЗ), таблица 2
Таблица 2
Положение максимумов (Акпз, нм) и полуширины (<т, нм) полос поглощения КПЗ в системах ШССЫ02)з - арилэтен - ССЦ и тегранитрометан - арилэтен - ССЬ
Донор Акцептор
тс(ыо2ъ ТНМ*
\чах, КПЗ, нм а, нм \гих, КПЗ, нм с, нм
4 - СН3ОС6Н4СН=С(СНз)2 460 35 495** 47**
4 - СН3ОС6Н4СН=СНСН3 458 38 490 46
Примечание. Ш = /М==\~ *кв Ашухов, В В Перекалин А Ж Усп хим 1976 Вып 11 С 2050 РИ N РЬ * * донор 4-СН3ОС6Н4С(СН3) = СНСНз
Полосы поглощения исследуемых КПЗ смещены в гипсохромную область на 32 - 35 нм и имеют несколько меньшую полуширину по сравнению с полосами КПЗ, когда в качестве акцептора выступает тетранитрометан (ТНМ) с аналогичными (или близкими) по строению донорами Эти два фактора подчеркивают более слабые акцепторные свойства триазола 2 по сравнению с ТНМ. Помимо полос поглощения КПЗ в электронном спектре тройной системы триазола 2 с 1-(4-метоксифенил)-1-пропеном в Ег20 обнаружено поглощение соответствующего /3-нитрокарбокатиона Его образование подтверждается близостью полос поглощения у /3-нитрокарбокатиона, образованного при
реакции триазола 2 с 1-(4-метоксифенил)-1-пропеном (А,та* 380 нм, £] 3,90, >етах 528 нм, ^ е2 2,96) и у /3-нитрокарбокатиона, генерированного ранее (В.Н Пьянкова ДАН СССР - 1984 - Т. 278 - С 885 ) из 1-(4-метоксифенил)-2-нитро-1-пропена (\тах 360 нм, £1 3,90, Ьтт 532 нм, е 2 2,96) в смеси сильных кислот (92,8% Н2804 и 99,2% СР3С02Н) Мы не ставили целью подробно изучить механизм реакции триазола 2 с арилэтенами, так как это вопрос специальных исследований Поскольку реакции триазола 2 с 1-(4-метоксифенил)-2-метил-1-пропеном и 1-(4-метоксифенил)-1-пропеном завершились синтезом а-нитрокетонов, то мы поставили задачу изучить синтетические возможности этой реакции, расширив круг арилэтенов
В идентичных условиях (0 °С, Е^О) исследованы реакции триазолов 2 и 3 с серией арилэтенов, различающихся числом и местом расположения заместителей в этеновом фрагменте, а следовательно, нуклеофильностью В качестве конечных продуктов реакции выделены представители различных классов соединений нитроэтены 6, 8, 10, СН-кислоты 7, 9, а-нитрокетоны 11, 13, 14, 16, оксимы 12, 15 и нитроспирты 17 - 19 Образование в ходе реакций КПЗ, фиксация /3-нитрокарбокатиона, а так же характер конечных продуктов реакции позволяет предположить, что взаимодействие арилэтенов с триазолами 2 или 3 протекает по известной схеме через ряд последовательных стадий КПЗ, который в результате полного переноса электрона от донора к акцептору превращается в ион-радикальную пару частиц Последняя при миграции парамагнитного радикала N02 от анион-радикала к катион-радикалу трансформируется в реакционноспособную ионную пару - /3-нитрокарбокатион (а) - амбидентный анион (б) Далее нитрокарбокатион стабилизируется в конечные продукты с отрывом протона или присоединением амбидентного аниона 1,1-Диарилэтены при реакции с триазолами 2 или 3 образуют, вероятно, /3-нитрокарбокатионы (а) со стерически недоступным реакционным центром для присоединения амбидентных анионов (б), поэтому первые по маршруту А с последующим отщеплением протона превращаются в сопряженные нитроалкены 6,8,10 и СН-кислоты 7,9, схема 3
Схема 3
(02мьс-7=м аг,с = сш?
Е^О
2,3
ри n
кю
Ч
+N02 +
О х^ А
1.и р1, n р1т1 X
с1 уог
а ионная пара б
Аг = Р11 (6), п-Ме2МС6Н4 (8,10), Я = Н (6,8), Ме (10), X = Ш2 (2,7), ССда (3,9)
При аналогичном протекании процесса взаимодействия триазолов с арилэтенами, у которых число фенильных заместителей не более одного при каждом атоме углерода в этеновом фрагменте, образуют /3-нитрокарбокатионы, имеющие доступный реакционный центр для атаки амбидентным анионом, схема 4 В этом случае реакции протекают по маршруту Б с образованием в качестве интермедиата продукта О-алкилирования (нитронового эфира в), который далее распадается по схеме внутримолекулярного окисления-восстановления до а-нитрокетонов 11,13,14,16 (при Я1 = Н) и оксимов 12,15 или по маршруту В (при И1 = СНз) до СН-кислот 7, 9 и нитроспиртов 17 - 19, вероятно, продуктов гидратации интермедиатов (а)
Схема 4
РЬ
/ \ V А
n р11 2,3
N—С—7=Ы
Я I ' \
о х/ч
рк n р
КПЗ
/ч
я2
через стадию ион-радикальной пары
К2
I
и л у N02 РЬ
а ионная пара
Л
n б
РЬ
при К = Н
Ш2
У
о
/ <
X
I
N=0'
рь' "и"
А
В I при И = СН3
А\ / НО-^р—с—N02 + 7,9
Р Я2
17-19
агр— с— n02 Я2
11,13,14,16
т
I—N
РЬ
л,
n рь 12,15
Аг = РЬ (11,13,17,18), и-СН3ОС6Н4 (14,16,19), Я1 = Я2 = Н (11,14,17,19), И.1 = Н, Я2 = Ме (13,16,18), X = ЫОг (2,12), С02Е1 (3,15)
Структура соединений 7, 9, 12, 15 подтверждена данными ИК и ЯМР'Н спектров, а соединений 6, 8, 10, 11, 13, 14, 16 - 19 на основании сравнения идентичности физических характеристик с образцами заведомого строения Ни в одной из изученных нами реакций не были выделены продукты С-алкилирования, вероятно, в силу стерических препятствий, обусловленных совместным присутствием объемного гетероцикла и заместителей в амбидентных анионах Однонаправленное реагирование триазолов 2 или 3 с арилэтенами свидетельствует о склонности промежуточных амбидентных анионов (б) к процессу О-алкилирования образующимися нитрокарбокатионами (а)
Для объяснения экспериментальных результатов реакций триазолов с арилэтенами и, в частности, для оценки распределения электронной плотности были проведены аЪ тШо квантовохимические расчеты амбидентных анионов 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола и этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-
ил)нитроацетата Расчеты выполнены методом ЯНБ по Хфограмме ОАМЕ88 с использованием базисного набора 6-31 в с поляризующими (1-функциями с критерием по градиенту 10"5 в атомных единицах (а е.). Расчёты показывают, что, несмотря на различия (по природе) заместителей в амбидентных анионах, сохраняется относительное выравнивание заряда на атомах кислорода нитрогрупп (-0,65) и атоме углерода, связанном с нитрогруппой (-0,62), что теоретически определяет равнозначность протекания процессов С- и О-алкилирования амбидентных анионов /3-нитрокарбокатионами Однако, по-видимому, сочетание объемного гетероцикла и некоплонарное расположение заместителей (группы Ж>2 и СОгЕ^ вызывает экранирование С-центра и препятствует возможности реализации процесса С-алкилирования. Это находит подтверждение в увеличении стерической энергии (Ест) гетероцикла 4,6 - 4,7 ккал/ моль по сравнению с аналогичным параметром группы СТЧ 2,2 - 2,6 ккал/ моль в изучаемых анионах Поэтому предпочтительным представляется процесс О-алкилирования амбидентных анионов, как стерически более доступный периферический реакционный центр
2.2. Реакции замещённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с алифатическими диазосоединениями
В идентичных условиях (0 ± 5 °С, Е1гО, 24 ч ) изучено взаимодействие триазолов 2 - 4 с диазометаном и диазоэтаном Установлено, что триазолы с тринитрометильной 2 или этилдинитроацетатной 3 группами в условиях реакции к диазометану или диазоэтану инертны Однако, 5-динитрохлорметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазол 4, в отличие от галогенпроизводных тринитрометана, взаимодействует с диазометаном или диазоэтаном по двум маршрутам А, Б и приводит к синтезу смеси продуктов С-алкилирования 20, 22, а также 1М-оксидов изоксазолина 21, 23, разделяемой методом колоночной хроматографии, схема 5 Характер конечных продуктов реакции позволяет предположить, что взаимодействие протекает по известному в литературе механизму
По-видимому, в результате атаки диазосоединением по атому хлора молекулы динитротриазола 4 генерируется амбидентный анион (5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазол), который стабилизируется по маршруту А присоединением хлоралкильного фрагмента с формированием связи С-С в продукты 20, 22 или по маршруту Б по атому кислорода аниона с формированием связи С-О в нитроновые эфиры (а) Последние, реагируя с избытком диазоалканов, последовательно превращаются в замещенные этены (б) и циклические эфиры - Ы-окиси изоксазолина 21, 23. Возможность равновероятного протекания процесса С- и О-алкилирования ранее была подтверждена нами квантовохимическими расчетами амбидентного аниона Структура синтезированных соединений 20 - 23 не противоречит данным ИК и ЯМР'Н спектроскопии ИК спектры продуктов С-алкилирования 20, 22 характеризуются уменьшением разности частот асимметричного и симметричного колебаний группы N02 на 20 см"1 по сравнению с исходным
динитрометилтриазолом 4, а спектры ЯМР'Н содержат резонансные сигналы протонов хлоралкильной группы 4,57 - 4,65 м д, что указывает на ее присутствие при динитрометильном фрагменте
С(М02)2С1 кснм
А -
Р|1 N РИ
-Ы,
1)102
л
-С1 —с.
