С-амино-1,2,4-триазолы и конденсированные гетероциклические системы на их основе: синтез, особенности строения и реакционная способность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Чернышев Виктор Михайлович

С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ И КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ИХ ОСНОВЕ: СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

1 2 мдр 2012

Ростов-на-Дону - 2012 г

005015233

Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре «Технология неорганических и органических веществ»

Научный консультант: доктор технических наук, профессор

Таранушич Виталий Андреевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Бабаев Евгений Вениаминович,

Московский государственный университет

доктор химических наук, профессор Трифонов Ростислав Евгеньевич,

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

доктор химических наук, профессор Озерянский Валерий Анатольевич,

Южный федеральный университет

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва

Защита диссертации состоится 30 марта диссертационного совета Д 212.208.14 при адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. органической химии, конференц-зал.

2012 года в 14 часов на заседании Южном федеральном университете по Стачки, 194/2, НИИ физической и

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан ^^ февраля 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. С-амино-1,2,4-триазолы (АТ) и их производные применяются в качестве реагентов в производстве пестицидов, лекарственных препаратов, красителей, фотоматериалов, антикоррозионных добавок, полимеров, аналитических реагентов и высокоэнергетических материалов. Выполненный нами патентный поиск показал, что за последние 20 лет в США, Европе и России запатентовано более 900 изобретений, в которых используются АТ и конденсированные производные, получаемые на их основе.

Однако важной проблемой, ограничивающей возможности практического использования АТ, является низкая эффективность методов получения многих аминотриазолов, содержащих функциональные или фармако-N МИг форные группы Я и Я'. Зачастую применяемые методы синтеза АТ много-

АТ стадийны, требуют использования токсичных и огнеопасных растворите-

лей, дорогостоящих реагентов и малопригодны для реализации в промышленном масштабе. С другой стороны, некоторые перспективные и, казалось бы, универсальные реакции (например, реакция аминогуанидина с карбоновыми кислотами) получили ограниченное применение из-за низкого выхода целевых продуктов. Отсутствие знаний о физико-химических закономерностях таких реакций препятствует развитию перспективных путей синтеза. Поэтому актуальной проблемой является разработка эффективных методов получения АТ из доступных исходных веществ, позволяющих сократить число технологических стадий и повысить безопасность и экологичность производства.

Востребованность АТ в качестве реагентов во многом обусловлена тем, что они легко реагируют с электрофилами, причем в роли реакционного центра может выступать как аминогруппа, так и любой из атомов азота цикла. Полифункциональность, с одной стороны, открывает широкие возможности для синтеза разнообразных производных 1,2,4-триазола и конденсированных гетероциклов, а с другой стороны остро ставит проблему селективности реакций с электрофилами. Во многих случаях недостаточность знаний о реакционной способности АТ, возможность протекания перегруппировок и отсутствие эффективных методов управления этими процессами осложняют применение АТ в качестве реагентов. Из-за этих проблем многие практически ценные производные получают не с помощью реакций АТ с электрофильными реагентами, а путем построения аминотриа-зольного фрагмента на основе ациклических предшественников, содержащих необходимые заместители. Такие методы обычно многостадийны и требуют применения дорогостоящих реагентов (например, синтез гербицида ругох8и1ат®). Поэтому не менее актуальной задачей является установление взаимосвязи «структура - реакционная способность» в ряду АТ и создание новых селективных методов синтеза производных 1,2,4-триазола на основе реакций АТ с электрофильными реагентами.

Исследования проводились в рамках научного направления университета «Синтез новых соединений с заданными свойствами и источников энергии» при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ, ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России», государственные контракты П302, П1297, П1472, ГК 02.740.11.0754. Часть исследований выполнена в рамках хоздоговорных НИР.

Цель работы - разработка эффективных методов получения С-амино-1,2,4-триазолов, установление закономерностей «структура - реакционная способность» в ряду этих соединений и создание новых селективных методов синтеза замещенных триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов с электрофильными реагентами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• Исследование реакций образования АТ из аминогуанидина и карбоновых кислот, определение строения и физико-химических свойств промежуточных продуктов - гуанил-гидразидов карбоновых кислот.

Ж

• Разработка, с учетом кинетических и термодинамических закономерностей реакций, особенностей строения и физико-химических свойств промежуточных продуктов, новых эффективных способов получения АТ.

• Исследование особенностей строения, физико-химических свойств и реакций АТ с элек-трофильными и биэлектрофильными реагентами.

• Разработка новых селективных методов синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций АТ с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.

Научная новизна. Впервые установлены количественные термодинамические и кинетические закономерности, предложен механизм реакции образования 2-гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в кислых водных растворах. В результате экспериментального и теоретического исследования строения, кислотно-основных и таутомерных свойств 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот впервые установлена цвитгерионная структура этих соединений в кристаллическом состоянии и полярных растворителях. На основании кинетических исследований предложены механизмы реакций циклизации 2-гуанилгидразидов в аминотриазолы.

Установлено, что реакция Д^-цианогуанидина с тиосемикарбазидом приводит к образованию 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, а не производных 1,3,5-триазина.

Впервые исследованы особенности строения, кислотно-основные свойства и таутомерия ряда функционально замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их солей. Показано, что в ряду 3-11-5-амино-1,2,4-триазолов положение таутомерного равновесия зависит преимущественно от полярности растворителя и относительной полярности таутомеров, а не от электроноакцепторных (донорных) свойств заместителя Я.

В результате комплексного исследования реакционной способности С-амино-1,2,4-триазолов и их производных выявлены новые закономерности, раскрывающие взаимосвязь между строением и реакционной способностью аминотриазолов по отношению к электро-фильным реагентам. Впервые обнаружено, что при алкилировании 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, помимо продуктов эндоциклического алкилирования, образуются алкила-мино- и диалкиламинопроизводные. Установлено, что эндоциклическое алкилирование 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов может протекать с участием как атома N4, так и N2. Предложены новые методы избирательной защиты и активации различных реакционных центров в молекулах С-амино-1,2,4-триазолов путем введения ацильных групп.

Обнаружен ряд новых перегруппировок и рециклизаций:

перегруппировка 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина в производные 5-амино-1,2,4-триазол-З-илпропановой кислоты при действии нуклеофилов, установлен ее механизм;

перегруппировка 2-замещенных-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов в 1-замещенные-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидины;

рециклизация солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов;

редкий пример перегруппировки солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов по Димроту с отщеплением бензильной группы в мягких условиях.

Необычная направленность рециклизаций в ряду азолопиримидинов объяснена на основании квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых данных об особенностях строения этих соединений.

Разработаны новые селективные методы синтеза аминотриазолов, замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов, включающих аминотриазольный фрагмент.

Практическая ценность. Разработаны новые способы получения веществ, применяющихся в промышленности и научных исследованиях: 5-амино-3-11-1,2,4-триазолов (Я = алкил-, арил-, пиридил-, (СН2)„СООН, (СН2)„СООК., (СН2)пСО№'112, АгБОгШ-), бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканов, замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, 3,5-динитро-1,2,4-триазола и конденсированных гетероциклов, содержащих в своих молекулах фрагмент 5-амино-1,2,4-триазола. Разработанные способы позволяют существенно увеличить выход и степень чистоты целевых продуктов, уменьшить расход реагентов, сократить время синтеза по сравнению с известными аналогами, улучшить экологичность синтезов. Полученные в работе новые физико-химические данные (кинетические уравнения, константы скорости и равновесия, тепловые эффекты, зависимости растворимости от температуры и др.) могут использоваться для разработки и оптимизации технологических процессов.

Исследования частично проводились в рамках выполнения хоздоговорных работ и поисковых НИР. Разработанная методика получения 3-(5-амино-1#-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты внедрена в научно-производственный процесс ООО «Кембридж», г. Москва. Новизна и практическая значимость разработок подтверждены 13 патентами РФ.

Положения, выносимые на защиту.

Результаты исследования строения, физико-химических свойств, закономерностей реакций образования и циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот.

Новые способы получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

Результаты исследования особенностей строения С-амино-1,2,4-триазолов и новые закономерности их реакций с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.

Новые методы синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов и их производных с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.

Личный вклад автора. Выбор темы, формулировка цели, задач исследования и основных выводов, обработка и анализ результатов экспериментов. Все результаты, приведенные в диссертации, получены либо самим автором, либо под его руководством, или при его непосредственном участии.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных и всероссийских научных конференциях. Ряд разработанных методик прошел испытания в ООО «ИИХР», г. Химки.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 научных работ, в том числе 30 статей в рецензируемых российских и зарубежных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 13 патентов на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка цитируемой литературы и четырех приложений. Работа изложена на 338 страницах машинописного текста, включает 94 рисунка и 55 таблиц. Список литературы содержит 566 источников.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Особенности строения, физико-химические свойства, методы получения и применение С-амино-1,2,4-триазолов и их производных (литературный обзор).

Представлен критический анализ литературных данных о строении, свойствах, методах получения и применении С-амино-1,2,4-триазолов (АТ).

Глава 2. Синтез С-амино-1,2,4-триазолов 2.1 Выбор путей оптимизации синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов

В результате анализа различных методов синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов 3 в качестве наиболее перспективного выбран метод, основанный на двухста-

дийной реакции аминогуа-

исоон

Н2м-Vй2

е

? н

2 МН2

+ н20 (2.1.1)

©

? н

2 МН2

н

ч-Н

И ,)-мн;

нидина (1) с карбоновыми кислотами, протекающей с промежуточным образованием 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот 2 (реак-2 + н20 (2.1.2) ции 2.1.1 и 2.1.2). Хотя этот

метод используется в лабораторной практике и в промышленности (например, для получения 3-амино-1,2,4-триазола и 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты), выходы АТ в реакциях аминогуанидина с большинством карбоновых кислот оказываются довольно низкими. Поэтому необходима оптимизация метода. Для этого требуется исследовать строение и кислотно-основные свойства гуанилгидрази-дов карбоновых кислот, изучить физико-химические закономерности реакций 2.1.1, 2.1.2 и на основе выявленных закономерностей провести оптимизацию метода.

2.2 Строение и основность гуанилгидразидов карбоновых кислот

Расчет энергий Гиббса возможных таутомеров А-Е (рис. 2.2.1) 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты (Я = Н) (с учетом цис-транс изомеров и различных конформеров) методом ОРТ ВЗЬУР 6-311++0(2ё,2р) показал, что в газовой фазе преобладающим является таутомер А (~97.1% при 298 К). Однако в водном растворе (РСМ-модель) преобладает цвиттерионная таутомерная форма С (~92.6%), минорными являются таутомерные формы А (6.4%) и О (-1%).

н

5 н

о

и нн к n ®х

®он

е "" р

Рис. 2.2.1 - Таутомерные формы 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот

Сравнение спектров ЯМР 'Н и 13С 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот со спек-

трами гуанилгидразонов и их солей (литературные данные), а также некоторых модельных

соединений позволило сделать вывод о том, что в растворах ДМСО доминирующим также является цвиттерионный таутомер С. Рентгеноструктурный анализ (РСА) 2-

гуанилгидразидов 4-хлорбензойной (рис. 2.2.2) и никотиновой кислот (представлено в дис-

сертации) однозначно доказал существование цвиттерионной таутомерной формы С в кристаллах. По данным РСА, связи в гуанидиновых фрагментах молекул гуанилгидразидов

au

Рис. 2.2.2 - Структура молекулы 2-гуанилгидразида 4-хлорбензойной кислоты по данным РСА

делокализованы и имеют почти равную длину (1.314-1.330 А), связь С2-01 является

практически одинарной (1.285-1.300 А), а связь C2-N1 -двойной (1.309-1.311 А). Таким образом, нами впервые показано, что в полярных средах гуанилгидразиды находятся преимущественно в цвиггерионной таугомерной форме С.

При теоретическом изучении солей гуанил-гидразидов нами рассматривались 12 возможных таутомерных форм (причем для каждой формы учитывались цис- и транс- изомеры и различные конформеры). Расчеты (DFT B3LYP 6-311++G(2d,2p)) показывают, что в газовой фазе преобладающим является таутомер HD (~98.6% при 298 К), минорным - таутомер НА (~1.4%) (рис. 2.2.3). Однако в водном растворе (РСМ модель) доминирующим должен быть таутомер НА (~99.99%), минорным - таутомер HD (~ 0.004%). Содержание остальных таутомеров очень мало, поскольку их энергии существенно выше (>11 ккал/моль). Спектры ЯМР !Н и 13С (ДМС<Э-06) не позволили сделать однозначный вывод в пользу таутомера НА или HD. Однако рентгеноструктурное исследование монокристаллов гидробромида 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты (рис. 2.2.4) и гидрохлорида 2-гуанилгидразида 4-хлорбензойной кислоты показало, что в этих солях катион аминогуанидиния находится в таугомерной форме НА. С учетом данных расчетов и РСА, можно полагать, что в большинстве полярных растворителей доминирующим также является таутомер НА.

Вг-ш

R-

II н

nh2

?н н

R-V-

jNH,

Я ®11

hanh=

Рис. 2.2.3 - Таутомерные формы НА и HD катионов солей гуанилгидразидов

Рис. 2.2.4 - Строение молекулы гидробромида 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты по данным РСА

Потенциометрическим титрованием определены рКа гуанилгидразидов алифатических и ароматических карбоновых кислот. Основность этих соединений довольно высока (рКа 8.1-8.9 в воде при 25 °С), однако существенно ниже, чем у аминогуанидина (рКа 11.5 по литературным данным).

2.3 Термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с карбоновыми

кислотами

rcooh

Н с?

wSYNHi

nh2

1а

К

О ®

м н С|

R^N-V"2 ih NH>

(2.3.1)

Нами экспериментально определены константы равновесия (К) реакций образования гидрохлоридов гуанилгидразидов 4а-Ь из гидрохлорида аминогуанидина (1а) и алифатических карбоновых кислот (С1-С4) и малоновой кислоты при температурах 30-80 °С (схема 2.3.1, табл. 2.3.1), а также бензойной кислоты при 80 °С в кислых водных растворах. Установлено, что в интервале рН 0.6-1.5 в пределах ошибки опыта К не зависит от рН. При взаимодействии 1а с малоновой кислотой образуются гидрохлориды гуанилгидразида (41) и дигуанилгидразида малоновой кислоты. Для реакции образования гидрохлорида гуанилгидразида бензойной кислоты (4Ь) в воде константа равновесия К = 0.23±0.03 л моль"1

при 80 °С, что в ~ 5 раз ниже, чем с уксусной (К- 2.6±0.10).

Логарифмы К имеют прямую зависимость от обратной температуры (К"'), что позволило рассчитать тепловые эффекты реакций.

Табл. 2.3.1 - Термодинамические параметры реакций аминогуанидина с карбоновыми кис___лотами при температуре 298 К___

Кислота Гуанил-гидразид Кж АЯ298,* кДж-моль'1 Д5298, Дж-моль"'-К"' ДО298, кДжмоль"1

НСООН 4а 6.2 -28.6±2 -80.9 -4.5

СН3СООН 4Ь 18.3 -31.5±2 -81.5 -7.2

EtCOOH 4с 14.6 -31.6±1.8 -83.8 -6.6

и-РгСООН 4d 12.1 -31.8±2 -85.9 -6.2

i-PrCOOH 4с 8.9 -32.5±2 -90.9 -5.4

СН2(СООН)2 4f 19.9 -27.5±2 -67.4 -7.4

СН2(СООН)2 4g 3.9** -35±5** -104.8** -3.4**

*При допущении независимости АЯ от температуры. **Для реакции образования дигуанилгидразида 4g из и 1а.

Полученные нами результаты показывают, что тепловой эффект реакций образования гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот практически не зависит от строения карбоновой кислоты. Аналогично реакциям карбоновых кислот с аминами и спиртами в ряду уксусная кислота - масляная кислота - изомасляная кислота константа равновесия снижается (табл. 2.3.1).

2.4 Кинетические закономерности и механизм реакции образования гуанилгидразидов карбоновых кислот в водных растворах

NH,

+ rcooh + н30* ■

1fcat

нно он

NH,HH

(2.4.1)

Нг

но он

H2V^Xr

nh2 "

TI

nh-

яЛ

+ h20 + h3o*

Нами установлено, что реакция образования гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в водных растворах является кислотно-катализируемой и с большинством кислот идет с приемлемой скоростью при рН < 2. Мы предположили, что механизм реакции в целом аналогичен механизму кислотно-катализируемых реакций ароматических аминов с карбоновыми кислотами (Brown R.S. et al. Асс. Chem. Res. 1992. V. 25, Р. 481). Однако в предлагаемом нами механизме (схема 2.4.1) нуклеофилом является катион ами-ногуанидиния (lkat), а не свободная форма 1. Во-первых, аминогуанидин является сильным основанием (рКа 11.5), поэтому в исследованном интервале рН (0.5-1.8) концентрация свободной формы аминогуанидина очень мала. Во-вторых, согласно литературным данным (Fernández I. et al. J. Phys. Org. Chem. 2009, V. 22, P. 533), даже протонированная форма аминогуанидина обладает высокой нуклеофильностью, поскольку протонирован гуани-диновый фрагмент молекулы, а неподеленная пара электронов аминогруппы гидразиново-го фрагмента остается свободной.

При реализации предлагаемого механизма скорость процесса образования гуанилгидразидов 4 должна описываться кинетическим уравнением (2.4.1): dc(4)

= fclc(lkat)cRCOOHcH:j0+ ~ 'с-1с(4)сН20с'Нз0+, (2.4.1)

где к\ и к. 1 - константы скорости прямой и обратной реакций, соответственно, Сясоон -концентрация недиссоциированной формы карбоновой кислоты (в исследуемом интервале рН практически равна аналитической концентрации ЯСООН).

Поскольку реакция проводится в разбавленных водных растворах, она имеет псевдонулевой порядок по Н20. Поэтому константу скорости обратной реакции можно выразить уравнением (2.4.2):

/с'-! = й-1СНго. (2.4.2)

Тогда при постоянном рН уравнение (2.4.1) примет вид:

= к 1С(1ка1)^соон - ^"-1^(4). (2.4.3)

где к\- кус и к"л = к' .ус + - эффективные константы скорости прямой и обратной

Н^О н^о

реакций, соответственно.

Эксперименты показали, что при постоянном рН кинетика реакции адекватно описывается уравнением 2.4.3, причем эффективные константы скорости к\ и к".\ прямо пропорциональны сн3о+- В целом кинетика реакции соответствует уравнению 2.4.1, что говорит об адекватности предлагаемого механизма экспериментальным данным. Прямая зависимость логарифмов к\ и к'от обратной термодинамической температуры позволила рассчитать параметры уравнения Аррениуса к, = Л,ехр(-£а1|Л1Г) (табл. 2.4.1).

Табл. 2.4.1 - Параметры уравнения Аррениуса для прямой и обратной реакций между ами-_ногуанидином и карбоновыми кислотами в кислых водных растворах_

Карбоновая кислота Прямая реакция (к\) Обратная реакция (£'_,)

1пА Еа, кДж-моль"1 Ш Еа, кДж-моль"1

нсоон 11.01±0.1 33.4±0.4 20.7±0.1 62.4±0.8

СНзСООН 6.02±0.06 24.3±0.2 15.8±0.1 55.8±0.4

ЕСООН 2.83±0.01 22.9±0.3 15.7±0.2 55.8±0.7

я-РгСООН 4.38±0.01 21.4±0.2 14.30±0.01 52.2±0.4

СН2(СООН)2 11.50±0.01 42.1±3.0 19.62±0.15 69.6±3.5

Табл. 2.4.2 - Константы скорости прямой (Агь л2-моль"2-мин"') и обратной (£'.ь л-моль'1 -мин"1) реакций между аминогуанидином и карбоновыми кислотами в кислых вод__ных растворах при температуре 60 °С__

НСООН МеСООН ЕСООН л-РгСООН 1-РгСООН СН2(СООН)2

к'л 0.36±0.02 0.17±0.01 0.068±0.002 0.015±0.001 0.047±0.002 0.012±0.001 0.038±0.002 0.012±0.001 0.0070±0.003 0.0031 ±0.0003 0.026±0.001 0.0042±0.0002

Для взаимодействия гидрохлорида аминогуанидина (1а) с бензойной кислотой при рН = 1.00 эффективная константа скорости прямой реакции составила к\ = 1.32±0.05-10"4 л-моль"'-мин", обратной реакции к".\ = 5.6±0.6-10'4 мин"1. Для сравнения, аналогичные величины при 80 °С реакции 1а с уксусной кислотой составляют к\ = 1.02±0.05-10"2 л-моль'1-мин"1 и к".1 - 0.394±0.034-10"2 мин'1. Таким образом, скорость реакции образования гуанилгидразида бензойной кислоты приблизительно в 100 раз меньше, чем скорость реакции образования гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот.