'Ч. N02 РК N _ >„
X.
Схема 5
М02
А- ^ О РИ N РЬ и а
М02 ,СК
/-Г-?-- " 1
л> N02 * Н
РИ N рц "-
яснм,
-N0,, С1
А
20, 22
N02
-с—СН(К)С1 N02
РИ
Гт Л
(¡102
-с=сня >И
ксны,
/=\-т\
РИ N
Р|1 о 21, 23
Я = Н (20,21), СНз (22,23)
Наличие в ИК спектрах соединений 21, 23 полос поглощения фрагмента N —» О в области 1220 - 1280 см"1, а спектрах ЯМР'Н протонов при 2,11 - 4,55 м д подтверждает факт присутствия изоксазолинового цикла в структуре данных продуктов
Введение в молекулу диазометана вместо атома водорода фенильной группы изменяет течение реакции с замещёнными динитрометилтриазолами 2 -4 Последние в этом случае являются динитрометилирующими агентами Взаимодействия завершились образованием представителей различных классов соединений, разделенных методом колоночной хроматографии 1,1-динитро-2-фенилэтена 24 (выход до 55%), 1,2-дифенилэтена 25 (выход до 12%) и 1,3-дифенил-5-Х-1,2,4-триазолов 26 - 28 (выход до 15%), схема 6 Можно предположить, что в процессе реакции, при отщеплении азота от фенилдиазометана генерируется соответствующий карбен, который, взаимодействуя по электронодефицитному атому углерода динитрометилтриазольной компоненты, образует интермедиат А Последний, вероятно, выбросом групп N02, С02Е1, С1 или Ш стабилизируется в стерически менее перегруженное соединение 24 Структура веществ 24,25,27 установлена на основании идентичности физических характеристик с таковыми для
соответствующих образцов, описанных в литературе, а вновь синтезированные соединения 26,28 охарактеризованы методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии
Схема 6
-с-х
мо2 РИ N РИ
2-4
-ы.
1ч=
Л
лУ К|
(¡102 X -с—СНРЬ
Ч- N0, РИ' N РЬ
,N02
-Н1, X
РИСН=&
ыо2
24
РЬ.
нс=сн \
РИ
25
ы=
/4-
Р\\ N 26-28
X >11
X = Ш2 (2,26), С02С2Н5 (3,27), С1 (4), Н (28)
Таким образом, направление химических превращений 5-динитрохлорметил-1,2,4-триазола с диазометаном и диазоэтаном, в отличие от их алифатических предшественников, сопровождается одновременной реализацией процессов С- и О-алкилирования, приводя к синтезу разделяемой смеси продуктов С-алкилирования, а также к изоксазолинам, гетероцикл при этом не затрагивается
2.3. Реакции замещенных 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с 1,1-дифенил(диалкил)производными гидразина
Из литературы известно, что взаимодействие полинитрометильных соединений (тетранитрометан, галогенполинитрометаны) с несимметрично замещенными производными гидразина завершается образованием а-С-нитрогидразонов Поэтому с целью изучения степени общности реакции она была распространена нами на новый тип модифицированных полинитрометанов, содержащих 1,2,4-триазольный цикл 2-4 Установлено, что реакции динитрометилтриазолов с 1,1-дифенил-, 1,1-дибензил- и 1,1-диметилгидразинами протекают аналогично полинитрометанам в инертном растворителе (Е120) в мягких условиях (О °С, 2 ч), приводя к синтезу ранее неизвестных гидразонов нитро-1,2,4-триазол-5-карбальдегида 29 - 31 с выходом до 65%
Можно предположить, что в данном случае, вероятно, реализуется схема, предложенная в литературе для реакций галогентринитрометанов с гидразинами По-видимому, в результате нуклеофильной атаки за счет неподеленной пары электронов гидразиновой компоненты элекгронодефицитного атома углерода динитрометильной группы триазолов и последующего отщепления от исходных реагентов низкомолекулярных веществ образуется интермедиат А Последний, может стабилизироваться в стерически менее перегруженные гидразоны с выбросом аналогичных продуктов Реализация данного маршрута, из возможных других, вызвана, по-
видимому, образованием структур с повышенным эффективным сопряжением за счет введения в нитрогидразонную систему триазольного цикла, схема 7
Схема 7
М02
/Ч ^N^N02
РЬ N >и
N 2-4
И = РЬ
У
Н2ЫЫЧ
-нно,
N02 /К
/4* Ж* н К
РП
Я = СН,РЬ
РИ
-нх
Я =Ме
N02 ;
РЬ
А хМ РЬ N
У0* ,1*
А *
РН N РИ 30
РЬ' N 31
РЬ
X = N02 (2), С02С2Н5 (3), С1 (4)
Структура нитрогидразонов 29 - 31 подтверждена методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии. Нитрогидразоны могут представлять интерес в качестве синтонов для изучения процессов циклоприсоединения с различными 1,3-диполями диазоалканами, нитрилоксидами, азидами, а также служить базовыми соединениями в синтезе амидразонов
2.4. Реакции гидроксиметилирования замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов формальдегидом
С целью изучения влияния природы динитрометильного фрагмента в замещенных 5-динитрометил-1,2,4-триазолах 2 - 4 на направление их превращений с формальдегидом исследованы реакции гидроксиметилирования ряда динитромегилтриазолов Оказалось, что гидроксиметилирование тринитрометилтриазола 2, в отличие от тетранитрометана и галогентринитрометанов, протекает в мягких условиях (25 °С), завершается отщеплением нитрогруппы и приводит к синтезу ранее неизвестного 1-гидрокси-2-(1,3-дифенил)-1,2,4-триазол-5-ил-2,2-динитроэтана 32
Триазолы с этилдинитроацетатной 3 или динитрохлорметильной 4 группами в мягких условиях к формальдегиду инертны Они реагируют с ним при нагревании с потерей динитрометильного заместителя и приводят к образованию 5-гидроксиметил-1,2,4-триазола 33 Аналогичный продукт был получен при нагревании триазола 2 с формальдегидом, а также непосредственной конденсацией формальдегида с 1,3-дифенил-1,2,4-триазолом Можно предположить, что в процессе электрофильной атаки карбонильного кислорода формальдегида атомом азота нитрогруппы триазола генерируется карбокатион (а), который после присоединения воды может превращаться (в
зависимости от природы динитрометильного заместителя) по одному из маршрутов А или Б в оксониевый комплекс (б) Последний, вероятно, способен трансформироваться при миграции протона в соответствующий интермедиат (в), а конденсация последнего с избытком формальдегида по реакции Анри приводит к синтезу продуктов 32 или 33, схема 8
УО;
РТ? А ,М.""
РЬ N 2-4
я
'9
ЧХ о
р»>
о=сн,
(¡102 о . + .
n—у с-n—о—сн2
А о
рь м рь
20°С,20сут,Н,0
Д, 15 мин, Н;0
М^^-.-М-ОСН,
А.,'14^ о ОН2 рп n хрг1 +
I б
Д,15 мин,Н20
Х = СОгЕ1,С1 | N
.А
N РИ
-осн2 он2
Схема 8
Л
РН n
уо2
РИ
I сн2о
Т N02
1ч=^-с—снаон
А
. * I
СН20М02
он 1
1 продукты
не идентифицированы
n 32
А ^
РИ
продукты не едентифицированы
|СН2° А
РП N >(, 33
По-видимому, решающую роль при реализации различных маршрутов взаимодействия может оказывать степень положительной поляризации групп ЖЬ (т.е ее окисляющая способность), которая, вероятно, более выражена у тринитрометилтриазола Данный фактор может способствовать более легкому образованию карбокатиона (а), а затем и оксониевого комплекса (б), стимулируя в итоге протекание процесса по маршруту А Триазолы с этилдинитроацетатной или динитрохлорметильной группами, обладая меньшей окисляющей способностью нитрогруппы, при реакции с формальдегидом, по-видимому, требуют более жестких условий образования карбокатиона (а) Это, вероятно, может способствовать наряду с превращением комплекса (б) в интермедиат (в), процессам отрыва нитроформильной компоненты, а также триазольного цикла в комплексе (б), направляя реакцию по маршруту Б Строение продуктов установлено с помощью методов ИК и ЯМР'Н спектроскопии
В результате нам удалось осуществить синтез не только ранее недоступного продукта 32, содержащего при гетероцикле 1-гидрокси-2,2-динитроэтановый фрагмент, но и установить влияние природы динитрометилыюго заместителя в триазолах на маршруты протекания процесса гидроксиметилирования
2.5. Ал дотирование 5-гидроксиметил-1,2,4-триазола хлорметилоксираном
С целью синтеза новых соединений 1,2,4-триазольного ряда, обладающих потенциальной биологической активностью, представлялось целесообразным использовать в качестве удобного синтона 5-гидроксиметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазол 33 Нами впервые осуществлена реакция по введению в алкоголят 34 метилоксиранового фрагмента, схема 9
Схема 9
N=V—СН2ОН „„ N=r—СН2ОК + /О
XX XX
Ph N Ph EtOH Ph N ph . KCI
33 34
__ N=y-CH2OCH2 / HNQO N=Y~CH2OCH2CHCH2N^ )O
0 —-A 'n4 L
Ph N Ph Д, диоксан ph N Ph UM
35 36
Установлено, что алкилирование приводит к ранее неизвестному продукту 35, выделенному методом колоночной хроматографии. Структура оксиранпроизводного триазола 35 подтверждена методом ЯМР'Н спектроскопии. Последующее кипячение адцукта 35 с морфолином в безводном диоксане сопровождалось разрывом оксиранового кольца и завершилось синтезом морфолинпроизводного триазола 36, структура которого была подтверждена данными ИК и ЯМР'Н спектроскопии
Таким образом, приведенные реакции модификации 5-гидроксиметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола могут служить удобным методом синтеза соединений, обладающих потенциальной биологической активностью
С целью изучения профиля потенциальной биологической активности новых веществ, полученных на основе замещенных 5-динитрометил-1,2,4-триазолов, было проведено изучение их свойств компьютерным интернет-прогнозом с использованием программного комплекса PASS со степенью вероятности 68,1 - 84,7% Прогноз показал, что для выбранного ряда веществ (9 соединений) наиболее характерны следующие виды биологической активности
- для замещенных 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов 2-4 ингибирующая активность работы ферментов алкогольдегидрогеназы (82,4%) и липидпероксидазы (79,3%);
- для оксимов 1,2,4-триазолов 12,15, а также продуктов С-алкилирования 20 и гидроксиметилирования 32 ингибирукмцая активность работы ферментов фенилаланиндекарбоксилазы (82,6%) и ксантиноксидазы (78,4%). Они могут выступать и в качестве регуляторов метаболизма нуклеотидов (76,2%),
- для оксиран 35 и морфолин 36 производных 1,2,4-триазолов антиконвульсантная (84,7%), кардиоваскулярная аналептическая (82,1%) активности, они могут оказывать блокирующее действие на работу натриевых каналов мембран клеток (80,4%)
Выводы
1. Разработаны синтезы нового типа 1,2,4-триазолов, содержащих замещенную динитрометильную группу 1,3-дифенил-5-тринитрометил-1,2,4-триазол, этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)динитроацетат,5-динитрохлорметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазол, а также продуктов их химических превращений, содержащих оксимную, хлоралкильную, изоксазолиновую, нитрогидразонную, гидроксиметильную группы, оксирановый и морфолиновый фрагменты.
2. Впервые комплексным использованием ab initio квантовохимических расчетов и спектральных параметров (ЯМР13С, ИКС) замещенных 5-динитрометил-1,2,4-триазолов исследована их молекулярная геометрия (сочетание практически плоского триазольного цикла и напряженного тетраэдра), выявлены особенности их строения по сравнению с молекулой тетранитрометана (увеличенный торсионный угол между гетероциклом и нитрогруппами до 114, 5° и удлинение связи С - N02 до 1,51 А) и сделано заключение о возможности отнесения этих соединений к модифицированному типу полинитрометанов
3. Установлено, что взаимодействие 1,3-дифенил-5-тринитрометил-1,2,4-триазола или его аналога этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)динитроацетата с арилэтенами протекает по известному маршруту через ряд последовательных стадий КПЗ - ион-радикальная пара -ионная пара - продукты реакции (нитроалкены, СН-кислоты, а-нитрокетоны, оксимы и нитроспирты) Направление алкилирования динитрометилтриазолов определяется, по-видимому, сочетанием стерических эффектов, обусловленных присутствием азагетероцикла и некоплонарным расположением функциональных групп в амбидентных анионах 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола и этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)нитроацетата, приводя к реализации только процесса О-алкилирования
4. Показано, что реакция 5-динитрохлорметил-1,2,4-триазола с диазометаном или диазоэтаном протекает одновременно по двум направлениям С- и О-алкилирования диазокомпонентой амбидентного аниона 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола, приводя к синтезу соответствующих 1-галоген-2,2-динитроалканов и N-окисей изоксазолина, не затрагивая при этом гетероцикл Фенильный заместитель в диазокомпоненте изменяет маршрут течения реакции и
приводит к образованию 1,1-динитро-2-фенилэтана, изостильбена и 5-замещенных 1,2,4-триазолов
5. Установлено, что реакции 1,1-дифенил(диалкил)замещённых гидразина с 5-динитрометил-1,2,4-триазолами не зависимо от природы динитрометильного заместителя протекают с формированием стабильной нитрогидразонной группы, содержащей триазольный фрагмент
6. Установлено, что реакции гидроксиметилирования 1,2,4-триазолов формальдегидом, не затрагивая азагетероцикл, сопровождаются следующими процессами денитрацией триазола с тринитрометильной группой или отщеплением динитрометильного фрагмента от триазолов с этилдинитроацетатной или динитрохлорметильной группами Селективность процесса, по-видимому, определяется степенью положительной поляризации азота нитрогруппы в динитрометильном фрагменте субстрата
7. На примерах препаративного синтеза 1,3-дифенил-5-[(оксиран-2-ил-метокси)метил]-1,2,4-триазола и 1-[(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)метокси]-3-морфолинпропан-2-ола показана возможность введения в азагетероцикл оксиранового и морфолинового фрагментов, обладающих потенциальной биологической активностью Проведённый компьютерный интернет-прогноз по системе PASS позволил определить профиль потенциальной биологической активности 9 представителей 5-динитрометил-1,2,4-триазолов и продуктов их химических превращений
Основное содержание диссертации отражено в следующих публикациях:
1. Щурова, НА Взаимодействие цианотринитрометана с дифенилнитрилимином [Текст] / А Г Тырков, Н А Щурова // XL Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии Тез докл Секции химии - М Изд-во РУДН - 2004 -С 178-180
2. Щурова, НА Взаимодействие тринитроацетонитрила с дифенилнитрилимином [Текст] / НА Щурова, А Г Тырков // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов Сб науч тр -Саратов Изд-во «Научная книга». - 2004 - С 274 - 276
3. Щурова, НА Реакция 1,3-дифенил-5-тринитрометил-1,2,4-триазола с арилэтенами [Текст] И Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии Межвуз сборник науч трудов V Всерос конф молодых ученых - Саратов Изд-во «Научная книга» - 2005 - С 94-96
4. Щурова, Н А Синтез потенциально биологически активных гидразонов нитро 1,2,4-триазол-5-карбальдегида и их реакции с некоторыми 1,3-диполями [Текст] /НА Щурова, А Г Тырков // Экологические системы и приборы - 2005 - № 9 - С 59 - 61
5. Щурова, Н А Синтез и квантовохимические исследования строения замещенных 5-нитрометил-1,2,4-триазолов [Текст] / НА Щурова, КП
Пащенко, А Г Тырков // Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна и до современности Сб материалов Международной конференции — СПб - 2006 - С 376 - 377
6. Щурова, НА Shchurova NA Interaction of 5-dmitrochlormethyl-l,3-diphenyl-l,2,4-triazol with aliphatic diazocompounds [Текст] / N A Shchurova, A G Tyrkov // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных материалы Меяед науч конф - Астрахань Издательский дом «Астраханский университет» - 2006 - С 127 - 129
7. Shchurova, N A Reactions of hydroxymethylation replaced 5-dimtromethyl-l,3-diphenyl-l,2,4-triazole by formaldehyde [Текст] / N A Shchurova, AG Tyrkov // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных материалы Межд науч конф -Астрахань Издательский дом «Астраханский университет» - 2006 - С
8. Щурова, Н А Реакция замещённых динитроацетонитрила с дифенилнитрилимином [Текст] /НА Щурова, А Г Тырков // ЖОрХ -2006 -Т 42 Вып 10 - С 1592
9. Щурова, НА Поиск новых потенциально биологически активных соединений на основе 5-гидроксипроизводных 1,2,4-триазолов [Текст] / Н А Щурова, А Г Тырков // Наукоемкие химические технологии - 2006 тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции, -Самара -2006 - С 133-134
Ю.Щурова, НА Замещенные 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола в реакциях с алифатическими диазосоединениями и формальдегидом [Текст] / Н.А Щурова, А Г Тырков, К П. Пащенко // Вестник АГТУ -2006 -Т 35 — № 6 - С'23 -29
11.Щурова, Н А Синтез и потенциальная биологическая активность замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов и продуктов их химических превращений [Текст] /НА Щурова, А Г Тырков // Всероссийская научно-методическая конференция «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования Создание новых физиологически активных веществ» -Воронеж -2007 - С 410-412
132-134
Подписано в печать 13 09 2007 Уч-изд л 1,2 Уел печ л 1,1 Заказ № 1245 Тираж 100 экз
Оттиражировано в Издательском доме «Астраханский университет» 414056, г Астрахань, ул Татищева, 20 Тел (8512) 54-01-87, факс (8512) 54-01-89, E-mail asupress@.vandex ru
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Методы синтеза 1,2,4-триазолов.