С ростом длины и разветвленности алифатической цепи карбоновых кислот происходит существенное снижение констант скорости (табл. 2.4.2), предэкспоненциального множителя и энергии активации (табл. 2.4.1).

2.5 Кинетика реакций циклизации гуанилгидразидов в С-амино-1,2,4-триазолы

Нами исследована кинетика реакций циклизации гидрохлорида гуанилгцдразида уксусной кислоты (4Ь) в расплаве с образованием гидрохлорида 5-амино-З-метил-1,2,4-триазола (5Ь), а также циклизации свободного гуанилгидразида бензойной кислоты (6Ь) в водно-щелочных растворах в 5-амино-3-фенил-1,2,4-триазол (ЗЬ).

Установлено, что реакция циклизации 4Ь описывается кинетическим уравнением первого порядка 2.5.1

^ = (2-5.1)

Нг° где к - константа скорости, с*1; Я(5ь) и -мольные количества 5Ь и 4Ь в реакционной смеси.

N Н

^ И®Т е

" мн2 С1 4ь

н с1 5ь

Линейная зависимость от обратной температуры позволила рассчитать параметры уравнения Аррениуса: \пА = 31.9±0.2, Еа = 134.3±0.8 кДж-моль'1.

Реакция циклизации 6Ь в ЗЬ в интервале рН 9.60-11.45 описывается кинетическим уравнением 2.5.2.

^ = кстсон- (2.5.2)

На основании зависимости эффективной константы скорости к'=ксоп- от обратной температуры рассчитаны параметры уравнения Аррениуса: \вА = 34.83±0.01, = 110.9±1.3 кДж-моль". Поскольку эффективная константа скорости прямо пропорциональна с0н- (при постоянной ионной силе), можно предположить, что реакция протекает по механизму, изображенному на схеме 2.5.1. Лимитирующей стадией, вероятно, является циклизация

аниона гуанилгид-

рк

Л

N1' Н 6И

т

ын

N4,

ОН; -Н20

и н п ин

II а

н

ри-

-Н

н 11

н20

он

РИ-

,н

н 12

он-

РЬ

-н,о

(I

и

н ЗЬ

разида, концентрация ~ которого должна быть прямо пропорциональна сон-. Возможно (2.5.1) также, что скорость лимитируется дегид-ын2 ратацией интермедиа-

та 12 (или аналогичной структуры), катализи-

руемои ионами гидроксила.

2.6 Синтез гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот и их производных

На основе выявленных нами термодинамических и кинетических закономерностей можно сделать следующие выводы:

1. Синтез гуанилгидразидов из аминогуанидина и алифатических карбоновых кислот предпочтительно осуществлять при рН < 2 (катализ минеральными кислотами). Для увеличения равновесного выхода целесообразно использовать избыток карбоновой кислоты и проводить синтез в условиях минимального содержания воды в реакционной смеси.

2. Синтез гуанилгидразидов ароматических карбоновых кислот (а, следовательно, и 5-амино-3-арил-1,2,4-триазолов) из аминогуанидина и бензойных кислот в водных растворах при температурах до 100 °С нецелесообразен вследствие неблагоприятных кинетических и термодинамических факторов.

Нами выполнена оптимизация синтеза гидрохлоридов гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот 4а-<1, применявшихся в структурных и кинетических исследова-

и

ниях, из гидрокарбоната аминогуанидина (1Ь), карбоновых кислот и 33%-ной соляной кислоты (схема 2.6.1) на примере гуанилгидразида уксусной кислоты (4Ь). Найденные параметры использованы для синтеза остальных гуанилгидразидов.

nh2 хн2соэ h2nan'nh2

HCI

1b

е

nh2 ci н

1а

-н20, -с02

4а: R = Н (48%); 4b: R = Me (67%); 4с; R = Et (80%); 4d: R = Pr (80%)

RCQQH, -H20 100-130 °C

cf H

H2N N'NYR o

4a-d

(2.6.1)

Температуру на стадии синтеза целесообразно поддерживать в интервале 100-130 °С. При более высоких температурах соединения 4a-d начинают циклизоваться. В результате оптимизации установлено, что синтез 4Ь предпочтительно проводить при мольном соотношении (1Ь):НС1:АсОН = 1:1.1:3 в течение 2 ч при кипении реакционной смеси при атмосферном давлении (температура ~ 120 °С). После отгонки избытка уксусной кислоты в вакууме и кристаллизации выход чистого соединения 4Ь составляет 60-67%. Аналогично получали остальные гуанилгидразиды - соединение 4а при кипении реакционной смеси (~ 105 °С), соединения 4с,d при 125-130 °С. Получить аналогичным образом гуанилгидразиды бензойных и пиридинкарбоновых кислот в аналогичных условиях (120-130 СС) не удалось вследствие низкой скорости реакции. Увеличение температуры до 160-180 °С приводит к образованию аминотриазолов (см. следующий раздел). Поэтому гуанилгидразиды бензойных кислот синтезировали ацилированием гидрохлорида аминогуанидина хлоран-гидридами при 150-160 °С (метод Гринштейна-Чипена), а гуанилгидразиды пиридинкарбоновых - реакцией гидразидов этих кислот с сульфатом метилизотиомочевины при 20 °С в водно-щелочном растворе.

2.7 Синтез 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов на основе реакции аминогуанидина с карбоновыми кислотами и их производными

2.7.1 Однореакторный синтез 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов при термической циклизации гуанилгидразидов

С учетом описанных выше закономерностей реакций образования гуанилгидразидов и их циклизации, нами разработаны однореакторные способы получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов из гидрокарбоната аминогуанидина, карбоновых кислот и соляной кислоты по схеме:

NH,

X.

1Ь

хН2С03

hci

-Н20, -со2

е ■ NH2 CI

2 н 1а

rcooh. -н20 ' t

CI ундн

о

II /)-NHj

ЗЬ-о

3b: R = Ме (68%) Зс: R = Et (70%) 3d: R = л-Рг (47%) 3e: R = /-Pr (57%) 3k: R = 2-пиридил (76%) 31: R = 3-пиридил (80%) 3m: R = 4-пиридил (70%) 3n: R « CH2Ph (64%) 3o: R = (CH2)2Ph (60%)

N H 4

180-190 °C, 2 ч

-н2о

5b: R: = Me (70%) 5c: R = Et (67%) ,N xHCI 5d: R = n-Pr (61%) || NH2Se:R = /-Pr(59%) r^N Sk: R = 2-пиридил (78%)

5b-m 5|; R = 3-пиридил (80%) 5m: R = 4-пиридил (74%)

В результате оптимизации для получения гидрохлоридов 3-алкилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов из кислот С2-С4 стадию синтеза гидрохлоридов гуанилгидразидов предложено проводить при температуре кипения реакционной смеси и мольном соотношении 1Ь:НС1:ЯСООН = 1:1.1:3 в течение 1 ч для линейных кислот С2-С4 и 6 ч для изобу-

тановой кислоты. При этом стадию циклизации целесообразно осуществлять после отгонки воды и избытка карбоновой кислоты при температуре 180-190 °С в течение 2 ч. Выход гидрохлоридов 5Ь-е после очистки составляет 59-70%. Для получения свободных триазо-лов ЗЬ-е стадию циклизации гуанилгидразидов предложено вести в водно-щелочном растворе после отгонки избытка карбоновой кислоты при кипячении в течение 5 мин. Выход триазолов ЗЪ-е после очистки составляет 47-70%.

В реакциях с высококипящими алифатическими кислотами, а также пиридинкарбоно-выми кислотами, для смещения равновесия на стадии ацилирования аминогуанидина вместо избытка карбоновой кислоты предпочтительно отгонять воду из реакционной смеси. В результате оптимизации установлено, что синтез соединений 5к-т и Зк-т целесообразно проводить при мольном соотношении 1Ь:НС1:11СООН = 1:1.3:1, а синтез соединений Зп,о при мольном соотношении 1Ь:НС1:ЯСООН = 1:1.1:1. На стадиях образования и циклизации гидрохлоридов гуанилгидразидов 4к-т целесообразно поддерживать температуру 180-190 °С.

Получать таким способом 3-арил-5-амино-1,2,4-триазолы не удается, поскольку бензойные кислоты легко возгоняются. Поэтому синтез целесообразно проводить в закрытом реакторе под давлением. Наилучшие результаты получены в условиях микроволнового нагрева при 220 °С (давление ~20ат) и мольном соотношении 1Ь:НС1:Р11СООН = 1.0:1.5:1.0.

МН2 хН2СО-

н2гА'ж*

1Ь

на

-н2о, -со2

е

ж2 а 2 н

1а

1. РЬСООН, 220°С (~20ат), 2ч

2. МаОН_

80-85%

X <

/>-мн2

Преимущества разработанных способов по сравнению с ранее известными заключаются в доступности исходных веществ и их сравнительно низкой стоимости, а также высоких выходах целевых продуктов.

2.7.2 Совместный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (30 и бис-5-амиио-1,2,4-триазол-3-илмстана (ЗД

Соединение ЗГ является ценным реагентом для синтеза биологически активных веществ. В литературе описаны методики синтеза кислоты ЗГ реакцией между гидрокарбонатом аминогуанидина (1Ь) и малоновой кислотой с последующей циклизацией образовавшихся гуанилгидразидов под действием щелочи. Однако при воспроизведении описанных в литературе методик выход целевого продукта не превышал 15%. Анализ реакционной смеси показал, что это связано с низкой скоростью стадии образования гуанилгидразида малоновой кислоты (7) из-за недостаточной кислотности раствора малоната аминогуанидина (рН ~ 3.9). Поэтому нами разработан новый способ получения соединения ЗГ совместно с соединением Зд, основанный на кислотно-катализируемой реакции по схеме:

1Ь + на —► 1а + н2о + со2

в ж2 н

1а

Гдн

С! О о

йн

нпГ

гуч^*

о о "с\ 49

N N

-ЫН

Зд

Особенность разработанного способа заключается в проведении стадии синтеза гуанилгидразидов 4{ и 4g в концентрированном водном растворе реагентов, который образу-

ется при смешении гидрокарбоната 1Ь, 36%-ной соляной кислоты и малоновой кислоты (7) в мольном соотношении 1:1.15:1 при температуре 70 °С в течение 60-70 мин. Найденные в результате оптимизации условия обеспечивают достаточно высокую скорость реакции и удовлетворительную селективность по За (60-63%). Выход 4f и 4g по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) составляет 58-60% и 35-37%, соответственно, а степень превращения 1а - 94-95%. Последующая обработка реакционной смеси щелочью приводит к количественному превращению 4Г и 4g в триазолы ЗГ и Зg. На стадии выделения большое значение оказывает кислотность раствора, поскольку соединение ЗГ является амфотерным. С учетом полученных данных о кислотно-основных свойствах и растворимости (представлены в диссертации) разработана методика разделения и очистки соединений ЗГ и Зg с выходом 44-51% и 26-29%, соответственно.

2.7.3 Селективный синтез 3-(5-амино-Ш-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (Зр) и ее амидов

Зр

Синтез соединения Зр с помощью кислотно-катализируемой реакции аминогуаниди-на с янтарной кислотой оказался неэффективен. Вследствие близкой растворимости (данные представлены в диссертации), разделение соединений Зр и побочного продукта Зг сопровождалось большими потерями, выход Зр после очистки составил всего 27-32%, Зг - 811%. Поэтому нами разработан новый селективный метод синтеза соединения Зр, основанный на реакции гидрохлорида аминогуанидина (1а) с янтарным ангидридом (9). о

© ын2 н

1а

Оч

н2м-Ч'гЧ

о

100-120 °С

С1 о

он

4р

Н20, №НСОэ

20 "С 57%

№НСОэ 85%

12

11

150-170 °С/ 0=^ *87%

А©.й.

Н2И N

в

ч в4

С!

О Юр

Сплавление соединений 1а и 9 при 115-120 °С приводит к селективному образованию соединения 4р, которое при нагревании до 150-170 °С легко циклизуется в гидрохлорид 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина 11. Обработкой 11 раствором №НСОз с выходом ~ 80% синтезирован гуанидин 12. Аналогично из соединения 4р получено свободное основание Юр. Как соединения 4р и Юр, так и 11 и 12 при непродолжительном нагревании в водно-щелочном растворе с количественным выходом превращаются в триазол Зр. Превращение Юр и 12 в триазол Зр происходит также и при нагревании в воде в отсутствии щелочи, но с низкой скоростью.

Рециклизация 12 —* Зр представляет собой новую перегруппировку в ряду пирроли-динов. Эта перегруппировка протекает по АКЯОЯС механизму:

h2N~^ y nh2 о

Га H

0

о он

u m n-n H2N^ yj

nh2 i

nh2 О OH

h20 -OH-

NH2h

h2nan'n'

о Юр

Зр

'Ol @ en

Рис. 2.7.2 - Строение молекулы соединения 11 по данным РСА

>-nh2

Промежуточное соединение Юр выделено с выходом 68% в результате кипячения 12 в воде в течение 1 ч, что подтверждает предлагаемый механизм. Строение полученных веществ доказано спектральными методами (ЯМР 'Н и 13С, масс-спектры), элементным анализом, а также РСА соединения 11 (рис. 2.7.2) и Зр (раздел 3.1).

В соответствии с топологической классификацией Бабаева-Зефирова (рис. 2.7.3), обнаруженная перегруппировка относится к сравнительно редкому (а)(с1)-классу простых перегруппировок гетероциклов и имеет код 552-(а)(<1). Большинство остальных перегруппировок пяти-членных гетероциклов, протекающих с участием боковой цепи из трех атомов, имеют код 552-(а)(а), т.е. разрыв старой и образование новой связи происходят при одном общем атоме, а не двух, как в наблюдаемой перегруппировке.

В результате оптимизации найдено, что первую стадию синтеза предпочтительно проводить при температуре 150-160 °С и мольном соотношении 1а:9 = 1:1.2+1.3 в течение 8-10 мин. В результате последующей рециклизации соединения 11 (без выделения) в водной щелочи и подкисления образовавшегося раствора до рН 4-5 выход триазола Зр составляет 85-90%.

Нами также разработан новый метод синтеза амидов кислоты Зр, основанный на нуклеофильной рециклизации соединений 12 и 11 под действием первичных и вторичных алифатических аминов в ДМФА при температуре 130-140 °С. Амиды 13 (13 примеров) получены с выходами 70-92%.

552-(a)(d)

Рис. 2.7.3 - Граф перераспределения связей (С]2) и код наблюдаемой перегруппировки по классификации Бабаева-Зефирова (J. Ат. Chem. Soc. 1993, V. 115, P. 2416)

n-n .... -y-NHj

О H2N 12

hn

дмфа

•R2 130°

nh2

A

j nh2

H j-N

-H20

n 13

/>-nh2

Разработанный метод синтеза амидов 13 отличается высокой селективностью, не требует активации карбоксигруппы (которая в таких соединениях затруднительна из-за высокой склонности к самоацилированию) и применения защитных групп.

2.7.4 Синтез эфиров и амидов на основе 5-амино-Ш-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот

Нами разработан способ получения эфиров кислот 14a-f этерификацией соответствующих кислот 3f,i,p спиртами в присутствии тионилхлорида при кипячении. По сравнению с ранее известными методиками этерификации кислот 3f,i в присутствии HCl, в предложенном способе достигается более высокий выход эфиров 14 за счет необратимости реакции, а также предотвращения гидролиза эфиров при выделении благодаря применению

ацетата натрия взамен щелочи. Способ также позволяет существенно снизить расход спиртов (в ~7 раз) и сократить продолжительность синтеза с 12 до 4 часов.

HN-N 9 1-Е0Ял+£ЮС'2 HN-N 9 RR'NH

,, „Л, Ъ Лпн 2- NaOAc 2 \\j уА- OR ДМФА, ТЭЛ

^А^ЧС™ 55-70% 85.90 ос

31 (n=0), 3f (п=1), Зр (n=2) R ~ Ме' Et 14a-f

uM и О R = Н, Alk, Ar; R' = Н, Alk;

HIM—N tip.

—► нД J^An" rr1 = <сн^

2 N k RR1 = (CH2CH2)20,

15a-h RR1 = (CH2)e

54-84%

Алифатические амиды 15a-h предложено получать нагреванием эфиров 14 с алифатическими аминами в ДМФА в присутствии триэтиламина (ТЭА) при мольном отношении эфир:амин:ТЭА = 1:2:1.2 и температуре 85-90 °С. ТЭА используется для компенсации процесса связывания амина в малоактивный комплекс с триазолом за счет водородной связи.

Для синтеза анилидов 16 нами разработан способ, основанный на последовательном взаимодействии ароматических аминов с трихлоридом фосфора в пиридине и кислотами 3i,f,p без выделения промежуточных фосфорорганических соединений.

2ArNH2 + РС13 + ЗРу 20 с ► ArN=P-NHAr 10 мин I

ArN=P-NHAr

+ ЗРу-HCI

? N-NH ио°с °

+ 2 2 ^mtv^ + нр0^

3i,f,p 46-74% 16a-g

2.8 Синтез 1-К-3,5-диамино-1,2,4-триазолов на основе Лг-цианогуанидина и производных гидразина

Основным способом получения 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) является реакция Л'-цианогуанидина (КСв) с дигидрохлоридом гидразина. Существенную проблему в этом способе представляет выделение из реакционных смесей соединения 17 вследствие высокой растворимости в воде и низкой растворимости в органических растворителях. Нами предложено получать диаминотриазол в форме нитрата 17а, который ограниченно растворим в холодной воде и легко кристаллизуется из реакционных смесей. Нитрат 17а целесообразно использовать взамен дорогостоящего соединения 17 в ряде технологических процессов.

Ж2

М2Н4 + 2НШЗ — [М2Н4Х2НМОз1 _мса . й 2 + Ш4"°3

(60%) 17а

1-Замещенные диаминотриазолы 18, 19а,Ь,<1 получены реакцией ГЧСС с тиосемикар-базидом и гидрохлоридами замещенных гидразинов при кипячении в воде. Предложен также альтернативный путь синтеза тиазолилзамещенных диаминотриазолов 19а-с реакцией соединения 18 с а-бромкетонами.