1.1.1. Гетероциклизация амидразонов, иминоэфиров, тиосемикарбазидов и родственных им соединений.
1.1.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения изоцианатов, альдазинов к нитрилиминам.
1.1.3. Прочие методы синтеза 1,2,4-триазолов.
1.2. Химические превращения замещённых 1,2,4-триазолов.
1.2.1. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения 1,2,4-триазолов.
1.2.2. Реакции модификации 1,2,4-триазолов.
1.2.3. Прочие химические реакции 1,2,4-триазолов.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез и строение замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов.
2.2. Химические превращения замещённых 5-динитрометил
1,3-дифенил-1,2,4-триазолов.
2.2.1. Взаимодействия замещённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с арилэтенами.
2.2.2. Реакции замещённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с алифатическими диазосоединениями.
2.2.3 Реакции замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с 1,1-дифенил (диалкил) производными гидразина.
2.2.4. Реакции замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с формальдегидом.
2.2.5. Алкилирование 5-гидроксиметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола хлорметил оксираном.
2.3. Потенциальная биологическая активность замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов и продуктов их химических превращений.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. Методы и приборы исследования.
3.2. Синтез исходных соединений, выделение и очистка продуктов реакций.
3.3. Синтез замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4триазолов.
3.4. Реакции замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с арилэтенами.
3.5. Реакции 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с алифатическими диазосоединениями.
3.6. Взаимодействие 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с 1,1-дифенил (диалкил) замещёнными гидразина.
3.7. Гидроксиметилирование замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов формальдегидом.
3.8. Алкилирование 5-гидроксиметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола хлорметил оксираном.
ВЫВОДЫ.
Актуальность работы. Актуальность проблемы по изучению замещенных 1,2,4-триазолов определяется большой значимостью их для синтетической и теоретической органической химии, а также широким спектром практически полезных свойств. Интересным типом этого класса гетероциклических соединений могут стать замещённые 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолы, впервые синтезированные на кафедре аналитической и физической химии Астраханского государственного университета (АГУ). Уникальность этих веществ связана с наличием в молекуле нескольких реакционных центров, что может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому ассортименту продуктов алифатического и гетероциклического рядов. Кроме того, изучение химических превращений 5-динитрометил- 1,2,4-триазолов может дать возможность, во-первых, исследовать зависимость свойств нитросоедине-ний от конкурирующего влияния электронных и стерических эффектов заместителей, во-вторых, разрабатывать методы синтеза ранее неизвестных типов органических соединений или более короткие способы получения труднодоступных веществ, в-третьих, вводить в органические соединения фрагменты, придающие им биологическую активность. Помимо синтетических перспектив замещённые 5-динитрометил-1,2,4-триазолы можно рассматривать как удобные объекты для изучения ряда теоретических проблем: взаимное влияние замещённой динитрометильной группы и 1,2,4-триазольного цикла, реакционная способность амбидентных анионов, реакции нуклеофильного замещения. Данными аспектами определяется актуальность выбранной темы исследования.
Работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры аналитической и физической химии Астраханского государственного университета по комплексной теме: «Синтез, строение, свойства и биологичеекая активность алифатических и гетероциклических нитро- и полинитро-соединений».
Цель работы: разработка синтеза нового типа 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов и изучение основных закономерностей их химических превращений с некоторыми нуклеофильными реагентами.
Задачи исследования:
• разработка условий протекания реакции дифенилнитрилимина с замещёнными динитроацетонитрила;
• изучение возможности использования квантовохимических расчётов (ab initio) для установления особенностей стереометрии молекул 5-динитрометил-1,2,4-триазолов и их реакционной способности;
• изучение закономерностей реакции 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с учётом взаимного влияния азагетероциюта и замещённой ди-нитрометильной группы.
Научная новизна и практическая значимость работы. Синтезированы новые 5-динитрометил-1,2,4-триазолы, содержащие в положении 5 азагетероцикла различные комбинации электроноакцепторных заместителей (группы NO2, CI, C02Et). Квантовохимическими ab initio расчётами впервые изучены стереометрия и распределение электронной плотности в динитрометильных производных 1,2,4-триазола, что позволило выявить электроноакцепторный характер азагетероцикла и оценить их реакционную способность.
Впервые исследованы взаимодействие замещённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с арилэтенами, алифатическими диазосоединениями, 1,1-дифенил(диалкил)производными гидразина, формальдегидом, а также реакции модификации. Показано, что в этих реакциях динитрометилтриазо-лы проявляют свойства полинитрометильных соединений, а триазольный цикл инертен из-за электроноакцепторного влияния на него замещённой динитрометильной группы.
Исследован амбидентный характер анионов 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола и этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5ил)нитроацетата в реакциях с арилэтенами и обоснована реализация процесса О-алкилирования квантовохимическими ab initio расчётами заряда атомов и стерической энергией функциональных групп. Установлено, что реакции 5-динитрохлорметил-1,2,4-триазола с диазометаном и диазоэта-ном, в отличие от алифатических аналогов, приводят к разделяемой смеси продуктов С- и О-алкилирования. Изучено влияние структуры динитроме-тильного заместителя в триазолах на маршруты протекания процесса гид-роксиметилирования формальдегидом (моноденитрация в случае тринит-рометилтриазола или отщепление замещённого динитрометильного фрагмента в случае триазолов с этилдинитроацетатной или динитрохлорме-тильной группами). Практическая значимость работы заключается в разработке способа получения ранее неизвестных 5-динитрометил-1,2,4-триазолов, а также хлоралкильных, изоксазолиновых, нитрогидразонных, гидроксиметильных производных на их основе, содержащих ценные фар-макофорные фрагменты. С помощью компьютерного интернет-прогноза по системе PASS проведено прогнозирование профиля потенциальной биологической активности в ряду 5-динитрометил-1,2,4-триазолов и продуктов их химических превращений, позволившее определить 9 перспективных структур для последующего изучения их биологической активности. Отдельные части диссертации внедрены в учебный процесс на химическом факультете АГУ при чтении лекций и ведении лабораторных работ по дисциплинам «Биоорганическая химия», «Органическая химия» в разделах «Гетероциклические соединения», «Нитросоединения»; «Органический синтез» в разделе «Синтез азагетероциклов»; «Физические методы исследования веществ» в разделах «Инфракрасная спектроскопия», «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса», а также «Компьютерная химия» и «Фармацевтическая химия».
Положения, выносимые на защиту:
• метод синтеза замещённых 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазолов с дополнительными электроноакцепторными группами (NO2, С1, C02Et);
• использование результатов ab initio квантовохимических расчётов для установления особенностей стереометрии, распределения электронной плотности и оценки реакционной способности динитрометилтриазолов;
• изучение основных закономерностей химических превращений 5-динитрометил-1,2,4-триазолов с нуклеофильными реагентами (арилэтена-ми, алифатическими диазосоединениями, несимметрично замещёнными производными гидразина, формальдегидом).
Апробация работы. Отдельные части диссертационной работы представлены на XL и XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2004, 2005), X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), V Всероссийской конференции молодых учёных «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005), IV Международной конференции молодых учёных «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С.-Петербург, 2005), Международной научной конференции «Средства и методы обеспечения экологической безопасности» (Астрахань, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бель-штейна до современности» (С.-Петербург, 2006), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых учёных» (Астрахань, 2006), XI Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии - 2006» (Самара, 2006), Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в журналах и 8 статей и тезисов докладов в материалах Международных и Всероссийских конференций.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит их введения, трех глав, выводов, списка использованных источников из 140 наименований, 26 таблиц, 22 рисунков и приложения.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, доценту кафедры органической, биологической и физ-коллоидной химии Астраханского государственного технического университета Пащенко Константину Петровичу за помощь в проведении блока квантовохимических расчётов.
Выводы
1. Разработаны синтезы нового типа 1,2,4-триазолов, содержащих замещённую динитрометильную группу: 1,3-дифенил-5-тринитрометил-1,2,4-триазол, этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)динитроацетат, 5-динитрохлорметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазол, а также продуктов их химических превращений, содержащих оксим-ную, хлоралкильную, изоксазолиновую, нитрогидразонную, гидро-ксиметильную группы, оксирановый и морфолиновый фрагменты.
2. Впервые комплексным использованием ab initio квантовохимиче1 ских расчётов и спектральных параметров (ЯМР С, ИКС) замещённых 5-динитрометил-1,2,4-триазолов исследована их молекулярная геометрия (сочетание практически плоского триазольного цикла и напряженного тетраэдра), выявлены особенности их строения по сравнению с молекулой тетранитрометана (увеличенный торсионный угол между гетероциклом и нитрогруппами до 114, 5° и удлинение связи С - NO2 до 1,51 А) и сделано заключение о возможности отнесения этих соединений к модифицированному типу полинитро-метанов.
3. Установлено, что взаимодействие 1,3-дифенил-5-тринитрометил-1,2,4-триазола или его аналога этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)динитроацетата с арилэтенами протекает по известному маршруту через ряд последовательных стадий: КПЗ - ион-радикальная пара - ионная пара - продукты реакции (нитроалкены, СН-кислоты, а-нитрокетоны, оксимы и нитроспирты). Направление алкилирования динитрометилтриазолов определяется, по-видимому, сочетанием стерических эффектов, обусловленных присутствием азагетероцикла и некоплонарным расположением функциональных групп в амби-дентных анионах 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола и этил(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)нитроацетата, приводя к реализации только процесса О-алкилирования.
4. Показано, что реакция 5-динитрохлорметил-1,2,4-триазола с диазо-метаном или диазоэтаном протекает одновременно по двум направлениям С- и О-алкилирования диазокомпонентой амбидентного аниона 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола, приводя к синтезу соответствующих 1-галоген-2,2-динитроалканов и Ы-окисей изоксазолина, не затрагивая при этом гетероцикл. Фенильный заместитель в диазокомпоненте изменяет маршрут течения реакции и приводит к образованию 1,1-динитро-2-фенилэтана, изостильбена и 5-замещённых 1,2,4-триазолов.
5. Установлено, что реакции 1,1-дифенил(диалкил)замещённых гидразина с 5-динитрометил-1,2,4-триазолами не зависимо от природы динитрометильного заместителя протекают с формированием стабильной нитрогидразонной группы, содержащей триазольный фрагмент.
6. Установлено, что реакции гидроксиметилирования 1,2,4-триазолов формальдегидом, не затрагивая азагетероцикл, сопровождаются следующими процессами: денитрацией триазола с тринитрометильной группой или отщеплением динитрометильного фрагмента от триазо-лов с этилдинитроацетатной или динитрохлорметильной группами. Селективность процесса, по-видимому, определяется степенью положительной поляризации азота нитрогруппы в динитрометильном фрагменте субстрата.
7. На примерах препаративного синтеза 1,3-дифенил-5-[(оксиран-2-ил-метокси)метил]-1,2,4-триазола и 1-[(1,3-дифенил-1,2,4-триазол-5-ил)метокси]-3-морфолинпропан-2-ола показана возможность введения в азагетероцикл оксиранового и морфолинового фрагментов, обладающих потенциальной биологической активностью. Проведённый компьютерный интернет-прогноз по системе PASS позволил определить профиль потенциальной биологической активности 9 представителей 5-динитрометил-1,2,4-триазолов и продуктов их химических превращений.
1. Келарев, В.И. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе иминоэфиров карбоновых кислот Текст. / В.И. Келарев, В.Н. Калелев // Успехи химии. 1995. - Т. 64. -№4.-С. 348-352.
2. Павлова, JI.A. Алкилортоэфиры и их применение в органическом синтезе Текст. / J1.A. Павлова, Ю.А. Давидович, C.B. Рогожин // Успехи химии.- 1986.-Т. 55.-Вып. И.-С. 1803- 1833.
3. Кочетков, Н.К.Общая органическая химия Текст. / Под ред. Н.К. Ко-четкова. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. М.: Химия, 1985. - С. 483-485.
4. Бакибаев, A.A. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений Текст. / A.A. Бакибаев, А.Ю. Яговкин, С.Н. Вострецов // Успехи химии. 1998. - Т. 67.-№4.-С. 343-344.
5. Kröger, C.-F. Die Kondensation methyl substituierter Aminoguanidine mit aliphatischen Carbonsäuren. Текст. / C.-F. Kröger, G. Schoknecht, H. Beyer // Chem. Ber. 1964. - Bd. 97. - № 2. - S. 396 - 404.
6. Шегал, И.JI. Синтез 4-(3-пиридил)-1,2,4-триазолинтиона-3 Текст. / И.Л. Шегал // Известия вузов. Серия химия и химическая технология. -1997.-Т. 40. Вып. 3.-С. 125- 126.
7. Бузыкин, Б.И. Реакции арилгидразонов диалкоксифосфорилформилга-логенидов с производными гидразина и гидроксиламином. Текст. / Б.И. Бузыкин, М.П. Соколов // ЖОХ. 1990. - Т. 60. - Вып. 6. - С. 1288 -1293.
8. Долгушина, Т.С. Взаимодействие изоцианатов диалкилфосфористых кислот с С, N-диарилнитрилиминами Текст. / Т.С. Долгушина, В.А.
9. Галишев, В.Ф. Плотников и др. // ЖОХ. 1991. - Т. 61. - Вып. 5. - С. 1066- 1075.
10. Васильева, Л.П. Синтез 1,2,4-триазолов и 4-амино-1,2,4-Д2-триазолов на основе азинов и нитрилиминов Текст. / Л.П. Васильева, Г.С. Акимова, В.Г. Чистоклетов // ЖОрХ. 1987. - Т. 23. - Вып. 9. - С. 2008 -2014.
11. Huisgen, R. The Formation of Nitrile Imines in the Thermal Breakdown of 2,5-Disubstituted Tetrazoles Текст. / R. Huisgen, M. Seidel, J. Sauer и др. // J. Org. Chem. 1959. - V. 24. - № 6. - P. 892 - 893.
12. Huisgen, R. Unterschidliche Reactivitaten substituierter Nitrilimine Текст. / R. Huisgen, K. Adelsberger, E. Aufderhaar // Monatsh. 1967. - Bd. 98. - № 4. - S. 1618-1650.
13. Fliege, W. 1.3-Dipolar cycloadditions. Chemistry of N-Methyl-C-phenylnitrilimine Текст. / W. Fliege, R. Grashey, R. Huisgen и др. // Chem. Ber.- 1984.-Bd. 117.-S. 1194-1214.
14. З.Соколов, М.П. ^-Арил-С-(диалкоксифосфорил)формамидразоны Текст. / М.П. Соколов, Б.И. Бузыкин, Т.А. Зябликова // ЖОрХ. -1990. Т. 60. - Вып. 6. - С. 1293 - 1304.
15. Зеленин, К.Н. Строение продуктов конденсации амидразонов с монокарбонильными соединениями Текст. / К.Н. Зеленин, В.А. Хрусталёв, В.П. Сергутина // ЖОрХ. 1980. - Т. XYI. - Вып. 5. - С. 942 - 950.
16. Goswami, B.N. Synthesis and Biological Activity of Bridgehead Nitrogen Heterocycles Текст. / B.N. Goswami, J.C.S. Kataky, J.N. Baruah // J. Het-erocycl. Chem. 1986. - V. 23. - № 5. - P. 1439 - 1442.
17. Бузыкин, Б.И. Гидразоны. XXXYI. Синтез и некоторые свойства 1(5)-ацил-5(1)-арил-3-фенилформазанов Текст. / Б.И. Бузыкин, Л.П. Сысоева, Ю.П. Китаев // ЖОрХ. 1974. - Т. X. - Вып. 10. - С. 2200 -2206.
18. Хьюсген, Р. Синтезы через 1,3-диполярное присоединение Текст. / Р. Хьюсген // Успехи химии. 1966. - Т. 35. - Вып. 1. - С. 150 - 172.
19. Clowis, J.S. Der Nachweis des freien Diphenylnitrilimins als Zwischenstufe bei Cycloadditionen Текст. / J.S. Clowis, A. Eckeil, R. Huisgen и др. // Chem. Ber. 1967. - Bd. 100. - S. 60 - 70.
20. Huisgen, R. Synthese von 1,2,4-Triazolen aus Nitriliminen und Nitrile Текст. / R. Huisgen, R. Grashey, M. Seidel и др. // Lieb. Ann. Chem. -1962.-Bd. 653.-S. 105-113.
21. Martin, D. Cyansäureestern als Dipolarophile bei 1,3-Cycloadditionen Текст. / D. Martin, A. Weise // Chem. Ber. 1966. - Bd. 99. - S. 317 -327.
22. Neidlein, R. The 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nitrile oxides and Nitrile Imines to alkyl dicyanoacetates Текст. / R. Neidlein, Z. Sui // Helv. Chim. Acta. 1991. - V. 74. - № 3. p. 501 - 507.