NH2 1.Hz0, 100 °C R1

ииЛ„> + .N.xHCI 2. NaOAc |

H2N N + H,N R -► K.^^R2

NCG 2 41-60% N, У

1- s i-s

H2NANNH2 + HCI N-,/

2. NaOAc H2N^-n^NH2

H2N 1. RCOCHjBr, EtOH , _ 2 _

U-g 2. NaOAc__18aR - PI.« -H

N-N

H2N-^n^nh2

18 (40%)

50-60%

19b: R1 = 4-CIC6H4, R2 = H 19c: R1 = Me, R2 = H 19d. R1 = Me, R2 = COOEt

Глава 3. Особенности строения С-амино-1,2,4-триазолов и реакционная способность по отношению к электрофильным реагентам

3.1 Строение и таутомерия З-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов

Согласно спектрам ЯМР 'Н и 13С, 5-амино-3-Я-1,2,4-триазолы (R = Alk, Ar, Ру, (CH2)„COOAlk, (CH2)„CONR'R2, п = 0-2) в растворах ДМСО находятся преимущественно в

таутомерных формах А и В, причем доминирует j/~ \ T^V таутомер А. Эти данные хорошо согласуются с ли-

R N nh2 r n Nh2 тературными (например, работы A.B. Долженко и

А В соавторов). В литературе также высказывалось

V J* мнение о том, что величина константы таутомер-

N-N ного равновесия К? = [А]/[В] существенно зависит

от характера электронного влияния заместителя R. н 2 Однако анализ спектров ЯМР не выявил четкую

с связь между величиной константы Кт и электрон-

ными свойствами заместителя R. Например, в амидах и эфирах 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты электронный характер заместителя изменяется незначительно, однако А?т варьируется в широких пределах — от 2.7 до >20. Квантовохимические расчеты показали, что положение таутомерного равновесия должно сильно зависеть от полярности среды. Для исследованных молекул, согласно расчетам, в газовой фазе преобладающим является таутомер В, тогда как в водном растворе (РСМ модель) - таутомер А (табл. 3.1). На примере 5-амино-З-метоксикарбонил-1,2,4-триазола (R = СООМе) видно, что один и тот же заместитель при смене окружения может максимально стабилизировать как таутомер А, так и таутомер В. По нашему мнению, одним из наиболее важных факторов является влияние заместителя на изменение полярности таутомеров. В газовой фазе или неполярных растворителях должен в большей степени стабилизироваться менее полярный таутомер. Из данных таблицы 3.1 видно, что таутомер В для всех рассматриваемых соединений имеет меньший дипольный момент, чем таутомер А. Поэтому в вакууме преобладает таутомер В, а в воде - более полярный таутомер А. Сравнительно низкая термодинамическая стабильность таутомера С обсуждалась в ряде работ и объясняется взаимным отталкиванием копланарных неподеленных пар электронов на соседних атомах азота (Anders Е. et alJ/Liebigs Ann./Recueil, 1997, P. 745-752).

^ и /у Следующими по силе влияния на равнове-

g hn-Ч сие А—В, с нашей точки зрения, являются '-N ' эффекты гс-сопряжения, стерические факторы, ö аттрактивные и репульсивные электронные звд взаимодействия. Например, аномально высокое содержание таутомера В в растворах триазола Зк (АТт = 1.66 в ДМСО при 27 °С), по-видимому, связано с уменьшением репульсивных взаимодействий неподеленных пар электронов атома N пиридинового цикла и «пиридиновых» атомов N триазольного цикла при переходе от таутомера А к таутомеру В, что согласуется с данными расчетов.

Табл. 3.1 - Относительная энергия Гиббса (ДО298), дипольный момент (ц) и равновесное содержание (х) таутомеров 3-К-5-амино-1,2,4-триазолов в вакууме и в водном растворе при _ температуре 298 К (ВЗЬУР б-311 ++д(2<1,2р))._

Заместитель R Таутомер Вакуум Водный раствор**

ДО298, ккал/моль м х,% AG298, ккал/моль /». Д х,%

Н А* 0.80 3.65 20.61 0.00 5.58 73.35

В* 0.00 2.00 79.39 0.60 2.96 26.65

С* 7.80 0.00 — — —

Me А 1.33 3.13 9.53 0.00 5.03 61.47

В 0.00 2.37 90.47 0.28 3.29 38.20

С 8.42 5.46 0.00 3.10 8.86 0.33

СООМе А 3.65 4.57 0.22 0.00 7.24 96.81

В 0.00 1.38 99.78 2.19 1.51 2.38

С 6.03 3.71 0.00 2.83 6.31 0.81

Ph А 0.75 3.62 22.10 0.00 5.30 87.58

В 0.00 2.10 77.90 1.16 3.33 12.26

С 8.29 5.00 0.00 3.74 8.67 0.16

Пиридин-2-ил А 6.14 3.54 0.00 0.11 5.09 44.32

В 0.00 2.78 100 0.00 3.97 53.72

С 6.64 4.07 0.00 1.96 6.65 1.97

*По данным М. Pagacz-Kostrzewa et al. Chem. Phys. Lett. 2009. V. 473. P. 238-246. ** IEF PCM.

Экспериментальное исследование таутомерии соединений 3f и Зр показало, что для этих соединений характерны таутомерные формы А, В и D:

hn-n 9 n-nh 9 9

А В О

В растворах ДМСО оба соединения существуют в виде смеси таутомеров А и В (при 27 °С AT? = [А]/[В] ~ 3.3 для соединения 3f и ~ 3.2 для Зр). В воде соединение 3f находится преимущественно в цвиттерионной форме D (расчет по формуле Эберта R = [цвиттери-он]/[нейтральная молекула] = antilog(pA"ai ЭфКр - рАГд> miITrcplI0„) дает величину 11.6). В водных растворах соединения Зр в сравнимых концентрациях присутствует как цвитгерионная форма D, так и неионизированная форма (R = 3.47). Кристаллогидрат соединения 3f, по данным РСА (рис. 3.1.1), представляет собой цвиттерионный таутомер D. Согласно РСА кристаллоссшьвата соединения Зр с ДМФА (рис. 3.1.1) протон карбоксигруппы разупоря-дочен между 01 и N4 (факторы заселенности позиций составляют 0.72 и 0.28, соответственно), т. е. в кристалле содержится 72 % нейтральных и 28 % цвитгерионных молекул соединения Зр.

Рис. 3.1.1 - Строение молекул гидрата соединения ЗГ (а) и сольвата соединения Зр с ДМФА 1:1 (молекула ДМФА не показана) (Ь) по данным РСА

Анализ вели-

152.8 М.Д. ,Н 154.8 н чин р^ (в ВОде) И

V-JViiNH2-7.8M.n. ^ Ih^. спектров ЯМР гид-

I

н

рохлоридов 3-

5k(D) N" 5Г,0) Н SKA) пиридилзамещен-

рк, = з.82±0.04 Рка - 4.05±0.04 ных аминотриазо-

лов 5k-m (в ДМСО-

N=N /152'1 м д- N_N' ,157.в м.д. D6), а также сравне-

Y^T^n^-^ma /Ty<NXjH2-6.5М.Д. ние с рКа и спек-

н hn®^ 14 трами гидрохлорида

5h (D) 5m (А) 5-амино-З-фенил-

pKa = 3.80±0.03 pKa = 4.68±0.05 1,2,4-триазола (Sh)

показывают, что соединения Sk и 51 в воде и ДМСО находятся преимущественно в тауто-мерной форме D, тогда как соединение 5т - в форме А. В кристаллах, по данным РСА, гидрохлориды 51,m находятся в таутомерной форме А. Примечательно, что сульфат 3-(пиридин-2-ил)-замещенного триазола содержит таутомер D, тогда как перхлорат - тауто-мер А, что говорит о сильном влиянии кристаллической упаковки на структуру солей соединения Зк в кристаллах.

Также в диссертации спектральными методами и РСА установлено, что при прото-нировании 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов протон присоединяется к атому N4 триазольного цикла.

3.2 Квантовохимический прогноз реакционной способности С-амино-1,2,4-триазолов по отношению к электрофильным реагентам

Для оценки влияния положения заместителя на реакционную способность изомерных AT и предсказания направленности реакций нами совместно с группой профессора О.В. Шишкина выполнен расчет статических индексов реакционной способности (ИРС) модельных соединений 20-23. Расчет проводился после оптимизации геометрии молекул методом MP2/aug-cc-pVDZ в вакууме и водном растворе (IEF РСМ). Выбор диамина 23 в качестве объекта исследования обусловлен тем, что это соединение, сочетая в одной молекуле структурные фрагменты изомеров 21 и 22, может служить удобной моделью для сравнительной оценки нуклеофильности аминогрупп в 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолах. Расчет в рамках AIM теории топологических параметров связей C3-NH2 и

C5-NH2 показывает, что в моле-

1,1/ 21/ 2 У кулах 21 и 22 они очень близки

™ n-n n-n n—n

НМД4)! М* У5 соответствующим параметрам

2 n n nh2 h2n-^ h2n^^nh2 аналогичных связей в соедине-

20 21 22 23

Как видно из данных глобальных ИРС (табл. 3.2.1), соединения 22 и 23 являются более сильными нуклеофилами, чем 20 и 21. Изменение среды принципиально не сказывается на соотношении ИРС (значения ИРС в вакууме приведены в диссертации).

В таблице 3.2.2 представлены некоторые локальные ИРС соединения 23. Заряды на атомах (<?ам) рассчитаны в рамках теории «Атомы в молекулах». Локальные мягкости (st~), вычислены с использованием функций Фукуи, полученных на основе заселенностей натуральных <убиталей. Парциальные плотности ВЗМО (/J) на атомах рассчитаны по формуле U = 2£(с;) взмо, где с, - коэффициенты разложения ВЗМО на атоме i по базису АО.

Локальные ИРС соединения 23 предсказывают высокую реакционную способность N2 и группы З-NHj по отношению к мягким электрофилам. Нуклеофильность группы 3-NH2 должна быть намного выше, чем 5-NH2. Распространяя модель 23 на триазолы 21 и 22, можно полагать, что реакции с участием аминогруппы должны существенно легче идти для 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов, чем 5-амино-1,2,4-триазолов.

Табл. 3.2.1 - Энергии высшей занятой (ёвзмо) и низшей вакантной (еНвмо) молекулярных орбиталей, адиабатический потенциал ионизации (1Р), жесткость (г|), мягкость (Б), химиче-_ский потенциал электрона (ц) соединений 20-23 в водном растворе_

Соединение Ёвзмо, эВ ЕнвмО, эВ 1Р, эВ Л*. ае- в**, а.е."' ц, а.е.

20 -9.317 1.013 7.152 0.190 2.634 -0.153

21 -9.292 1.009 6.380 0.189 2.642 -0.152

22 -9.093 1.002 6.216 0.185 2.696 -0.149

23 -8.783 1.002 5.574 0.180 2.781 -0.143

*т] = 0.5(£цвмо - евзмо). = 1/2г].

Табл. 3.2.2 - Локальные ИР С соединения 23 в вакууме

Реакционный центр и а.е."'

N2 -0.688 0.592 0.279

N4 -1.109 0.014 0.093

з-нн2 -1.211 0.297 0.462

5-1ЧН2 -1.187 0.093 0.335

Аминотриазолы 20-23 при действии сильных оснований способны отщеплять протон от аминогруппы с образованием К-анионов (20А-23А), направленность реакций которых может существенно отличаться от неионизированных молекул. В молекуле 23 отрыв протона от группы 5-ЫН2 на ~7 ккал/моль более выгоден, чем от 3-МН2.

0.496^0.160 _о.005М-р/ 0471М-|/ 0.520ц-)/ 1.576 Н^ ^ Н^ НД^Н

| 0 026 1.674 1.851 0 224 0.339 0.193 0-529

20А 21А 22А 23 А

Рис. 3.2.1 - Локальные мягкости в анионах 20А-23А (МР2/АиО-сс-р\ТЭ2, водный раствор,

1ЕР РСМ)

Расчет локальных ИРС (рис. 3.2.1) предсказывает, что анионы 20А-23А должны селективно реагировать с элекгрофилами с участием депротонированной аминогруппы. Таким образом, для изменения направленности некоторых реакций замещенных АТ с электрофилами в сторону модификации аминогруппы целесообразно проводить их в присутствии сильных оснований. Для 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов в высокоосновных средах должно происходить обращение нуклеофильности аминогрупп - атака электрофила должна направляться преимущественно по аминогруппе в положении 5.

3.3 Кинетика реакций конденсации 1-замещенных 3-амино- и 5-лмиио-1,2,4-триазолов

с бензальдегидом

рп рь С целью эксперименталь-

к25а Г4-м ной количественной оценки

„ „ЛГ"* * №сн0 дмфа, бо °с ЛМ^~МН2 * Н2° нуклеофильности аминогрупп в

24а 25а положениях 3 и 5 триазольного

ри № цикла нами исследована кинети-

т1у*н, * рисно *27 • т'у^™ ♦ н2о ка реакций образования альди-р^м^м дмфа, 60 °с р^м-^-м минов 25а и 27 из бензальдегида

н 26а н 27 и соединений 24а и 26а в

ДМФА. При температуре 60.0±0.5 °С константа скорости реакции с участием группы 3->Ш2 кг5. = 1.50±0.09'10'2 л-моль^-мин"1. В этих же условиях константа скорости реакции с участием 5-1ЧН2 кн = 1.24±0.02-10~4 л-моль"'-мин*'. Таким образом, скорость реакции

конденсации с участием группы З^Н2 в —121 раз выше, чем с участием 5-Т\Н2, что хорошо согласуется с результатами расчетов (раздел 3.2).

Глава 4. Реакции С-амино-1,2,4-триазолов и их аннелированных производных с электрофилами. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов

4.1 Алкилирование С-амино-1,2,4-триазолов и их аннелированных производных

Алкилирование аминотриазолов, незамещенных по атомам азота триазольного цикла, а также 1-замещенных 5-амино- и 4-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов довольно подробно исследовано в ряде работ. Однако имеющиеся сведения об алкилировании 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов ограничены и противоречивы. Это побудило нас исследовать реакции алкилирования 1-фенил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (24а) и некоторых частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов (28е, 29а, 30а, 31а,Ь, 32), которые во многом моделируют поведение 1-замещенных АТ.

К РЬ _ уп __

У|-М" х в м-м

ш. +

НгН' -ц-33а: Я = Е1 (29%), X ■= 1 ЗЗЬ: » п-Рг (30%). X = I 33с: Я = А11 (63%), X = I ЗЗа. Я = Вп (54%), X = Вг

н

26а (15%)

N

36 (9%)

Р|1 г N-14' <

Ме, № м е

М-Ы ,0 . //®\\ 1

33» (-36%, ЯМР)

и-м ,е

N

Ме

34« (-28%, ЯМР)

кристаллизация

14—14 |

ЗЗв (9%)

I®

V

Мв 34в(5%)

МН2 34? (81%)

28е Н

Аг = 4-МвОС6Н4

1- ВпВг/ ДМФА. 80°С 2.А12Оэ

Вг "-К,

Вп Н 37 (30%)

Д. X

38 (12%)

N.

Н 29а

1.ВпВг, МеСМ, 80°С ' 2. А]гОз

N М Мв Вп' М-^^М.

гп и

н

40 (21%)

Н

41 (33%)

39(15%)

Установлено, что в нейтральных средах в зависимости от природы алкилирующего агента и строения субстрата алкилирование затрагивает три реакционных центра - атомы N2, N4 и 3-аминогруппу. С увеличением «жесткости» алкилирующего агента увеличивается доля продукта алкилирования атома N4. Примерами могут служить реакции соединения 24а с иодометаном и иодацетамидом. Несмотря на стерические препятствия, при алкилировании образуются даже дибензиламинопроизводные 36 и 41. Это говорит о том, что ал-киламинопроизводные образуются в результате непосредственного алкилирования аминогруппы, а не путем перегруппировки Димрота соединений ЗЗа-(1,34е, 37 или 39.

Результаты этих экспериментов довольно необычны, поскольку образование продуктов алкилирования аминогруппы нехарактерно для реакций кватернизации большинства аминоазолов. Также ранее считалось нехарактерным образование в этой реакции продук-

тов алкилирования атома N2 триазольного цикла. По-видимому, положительный резонансный эффект 3-аминогруппы приводит к сильному увеличению нуклеофильности атома N2 триазольного цикла.

Строение алкилпроизводных 2ба, 33, 34, 37-41 установлено на основании спектров ЯМР (см., например, рис. 4.1.1), масс-спектров, РСА соединений 33d и 34е (рис. 4.1.2 и 4.1.3), а также встречным синтезом алкилпроизводных 26а, 38 и 40 путем гидрирования оснований Шиффа.

S: 150.3-150.6

5:

50.3-150.6 3:146

Vi«

: 6.7-6.9H2Ni*»N^NH2 5:8.:

3:146.6-147.1 3-8.5

=SY

R'VX © ™

HMBCV N-N v©

5: 5:7.90-8.03 ^ ....."^H

8: 161.3-162.0 S: 161.1-161.4

33 34

Рис. 4.1.1 - Спектральные характеристики соединений 33 и 34

NOESY

Рис. 4.1.2 - Строение молекулы соединения Рис. 4.1.3- Строение молекулы соедине-33d по данным РСА ния 34е по данным РСА

Алкилирование в присутствии оснований исследовано на примере реакций 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро- (28е) и 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидинов 29а, 31а,Ь, а также частично гидрированных триазолохиназолинов 30а, 32 с алкилгалогенидами и метилакрилатом. Установлено, что алкилирование образующихся М-анионов протекает с участием депротонированного атома N и не затрагивает свободную аминогруппу и атомы N триазольного цикла.

м

^Xl

n-^n-^R4 н

м R,XRV

n-^n^R4 н

29a, 31«,Ь. 32

.д

Ar N R3

('j 1 n-^m'V

R

42a (71%,/-). 42b (80%, /7)

♦3a (55%, 0,43b (69%, 0. 43c (71%, 0, 43d (76%, /), 43e (66%, i). 44 (59%)

28»: R< = 4-MeOC6H,, R2 = R3 = H, R4 = Ph; 29a; R = NH2, R1 = Ph, R2 = H, R3 = COOEt, R4 = Me; 30: R = H, Rt + Rz = (CH2)5, R3 + R, = (CH2),; 31»: R = NH2, R1 = Ph, R2 = R3 = H, R4 = Me; 31b: R = NH2, R1 = R4 « Ph, R2 = R3 = H; 32: R = NH2, R, = Ph, R2 = H, R3 + R, = -CO-CHrC(Me)2-CH2-; 42a: Ar = 4-MeOC6H4, R = Me; 42b: Ar * 4-MeOC6H<p R = Bn; 43a: R1 = Ph, R2 = R3 = H, R4 * Me, R5 = COOMe; 43b: R' = R4 - Ph, R2 = R3 = R5 = H; 43c: R1 = Ph, R2 = H, R3 = COOEt, R4 = Me, R = H; 43d: R' = Ph, R2 = H, R3 = COOEt. R4 = Me, R5 = Ph; 43»: R' = Ph, R2 = H, R3 = COOEt. R4 = Me, R5 = COOMe; 44: R1« Ph, R2 - H, R3 + = -СО-СНгС(Ме)г-СН2-, R5 = COOMe; 45a: R = Ph; 45b: R = CH2COOH.

i - ДМФА/NaH, 0-5 'С; fr'-ДМСО/КОН, 20 'С; Hl -1) MeOH/MeONa. CH2=CH-COOMe, 61 *C, 2) H20, 61 *C 3) MeCOOH.

Строение соединений 42-45 доказано спектрами ЯМР (включая ИОЕБУ и НМВС), масс-спектрами и элементным анализом.

Таким образом, результаты, полученные при экспериментальном изучении реакций алкилирования, хорошо согласуются с квантовохимическим прогнозом (см. раздел 3.2).

4.2 Селективный синтез алкилпроизводных алкилированием ациламино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-ациламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов

Кватернизация 1-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов алкилгалогенидами является важным методом синтеза 1,4-дизамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов. Однако, как показано в предыдущем разделе, использование этого подхода для получения 1,4-дизамещенных 3-амино-1,2,4-триазолов (или их аналогов - аминозамещенных триазолопиримидинов) ограничено низкой селективностью реакций с участием большинства алкилгалогенидов, образованием продуктов алкилирования атома N2 триазольного цикла и 3-аминогруппы.

Мы установили, что селективность алкилирования 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов по атому N4 можно существенно повысить, если защитить 3-аминогруппу и понизить ее резонансное электронодонорное влияние на атом N2 триазольного цикла путем ацилирования. Кватернизация аце-тилпроизводных 46а,¡, 47а, 48а протекает селективно с образованием алкилпроизводных 49а-е, 51, 52. Часть алкилпроизводных выделена в форме свободных оснований (соединение 54), в том числе мезоионных 50е-е, 53, при введении в реакционную смесь водного аммиака или эквимольного количества щелочи. Гидролизом ацетилпроизводных 49а,Ь, 50с-е, 51 и 52 получены целевые соединения 34с1,е,Г 35,37 и 39.

Строение полученных веществ доказано спектральными данными, включая гетероядерные корреляционные спектры НБСЗС и НМВС, а также РСА соединения 54. Мезоионное строение соединений 50с-е и 53 установлено путем сравнения кислотно-основных свойств этих веществ со свойствами «закрепленных» таутомеров, а также с помощью РСА соединения 50с (рис. 4.2.1).

Рис. 4.2.1 - Строение молекулы соединения 50с по данным РСА

Ас Л-^мА,

н

46а,1,47а, 48а Я

Я'Х, ДМФА

Р 0

^ X

р-С6Н4ОМа

и-14 А

О ^©У-МН;

Н И' 49а-. й = Р11, 14' = Ме (73%), X = I 49Ь:К=РЬ,К' = ЕИ37%),Х=1 (49с1: Р = Р|1, К = Вп, X = Вг [49сЯ: R = РИ, Я' = СН2С0МН2, X = I [49в]: Я = К = Вп, X = Вг

—НМ-^®,?

Вп Н 51 (87%)

|он-

Вг® РИ

И ВГ

-с

р-С6Н4ОМе

50с: Г* = РЬ, Й' = Вп (82%) 5<Ш: R = Р1\, № = СН2СОМН2 (80%) 50в:К=Р' = Вп(65%)

М^м Р Вп Н 53 (65%)

Вп Н

52 (28%)

1он-

О ™

-Л М-,, Н^х

54 (82%)

49а, Ь, 50с-е, 51,52

н*. Н20

или ОН", н2о

М'-Ч,

н2М"®!:

/

34<1: К=РЬ, К=Вп, Х=Вг (95%) V-' 34«: (*=РИ, Я'=Мв, Х=1 (79%) ©0' 35 (52%) 34Г Н=К=Вп, Х=Вг (75%)

0 Вг

N /Н

вп' Н

С6Н4ОМе

ГП и

37 (85%)

39 (75%)

В диссертации обсуждаются реакции полученных солевых соединений с основаниями и таутомерия образующихся веществ.

ciogs^'-irä

Рис. 4.2.2 - Строение молекулы соединения 57е по данным РСА

Определенную проблему также представляет синтез алкиламино-1,2,4-триазолов. Для селективного мо-ноалкилирования аминогруппы мы предложили метод, ранее не использовавшийся в ряду С-амино-1,2,4-триазолов. Метод основан на предварительном ацилиро-вании аминогруппы, алкилировании полученных ацилпроизводных в присутствии оснований и последующем снятии ацильной группы гидролизом. Электроноак-цепторная ацильная (или сульфонильная) группа облегчает депротонирование и выступает в роли как активирующей группы (повышая МН-кислотность), так и защитной

(предотвращая диалкилирование).

46а: R = МеСО 4ВЬ: R = PhCO 55: R = Ts

Ph

N-N

v»^

46a,b, 55

ДМСО

Ph

N-N

R X

Ph

h-V-n^

56 H

MeONa.flMCO Mel .

Ac,

Ph

N4i

N^4 А .Ас I N^N

Ph

N-N

R'

57a-f, 58a,b

59 (70%)

57a; R = Ac, R1 = Bn (62%) 57b: R = Ac, R' = Me (82%) NH2 57c: R = Ac, R1 = Et (60%) 57d: R = Ac, R1 = All (32%) 57e: R = Bz, R1 = Me (62%) 57f: R = Bz, R' = Bn (85%) 58a: R = Ts, R1 = Me (79%) 58b: R = Ts, R1 = Bn (81%)

57a-d, 59

1. HCl, EtOH

2. AcONa, H20

Ph

N-N

R1

26a: R' = Bn (78%) NH2 26b: R1 = Me (71%) 26c: R1 = Et (91%) 26d: R1 = All (72%)

Ph

N-N'

H N \ 60 (71%)

Реакция протекает региоселективно. Наиболее эффективно использование ацетильной группы. Кислотным гидролизом соединений 57а-ё, 59 получены алкиламинотриазолы 26а-(1 и 60. Строение синтезированных соединений доказано спектральными методами (включая протонно-связанные спектры ЯМР 13С) и РСА соединений 57е (рис. 4.2.2) и 59 (представлено в диссертации).

Таким образом, показана возможность применения ацетильной группы в качестве как защитной, так и активирующей группы для селективного алкилирования 1-замещенных С-амино-1,2,4-триазолов, разработаны новые селективные методы синтеза алкилпроизвод-ных АТ.

4.3 Реакции ацилирования и сульфонилирования С-амино-1,2,4-триазолов и их аниелированных производных

Реакции ацилирования 5(3)-амино-3(5)-11-1,2,4-триазолов, незамещенных по атомам N триазольного цикла, достаточно полно исследованы в литературе. Однако для настоящей работы важное значение имел селективный синтез ацилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола и частично гидрированных аниелированных гетероциклов, т.к. соответствующие ацилпроизводные использовались нами в качестве реагентов. С целью разработки селективных методов синтеза ацил- и сульфонилпроизводных нами исследованы реакции ацилирования и сульфонилирования 3,5-диамино-1-11-1,2,4-триазолов (II = Н, А1к, Аг, Не1) и некоторых частично гидрированных конденсированных гетероциклов.

При взаимодействии 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) с бензоилхлоридом (даже при использовании избытка соединения 17) образуется смесь монобензоил 61а и дибензоил 62 производных. Первым продуктом реакции является соединение 61а. В отличие от других 5-амино-1-ацил-1,2,4-триазолов, соединение 61а имеет достаточно нуклеофильную 3-аминогруппу, которая способна подвергаться дальнейшему ацилированию. При мольном соотношении РЬСОС1:17 = 2:1 с выходом 86% образуется чистое соединение 62.

РЬ

РЬ

Р|1С0С1, МеСЫ/Ру

н?м

мн

У

17 N4;

0-5 °С

А или В

Ьо м-м

61а (-50%)

II

>=о

^Н2

62 (-25%)

61а (А: 71%; В: 73%)

А: (Р(1С0)20, МеСМ 50-60 "С, 10 мин;

В: РЬСООН, карбонилдиимидаэол, МеСЫ, кипячение 10 мин

РЬЭОгС!

МеСЧ Ру - 80 °С, 5 мин

НЛ

II />-мн2

Однако реакции соединения 17 с менее активными реагентами - ангидридом бензойной кислоты, ими-дазолидом бензойной кислоты и бензолсульфо-иилхлоридом - протекают селективно с образованием 1-ацил(сульфо-нил)производных 61а и 63а. Таким образом, для селективного синтеза 1-ацил-3,5-диамино-1,2,4-триазолов необходимо ис-

63а (78%)

пользовать ацилирующие агенты с умеренной реакционной способностью - ангидриды или имидазолиды карбоновых кислот.

Нами разработан способ получения соединений 61а^ путем ацилирования соединения 17 имидазолидами карбоновых кислот. Для синтеза имидазолидов вместо дорогостоящего карбонилдиимидазола целесообразно использовать более дешевые хлорангидриды карбоновых кислот в присутствии двукратного мольного количества имидазола.

о

МеСЫ. 0-5 °С

•С

о

Л,

О

нлг

уо

М-М

II />-мн2

61а: Я = РЬ (70%) 61Ь: Я = 4-МеОС6Н4 (80%) 61с: И = 4-МеСбН4 (76%) 61(1: Я = 4-МЭ2С6Н4 (77%) 61е: Я = 2-Ри (93%) 61Г: R = РЬСН2 (76%) 61 д: = Рг (65%)

Вопрос о направленности реакций ацилирования и сульфонилирования 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов долго оставался открытым, поскольку в литературе имелись противоречивые данные о строении образующихся ацилпроизводных. Нами установлено, что при эквимольном соотношении реагентов ацилирование 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5--а]пиримидинов ангидридами, хлорангидридами карбоновых кислот и сульфонилхлорида-ми в присутствии пиридина протекает селективно по аминогруппе в положении 3 триа-зольного цикла.

н2м-(<"

"А

н

ях

МеСМ, Ру

РЬ-—

НМ-С Н N 60-91% Н более 30 соединений = (А1кСО)20, А1кСОС1, АгСОС|, Не».СОС|, А1кЭ02С1, Аг802С|

РЬ

АсгО

Р|1

М-г/ Н 26а

МеСМ, Ру

Л

N8

О

57а (59%) Р|1

Л ^

О О 64(19%)

ш2

МеСМ, Ру

58Ь (84%)

Направленность реакции сохраняется даже при ацетилировании и тозилировании бен-зиламинопроизводного 26а, несмотря на стерические препятствия, оказываемые бензиль-ной группой. Эти результаты полностью согласуются с квантовохимическими расчетами и

кинетическими исследованиями (разделы 3.2 и 3.3). о

N Ь"'

! Л

М N

65 (62-90%)

РН^О 66 (71-65%)

Н'ХЧ

н

67 (70%)

Ацилирование обеих групп МН2 с получением соединений 65 удается провести лишь при избытке ангидридов и хлорангидридов кар-боновых кислот в кипящем пиридине или без растворителя.

2-Амино-4,5,б,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидины в этих условиях могут образовывать также триацил- (66) и дисульфонилпроизводные (67).

При попытках получить диацилпроизводные, сочетающие различные ацильные группы в одной молекуле, путем ацилирования бензоилпроизводного 46Ь 4-метилбензоилхлоридом образовывалась смесь изомеров 65(1,е. Это позволяет предположить, что при ацилировании 46Ь обратимо образуются соединения 68 и 46с, что и приводит к смеси изомеров. В пользу этого предположения свидетельствует выделение соединения 69 (выход 23%) при ацилировании сульфонилпроизводного 55 в смеси ацетонитрил-пиридин (~80 °С). Строение 69 подтверждено РСА (рис. 4.3). Соединение 69 при кипячении в пиридине в присутствии каталитических количеств хлорангидрида изомеризуется в соединение 70 с выходом 90%.

9 и ^ мн2 ^-с

Ру

г,

9 9 II

>о

РЬ о

Р11 О

N )-РН

9 * 9 Ч ¿-Ж

н ем АгСОС)

Н 65в

РЬ

Аг = 4-МаС6Н4 Ру

нм

^ ----Г . 7 м-м -" . нм-/' | м

55 Аг = 4-МеС6Н„ Те 69 70 Н

Аг50гС1 N. „

<1

(¡V)

0=3=0 Аг

71а (40%): Аг = Р11; 71Ь (40%); Аг = 4-СН3С6Н4

(III), ДМФА, 50-60 °С, 30 мин

(IV), ДМФА, -5 °С, 20 чин

Сульфонилирование аминогруппы в положении 5 три-азольного цикла удалось провести на примере соединения 30а только после генерации КГ-аниона с помощью гидрида натрия. Строение сульфонилпроизвод-ных 71а,Ь подтверждено спектральными данными, включая >ЮЕ8У.

Рис. 4.3 - Строение молекулы соединения 69 по данным РСА

4.4 Селективный однореакторный синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонил-3,5-диамино-1,2,4-триазолов на основе Л'-цианогуанидина и гидразина

1-Ацил- и 1-сульфонилпроизводные 3,5-диамино-1,2,4-триазола представляют интерес в качестве реагентов для производства гербицидов и высокоэнергетических веществ. В предыдущем разделе описан синтез этих соединений ацилированием и сульфонилировани-ем диаминотриазола 17. Однако соединение 17 является довольно дорогостоящим веще-

ством, что во многом обусловлено сложностью его выделения и очистки при получении из Л'-цианогуанидина (N00!) и гидразина. Поэтому нами разработан однореакторный синтез соединений и бЗа-с на основе N00 и гидразингидрата по схеме:

h2n

N NCG

+ n2h4-h20 ♦ 2hci -

N H

NH,CI

R u-Ñ

основание

ii />-nh2

E1g-J (70-78%) 63a-c (50-70%)

61g: R « n-PfCO 61h: R ® MeCO 611: R = EtCO 61J: R = n-BuCO 63a:R=PhS02 63b: R = 4-MeC6H4S02 63c:R = 4-CIC¡¡H,S02

Получение 1-ацилпроизводных предпочтительно проводить ацилированием продуктов взаимодействия NCG, N2H4 и НС1 ангидридами алифатических карбоновых кислот при рН 5-8, мольном соотношении NCG:ocHOBaiiHe:(RCO)20 = 1:1-^1.2:1.25 и температуре 20 °С. В качестве оснований можно использовать NaOH, Na2C03, ацетат натрия и др. При рН 5-8 диаминотриазол 17 находится преимущественно в свободной форме и легко ацилиру-ется, тогда как аммиак протонирован и не вступает в реакцию. Арилсульфонилирование предпочтительно проводить при рН > 14 в условиях межфазного катализа в системе CH2CI2-H2O в присутствии хлорида бензилтриэтиламмония после предварительного удаления NHj кипячением реакционной смеси. Высокая основность необходима для перевода 17 в форму N-аниона и достигается добавлением NaOH. При оптимальном мольном соотношении ÑCG:Na0H:ArS02Cl = 1:3.2:1 и температуре 20 °С выход бЗа-с составляет 5070%.

4.5 Селективный однореакторный синтез 5-амино-3-арилсульфониламино-1,2,4-триазолов

Арилсульфонилпроизводные 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы 72 являются ключевыми исходными веществами в синтезе эффективных гербицидов. Описанные ранее методы синтеза соединений 72 включали построение аминотриазольного фрагмента, связанного с арилсульфамидной группой, с помощью реакций дорогостоящих ациклических предшественников с производными гидразина. Привлекательным методом получения соединений 72 могло бы стать арилсульфонилирование диаминотриазола 17. Однако, как было показано в предыдущих разделах, эта реакция приводит к образованию соединений 63, а не 72. Поэтому нами разработан новый однореакторный метод синтеза соединений 72а-е арилсульфонилированием легкодоступного ацетилпроизводного 61h.

Реакция исследована

агл0 к

nh2

а +

N=< 61 h nh2

ArS02Cl

Py

120 °C, 3-5 мин

73a-«

1. NaOH, H20 -100 °C, 5-8 мин

2. AcOH

N.

nh

в различных растворителях при варьировании мольных соотношений реагентов и температуры. Промежуточные соединения могут быть выделены. В результате установлено, что синтез целесообразно проводить в кипящем пиридине при продолжительности стадии арилсульфонилирования 3-5 мин. Увеличение продолжительности первой стадии приводит к постепенной изомеризации соединений 73, при этом происходит миграция ацетильной группы и образование трудногидролизуемых аце-тамидопроизводных. Преимущества нового способа заключаются в использовании более доступных исходных веществ, существенном сокращении длительности синтеза и сравнительно высоком выходе целевых продуктов.

н ,

ar о n=< 72а-е

72а (60%): Аг = 4-МеС6Н4 72Ь (61 %): Аг = Ph 72c(53%):Ar = 4-CIC6H4 NH2 72d (65%): Ar = 4-MeOCsH4 72e (82%): Ar = 2-Нафтил

"■•уф-

А1кОАТ

N4,

4.6 Однореакторный региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола гидрированием оснований Шиффа

Алкилпроизводные 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы А1Ы)АТ имеют медицинское применение в качестве блокаторов гистами-новых и нейрокининовых рецепторов, а также ингибиторов перекисного окисления липидов. Нами разработаны новые региоселекгивные методы синтеза алкшшроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола (А1М)АТ), которые основаны на гидрировании оснований Шиффа борогидридом натрия. Основная задача сводилась к разработке селективных методов получения соответствующих оснований Шиффа.

Конденсация 1-замещенных диаминотриазолов 19а,й, 24а,Ь с альдегидами при экви-мольном соотношении реагентов в этаноле протекает региоселективно по 3-аминогруппе. Гидрирование оснований Шиффа 25 целесообразно проводить без их выделения в одноре-акторном процессе. Выход алкилпроизводных 26 составляет 42-72%.

н2Ы-

м

ын2

19а,а, 24а,Ь

К.СНО

N.

К

МН2

25а,о-г (60-70%), [25д-п]

№ВН4

" ы N=4

1\1Н2

26а, д-р (42-72%)

Я = 4-фенил-1,3-тиазол-2-ил (19а, 25г,о, 26о), 4-метил-5-этоксикарбонил-1,3-тиазол-2-ил (19(1,25р, 26р), РЬ (25а, 26а,&Ь,к,1), Вп (25Ь, 2бш,п);

Я1 = РЬ (25а,т, 2ба,т), 2-МеОСбШ (25g, 26g), 4-МеОС6Н4 (25п,г, 26п), 2-фурил (25Ь, 26Ь), 4-ВпОС6Н4 (25к, 26к), РЬСН2СН2 (251,261), 2-С1С6Н4 (25о, 26о), 4-С1С6Н4 (25р, 26р)

Для получения 3-алкиламино-5-амино-1,2,4-триазолов (И = Н) взамен дорогостоящего 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) использовали его более доступные производные - нитрат (17а) и 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазол (61Ь) в присутствии NaOH (соединение 61Ь при этом деацетилируется). Конденсация с ароматическими альдегидами в этаноле протекает селективно при температуре кипения растворителя, тогда как с 3-фенилпропаналем приемлемая селективность достигается при снижении температуры до 20-30 °С. Гидрирование промежуточных альдиминов проводили без выделения.

"^у-мн

к.

17а

НМО;

мн2

сн3

н2м^ДА0 N4

3 МаОН Метод А

1. №ОН

2. АсОН

Метод Б

N4

МН2

17

1. и'сно

2. ЫаВН4

(^У-мн мЦ

ын2

74а (40-78%)

NN

75И (34%) (

Я

61Ь

11' =

РЬ (74а), 4-МеОС6Н4 (74Ь), 4-С1С6Н4 (74с), 3-Ш2С6Н4 (74(1), 3-ВгС6Н4 (74е), 3,4-(МеО)2С6Н3 (740,2-тиенил (74й), РЬСН2СН2 (74Ь, 75Ь)

Для получения 5-алкиламино-З-амипо-1 -Я-1,2,4-гриазолов 77а-Г нами предложен метод, основанный на последовательности реакций:

и'сно

ДМФА МЦ -153°С

46а,I

н3с.

и

МаВН,

НаС'

■ ^

+ЕЮН

'-Л-* И

НЫ-Л,

1.Н*/ЕЮН

2. МаОАс, Н20

-м-Я

и

NN—\

76а-1 (68-78%) 77аЛ (68-86%)

Я = РЬ (46а, 76а-е, 77а-е), Вп (461,76Г, 770; Я1 = 2-МеОС6Н4 (76Ъ), РЬ (76а, 77а), 4-МеС6Н4 (76с,Г, 770,0, 3-1Ч02С6Н4 (76(1, 776), 2-тиенил (76е, 77е)

Достоинствами разработанных способов получения соединений 26, 74 и 77 является доступность исходных веществ, простота и хорошие выходы целевых продуктов.

4.7 Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола и 5-амино-3-нитро-1,2,4-триазола

N-NH -15-0°С N-N® H2N^n^NH2 +3H^2N02- --

17

е

N-N

© и л ©

® л ®

к4н20

2NO,"

50-60 °С

в N-N

N0,

1-2N,

3,5-Динитро-1,2,4-триазол (БЮ1) является важным нитропроизводным в ряду 1,2,4-триазола и используется в качестве реагента для получения замещенных 1,2,4-триазолов и высокоэнергетических веществ. БОТ обычно получают диазотированием диаминотриазо-ла 17 в избытке нитрита натрия с последующим нуклеофильным замещением диазогрупп (Л.И. Багал и соавторы). К сожалению, высокая стоимость 17 осложняет промышленное применение 01ЧТ и его производных. Кроме того, синтез сопряжен с опасностью взрыва нестабильных солей диазония, образующихся на стадии нитрозирования 17 при температуре-15-0 °С.