23. Маршалкин, М.Ф. Реакция органических соединений с разрывом N -N-связей Текст. / М.Ф. Маршалкин, Л.Н. Яхонтов // Успехи химии. -1986.-Т. 55.-Вып. 11.-С. 1785- 1802.
24. Бузыкин, Б.И. 1-Арил-3-диалкоксифосфорил-1,2,4-триазола из С-фосфорилированных амидразонов Текст. / Б.И. Бузыкин, З.А. Бредихина, М.П. Соколова и др. // ЖОрХ. 1992. - Т. 62. - Вып. 3. - С. 551 -555.
25. Общая органическая химия / Под ред. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. Сэммса. М.: Химия, 1985. -752 с.
26. Береснёв, Д.Г. Образование 1,2,4-триазолилимидазолидин-2,4-дионов в реакциях 3-арил-1,2,4-триазин-5(2#)-онов с алкилмочевинами Текст. / Д.Г. Береснёв, Г.Л. Русинов, А.Ю. Пономарев и др. // Известия АН. Серия химическая. 2003. - №10. - С. 2047 - 2052.
27. Алексеева, В.Я. Превращение 2-амино-5-11-фенил-1,3,4-оксадиазолов в 3-11-фенил-5-алкокси-1,2,4-триазолы Текст. / В.Я. Алексеева, Ю.А. Бойков, И.В. Викторовский и др. // ХГС. 1986. - № 11. - С. 1553 -1556.
28. Викрищук, Н.И. Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинобензимидазола Текст. / Н.И. Викрищук, Л.Д. Попов, Е.Ю. Суворов и др. // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - Вып. 4. - С. 1257 -1258.
29. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений Текст. / Под ред. В.И. Иванского. -М.: Высшая школа, 1978. С. 20-21.
30. Кофман, Т.П. О методах 3-нитро-5-хлор-1,2,4-триазола Текст. / Т.П. Кофман, Т.Д. Успенская, М.С. Певзнер // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. -Вып. 11.-С. 2328-2330.
31. Кофман, Т.П. 1-Винил-3-нитро-11-1,2,4-триазолы Текст. / Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева // ЖОрХ. 2001. - Т. 37. - Вып. 5. - С. 744 - 754.
32. Голубин, А.И. Синтез 1-(1,2,4-триазол-1-ил)этилбензола / А.И. Голу-бин, Б.В. Тимохин, C.B. Зинченко // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - Вып. 11. -С. 2324-2325.
33. Кофман, Т.П. Алкилирование 5-амино-3-нитро-1,2,4-триазола а-окисями Текст. / Т.П. Кофман, А.Е. Пакетина // ЖОрХ. 1995. - Т. 31.-Вып. 7.-С. 1063- 1067.
34. Процук, Н.И. Синтез 1-винил-1,2,4-триазола Текст. / Н.И. Процук, Л.И. Рыбин, М.Г. Воронков, В.А. Лопырёв [Текст] // Журнал прикладной химии. 1999. - Т. 72. - Вып. 9. - С. 1566 - 1567.
35. Тржцинская, Б.В. Синтез 4-винил-1,2,4-триазолов Текст. / Б.В. Тржцинская, Е.В. Цапакина, A.B. Афонин // Известия АН СССР. Серия химическая. 1990. -№ 4. - С. 928 - 931.
36. Аттарян, О.С. Алкилирование пиразолов и 1,2,4-триазола цис- и транс-1,4-дихлорбутенами-2 в условиях межфазного катализа Текст. / О.С. Аттарян, Г.В. Асратян, Г.А. Элиазян и др. // ХГС. 1989. - № 4. -С. 497-503.
37. Серов, Ю.В. Анионы 1,2,4-триазолов. II.* Нуклеофильная реакционная способность анионов З-нитро-5-R- 1,2,4-триазолов в реакции присоединения Текст. / Ю.В. Серов, М.С. Певзнер, Т.П. Кофман и др. // ЖОрХ. 1990. - Т. 26. - Вып. 6. - С. 1336 - 1359.
38. Кофман, Т.П. 3-Нитро-5-11-1,2,4-триазол-1-илпропионовые кислоты и их производные Текст. / Т.П. Кофман, Г.С. Кривошеева, М.С. Певзнер // ЖОрХ. 1993. - Т. 29. - Вып. 11. - С. 2304 - 2310.
39. Высоцкая, О.В. Функциональные ацетальметакрилаты. IV. Электро-фильное присоединение триазолов к винилоксиалкилметакрилатам Текст. / О.В. Высоцкая, Л.А. Опарина, Л.Н. Паршина и др. // ЖОрХ. -2003. Т. 39. - Вып. 4. - С. 621 - 624.
40. Ковалёв, Е.Г. Реакция цианэтилирования и электронное строение N-фенилированных тиоамидов 1,2,4-триазола и тетразола Текст. / Е.Г. Ковалёв, И .Я. Постовский // ХГС. 1970. - № 8. - С. 1138 - 1144.
41. Багал, Л.И. Гетероциклические нитросоединения. VII.* Замещение нитрогруппы на хлор и бром в нитропроизводных 1,2,4-триазола
42. Текст. / Л.И. Багал, М.С. Певзнер, В.Я. Самаренко и др. // ХГС. -1970.-№ 12.-С. 1701 1703.
43. Юшманова, Т.И. Хлорпроизводные 1,2,4-триазола Текст. / Т.И. Юш-манова, E.H. Медведева, Л.И. Волкова и др. // ХГС. 1976. - № 3. - С. 421-423.
44. Певзнер, М.С. Гетероциклические нитросоединения. 26.* Взаимодействие 1-замещённых 3,5-динитро-1,2,4-триазолов с анионами гетероциклических NH-кислот Текст. / М.С. Певзнер, Т.П. Кофман, E.H. Кибасова и др. // ХГС. 1980. - № 2. - С. 257 - 261.
45. Астахов, A.M. Нитримины. I. Синтез, строение и свойства 3,5-диамино-1-нитроамидо-1,2,4-триазола Текст. / A.M. Астахов, А.Д. Васильев, И.В. Гелемурзина и др. // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - Вып. 1. -С. 130-134.
46. Певзнер, М.С. Гетероциклические нитросоединения. 25. 1-Оксиметил-3-нитро-1,2,4-триазолы и их производные Текст. / М.С. Певзнер, П.А. Иванов, Н.В. Гладкова и др. // ХГС. 1980. - № 2. - С. 251 -256.
47. Миронович, Л.М. Взаимодействие 3-гидразино-6-т/?ея7-бутил-1,2,4-триазоло-3,4-с.-1,2,4-триазин-5-она с карбонильными соединениями [Текст] / Л.М. Миронович, М.А. Иванов // ЖОХ. 1999. - Т. 69. -Вып. 9.-С. 1579- 1580.
48. Глотова, Т.Е. О взаимодействии 4-амино-3-меркапто-5-фенил-1,2,4-триазола с ацилацетиленами Текст. / Т.Е. Глотова, A.C. Нахманович, М.В. Сигалов // ЖОрХ. 1988. - Т. XXIV. - Вып. 10. - С. 2151 - 2156.
49. Бокалдере, Р.П. О направленности гуанилирования 5-амино-1,2,4-триазолов Текст. / Р.П. Бокалдере, А.Я. Лиепинь // ХГС. 1973. - № З.-С. 423-426.
50. Вощула, В.Н. Синтез, свойства и электронная структура солей 1,2,4-триазоло1,2-а.пиридазиния и бензотриазоло[1,2-а]пиридазиния
51. Текст. / В.Н. Вощула, Ю.Б. Высоцкий, В.И. Дуленко // ЖОрХ. 1996. - Т. 32. - Вып. 6. - С. 906 - 910.
52. Елохина, В.Н. О взаимодействии 1-метил-4-нитропиразола с 4-амино-1,2,4-триазолом Текст. / В.Н. Елохина, О.В. Крылова, Л.И. Ларина и др. ХГС. 2000. - № 4. - С. 551 - 569.
53. Кофман, Т.П. Гетероциклические нитросоединения. 28.* 1-(Оксоалкил)-3-нитро-5-11-1,2,4-триазолы в реакциях с гидразином и гидроксиламином Текст. / Т. П. Кофман, З.В. Кириенко, М.С. Певз-нер//ХГС.- 1982.-№8.-С. 1113-1117.
54. Липсон, В.В. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с эфирами замещённых коричных кислот и ароматическими непредельными ке-тонами Текст. / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.Д. Орлов и др. // ХГС. -2000.-№ 11.-С. 1542-1549.
55. Липсон, В.В. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с эфирами замещённых коричных кислот и ароматическими непредельными ке-тонами Текст. / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.Д. Орлов и др. // ХГС. -2000. -№11. С. 1542- 1549.
56. Десенко, С.М. Образование производных 1,2,4-триазолохиназолинов в реакциях 3-амино-1,2,4-триазолов с циклогексаном Текст. / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, X. Эстрада // ХГС. 1990. - № 7. - С. 999 - 1000.