Нами разработан способ получения солей динитротриазола на основе доступных веществ - М-цианогуанидина (КСС) и гидразина, без выделения промежуточного диамино-триазола. Установлено, что анионы СГ в пределах ошибки опыта не влияют на селективность реакции нуклеофильного замещения диазогруппы на нитрогруппу. Образующийся на первой стадии N^0 в процессе реакции с №Ж>2 разлагается с образованием азота, но при соответствующем избытке НаН02 (2-3 моль выше стехиометрического) не оказывает влияния на выход Б1ЧТ.

h2n

NH.

Л'

N NCG

у* + n,h. + 2hci

40-50 °С

N-NH

xHCI NH2

+nh4ci

NaNQ2

40-50 °C

0 N-N

©Na N02

H*

экстракция ЕЮАс

N-NH OjN^f/^NO;

DNT

K2C03

0 „®

N-N К 02N^N^N02 KDNT(40%)

Для устранения опасности накопления взрывчатых солей диазония в реакционной смеси нами на основании литературных данных (Певзнер М.С., Кофман Т.П. и др.) предложено проводить синтез DNT с совмещением реакций диазотирования и нуклеофильного замещения диазогруппы на нитрогруппу при температуре 40-50 °С. Хотя при этом селективность снижается на 7-10%, взрывчатые соли диазония не накапливаются, а по мере образования превращаются в стабильный DNT. Это позволяет использовать более концентрированные растворы реагентов, что впоследствии облегчает выделение целевого продукта. Нами установлено, что эффективным экстрагентом для выделения DNT является этилацетат (коэффициент распределения DXT составляет 28.49 при 20 °С). Выделение DNT удобно проводить в форме калиевой соли (KDNT), очистка которой достигается кристаллизацией из воды. Выход технического продукта (содержание ~ 95%) составляет 5860%, после очистки - 35-40% в расчете на NCG и N2H4. Нами показано, что KDNT может использоваться для синтеза другого высокоэнергетического соединения - 5-амино-З-нитро-1,2,4-триазола (ANT). При восстановлении KDNT гидразингидратом ANT получен с выходом 85-90%.

Глава 5. Реакции С-амино-1,2,4-триазолов и их производных с биэлектрофильными реагентами. Синтез аннелированных гетероциклов

5.1 Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с р-кетоэфирами и диэтилэтоксиметилеималонатом

Один из важнейших подходов к синтезу 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов основан на реакциях АТ с 1,3-дикарбонильными соединениями. Эти реакции достаточно полно исследованы для АТ, незамещенных по атомам N триазольного цикла. Однако реакции 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов изучены в значительно меньшей степени. Например, оставался открытым вопрос: как влияет заместитель при атоме N1 триазольного цикла на направленность циклоконденсации? В предыдущих разделах мы показали возможность эффективного использования 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов 24 в качестве моделей для сравнительного анализа реакционной способности 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов. Кроме того, реакции соединений 24 могли бы стать эффективным подходом к синтезу изомерных аминозамещенных 1,2,4-триазолопиримидинов. Поэтому нами исследованы реакции соединений 24 с рядом 1,3-дикарбонильных соединений. В настоящем разделе обсуждаются реакции с В-кетоэфирами и диэтилэтоксиметилеималонатом.

С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и спектроскопии ЯМР 'Н мы установили, что при нагревании диаминотриазола 24а с ацетоуксусным эфиром 78а без растворителя при температуре 100-105 °С образуются три основных продукта - 79а, 80 и 81. Чистое соединение 79а при нагревании в этих условиях также образует смесь соединений 24а, 80 и 81. Все описанные вещества были выделены и охарактеризованы. Зафиксировать образование аннелированных продуктов не удалось.

^ /оа I м-мРН «-»Г У=\ РЦ №

N'4 + 0=\ __ Д II ,1 .1 II /)—N4 У-ОЕ1 + . о М-И

А^2 _) /Т« ^ /Л 0 Н2мЧ х 1.1 1 >-ин2

78а ЕЮ 0 81

Препаративный синтез енаминоэфиров 79а^ осуществлен кипячением растворов диаминов 24а,Ь с В-кетоэфирами в спиртах или тетрагидрофуране.

79а: = РЬ, Я1 =Н,№ = Ме, А1к = Е1 (60-75%) 79Ь; Я = РИ, = п-Ви, Я2 = Ме, А1к = Е1 (40%) ЕЮН „ 79с: I* = РИ, Р*1 = Вп, Я2 = Ме, А1к = Е1 (40%)

^ >=0 илимв0н' N 79* ^ = 4-МеС6Н4СН2, ^ = Ме, А1к = Е1 (41%)

ни-А1? + "ШИТГФ» НгмЧ 'и1 ? 79е:К=РЬ,Я' = С1,^ = Ме,А1к = В(57%)

2 >=0 кипячение, 79Г: R = ^ = Н, Я2 = л-Рг, А1к = Е1 (45%)

24а;К=Рь'дН2 ^ 54 Н А 79д: I? = РЬ, [О = Н, 1*2 =/-Рг, А1к = Мэ (42%)

24Ь: И = Вп 78а-д 79а^ О^оМк 79И: Я - Вп, R1 = Н, Р2 = Ме, А1к = Е1 (73%)

791: R = Вп, IV = С1, = Ме, А1к = Е1 (46%) 79]: = Вп, Я' = Н, Р2 = п-Рг. А1к = Е( (54%)

Строение полученных веществ подтверждено спектрами ЯМР 'Н,13С, ИОЕ5У, масс-спектрами и элементным анализом. Енаминоэфиры 79а-] и 80 являются 2-изомерами. ¿■-Изомер зафиксирован только в неочищенных образцах соединения 79а, полученных в тетрагидрофуране или уксусной кислоте (содержание 19 и 47% соответственно). Соединение 81, судя по спектру КОЕЭУ, является £-изомером.

При проведении реакции в уксусной кислоте быстро образующиеся соединения 79 циклизуются в мезоионные триазолопиримидиноны 82, которые постепенно перегруппировываются в соединения 83. Обнаруженная перегруппировка подтверждена нагреванием чистого соединения 82а в присутствии уксусной кислоты при 150 °С (выход 83а составляет 18%). К сожалению, перегруппировка сопровождается разложением мезоионных соеди-

нении, что является причинои относительно низкого суммарного выхода триазолопирими-динонов 83 (13-65%).

-и

♦ .Л/,

ОА1к

79

1 АсОН

24а,Ь

(Ч1 78а-И

N0

Я2'

И'

82а-<1,М [82в,Л

1 130-150 °С < без

растворителя

Я2 »

О 83а-]

Я

/г«2 К1

I />гМН2 84»,д

ы-ы

чл.

Следует отметить, что одной из наиболее исследованных перегруппировок азоло-пиримидинов является перегруппировка Димрота 1,2,4-триазоло[4,3-л]пиримидинов в термодинамически более стабильные 1,2,4-триазоло[ 1,5 -а] пиримидины. Примечательно, что в наблюдаемой нами перегруппировке образуются не ожидаемые 1-замещенные 2-амино-[1,2,4]триазо-

ло[1,5-а]пиримидин-7(1#)-оны (84), а 1-замещенные 3-амино-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-5(1Я)-оны (83). Аналогичная перегруппировка в ряду азолопиримидинов ранее не описана. Топологические различия между обнаруженной нами перегруппировкой и перегруппировкой Димрота легко идентифицируются при рассмотрении графов перераспределения связей по классификации Бабаева-Зефирова (рис. 5.1.1). Обнаруженная перегруппировка имеет код 664-(а)(а)-№ГЕ, а перегруппировка Димрота для азинов - 665-(а)(а)-№4Е.

Табл. 5.1 - Выходы соединений 82 и 83 в реакции между 24а,Ь и 78а-Ь

664-(з)(а)-МНЕ Обнаруженная перегруппировка

665-(а)(а)-ШЕ Перегруппировка Димрота

Рис. 5.1.1 - Графы (вг) перераспределения связей и коды обнаруженной перегруппировки и перегруппировки Димрота по классификации Бабаева-Зефирова

Соединение (выход, %) Я к1 Я2 Соединение (выход, %) Я К1 я2

82а (10), 83а (21) РЬ н Ме 82Г (12), 83Г(21) РЬ н и-Рг

82Ь (19), 83Ь (35) РЬ и-Ви Ме 828(27), 838(38) РЬ н г'-Рг

82с (11), 83с (42) РЬ Вп Ме 82Ь (10), 83Ь (20) Вп н Ме

82<1 (23), 83<1 (23) РЬ 4-МеС6Н4 Ме 821(14), 831 (28) Вп н и-Рг

82е (13)* РЬ С1 Ме 82] (14)*, РЬ н с?3

"Соединения 82е,] не были выделены.

Перегруппировку Димрота удалось реализовать лишь при нагревании сравнительно легкоплавких соединений 82^ при 130-150 °С без растворителя. После плавления этих веществ происходит постепенная кристаллизация более высокоплавких соединений 841^. Поскольку в растворах эта реакция не наблюдается, можно предположить, что в данном случае равновесие смещается в сторону соединений 84^ за счет их кристаллизации из расплава. При плавлении более высокоплавких соединений 82 образуются соединения 83.

Поскольку конденсация диаминов

1.А1кОМа/А1кОН

2. МеСООН

(| />-МН2

(61-93%)

N0

А1кО 0

К1 82а-1

24а,Ь с кетоэфирами 78 не позволила получать мезоионные триазолопирми-диноны 82 с хорошим выходом, нами разработан селективный метод синтеза этих соединений. Установлено, что енаминоэфиры 79 при нагревании в спиртах в присутствии алкоголятов натрия циклизуются с образованием соединений 82ам с выходом 61-93%. Таким образом, направленность циклизации енаминоэфиров 79 в присутствии оснований отличается от циклизации енаминоэфиров 1,2,4-триазолов, незамещенных по эндоциклическому атому N. которые в этих условиях дают 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-оны.

Примечательно, что бмс-енаминоэфир 80 в этих условиях с выходом 82% образует соединение 85. Таким образом, из двух возможных путей циклизации реализуется тот, который приводит к образованию термодинамически более стабильного продукта. При гидролизе соединения 85 в водно-спиртовом растворе щелочи образуется соединение 83а, которое также может быть получено в одну стадию из соединения 80 при действии №ОН в аналогичных условиях. Таким обра-

/ N-14' \

°Л> Н 80 И

ЕЮЫа/ЕЮН .

№

НМ-С Л

(50%)

№ОН/ЕЮН, Н20

№ОН/ЕЮН, Н20

„АА <78%>

лл.

83а

о

85 (82%)

зом, циклизация енаминоэфиров 79 и 80 может служить селективным методом синтеза изомерных триазолопиримидинов 82 и 83.

Структура изомерных триазолопиримидинов доказана спектральными методами, включая спектры МОЕЭУ, НМВС, НБС)С, а также РСА соединений 82а и 83(1 (рис. 5.1.2 и 5.1.3).

Рис. 5.1.2 - Строение молекулы соединения 82а по данным РСА

Рис. 5.1.3 - Строение молекулы соединения 836 по данным РСА

Для установления причин, определяющих направленность наблюдаемых перегруппировок, нами выполнены квантовохимические расчеты (рис. 5.1.4), которые показали, что соединения 82, по-видимому, являются кинетическими продуктами и могут претерпевать обратимую перегруппировку Димрота в [1,5-а]изомеры 84 (например, превращения соединений 82^ в Перегруппировка 82 —> 83 должна быть практически необратимой, что

и наблюдается на практике.

Me Me

Me n-n N-N'

N -" 2 N"*N

R ,QEt О ,n n,n

rN; EtOH ЕЮA^ J-\ AcOH, 150 °C Jf®*

i jtV-nh2 ™ ■, , ,

-n^n ЦД0 0<kJ

84 82 83

AG298 = 3.55 ккал/моль AG298 = 4.87 ккал/моль AG298 = 0 ккал/моль

Рис. 5.1.4 - Относительные энергии Гиббса (AG298) модельных соединений 82-84 в водном растворе [B3LYP/6-311+-K3(2d,2p), IEF PCM]

Реакция диаминотриазолов 24а,b с диэтилэтоксиметиленмалонатом (86) в целом аналогична реакции с В-кетоэфирами.

R

„ N

АсОН, 150 °С

у ""г 0=^ OEt 95-98% 1 н N илиЕЮН/ЕЮМа,80°С £ L

24аЬ Ьв E,0^ogTa:R = Ph 78.90% VS)

86 87b: R = Вп = ^

ЕЮ О 88b: R = Вп

Осуществить перегруппировку 88а,b в изомерные триазолопиримидиноны не удалось, по-видимому, вследствие их ограниченной растворимости и высокой температуры плавления. Однако при нагревании бензиламинотриазола 26а с соединением 86 в этаноле с выходом 32% образуется соединение 89, которое при нагревании в уксусной кислоте превращается в соединение 90 с количественным выходом. При нагревании соединений 26а и 86 в уксусной кислоте соединение 90 получено в одну препаративную стадию с выходом 60%.

О Ph N

fh N-NPh EtOH,-80 °C EtO-^ N-N AcOH, 150 °C h^N^N

H - E,076° 0 ^ 89 0I0a

__AcOH, 150 "C_/ 90

60%

При попытке катализа циклизации енаминоэфиров 87а,b первичными и вторичными алифатическими аминами нами обнаружена довольно редкая реакция нуклеофильного замещения малонового эфира с образованием формамидинов 91а-с, строение которых доказано спектральными методами и РСА соединения 91а (рис. 5.1.5). Эта реакция может представлять интерес для препаративного синтеза гетерилзамещенных формамидинов.

0 R R4,-R" R

1 N-N fj N-N

ЕЮ i^a^N^NHz MeCN, 80 °C ' ЕЮ^Ч, H

u 87a: R = Ph 91a: R = Ph, R'R" = (CH2CH2)20 (84%)

87b: R = Bn 91 b: R = Ph, R' = Bn, R" = H (80%)

91c: R = Bn, R'R" = (CH2CH2)20 (74%)

Рис. 5.1.5 - Строение молекулы гидрата соединения 91а

В диссертации также обсуждаются особенности структуры, спектральные характеристики и таутомерия полученных соединений.

5.2 Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикстонами и 1,1,3,3-тетраметоксипропаном

При нафевании диаминотриазолов 24а-с с 2,4-пеитандионом 92а в уксусной кислоте или без растворителя при температуре выше 100 °С образуется сложная смесь продуктов. Однако в кипящем этаноле реакция диаминотриазолов 24а-с с дикетонами 92а-с протекает селективно и приводит к 2-енаминокетонам 93а^, строение которых подтверждено спектральными данными и РСА (рис. 5.2.1).

Рис. 5.2.1 - Строение молекулы гидрата соединения 93а по данным РСА

ин,

N-N1'

24а: К = Р11 24Ь: = Вп 24с^ = 4-С1С6Н4

' Н (84%) :' = С1 (76%) ' = Ме (36%) ' = Н (71%) ' = С1 (53%) 931: К = 4-С1С6Н4СН2, ^ = Н (47%) 93д: Я = 4-С1С6Н4СН2, Я' = СI (46%)

Н2М

игм

и >-МН2

ЕЮН - 80°С

ЛуУ

н /

94

Удалось получить лишь один представитель 6ыс-( 1-11-1,2,4-

триазол-3,5-диил)енаминонов - соединение 94 - при нагревании триа-зола 24d с избытком 2,4-пентандиона

0 \

24<1 92а

(24й):(92а) = 1:4 в этаноле с выходом всего 6%.

Соединения 93 в присутствии НС1 или НВг уже при комнатной температуре легко циклизуются в соли триазолопиримидинов, однако направленность циклизации зависит от природы заместителя К. При Я = РЬ селективно образуются соли 1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидиния 95, а при Я = алкил - соли

1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидиния 96. Аналогично протекает взаимодействие предварительно синтезированного гидробромида 97 с 1,3-дикетонами, либо свободных диаминотриазолов 24а-<1 с дикетонами и галогеноводородными кислотами (схема 5.2.1).

К

М-г/

4. иу

*нм X®

Xе

95а: № = Н, X = С1 (а-32%) 95Ь: К = Н, X = Вг (Ь-82%. с-67%) 95Ь: ГС = С1. X = Вг (а-62%, Ь-37%) 95в: К = Ме, X = Вг (Ь-57%) 95Г И' = п-Ви, X = Вг (Ь-49%)

К

96а: Р = Вп, Р' = Н, X = С1 (а- 48%, с-31%) 96е: Р = п-Рг, № = Н X = С1 (с-46%)

24а-й

Схема 5.2.1 - Реакции образования солей триазолопиримидиния 95а-Г и 96а,е; а: МеСЫ, кипячение 2-3 мин; Ь, с: ЕЮН, кипячение 30 мин

Т.к. реакции циклоконденсации на схеме 5.2.1 обратимы, выходы большинства соединений 95 и 96 невысоки. Поэтому нами разработан новый препаративный метод полу-

чения хлоридов 95 и 96, который заключается в циклизации енаминокетонов 93 под действием триметилхлорсилана в ацетонитриле. Триметилхлорсилан выступает в роли активатора реакции и связывает выделяющуюся воду, делая циклоконденсацию необратимой. Влияние заместителя Я на направленность циклизации в присутствии Ме^СЛ не изменяется.

АР

и. >=мн: „в

МеСЫ

а®

95а: (У = Н, X = С1 (98%) 95с: К = С1, X = С1 (93%)

96а: = Вп, Я' = Н. X = С| (82%)

96Ь: Я = Вп, К = С1, X = С1 (95%)

96с: К = 4-С1С6Н4СН2, № = Н, X = С1 (71%)

эеа: Я = 4-С1С6Н4СН2, № = С1, X = С1 (77%)

Рг

94

Ме33!д МеСМ

г1;

лл 1-1

2 ,РГ

Примечательно, что при действии Ме381С1 на соединение 94 образуется соединение 97е, а не изомерный триазо-

лопиримидин 95 или 96, т.е. реакция протекает аналогично циклизации бис-енаминоэфира 80 (см. раздел 5.1). Вероятно, в качестве промежуточного продукта образуется соединение 1-1, которое затем подвергается сольволизу.

ри е Вг

ЕЮН, -80 °С 80 ч

е Вг

ДА 1-2

кристаллизация

Возникает вопрос: возможны ли перегруппировки соединений 95 и 96? Нами установле-

Я> п

//©\\ Вг 97Ь (92%)

но, что при длительном кипячении раствора соединения 95Ь в этаноле происходит постепенная кристаллизация из раствора нового изомера - соединения 97Ь с выходом 92%. Вполне вероятно, что эта перегруппировка протекает через промежуточное образование интермедиата 1-2, хотя нельзя исключать альтернативные межмолекулярные механизмы.

Нагревание соединения 96а в аналогичных условиях привело к неожиданному результату - соединению 98, которое, по-видимому, образуется в результате перегруппировки Димрота, сопровождающейся отщеплением бензильной группы.

Также нами исследована реакция соединений 24а,Ь с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном 99. Закономерности этой реакции в целом оказались аналогичны реакции с дикетонами 92. Однако диамин 24а образовывал не [1,5-а]триазолопиримидины, а соединения 97^, кристаллизующиеся из реакционной смеси в процессе синтеза и, вероятно, являющиеся продуктами перегруппировки.

Вл

ЕЮН, 80 °С

Вп

м-и С1®

96а

ЕЮН. 60 °С 80 ч

н^Ч 1

ВпС1

98(84%)

М'М

96а: Х= а (44%) 9бЬ: X = Вг (38%)

ЕЮН. 80 "С

РИ

X® Ц^

971: Х*С1 (52%) 97д: X = Вг (35%)

Строение солей триазолопиримидиния установлено на основании спектральных ных (рис. 5.2.2) и РСА соединений 95Г (рис. 5.2.3) и 97Ь (рис. 5.2.4).

'9,

дан-

NOESY^ /f~\

i V^

^ 152-161 м.д. 95

R HMBC 143-147 м.д^\

NCH2^N0ESy Г \ph

H>^N e N, И j noesy 1 | и x°

noesy

R' 143-146 м.д. R'

96 97

Рис. 5.2.2 - Характеристические сигналы в спектрах ЯМР соединений 95-97

Рис. 5.2.3 - Строение молекулы гидрата соединения 95f по данным РСА

Рис. 5.2.4 - Строение молекулы соединения 97Ь по данным РСА

Для объяснения закономерностей влияния заместителя Я на направленность реакций циклизации енаминокетонов 93 и наблюдаемых перегруппировок соединений 95Ь и 96а нами выполнен расчет относительной термодинамической стабильности изомерных катионов 95-97 с различными заместителями (рис. 5.2.5). Соединения 96 наименее стабильны и имеют тенденцию к перегруппировке в соединения 95 или 97. Энергии изомеров 95 и 97 очень близки, в условиях термодинамического контроля возможно образование обоих изомеров. Состав продуктов, выделяемых из реакционных смесей, по-видимому, определяется растворимостью. Например, при кипячении раствора соединения 95Ь в этаноле образуется малорастворимое соединение 97Ь, кристаллизация которого смещает равновесие. Неудачные попытки получить соединения 95 или 97 путем перегруппировки соединений 96, содержащих в качестве Я бензильную группу, объясняются отщеплением бензильного катиона и образованием соединения 98.

R = Me, R' ° Me: R ■ Ph, R' ■> Me: R = Me, R' = H: R = Ph, R' = H:

1 P

95

AG2" = 1.32 ккал/моль AG238 « 0 ккал/моль AG298 = 0 ккал/моль до2»8 т о ккал/моль

N-N

■ -96

AG29'= 4.21 ккал/моль AG29' - 4.35 ккал/моль AG*" = 2.54 ккал/моль AG298 « 4.15 ккал/моль

N-N 97

AG23i= 0 ккал/моль AG238 = 1.64 ккал/моль AG298 = 0.20 ккал/моль AGZBSb 1.86 ккал/моль

Рис. 5.2.5 - Относительные энергии Гиббса изомеров 95-97 [DFT B3LYP/6-311-H-G(2d,2p), водный

раствор, IEF РСМ]

В кинетически контролируемых условиях направленность циклизации енаминокетонов 93а-е определяется стерическим влиянием заместителя R в положении 1 триазольного цикла на энергию переходного состояния. При циклизации фенилзамещенных енаминокетонов 93а-с и образовании переходного состояния 95-TS-Ph, по-видимому, происходит

разворот фенильной группы почти перпендикулярно плоскости триазольного цикла, что приводит к уменьшению пространственного отталкивания между заместителем Я" и бензольным кольцом. По данным РСА, в аналогичной конформации бензольное кольцо находится в соединениях ЗЗй (рис. 4.1.2) и 95Г (рис. 5.2.3), что косвенно подтверждает наше предположение. Однако при циклизации алкилзамещенных енаминокетонов 93сЦ> с участием N2 подобное снижение стерических отталкиваний невозможно из-за пространственной сближенности Я" и протонов заместителя К при любой конформации. В результате реализуется альтернативное направление реакции с образованием соединений 96.

-гГ© --.

н

95.TS.Ph уменьшение отталкивания

Н+

Я" Ы'"

КЧАЛ-^.

X н

93а-д

Н = А1к Н*

н я"

II X 'У""!

95.TS.Alk дестабилизация

Таким образом, реакция 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикетонами в большей степени чувствительна к стерическим факторам, чем реакция с В-кетоэфирами.

5.3 Синтез 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и их производных с различной насыщенностью пиримидинового цикла

Частично гидрированные триазоло[1,5-я]пиримидины применялись нами как удобные объекты для изучения реакционной способности АТ и их производных, а также в качестве реагентов для синтеза новых поликонденсированных гетероциклов. Эти соединения обычно получают циклоконденсацией АТ с непредельными карбонильными соединениями или трехкомпонентной конденсацией АТ с альдегидами и метиленактивными карбонильными соединениями (С.М. Десенко, В.В. Липсон и соавторы). Нами разработаны однореактор-ные способы получения 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 31, 32 и хиназолина ЮОЬ (схема 5.3.1) на основе доступных соединений - 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (61Ь) и нитрата 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17а), которые целесообразно использовать взамен дорогостоящего 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17).

сДмЛ

к. >-N«2

61И

н

Щ®^—N4

ы^М мо-

Метод А

1. №ОН, ЕЮН

2. АсОН

кипячение

Метод В АсСЖа, ЕЮН

НЛ)

17

О

Ат^-Я _

ДМФА-ЕЮН, кипячение

ЮОЬ: 82% (А), 76% (В)

Н

31а-)

(5.3.1)

Р№НО

ДМФА-ЕЮН, кипячение

ДМФА-ЕЮН, кипячение

X

н

32: 72% (А)

Нами установлено, что в реакциях трехкомпонентной конденсации диаминотриазола 17 с альдегидами и метиленактивными карбонильными соединениями селективность существенно зависит от СН-кислотности метиленовой компоненты. Так, в отличие от селективной реакции с димедоном {рК„ - 5.07), аналогичная реакция с ацетоуксусным эфиром (рКа = 10.79) приводит к смеси ожидаемых соединений 29 с альдиминами 101. В препара-

тивном синтезе смесь соединений 29 и 101 обрабатывали гидразином для превращения побочных продуктов 101 в целевые соединения 29 (схема 5.3.2).

Д.,

H2N'

L 4>-NH2

1. NaOH, ЕЮН

2. AcOH

TVnh,

AcCH2COOEt + ArCHO ДМФА

Ar

N-NA^COOEt

H 29а,Ь

N2H4

101a,b

Ar

N.NA^COOEt

I

► AcOH H

29a: Ar= Ph (61%) 29b: Ar = 4-MeOCsH4 (51%)

(5.3.2)

Получить триазолопиримидины трехкомпонентной конденсацией соединения 17 с альдегидами и амидами ацетоуксусной кислоты не удалось, образовывались только 3,5-диарилиденамино-1,2,4-триазолы.

Эффективным методом синтеза 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов является окислительная ароматизация 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов бромом или АГ-бромсукцинимидом (МВБ) (С.М. Десенко и соавторы). Однако в процессе ароматизации аминопроизводных 31 окислению также подвергается аминогруппа с образованием трудноотделимых примесей азопроизводных. Из-за потерь при очистке выход продуктов 102 снижается до 25-30%. Нами разработан новый способ получения соединений 102, включающий ацетильную защиту аминогруппы на стадии окисления без выделения промежуточных соединений 31. Общий выход аминов 102а^ увеличен до 40-70% в расчете на диами-нотриазол 17.

Аг

TV-NHa H2N il

о

Ar^R

NBS, ЕЮН, AcONa или Br2, AcOH, AcONa

ДМФА

n-^n

31 H

AcgO

HN-^l

Ac N-^n

Ar

HN—{ 7

Ac N5^ 104a-g (84-95%)

1.НС1.ЕЮН

2. AcONa

Ar

н^-fj

102a-g (89-95%)

H

103a-g (52-90%)

a: Ar = Ph, R = Me b:Ar = 4-CIC6H4, R = Ph c:Ar=Ph, R = 4-CIC6H4 d: Ar = 4-MeC6H4, R = Ph e: Ar = 4-MeOC6H4, R = Ph f: Ar = Ph, R = 4-MeC6H4 g: Ar = R = 4-MeC6H4

Промышленное применение в качестве гербицидов имеют 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидины 106, которые обычно получают реакцией 5-амино-2-сульфониламино-1,2,4-триазолов 72 (раздел 4.5) с 1,3-дикарбонильными соединениями. Альтернативный путь - сульфонилирование аминотриазолопнримидинов 102 проблематичен вследствие низкой нуклеофильности аминогруппы. Нами разработан новый эффективный способ получения сульфонилпроизводных 106, основанный на сульфонилировании соединений 31, в которых нуклеофильность аминогруппы существенно выше, чем в аминах 102, с последующей ароматизацией сульфонилпроизводных 105.

R'SOoCI

N N R * :%o

NBS, EtOH, AcONa или Br2, AcOH, AcONa

o^-ex

>q n-^n-

31a-e

105a-e (60-89%)

106a-e (90-94%)

Вследствие электроноакцепторного влияния карбонильной группы не удалось провести ароматизацию продуктов сульфонилирования соединений 29а и 32. Сульфонилпроиз-водные соединения 29а подвергались бромированию по метальной группе, а сульфо-нилпроизводные соединения 32 давали сложную смесь продуктов.

Тетрагидротриазолопирймидины 28а-е и октагидротриазолохиназолины 30а-с1 получены гидрированием соответствующих 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 31а-е и 4,5,6,7,8,9-гексагидро[1,2,4]триазоло[5,1-6]хиназолинов 100а-<1 борогидридом натрия в этаноле или изопропаноле. Гидрирование протекает стереоселективно с образованием лишь одной пары энантиомеров, имеющих <<мс-структуру.

—Г I ^ 28а: Аг = РЬ, Я = Мв (91%) 30а: К = Н (85%)

N у -У ] 28с: Аг = РЬ, Н = 4-Ме-С6Н4 (77%) 30с. „ = Рн '

N^N-4 А1КОН 28,1: Аг- РМ, Я = 4-С|-С6Н., (71%) \^ч..30(1: I* = морфолин-

Й 1 Н 28«: Аг = 4-МвО-С6Н<, Я = РП (71%) м N ^ 4-ипгар/

31а-а, 100а-<1 28а-е 30ач1 бонил (34%)

Следует отметить, что этот метод синтеза был развит в работах С.М. Десенко, В.В. Липсон, В.А. Чебанова и соавторов. Мы применили его для получения новых соединений.

Данным методом не удалось осуществить гидрирование соединений 29 и 32, имеющих карбонильную группу в положении 6 триазолопиримидинового фрагмента. Таким образом, эти соединения имеют повышенную устойчивость как к окислению, так и гидрированию.

5.4 Реакции частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами. Новые подходы к синтезу поликоиденсированных

гетероциклов

В предыдущих разделах мы показали, что частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидины в реакциях со многими элекгрофилами ведут себя аналогично С-амино-1,2,4-триазолам и являются полидентными Д^-нуклеофилами. С целью разработки новых подходов к синтезу поликоиденсированных гетероциклов нами исследованы реакции этих соединений с биэлектрофильными реагентами.

Ацилированием соединений 28а,е хлорангидридами хлоруксусной, 3-хлорпропановой и 4-хлорбутановой кислот получены амиды 107с-Г Провести циклизацию хлорацетил- и хлорбутирилпроизводных 107с (п = 1) и 107е (п = 3) не удалось даже при попытках катализировать реакцию ионами I". Однако при нагревании хлорпропионилпроизводных 107(1,Г (п = 2) при 80-90 °С в ДМФА происходит селективная циклизация с образованием хлоридов 8-оксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3-а]дипиримидин-5-ония 108а,с. Более эффективно получать соединения 108а-с и 109 в однореакгорном процессе, при нагревании исходных аминов 28а,Ь,е и ЗОЪ с 3-хлорпропаноилхлоридом в присутствии пиридина.

_о ш

месач+Ру, о-5 °с

Аг

»V№

ДМФА, 80-90 °С (1ч)

Н

Метод А

а

ДМФА Ру, 0-5 °С (15 мин), 80-90 °С (1ч)

107с: Аг = 4-МеОС6Н4, = РИ л=1 (79%) 107(1: Аг = 4-МеОС6Н4, И = п=2 (76%) 107«: Аг = 4-МеОСеН4, К = Р1> п=3 (83%) 107»: Аг = РИ, N = Ме, п = 2 (81%)

Метод В

0 С1

нм-^®!

Н

108а: Аг = РН, Я = (75% А 65% В)

108Ь:Аг = Я = РЬ(77%В)

108с: Аг = 4-МеОС6Н4, К = РИ (59% А, 50% В)

3 109 (57% В)

Аналогичная реакция циклизации соединений 110a-g, синтезированных ацилирова-нием аминов 29а, 31a-f, 32, 100b, протекала селективно лишь для соединений 110e-g, приводя к соединениям llle-g. Соединения 110a-d, склонные к ароматизации, при нагревании в течение 3 мин давали соединения llla-d с низким выходом. При увеличении продолжительности синтеза до 8 ч соединения 110b-d в результате циклизации и окислительной ароматизации превращались в соединения 112b-d и триазолопиримидинон ИЗ. Соединение 113, по-видимому, образуется в результате гидролиза дигидропроизводных 111 в ДМФА, так как соединения 112b-d устойчивы к длительному нагреванию в водном ДМФА, а соединение lllb при нагревании в ДМФА дает смесь 112Ь и 113.

^ат

H-^N^R* 29а, 31a-f, зг^юоь

сксндеооа

MeCN, Ру

HZ?

R1 R2

дмфа, 80 °с

I

0=( n-^N^, > Н

CI—' 110е-д

r4

110a: R1 = Ph. R2 « R3 = Н, R4 = Me (75%)

110b: R1 = R4 = Ph. R2 = R3 = H, (70%)

110c: R1 = 4-MaOC6H4. RJ = R3 = H, R4 = Ph (67%)

110d: R< = R4 = 4-CICeH4, R2 = R3 = H (69%)

110e: R' = Ph, R2 = H, R3 = COOEt, R4 = Me (69%)

110f: R'+R2 С (CH2k R3+R4 = (CH2)4 (88%)

110a: R1 * Ph. R2 = H, R3+R4 » COCH2C(Me)2CH2 (85%)

© CI

3 ma (77%)

3

CI—'

HN-< T

< N^M

дмфа, 80 ° Змин

H

lioa-d

ДМФА 80 °C, 8 ч

H

111a:Ar = Ph, R*Me(25%) 111b:Ar = R = Ph(28%) 11 le: Ar = 4-MeOC6H4, R « Ph (23%) 111d: Ar = R = 4-CICgH4 (33%) ¿,N i

hn4 Ü! ^

+ HN4T

nh2

113 (17-30%)

Метод A 112b: Ar = R-Ph (40% А)

112c: Ar = 4-MeOC6H4, R = Ph (32% A, 40% B) 112d: Ar = R = 4-CICeH4 (40%, A)

Интересно поведение полученных три- и тетрациклических солей в присутствии оснований. При действии КОН в этаноле соединения 108а-с, 109 и 112b-d отщепляют протон от амидной группы и образуют мезоионные соединения 114а-с, 115 и 116b-d, тогда как соединения lllenlllg отщепляют протон от атома азота дигидропиримидинового фрагмента с образованием соединений 117e,g. Соли lllb-d при действии КОН не только отщепляют протон, но и быстро ароматизуются с образованием мезоионных соединений 116b-d с умеренным выходом.

Аг

,N N'

R1 R2 N^N^R'

o=<

r3

114a: R1 = Ph, R2 = R3 = H, R4 = Me (83%) 116b: Ar = Ar" = Ph, R = Me (81% A,

114b: R' = R4 = Ph, R2 = R3 = H, (89%) 114c: R1 = 4-MeOCsH4, R2 = R3 = H, R4 = Ph (86%) 115: R1+R2 = 4CH2)s-, R3+R4 = -(CH2)4- (80%)

60% B)

116c: Ar = 4-MeOC6H4, Ar" = Ph (77% A, 49% B)

116d: Ar = Ar" = 4-CIC6H4 (79% A, 37% B)

3<_vN

117e: R1 = Ph, R2 = H, R3 = COOEt,

R4 = Me (79%)

117g: R1 = Ph, R2 = H,

R3+R4 = CO-CH2-C(CH3)2-CH2- (90%)

Мезоионная структура соединений 114а-с, 115 в растворе доказана путем сравнения рКа (рис. 5.4.1) соединений 114с, 53, 50с, и рК„ соединений 118,119 (закрепленные формы второго таутомера). Основность соединений 114с, 53 и 50с (присоединение протона к ионизированной амидной группе) в 50-80 раз меньше, чем соединений 118 и 119 (присоединение протона к иминогруппе). О том, что в соединениях 114 ионизирована амидная группа, также свидетельствует легкость алкилирования соединения 114с по атому N7 в нейтральной среде с образованием соединения 118 (строение доказано спектром НМВС).

Ar Ar p(l Ar Ar

.. ifeA .. ib'Ph

РЬ

1 1 ^ЧТЛ нМ1Л

Ч—' . " Х Ч „Н 4 V. 50с ^ 118 \ 119

114с Р1153 РЬоис РИ

рКа = 7.31+0.03 рК„ = 7.90±0.02 рКа = 7.51±0.04 рКа = 9.01+0.06 рКа = 9.79+0.05

Аг = 4-МеОС6Н4

Рис. 5.4.1 - рКа соединений 114с, 53,50с, 118,119, полученные титрованием соляной кислотой в

80%-ном водном этаноле

е Аг Тетрагидротриазолопи-

Аг а V) Д? римидины 120а,Ь, не содер-

X ДМФА + Ру 1«. I жащие аминогруппу в поло-

* Л X. * 60-90 °С * нмвсС IV У 6 № жении 2, легко вступают в

М ЭД реакцию с 3-

120а: Аг = РЬ 121а- Аг = РЬ (58%) хлорпропаноилхлоридом в

120Ь: Аг = 4-С1С6Н4 121Ь: Аг = 4-С1С6Н4 (57%) присутствии зквимольного

количества пиридина и образуют производные новой гетероциклической системы - 1,2а,5а,8а-тетраазааценафтилена 121а,Ь.

Соединения 28а, Ь,е при взаимодействии с ацетилацетоном образуют 2-енаминокетоны 122а-с, которые в присутствии хлорной кислоты превращаются в легко кристаллизующиеся перхлораты 1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-я:4,3-

я']дипиримидин-5-ония 123а-с (метод А). Более эффективен однореакторный синтез соединений 123, без выделения енаминокетонов 122 (Метод В).

_92а, НС104, МеСМ 80°С_

I Метод В I

Аг о О Аг Аг 123а: К = Ме, Аг = РИ

к, 1 Л^4 п ы X 4м (А-65%, В-58%)

28а,Ь,в 122а: Я = Ме, Аг - РИ (30%) ^ ТтЫЪ^МЛ

122Ь: (Ч = Аг - РИ (45%) «За-с (А-73/., В-59 А)

122с: И = Р11, Аг = 4-МеОС6Н4 (31%)

При нагревании соединений 28а,е с галегенкетонами в ацетонитриле получены продукты кватернизации 124а-с. Реакция протекает селективно, аналогично реакции алкилирования 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов другими <окесткими» алкилирующими агентами, например иодацетамидом (см. раздел 4.1). Строение соединений 124 доказано спектральными методами, включая спектр НМВС соединения 124а, в котором наблюдаются корреляционные пики между сигналами СНг-протонов фенацильной группы (5.54 м.д) и атомами С2 (149.96 м.д) и СЗа (146.52 м.д). При нагревании солей 124а-с в спиртовом растворе щелочи происходит циклизация с образованием 5,6,7,8-

тетрагидроимидазо[2', ¡':3,4][1,2,4]гриазоло[1,5-д]пиримидинов 125а-с, которым приписано мезоионное строение. В пользу мезоионной структуры говорит сильнопольный сигнал NH (8.2-8.6 м.д. в ДМСО), который очень близок к сигналу NH в солях 123 и 124 (8.7-9.1 м.д.). В случае преобладания других таутомеров сигнал NH должен был бы наблюдаться в существенно более слабом поле (10-13 м.д.). Кроме того, в спектре 'H-15N НМВС соединения 125Ь наблюдается кросс-пик взаимодействия N5-H через одну связь, а также кросс-пик спин-спинового взаимодействия через три связи между N5 и протонами метильной группы. Мезоионная структура соединений 125 также согласуется с результатами квантовохи-мических расчетов энергий возможных таутомерных форм [DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), вода, приближение IEF РСМ], которые представлены в диссертации.