57. Тржцинская, Б.В. Реакция 1,2,4-триазол-З-тионов с 1-хлор-2,3-эпоксипропаном Текст. / Б.В. Тржцинская, Е.И. Косицына, Б.З. Пер-циков и др. // ХГС. 1987. - № 2. - С. 271 - 274.
58. Шкляренко, A.A. (2,3-Дибромпропил)сульфонил.арены в S, N-тандемных реакциях гетероциклизации. Новый путь синтеза триазоло-тиазолидинов [Текст] / A.A. Шкляренко, Д.Г. Наследов, В.В. Яковлев // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - Вып. 4. - С. 636 - 637.
59. Янченко, В.А. Новые производные 4-амино-5-11-4#-1,2,4-триазол-3-тиона Текст. / В.А. Янченко, A.M. Демченко, М.О. Лозинский // Украинский химический журнал. 2002. - Т. 68. - № 12. - С. 76 - 80.
60. Кофман, Т.П. а-Окиси в реакциях с N Н кислотами гетероциклического ряда. I. Алкилирование эпоксидами З-нитро-5-бром-1,2,4-триазола Текст. / Т.П. Кофман, Г.А. Зыкова, В.И. Мануйлова // ХГС. -1974.-№7. -С. 997 -1002.
61. Zolfigol, М.А. Окисление уразолов гипохлоритом кальция в мягких гетерогенных условиях Текст. / М.А. Zolfigol, Sh. Mallakpour, А. Khazaiae и др. // ЖОрХ. 2004. - Т. 40. - Вып. 6. - С. 950 - 952.
62. Толстяков, В.В. Синтез новых производных 3(5)алкилсульфонил-1,2,4-триазолов Текст. // В.В. Толстяков, М.С. Певзнер, И.В. Целин-ский // ЖОХ. 2000. - Т. 70. - Вып. 9. - С. 1553 - 1560.
63. Кофман, Т.П. Синтез 3-азидо-5-амино-1,2,4-триазола Текст. / Т.П. Кофман, В.И. Наместников // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - Вып. 1. - С. 615 -620.
64. Кофман, Т.П. Производные 3,5-динитро-1,2,4триазола в реакции с гидразинами Текст. / Т.П. Кофман, З.П. Кирпенко // ЖОрХ. 1994. - Т.30.-Вып. 5.-С. 765-769.*
65. Багал, Л.И. Гетероциклические нитросоединения. VI. Взаимодействие 1-метил-3,5-динитро-1,2,4-триазола с гидразинами Текст. / Л.И. Ба-гал, М.С. Певзнер, А Л. Егоров и др. // ХГС. 1970. - № 7. - С. 997 -1000.
66. Кофман, Т.П. Преобразование азидной группы в аминную при реакции 1-11-3-нитро-5-азидо-1,2,4-триазолов с алифатическими аминами
67. Текст. / Т.П. Кофман, К.Е. Пахомов, М.С. Певзнер // ЖОрХ. 2003. -Т. 39.- Вып. 1.-С. 615-620.
68. Щурова, Н.А. Реакция замещённых динитроацетонитрила с дифенил-нитрилимином Текст. / Н.А. Щурова, А.Г. Тырков // ЖОрХ. 2006. -Т. 42.-Вып. 10.-С. 1592.
69. Щурова, Н.А. Взаимодействие тринитроацетонитрила с дифенилнит-рилимином Текст. / Н.А. Щурова, А.Г. Тырков // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сб. науч. тр. Саратов: Изд-во «Научная книга». - 2004. - С. 274 - 276.
70. Есипенко, А.А. Реакция окисей ароматических нитрилов с сульфони-лизоцианатами Текст. / А.А. Есипенко, В.Н. Фетюхин, Ф. Т. Крама-ренко и др. // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - С. 1262 - 1270.
71. Кофман, Т.П. Нитрование триазолилзамещенных кетонов Текст. / Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова и др. // ЖОрХ. 2005. - Т. 41.-Вып. 5 - С. 767-771.
72. Словецкий, В.И. Молекулярные спектры поглощения нитроалканов Текст. / В.И. Словецкий, В.А. Шляпочников, С.А. Шевелев и др. // Изв. АН СССР. ОХН. - 1961. - № 2. - С. 330 - 337.
73. Терпигорев, А.Н. Тетразолилнитрометаны. I. Синтез 5-тетразолил-нитрометанов и их метилирование диазометаном Текст. / А.Н. Терпи-горев, И.В. Целинский, А.В. Макаревич и др. // ЖОрХ. 1987. - Т. 23. -Вып. 2-С. 244-254.
74. Haszeldine, R. Studies in Spectroscopy. Part IV. Infrared and Ultra-violet Spectra of Some Aliphatic Nitrocompounds Текст. / J. Chem. Soc. 1953. - № 9. - P. 2525-2527.
75. Алтухов, K.B. Реакции галогентринитрометанов с алкенами Текст. / К.В. Алтухов, Е.В. Рацино, В.В. Перекалин // ЖОрХ. 1973. - Т. 9. -Вып. 2-С. 269-273.
76. Гордон, А. Спутник химика Текст. М.: Изд-во Мир, 1976. - 544 с.
77. Рацино, Е.В. Двойственное реагирование цианотринитрометана (три-нитроацетонитрила) с фенилзамещенными этилена Текст. / Е.В. Ра-цино, J1.M. Андреева, К.В. Алтухов и др. // ЖОрХ. 1974. - Т. 10. -Вып. 4-С. 728-730.
78. Яцемирский, К.Б. Спектроскопические методы в химии комплексных соединений Текст. / К.Б. Яцемирский, Т.В. Малькова. М: Изд-во Химия, 1964.-102 с.
79. Пьянкова, В.И. Нитрокарбокатионы интермедиаты в электрофиль-ных реакциях тетранитрометана с тс-электронными системами Текст. / Дис. канд. хим. наук: 02.00.03. - Л., 1983.- 140 с.
80. Биргерт, И. Молекулярная механика / Под ред. И. Биргерта, Н. Ал-линже. М.: Мир, 1986. - 364 с.
81. Фридман, А.Л. Реакции алифатических диазосоединений. VII. О механизме взаимодействия диазосоединений с галогентринитрометанами игем.-динитроалкенами Текст. / А.Л.Фридман, Ф.А. Габитов, В.Д. Сурков // ЖОрХ. 1972. - Т. 8. - Вып. 12 - С. 2457 - 2462.
82. Тартаковский, В.А. Нитросоединения в реакции 1,3-диполярного цик-лоприсоединения Текст. / В.А. Тартаковский, И.Е. Членов, С.С. Сма-гин и др. // Изв. АН СССР. Серия химическая. 1964. - №3. - С. 583 -584.
83. Габитов, Ф.А. Реакции алифатических диазосоединений. Диазометод синтеза гем.-динитроалкенов Текст. / Ф.А. Габитов, A.JI. Фридман,
84. A.Д. Николаева // ЖОрХ. 1969. - Т. 5. - Вып. 12 - С. 2245 - 2246.
85. Фридман, A.JI. Реакция диазометана галогенпроизводными нитро-форма Текст. /А.Л. Фридман, Ф.А. Габитов // ЖОрХ. 1968. - Т. 4. -Вып. 12-С. 2259-2260.
86. Фридман, А.Л. Химия а-галогеннитроалканов Текст. / А.Л. Фридман,
87. B.Д. Сурков, С.С. Новиков // Усп. химии. 1980. - Т. 49. - Вып. 11.1. C. 2159-2187.
88. Фридман, А.Л. Реакции алифатических диазосоединений. III. Особенности реакции алифатических диазосоединений с галогенпроизводными тринитрометана Текст. / А.Л. Фридман, Ф.А. Габитов, А.Д. Николаева // ЖОрХ. 1971. - Т. 7. - Вып. 6 - С. 1126 - 1128.
89. Ладыжникова, Т.Д. Реакция цианотринитрометана с диазометаном Текст. / Т.Д. Ладыжникова, А.Н. Мельников, H.A. Соловьёв и др. // ЖОрХ. 1987. - Т. 23. - Вып. 12 - С. 2624 - 2625.
90. Ладыжникова Т.Д. Реакция цианотринитрометана с алифатическими диазосоединениями Текст. / Т.Д. Ладыжникова, H.A. Соловьёв, К.В. Алтухов и др. // ЖОрХ. 1988. - Т. 24. - Вып. 3 - С. 644 - 650.
91. Щурова, H.A. Замещённые 5-динитрометил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола в реакциях с алифатическими диазосоединениями и формальдегидом Текст. / H.A. Щурова, А.Г. Тырков, К.П. Пащенко // Вестник АГТУ. 2006. - Т. 35. - № 6. - С. 23 - 29.
92. Катрицкий, А.Р. Физические методы в химии гетероциклических соединений Текст. /Под ред. А.Р. Катрицкого. М.: Мир, 1966. - 515 с.
93. Мельников, В.В. Реакция диазометана с галогенпроизводными динит-роацетонитрила Текст. / В.В. Мельников, И.В. Целинский, A.A. Мельников и др. // ЖОрХ. 1984. - Т. 20. - Вып. 3 - С. 658 - 659.