Ar

AfCOCHjBr

н

23a,в

e

Br

Ar

#

. J и UM

OH'. EtOH -78°C

да®!

H HMBC

Ar1

124a: R = Me, Ar = Ar- = Ph (57%)

124b: R = Me, Ar = Ph,

Ar' = 4-CIC6H4(65%)

124c: R = Ph, Ar = 4-MeOC6H4,

Ar, = 4-MeC6H4(52%)

125a: R = Me, Ar = Ar* = Ph (51 %)

125b: R = Me, Ar = Ph,

Ar* = 4-CIC6H„ (63%)

125c: R = Ph, Ar = 4-MeOC6H4,

Ar1 = 4-MeC6H4 (39%)

Строение поликонденсированных гетероциклов 108, 109, 111, 112, 114-117, 123, 125 подтверждено спектрами ЯМР 'Н, 13С, НМВС и HSQC, масс-спектрами, элементным анализом, а также РСА соединений 108а, 116с и 117е (рис. 5.4.2).

а) Ь) с)

Рис. 5.4.2 Строение молекул соединений 108а (а), 116с (Ь) и 117е (с) по данным РСА

Таким образом, нами разработаны новые селективные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов на основе реакций частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов (как Аг,Д''-1,3-бинуклеофилов) с биэлектрофильными реагентами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые экспериментальным путем определены количественные термодинамические и кинетические параметры первой стадии одного из важнейших методов синтеза С-амино-1,2,4-триазолов - реакции образования гуанилгидразидов карбоновых кислот из аминогуанидина и карбоновых кислот в кислых водных растворах. Показано, что механизм этой реакции в значительной мере аналогичен механизму кислотно-катализируемой реакции карбоновых кислот с аминами, однако в качестве нуклеофила выступает монопро-тонированная форма аминогуанидина, а не свободное основание.

2. Проведено комплексное исследование строения, кислотно-основных свойств, таутомерии и кинетических закономерностей реакции циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот в С-амино-1,2,4-триазолы. В результате впервые установлено, что в полярных

растворителях и кристаллическом состоянии гуанилгидразиды находятся в цвиттерионной таутомерной форме. Циклизация свободных форм гуанилгидразидов протекает со значительно более высокой скоростью, чем циклизация протонированных гуанилгидразидов. Гуанилгидразиды алифатических карбоновых кислот целесообразно получать в форме солей, поскольку свободные основания, в отличие от гуанилгидразидов ароматических и ге-тероароматических кислот, неустойчивы и легко циклизуются в С-амино-1,2,4-триазолы.

3. Разработаны новые однореакторные способы получения З-замещенных-5-амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов из гидрокарбоната аминогуанидина, карбоновых кислот и концентрированной соляной кислоты. Особенностью этих способов является проведение стадии синтеза гуанилгидразидов в условиях кислотного катализа (рН < 1). С учетом термодинамических и кинетических закономерностей реакции и физико-химических свойств карбоновых кислот (температуры кипения, растворимости, склонности к декар-боксилированию) подобраны оптимальные условия синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

4. Найдены новые методы селективного синтеза гуанилгидразида янтарной кислоты и 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина реакцией гидрохлорида аминогуанидина с ангидридом янтарной кислоты. Обнаружена новая перегруппировка - превращение 2-(2,5-диоксопиррояидин-1-ил)гуанидина под действием нуклеофилов в производные 5-амино-1,2,4-триазол-З-илпропановой кислоты, установлено, что она протекает по ANR.ORG механизму. На основе этой реакции разработаны новые селективные методы синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-З-илпропановой кислоты и ее амидов.

5. С помощью квантовохимических расчетов и экспериментальных исследований показано, что большое влияние на реакционную способность С-амино-1,2,4-триазолов оказывает положение эндоциклического заместителя И. Например, в 3-амино-1-Я-1,2,4-триазолах нуклеофильность аминогруппы и атома N2 триазольного цикла существенно выше, чем в 5-амино-1-11-1,2,4-триазолах. Поэтому введение заместителя Я в определенное положение триазольного цикла целесообразно использовать для управления региоселек-тивностью реакций аминотриазолов с электрофилами. При депротонировании аминогруппы реакции аминотриазолов с электрофилами направляются по депротонированной аминогруппе независимо от положения заместителя Я.

6. Ацильная группа может использоваться не только в качестве защитной, но и в качестве активирующей группы в реакциях С-амино-1,2,4-триазолов с алкилирующими электрофилами для селективного синтеза алкиламино-1,2,4-триазолов. С использованием защитной либо активирующей ацетильной группы разработаны новые селективные методы синтеза 5-амино-3-арилсульфониламино-1,2,4-триазолов, 1-замещенных алкиламино-1,2,4-триазолов, 1,4-дизамещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, алкилпроизводных 2-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидина.

7. Разработаны новые способы получения практически важных 1-ацил-, 1-арилсульфонил-3,5-диамино-1,2,4-триазолов и 3,5-динитро-1,2,4-триазола последовательным взаимодействием 7^-цианогуанидина с гидразином и элекгрофильными реагентами без выделения из реакционных смесей промежуточно образующегося 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Исключение сложной и трудоемкой стадии выделения 3,5-диамино-1,2,4-триазола позволяет существенно снизить расход органических растворителей, энергозатраты и общую продолжительность синтеза, а также повысить его экологичность.

8. В результате комплексного исследования реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями разработаны препаративные методы синтеза триазолилзамещенных енаминоэфиров и енаминокетонов, а также 1,2,4-триазолопиримидинов с различным аннелированием триазольного и пиримидинового циклов. Циклизация (5-амино-1-К-1,2,4-триазол-3-ил)замещенных енаминоэфиров протекает селективно с образованием мезоионных 3-амино-2-Л-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-

онов, стабилизированных внутримолекулярной водородной связью, тогда как направленность циклизации аналогичных енаминокетонов зависит от стерического влияния заместителя R. В качестве эффективного реагента для циклизации триазолилзамещенных енаминокетонов в хлориды 1,2,4-триазолопиримидиния впервые предложено использовать три-метилсилилхлорид.

9. Найдены новые перегруппировки в ряду азолопиримидинов: превращение 3-амино-2-Я-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов в 3-амино-1-11-1,2,4-триазоло[4,3-а]пирими-дин-5-оны и превращение солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов. Также обнаружена перегруппировка солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов по Димроту с редким примером отщепления N-бензильной группы в мягких условиях. Необычная направленность этих превращений объяснена на основе квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых экспериментальных данных о строении замещенных триазолопиримидинов.

10. Разработаны новые способы получения конденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент 2-амико-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, с помощью реакций 3,5-диамино-1,2,4-триазола с непредельными ароматическими кетонами или трехкомпо-нентной конденсации с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами. Селективность трехкомпонентной конденсации 3,5-диамино-1,2,4-триазола во многом определяется СН-кислотностью гиетиленовой компоненты. На основе реакций гидрирования и окислительной ароматизации дигидропиримидинового фрагмента предложены новые способы получения 2-аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро- и ароматических 2-амино-и 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[ 1,5-я]пиримидинов.

И. Показано, что частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины являются перспективными реагентами для функционализации и синтеза поликонденсиро-ванных гетероциклов. Реакции этих соединений с электрофилами в зависимости от условий протекают с участием аминогруппы, атомов N3 и N4. Разработаны новые методы синтеза замещенных триазолопиримидинов, а также частично гидрированных пиримидо[4,3-а] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов, пиримидо[2', 1': 3,4] [ 1,2,4]триазоло[5,1 -6]хиназоли-нов, 1,2а,5а,8а-тетраазааценафтиленов и имидазо[2',Г:3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пири-мидинов, в том числе новых представителей мезоионных гетероциклов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статья в журналах ВАК

1. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Образование 3,5-диамино-1,2,4-триазола и 3,5,7-триамино-1,2,4-триазоло[4,3-а]-1,3,5-триазина в расплавах дициандиамида и солей гидразина // ЖПХ. 1999. Т. 72. № 10. С. 1685-1688.

2. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А., Ракитов Е.А. Выделение 3,5-диамино-1,2,4-триазола из растворов в виде его ониевых нитрата и сульфата // ЖПХ. 1999. Т. 72. №10. С. 1688-1691.

3. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Ильин В.Б., Таранушич В.А. Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола //ЖПХ. 2000. Т. 73. № 5. С. 791-793.

4. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Спектрофотометрический анализ смесей 3,5-диамино-1,2,4-триазола, дициандиамида и гуанилмочевины // ЖПХ. 2000. Т. 73. № 5. С. 857-858.

5. Чернышев В.М., Гайдукова Г.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонилпроизвоизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2005. Т. 78, №. 5. С. 790-795.

6. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Блинов В.В. Ацил- и сульфо-нилпроизводные 3,5-диамино-1-R-1,2,4-триазолов IIХГС. 2005. № 9. С. 1342-1350.

7. Чернышев В.М., Косов А.Е., Гладков Е.С., Шишкина C.B., Таранушич В.А., Десенко С.М., Шишкин О.В. Реакция тиосемикарбазида с N-цианогуанидином: синтез 3,5-диамино-1-тиокарбамоил- и 3,5-диамино-1-тиазол-2-ил-1,2,4-триазолов // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 2. С. 329-334.

8. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Астахов A.B., Соколов А.Н., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2006. Т. 79, № 4. С. 632-638.

9. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Таранушич В.А. Синтез эфиров и амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой и 3-илуксусной кислот II ЖПХ. 2006. Т. 79, № 5. с. 792-795.

10. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Усовершенствованный синтез 2-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидинов И ЖПХ. 2006. Т. 79, № 7. с. 1144-1147.

11. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Старикова З.А. Молекулярная и кристаллическая структура 5-амино-3(Лг-л-метилбензоил-Аг-«-толуолсульфонил)амино-1 -фенил-1,2,4-триазола II ХГС. 2007. № 6. С. 917-921.

12. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Новый подход к синтезу 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов И ЖПХ. 2007. Т. 80, № 10. С. 16621665.

13. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Хорошкин Д.А., Таранушич В.А. 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины: синтез и реакции с электрофильными реагентами II ЖОрХ. 2008. Т. 44. № 5. С. 724-731.

14. Chernyshev V.M., Khoroshkin D.A., Sokolov A.N., Gladkov E.S., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Desenko S.M., Taranushich V.A. Synthesis, structure and some reactions of 4a'>5',6',7',8',8a'-hexahydro-4'#-spiro[cyclohexane-1,9'-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -6]-quinazolines] II J. Heterocycl. Chem. 2008. V. 45. N. 5. P. 1419-1427.

15. Чернышева A.B., Чернышев B.M., Короленко П.В., Таранушич В.А. Термодинамические и кинетические аспекты реакции аминогуанидина с малоновой кислотой в кислых водных растворах // ЖПХ. 2008. Т. 81. № 10. С. 1690-1695.

16. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Таранушич В.А. Оптимизация синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислоты и бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана Н ЖПХ. 2009. Т. 82. № 2. С. 282-287.

17. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Блинов В.В., Таранушич В.А., Старикова З.А. Аки-лирование ацил- и сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1-фенил-1,2,4-триазола // ХГС. 2009. № 4. С. 557-567.

18. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Starikova Z.A. Reaction of 1-substituted 3,5-diamino-1,2,4-triazoles with ß-keto esters: synthesis and new rearrangement of mesoionic 3-amino-2#-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-ones II Tetrahedron. 2010. V. 66. N. 18. P. 3301-3313.

19. Чернышев B.M., Чернышева A.B. Рециклизация 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина под действием алифатических аминов - новый метод синтеза амидов 3-(5-амино-\Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты И ХГС. 2010. N. 5. С. 782-784.

20. Chernyshev V.M., Chernysheva A.V., Tarasova E.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. 2-(4-Chlorobenzoyl)-l-(diaminomethylene)hidrazinium chloride monohydrate И Acta Cryst. 2010. V. E66.N. 5. P. ol 152-01153.

21. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. 3,5-Diamino-l-phenyl-1,2,4-triazolium bromide II Acta Cryst. 2010. V. E66. N. 7. P. ol644-ol645.

22. Астахов A.B., Чернышев В.М. Синтез мезоионных 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов и замещенных формамидинов на основе 2-(5-амино-1Л-Ш-1,2,4-триазол-3-ил)аминометиленмалонатов // ХГС. 2010. №9. С. 1416-1418.

23. Chernyshev V.M., Chemysheva A.V., Starikova Z.A. Rearrangement of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)guanidine: an efficient synthesis and structure of 3-(5-amino-l//-1,2,4-triazoI-3-yl)propanoic acid and derivatives // Heterocycles. 2010. V. 81. N. 10. P. 2291-2311.

24. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. jV3-[(£)-Morpholin-4-ylmethylidene]-1 -phenyl-1H-1,2,4-triazo!e-3,5-diamme monohydrate //Acta Cryst. 2010. V. E66. N. 12. P. o3247-o3248.

25. Чернышев B.M., Козленко Г.В., Таранушич B.A. Региоселективный однореакторный синтез арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2011. Т. 84. № 2. С. 234-239.

26. Chernyshev V.M., Tarasova E.V., Chemysheva A.V., Rybakov V.B. 4-(5-Amino-1#-1,2,4-triazol-3-yl)pyridmium chloride monohydrate // Acta Cryst. 2011. V. E67. N. 2. P. o466-0467.

27. Соколов A.H., Мищенко M.C., Гладков E.C., Чернышев В.М. Новый подход к синтезу частично гидрированных 1,2а,5а,8а-тетраазааценафтиленов и 1,4а,5,9,8а-пентаазафлуоренов И ХГС. 2011. № 2. С. 308-310.

28. Chernyshev V.M., Mazharova A.G., Rybakov V.B. 4-Benzyl-3-[(l-oxidoethylidene)amino]-l-phcnyl-4,5-dihydro-W-l,2,4-triazol-5-iminium И Acta Cryst. 2011. V. E67. N. 4. P. o870-o871.

29. Тарасова E.B., Чернышев B.M., Чернышева A.B., Абагян P.C. Термодинамические и кинетические аспекты однореакторного синтеза гидрохлорида 5-амино-3-метил-1,2,4-триазола из аминогуанидина и уксусной кислоты /I ЖПХ. 2011. Т. 84. № 3. С. 408-414.

30. Чернышев В.М., Тарасова Е.В., Чернышева A.B., Таранушич В.А. Синтез 3-пиридилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов из аминогуанидина и пиридинкарбоновых кислот И ЖПХ. 2011. Т. 84. № 11. С. 1804-1810.

Патенты

31. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения Ьацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2148579 РФ, МКИ С 07 D 249/14. Заявл. 5.05.1998; опубл. 10.05.2000, Бюл. № 13.

32. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения нитрата 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2152389 РФ, МКИ С 07 D 249/14. Заявл. 8.12.1998; опубл.

10.07.2000, Бюл. № 19.

33. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения солей 3,5-динитро-J ,2,4-триазола. Пат. 2174120 РФ, МКИ С 07 D 249/14. Заявл. 07.03.2000; опубл.

27.09.2001, Бюл. №27.

34. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Ракитов В.А. Способ получения эфиров 5-амино-1,2,4-триазол-З-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Пат. 2269521 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 13.07.2004; опубл. 10.02.2006, Бюл. №4.

35. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Блинов В.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения 5-амино-3-[М-ацил-]У-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[ЛГ-сульфонил-Л''-алкиламино]-1 -фенил-1,2,4-триазолов. Пат. 2270195 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 21.06.2004; опубл. 20.02.2006, Бюл. №5.

36. Чернышев В.М., Гайдукова Г.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И. Способ получения сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2277532 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 15.02.2005; опубл. 10.06.2006, Бюл. № 16.

37. Чернышев В.М., Блинов В.В., Таранушич В.А., Ракитов В.А., Косов А.Е. Способ получения б-амино-З-ЛГ-й.1 -амино-1-R-1,2,4-триазолов. Пат. 2290398 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 15.02.2005; опубл. 27.12.2006, Бюл. № 36.

38. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А. Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-З-илкарбоновых кислот. Пат. 2292339 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 23.05.2005; опубл. 27.01.2007, Бюл. № 3.

39. Чернышев В.М., Астахов А.В., Гайдукова Г.В., Ракитов В.А., Земляков Н.Д. Способ получения К-метилпроизводных-3,5-диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2292340 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 23.05.2005, опубл. 27.01.2007, Бюл. № 3.

40. Косов А.Е., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Способ получения 2-(3',5'-диамино-1',2',4'-триазол-1'-ил)-4-К1-5-Кг-1,3-тиазолов. Пат. 2298553 РФ, МПК С 07 D 417/04. Заявл. 18.11.2005; опубл. 10.05.2007, Бюл. № 13.

41. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И. Способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Пат. 2313522 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 06.06.2006; опубл. 27.12.2007, Бюл. № 36.

42. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Способ получения 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидинов. Пат. 2325390 РФ, МПК C07D 487/04. Заявл. 29.01.2007; опубл. 27.05.2008, Бюл. № 15.

43. Тарасова Е.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов. Пат. 2412180 РФ, МПК C07D 401/04. Заявл. 29.07.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5.

Тезисы докладов конференций и статьи в сборниках

44. Чернышев В.М., Астахов А.В., Ракитов В.А., Земляков Н.Д. Влияние заместителей в триазольном цикле на направленность реакции ацилирования 3-Я-5-алкиламино-1,2,4-триазолов (Тез. докл.) // VII международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Ростов-на-Дону, 6-9 сент. 2004 г. - Ростов-на-Дону, 2004. С. 152-153.

45. Козленко Г.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Особенности ацилирования 3,5-диамино-1,2,4-триазола в неводных средах. Новый метод синтеза 5-амино-З-арилсульфамидо-1,2,4-триазолов (Тез. докл.) И Advanced Science in Organic Chemistry : abstracts of International Symposium, Sudak, Crimea, Yune 26-30, 2006 / ChemBridge Corporation. - Sudak, 2006. C-070.

46. Чернышев B.M., Хорошкин Д.А., Гладков E.C., Шишкина C.B., Десенко С.М., Шишкин О.В. 9,9-Пентаметилен-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1,2,4-триазоло[5,1-6]хиназолины (Тез. докл.) // Advanced Science in Organic Chemistry : abstracts of International Symposium, Sudak, Crimea, Yune 26-30, 2006 / ChemBridge Corporation. - Sudak, 2006. C-185.

47. Чернышев B.M., Ракитов В.А,, Соколов А.Н., Астахов А.В., Чернышева А.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Проблемы и перспективы развития химии и технологии аминопро-изводных 1,2,4-триазола // Научно-педагогические школы ЮРГТУ (НПИ) : История. Достижения. Вклад в отечественную науку : сб. науч. ст. / Юж.-Рос. гос. техн. ун-т (НПИ). -Новочеркасск : ЮРГТУ (НПИ), 2007. Т. 1. С. 512-522.

48. Соколов А.Н., Чернышев В.М, Хорошкин Д.А., Легонькова М.В., Гладков Е.С., Таранушич В.А. Синтез и особенности строения поликонденсированных гетероциклических систем, содержащих частично гидрированный 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидиновый фрагмент (Тез. докл.) // IX Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) : материалы семинара, г. Ростов-на-Дону, 15-20 сент. 2008 г. / Юж. федер. ун-т. - Ростов н/Д., 2008. С. 31.

49. Астахов A.B., Чернышев В.М., Тарасова Е.В., Таранушич В.А. Особенности строения продуктов реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с бета-кетоэфирами (Тез. докл.) // IX Междунар. семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) : материалы семинара, г. Ростов-на-Дону, 15-20 сент. 2008 г. / Юж. федер. ун-т. -Ростов н/Д„ 2008. С.32.

50. Чернышева A.B., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Кинетические и термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами в водных растворах (Тез. докл.) // Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения): III регион, конф. молодых ученых, г. Иваново, 18-21 ноября 2008 г. / Департамент образования Иванов, обл. - [Иваново, 2008]. С. 66-67.