94. Тартаковский, В.А. Реакция внутримолекулярного О-алкилирования в ряду га/и.-динитросоединений Текст. / В.А. Тартаковский, Б.Г. Грибов, И.А. Севостьянова и др. // Изв. АН СССР. Серия химическая. -1965.- №9. -С. 1644- 1648.
95. Huisgen, R. 1,3-Dipolare cycloadditionen Текст. // Angew. Chem. 1963. -Bd. 75.-№ 13.-S. 604-637.
96. Шварц, И.Ш. Синтез и свойства а-С-нитрогидразонов. Сообщение 2. Взаимодействие гидразинов с тетранитрометильными соединениями Текст. / И.Ш. Шварц, М.М. Краюшкин, В.В. Севостьянова и др. // Изв. АН СССР. Серия химическая. 1979. - № 6. - С. 1069 - 1072.
97. Ю2.Щурова, H.A. Синтез потенциально биологически активных гидразо-нов нитро 1,2,4-триазол-5-карбальдегида и их реакции с некоторыми 1,3-диполями Текст. / H.A. Щурова, А.Г. Тырков // Экологические системы и приборы. 2005. - № 9. - С. 59 - 61.
98. ЮЗ.Годовикова, Т.И. Синтез и свойства 1,2,3-триазол-1-оксидов Текст. / Т.И. Годовикова, E.JI. Игнатьева, Л.И. Хмельницкий // ХГС. 1989. -№2.-С. 147- 156.
99. Потапов, В.М. Практикум по органической химии Текст. / Под ред. В.М. Потапова, В.В. Пономарёва. М.: Мир, 1979. - Т. 2. - С. - 113 -114.
100. Фридман, A.JL Восстановительное оксилирование алифатических нитросоединений Текст. / A.JI. Фридман, В.П. Ившин, Т.Н. Ившина // ЖОрХ. 1968. - Т. 5. - Вып. 6 - С. 980 - 985.
101. Юб.Швехгеймер, Г.А. Синтез и реакции алифатических нитроспиртов Текст. / Г.А. Швехгеймер, Н.Ф. Пятаков, С.С. Новиков // Успехи химии. 1959. - Т. 28. - Вып. 4. - С. 484 - 518.
102. Ю7.Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных препаратов Текст. / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрин. -М.: Мир, 2003. -С.14 15.
103. Тырков, А.Г. Синтез и изучение антимикробной активности со-замещенных 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов Текст. / А.Г. Тырков, JI.T. Сухенко // Хим. фармацевтич. журнал. 2002. - Т. - 36. -№ 1.-С. 14-15.
104. П.Владимирова, М.Г. О порядке присоединения спиртов к эфирам гли-цида Текст. / М.Г. Владимирова, А.А. Петров // ЖОХ. 1947. - Т. 17. -Вып. 1.-С.51-54.
105. Граник, В.Г. Основы медицинской химии Текст. / Под ред. В.Г. Гра-ника-М.: Вузовская книга, 2001.-384 с.
106. Poroikov, V. Rational Approaches to Drug Design, H.D. Holtje / W. Sippl(eds), Prous Science, Barselona, 2001. P. 403 - 407.
107. Parker, C. Chemistry of Dinitroacetonitrile. I. Preparation and Properties of Dinitroacetonitrile and its salts Текст. / С. Parker, W. Emmons, H. Rolewicz и др. // Tetrahedron. 1962. - Vol. 17. - № 1. - P. 79 - 87.
108. Parker, C. Chemistry of Dinitroacetonitrile. IV. Preparation and Properties of ester of dinitrocyanoacetic acid Текст. // Tetrahedron. 1962. - Vol. 17.-№ l.-P. 109-116.
109. Васильева, Л.П. Взаимодействие азинов с нитрилиминами Текст. / Л.П. Васильева, В.Н. Чистоклетов // ЖОрХ. 1984. - Т. XX. - Вып. 3 -С. 659-660.
110. Кост, А.Н. Общий практикум по органической химии Текст. / Под ред. А.Н. Коста. М.: Мир, 1965. - 680 с.
111. Колесников, Г.С. Синтезы винильных производных ароматических и гетероциклических соединений Текст. М.: Изд-во АН СССР, 1960. -303 с.
112. Freud, М. Zur Einwirkung von Griguar'schen Losungen auf Michler's Keton Текст. / M. Freud, F. Mayer // Ber. 1906. - Bd. 39. - S. 1117 -1119.
113. Gram, D. Mold Metabolites. III. The Structure of Citrinin Текст. // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70. - № 12. - P. 4244 - 4247.
114. Потехин, A.A. Свойства органических соединений Текст. / Справочник под ред. A.A. Потехина. JI.: Химия, 1984. - 520 с.
115. Copenhaver, J.W. Nexa-p-alhylphenylethanes. The Effect of the P-alkyl Group on the Dissociation of the Ethane Текст. / J.W. Copenhaver, M.F. Roy, C.S. Malvel // J. Am. Chem. Soc. 1935. - Vol. 57. - № 7. - P. 1311 -1315.
116. Pfeiffer, P. Zur Theorie der Halogensubstitution Текст. / P. Pfeiffer, R. Wizinger // Ann. 1928. - Bd. 461. - S. 132 - 154.
117. Dupont, P. Oxidation Leute de quelques. Hydrocarbures Cyclopen-taniquesa une chaine Laterale a des temperatures inferieuries d lenr Point D'ebullition Текст. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1933. - Vol. 42. - P. 537 -543.
118. Staudinger, В. Vergleich der Stickstoff-Abspaltung bei verschiedenen a-liphatischen Diazoverbindungen Текст. / В. Staudinger, A. Gaule // Ber. -1961.-Bd. 49.-№ 13.-S. 1897- 1918.
119. Gutsche, C. Ring Enlargements. V. The Preparation of 2-Arylcycloheptanones and 2-Aryl-2-cycloheptenones Текст. / С. Gutsche, E. Jason // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78. - P. 4244 - 4247.
120. Wieland, W. Weitere Studien über den Nitrierungsvorgang Текст. / W. Wieland, F. Rahn // Ber. 1921. - Bd. 54. - S. 1770 - 1775.
121. Dornov, A. Über Umsetzungen von a-Ketonitrilen . IV. Über weitere Umsetzungen von a-Ketonitrilen mit Verbindungen, die eine С N-Doppelbindung enthalten Текст. / A. Dornov, S. Lüpfel // Chem. Ber. -1957.-Bd. 90. -№ 9 - S. 1780- 1786.
122. Fujise, S. Über die Einwirkung von Nitromethan auf a-Diketone Текст. / S. Fujise, 0. Takenchio, T. Kamoika и др. // Ber. 1935. - Bd. 68. - № 7. -S. 1272-1276.
123. Bachman, G.B. Preparation of a-Nitroketones. C-Alcylation of Primaty Nitro-parafinns Текст. / G.B. Bachman, T. Hokama // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - № 18. - P. 4882 - 4885.
124. Тартаковский, В. А. Изоксазолидины. IV. Синтез 8-нитроизоксазолидинов Текст. / В. А. Тартаковский, A.A. Онищенко, С.С. Новиков // ЖОрХ. 1967. - Т. 3. - Вып. 3 - С. 588 - 591.
125. Тырков, А.Г. Цианодинитроэтоксикарбонилметан в реакции с п-метоксифенилэтеном и его замещенными Текст. / А.Г. Тырков, Т.Д. Ладыжникова, К.В. Алтухов // ЖОрХ. 1990. - Т. 26. - Вып. 5 - С. 1134- 1135.
126. Тырков, А.Г. Реакции цианодинитроэтоксикарбонилметана с арилал-кенами и алифатическими диазосоединениями Текст. /Дис. . канд. хим. наук. 02.00.03. Л., 1990. - 143 с.
127. Ситкин, А.И. Нитрование некоторых алкиларилалкенов Текст. / А.И. Ситкин, 0.3. Савмулина, A.J1. Фридман и др. // Химия и хим. технология: сб. научн. трудов Кузбасского политехнического института. 1974. - № 69. - С. 158 - 162.
128. Тырков, А.Г. Замещённые 5-динитрометил-З-дифенил-1,2,4-оксадиазолы в реакции с арилэтенами Текст. / ЖОрХ. 2003. - Т. 39. -Вып. 6-С. 939-941.
129. Тырков, А.Г. Нитрометил-1,2,4-оксадиазолы. Синтез, строение, реакции и биологическая активность Текст. / Дис. . док, хим. наук. 02.00.03. Саратов, 2006. - 395 с.
130. Соловьёв, H.A. Реакция цианотринитрометана с алифатическими диазосоединениями. Дис. . канд. хим. наук. 02.00.03. - JI, 1990. -139 с.
131. Huisgen, R. 1,3-Dipolare Additionen, II0. Synthese von 1,2,4-Triazolen aus Nitriliminen und Nitrilen Текст. / R. Huisgen, Grashey, M. Seidel u.a. // Lieb. Ann. Chem. 1962. - Bd. 653. - S. 105 - 113.