51. Чернышев В.М., Астахов A.B., Зубатюк Р.И., Шишкин О.В., Таранушич В.А. Особенности реакций 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с электрофильными реагентами (Тез. докл.) // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-8 мая. 2009 г. С. 185-186.

52. Астахов A.B., Чернышев В.М. Синтез и новая перегруппировка 3-амино-2-К-2Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов (Тез. докл.) И Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-8 мая. 2009 г. С. 195-196.

53. Чернышев В.М., Чернышева A.B., Старикова З.А., Таранушич В.А. Синтез и свойства 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот (Тез. докл.) // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-8 мая. 2009 г. С. 221-222.

54. Чернышева A.B., Тарасова Е.В., Астахов A.B., Чернышев В.М. Особенности строения и реакционная способность 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот (Тез. докл.) // Актуальные проблемы органической химии: Сборник матер. Всеросс. конф., г. Казань, 6-8 октября 2010 г. С. 132-133.

55. Тарасова Е.В., Чернышева A.B., Коненко Е.В., Чернышев В.М. Синтез, строение и таутомерия 3-пиридилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их солей (Тез. докл.) // Вторая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений". Железноводск, 25-30 апреля 2011 г. С. 234.

56. Астахов A.B., Чернышев В.М. Синтез и перегруппировки солей амино-1,2,4-триазолопиримидиния (Тез. докл.) // Вторая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений". Железноводск, 25-30 апреля 2011 г. С. 77.

57. Мажарова А.Г., Чернышев В.М. Синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола (Тез. докл.) // Материалы 60-й научной конференции профессорско-преподавательского состава, научных работников, аспирантов и студентов «Результаты исследований - 2011», - Новочеркасск: ЮРГТУ(НПИ), 2011. С. 195-196.

V!

Чернышев Виктор Михайлович

С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ И КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ИХ ОСНОВЕ: СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ

Автореферат

Подписано в печать: 10.02.2012. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 2,0. Уч.-изд. л. 2,5. Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 150 экз. Заказ №011-0212. Отпечатано в Издательстве «НОК» 346428, г. Новочеркасск, ул. Просвещения, 155 а

ВВЕДЕНИЕ.1.

1 ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1 ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ОБЗОРА.

1.2 Особенности строения С-амино-1,2,4-ттиазолов.

1.3 Кислотно-основные свойства С-амино-1,2,4-триазолов и строение солей.

1.4 Спектральные характеристики С-амино- 1 ,2,4-триазолов.

1.5 Реакции С-амино-1,2,4-триазолов.

1.6 Методы получения С-амино-1,2,4-триазолов.

1.6.1 3(5)-Амино-1,2,4-триазол (10) и 3-замещенные 5-амино-1,2,4-триазолы.

1.6.2 1-Замещенные и 1,3-дизамещенные 5-амино-1,2,4-триазолы.

1.6.3 1-Замещенные и 1,5-дизамещенные З-амино-1,2,4-триазолы.

1.6.4 4-Замещенные и 4,5-дизамещенные З-амино-1,2,4-триазолы.

1.6.5 Аминозамещенные 1,2,4-триазолы.

1.6.6 Диамипо- и триамино-1,2,4-триазолы.

1.7 Области применения С-амино- 1 ,2,4-триазолов и их производных.

1.7.1 Средства защиты растений.

1.7.2 Медицинское применение.

1.7.3 Красители и фотоматериалы.

1.7.4 Ингибиторы коррозии.

1.7.5 Полимеры.

1.7.6 Высокоэнергетические вещества и газогенерирующие составы.

2. СИНТЕЗ С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ.

2.1 Выбор путей оптимизации синтеза 3-замещенных 5-амино- 1 ,2,4-триазолов.

2.2 Строение и основность гуанилгидразидов карбоновых кислот.

2.3 Термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с карбоновыми кислотами.

2.4 Кинетические закономерности и механизм реакции образования гуанилгидразидов карбоновых кислот в водных растворах.

2.5 Кинетика реакций циклизации гуанилгидразидов в С-амино-1,2,4-триазолы.

2.6 Синтез гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот и их производных.

2.7 Синтез 3-замещенных 5-амино- 1 ,2,4-триазолов • на основе реакции аминогуанидина с карбоновыми кислотами и их производными.

2.7.1 Однореакторный синтез 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов при термической циклизации гуанилгидразидов.

2.7.2 Совместный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (310) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-З-илметана (311).

2.7.3 Селективный синтез 3-(5-амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (312) и ее амидов.

2.7.4 Синтез эфиров и амидов на основе 5-амино- 1Н-1,2,4-триазол-З-илалканкарбоновых кислот.

2.8 Синтез 1-11-3,5-диамино-1,2,4-триазолов на основе ÍV-цианогуанидина и производных гидразина.

3. ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМ РЕАГЕНТАМ.

3.1 Строение и таутомерия 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

3,1.1. Таутомерия 3-алкил- и 3-арил-5-амино-1,2,4-триазолов.

3.1.2 Строение, таутомерия и кислотно-основные свойства 5-амино-1,2,4-триазол-З-илалканкарбоновых кислот и их производных.

3.1.3 Строение, таутомерия, кислотно-основные свойства З-пиридилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

3.1.4 Строение солей 1-замещенных-3,5-диамино-1,2,4-триазолов.

3.1.5 Анализ влияния структуры и полярности среды на положение таутомерного равновесия 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

3.2 Квантовохимический прогноз реакционной способности С-амино-1,2,4триазолов по отношению к электрофильным реагентам.

3.3. Кинетика реакций конденсации 1-замещенных 3-амино- и 5-амино- 1 ,2,4-триазолов с бенз альдегидом.

4 РЕАКЦИИ С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И ИХ АННЕЛИРОВАННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ С ЭЛЕКТРОФИЛАМИ. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ.

4.1 АЛКИЛИРОВАНИЕ С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И ИХ АННЕЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ.

4.2 Селективный синтез алкилпроизводных алкилированием ациламино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-ациламино-1,2,4-триазоло[1,5-л]пиримидинов.

4.3 Реакции ацилирования и сульфонилирования С-амино-1,2,4-триазолов и их аннелированных производных.

4.4 Селективный однореакторный синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонил-3,5-диамино

1 ,2,4-триазолов на основе А^-цианогуанидина и гидразина.

4.5 Селективный однореакторный синтез 5-амино-З-арилсульфониламино- 1 ,2,4-триазолов.

4.6 Однореакторный региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола гидрированием оснований Шиффа.

4.7 Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола и 5-амино-3-нитро-1,2,4-триазола.

5 РЕАКЦИИ С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ С БИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ. СИНТЕЗ АННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ.

5.1 Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с в-кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом.

5.2 Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикетонами и 1,1,3,3-тетраметоксипропаном.

5.3 Синтез 1,2,4-триазоло[1,5-л]пиримидинов и их производных с различной насыщенностью пиримидинового цикла.

5.4 Реакции частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-л]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами. новые подходы к синтезу поликонденсированных гетероциклов.

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Актуальность проблемы. Основателями химии С-амино-1,2,4-триазолов (AT) являются известный итальянский химик Гвидо Пеллиццари (Guido Pellizzari) и знаменитый немецкий химик Иоанн Тиле (Friedrich Karl Johannes Thiele). Пеллиццари в 1891 г опубликовал синтез гидрохлорида 3,5-диамино-1-фенил-1,2,4-триазола, однако приписал этому веществу

Тиле в 1892-1893 гг описал реакции образования нитрата гуанилгидразида уксусной кислоты из нитрата аминогуанидина и уксусной кислоты и циклизации гуанилгидразида в 5-амино-З-метил-1,2,4-триазол2.

Еще в начале 20 века была обнаружена возможность практического использования АТ. Мезоионный трифенилзамещенный аминотриазол, получивший название «нитрон», до сих пор применяется как аналитический реагент для гравиметрического определения концентрации нитрат-ионов, а также выделения катионов различных металлов [4]. Интенсивное развитие химия АТ получила после второй мировой войны, когда был введен в обращение пестицид «амитрол» (3(5)-амино-1,2,4-триазол [4]) и начал производиться эффективный стабилизатор фотоэмульсий - 3-метил-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-он [1, 2, 4, 6]. В настоящее время АТ широко применяются для производства пестицидов, лекарственных препаратов, красителей, фотоматериалов, антикоррозионных добавок, полимеров, аналитических реагентов, высокоэнергетических материалов и других практически ценных веществ (см. [1-12] и раздел 1.7). Выполненный нами патентный поиск показал, что за последние 20 лет в США, Европе и России запатентовано более 900 изобретений, в которых используются АТ и их

1 Pellizzari G. Ricerche sulla guanidina. II. Fenilguanazolo // Gazz. chim. Ital. - 1891. V. 21, ii, P. 141-154.

2 Thiele J. Ueber Nitro- und Amidoguanidin II Lieb. Ann. Chem. 1892. Bd. 270. N. 1-2. S. 1-63; Thiele J., Heidenreich K. Triazolderivate aus Amidoguanidin II Ber. 1893. Bd. 26. N. 3. S. 25982602. структуру 3,5-диимино-1 -фенил-1,2,4-триазолина1.

H2N Н

Y^NHz + СН3СООН NH xHN03 конденсированные производные. Долгое время считалось, что вещества с 1,2,4-триазольным циклом не встречаются в природе. Однако в 2008 г было опубликовано сообщение об обнаружении нового природного соединения, получившего название «эссрамицин», которое является замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-оном, т.е. производным 5-амино-1,2,4-триазола [13-15]. О

Гх

Ph.

N+ N

С Vn

N Ph N H

-N

Ph нитрон" аналитическим реагент

И /^NH2 N амитрол" 3-метил-1,2,4-триазоло-[ 1,5-а]пиримидин-7-он пестицид стабилизатор фотоэмульсий эссрамицин первое производное 1,2,4-триазола, обнаруженное в природе (2008 г)

Важной проблемой, ограничивающей практическое применение АТ, является низкая эффективность методов получения многих замещенных АТ, содержащих функциональные группы или фармакофорные заместители. Зачастую применяемые методы синтеза многостадийны, требуют использования токсичных и огнеопасных органических растворителей, дорогостоящих реагентов и малопригодны для реализации в промышленном масштабе (см. раздел 1.6). С другой стороны, некоторые перспективные и, казалось бы, универсальные реакции получили ограниченное применение из-за низкого выхода целевых продуктов. Поэтому актуальной проблемой является разработка эффективных методов получения С-амино-1,2,4-триазолов из доступных исходных веществ, позволяющих уменьшить или полностью устранить применение органических растворителей, сократить число технологических стадий и повысить безопасность производства.

Привлекательным методом для промышленного получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов могла бы служить открытая Тиле реакция аминогуанидина с карбоновыми кислотами, протекающая с образованием в качестве промежуточных продуктов гуанилгид-разидов карбоновых кислот [1-7]. мн2 ын2 Д и М-Чгмн2 + (Ч'СООН кЛ^^^ ТТТГ А //К1Н2

Н2М N н2о Н2М N -Н20 н О

Этот подход сравнительно безопасен в экологическом плане, исходные вещества (ами-ногуанидин и карбоновые кислоты) доступны и относительно дешевы. Однако реакция получила ограниченное применение из-за низкого выхода важных в практическом отношении 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов, особенно содержащих карбоксиалкильные и (гетерохроматические заместители Я' (см. раздел 1.6.1). Несмотря на то, что реакция известна уже около 120 лет, отсутствие сведений о физико-химических закономерностях и механизмах ее основных стадии, а также особенностях строения и основности промежуточных про- , ■

1 ' , * < I ^ ' . * < ^ 1,' г 1

1, ,<>',» , V » , 1 , ' дуктов - гуанилгидразидов карбоновых кислот - препятствует оптимизации метода. Поэтому вторая глава диссертации почти целиком посвящена исследованию кинетических и термодинамических закономерностей этой важной реакции, строения и физико-химических свойств гуанилгидразидов и разработке, с учетом выявленных закономерностей, эффективных способов получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

Замечательными субстратами для получения разнообразных производных 1,2,4-триазола и удобными моделями для изучения реакционной способности АТ являются 3,5-диамино-1,2,4-триазол и 1-замещенные 3,5-диамино-1,2,4-триазолы. Поэтому большое внимание в диссертации уделяется вопросам синтеза этих соединений. В практическом плане определенную проблему представляет сравнительно высокая стоимость 3,5-диамино-1,2,4-триазола, обусловленная сложностью его выделения из реакционных смесей при синтезе из ТУ-цианогуанидина и гидразина. Для решения этой проблемы в диссертации рассмотрены пути синтеза различных практически ценных продуктов из ЛГ-цианогуанидина и гидразина без выделения промежуточного 3,5-диамино-1,2,4-триазола.

Востребованность АТ в промышленном и тонком органиче-1 ском синтезе во многом обусловлена тем, что они легко реагируют Н2М. ^ с электрофилами, причем в роли реакционного центра может вы \ ступать как аминогруппа, так и любой из атомов азота цикла [1-12]. Полидентность, с одной стороны, открывает широкие возможности для синтеза разнообразных производных 1,2,4-триазола и конденсированных гетероциклов, а с другой стороны остро ставит проблему селективности реакций с электрофилами (см. раздел 1.5). Недостаточность знаний о влиянии особенностей структуры АТ на их реакционную способность, возможность изомеризаций и отсутствие эффективных методов управления этими процессами осложняют применение АТ в качестве реагентов. Из-за этих проблем многие вещества получают не с помощью реакций АТ с электрофильными реагентами, а путем построения амино-триазольного фрагмента на основе ациклических предшественников, содержащих необходимые заместители. Такие методы обычно многостадийны и требуют применения дорогостоящих реагентов (многочисленные примеры см. в разделе 1.6). Известно, что введение заместителей в различные положения триазольного цикла, а также прототропная таутомерия могут оказывать существенное влияние на реакционную способность АТ по отношению к электрофилам. Однако систематически влияние строения АТ на реакционную способность практически не изучалось. Поэтому не менее актуальными задачами являются установление взаимосвязи структура - реакционная способность в ряду АТ и создание селективных методов синтеза производных 1,2,4-триазола на основе реакций АТ с электрофильными реагентами. Для решения этих проблем в главах 3-5 рассмотрены вопросы строения и таутоме

Е+

II />-К

С | 1 , гЛ -1 1« рии замещенных1 АТ, влияния структуры АТ на их реакционную способность по отношению к электрофилам и селективного синтеза различных практически ценных веществ.'

Цель работы заключалась в разработке эффективных методов получения С-амино-1,2,4-триазолов, установлении закономерностей «структура - реакционная способность» в ряду этих соединений и создании новых селективных методов синтеза замещенных триазо-лов и конденсированных гетероциклов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов с элек-трофильными реагентами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• Исследование реакций образования АТ из аминогуанидина и карбоновых кислот, определение строения и физико-химических свойств промежуточных продуктов - гуанил-гидразидов карбоновых кислот.

• Разработка, с учетом кинетических и термодинамических закономерностей реакций, особенностей строения и физико-химических свойств промежуточных продуктов, новых эффективных способов получения АТ.

Исследование особенностей строения, физико-химических свойств и реакций АТ с элек-трофильными и биэлектрофильными реагентами.

• Разработка новых селективных методов синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций АТ с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.

Научная новизна. Впервые установлены количественные термодинамические и кинетические закономерности, предложен механизм реакции образования 2-гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в кислых водных растворах. В результате экспериментального и теоретического исследования строения, кислотно-основных и таутомерных свойств 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот впервые установлена цвиттерионная структура этих соединений в кристаллическом состоянии и полярных растворителях. На основании кинетических исследований предложены механизмы реакций циклизации 2-гуанилгидразидов в аминотриазолы.

Установлено, что реакция Д^-цианогуанидина с тиосемикарбазидом приводит к образованию 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, а не производных 1,3,5-триазина.

Впервые исследованы особенности строения, кислотно-основные свойства и таутомерия ряда функционально замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их солей. Показано, что в ряду 3-11-5-амино- 1,2,4-триазолов положение таутомерного равновесия зависит преимущественно от полярности растворителя и относительной полярности таутомеров, а не от элек-троноакцепторных (донорных) свойств заместителя К.

В результате комплексного исследования реакционной способности С-амино-1,2,4-триазолов и их производных выявлены новые закономерности, раскрывающие взаимосвязь между строением и реакционной способностью аминотриазолов по отношению к электр о-фильным реагентам. Впервые обнаружено, что при алкилировании 1-замещенных 3,5

I, ' I , t ' ' 1 диамино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных ( > 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-1 , rf , а]пиримидинов, помимо продуктов эндоциклического алкилирования, образуются алкиламино- и диалкиламинопроизводные. Установлено, что эндоциклическое алкилирование

1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов может протекать с участием как атома N4, так и

N2. Предложены новые методы избирательной защиты и активации различных реакционных центров в молекулах С-амино-1,2,4-триазолов путем введения ацильных групп.

Обнаружен ряд новых перегруппировок и рециклизаций: перегруппировка 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина в производные 5-амино-1,2,4-триазол-З-илпропановой кислоты при действии нуклеофилов, установлен ее механизм; перегруппировка 2-замещенных-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-я]пиримидинов в 1-замещенные-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидины; рециклизация солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов; редкий пример перегруппировки солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов по Димроту с отщеплением бензильной группы в мягких условиях.

Необычная направленность рециклизаций в ряду азолопиримидинов объяснена на основании квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых данных об особенностях строения этих соединений.

Разработаны новые селективные методы синтеза аминотриазолов, замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов, включающих аминотриазольный фрагмент.

Практическая ценность. Разработаны новые способы получения веществ, применяющихся в промышленности и научных исследованиях: 5-амино-3-11-1,2,4-триазолов (R = ал-кил-, арил-, пиридил-, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONR'R2, ArS02NH-), бмс-5-амино-1,2,4-триазол-З-илалканов, замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, 3,5-динитро-1,2,4-триазола и конденсированных гетероциклов, содержащих в своих молекулах фрагмент 5-амино-1,2,4-триазола. Разработанные способы позволяют существенно увеличить выход и степень чистоты целевых продуктов, уменьшить расход реагентов, сократить время синтеза по сравнению с известными аналогами, улучшить экологичность синтезов. Полученные в работе новые физико-химические данные (кинетические уравнения, константы скорости и равновесия, тепловые эффекты, зависимости растворимости от температуры и др.) могут использоваться для разработки и оптимизации технологических процессов. Разработанная методика получения 3-(5-амино-1Я-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты внедрена в научно-производственный процесс ООО «Кембридж», г. Москва. Новизна и практическая значимость разработок подтверждены 13 патентами РФ.

Связь работы с научными программами и темами. Настоящая работа выполнена на кафедре технологии неорганических и органических веществ Южно-Российского государственного технического университета (ЮРГТУ(НПИ)). Представленные в диссертации исследования проводились в рамках научного направления ЮРГТУ(НПИ) «Синтез новых соединений с заданными свойствами и источников энергии». С 2009 г исследования выполняются по заказу Министерства образования и науки РФ в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России», государственные контракты №П302 «Новые подходы к селективному синтезу С-амино-1,2,4-триазолов и их производных», №П1472 «Исследование закономерностей реакции аминогуанидина с кар-боновыми кислотами с целью оптимизации синтеза гуанилгидразидов, 3-амино-5-R-1,2,4-триазолов и их производных», №П1297 «Разработка селективных методов получения конденсированных гетероциклов на основе 3,5-диамино-1,2,4-триазолов», а также частично по контракту ГК 02.740.11.0754. Часть исследований проводилась по заказам предприятий, специализирующихся в области создания новых лекарств - ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки, ЗАО «АйБиСкрин», г. Черноголовка, ООО «Кембридж», г. Москва.

Положения, выносимые на защиту.

Результаты исследования строения, физико-химических свойств, закономерностей реакций образования и циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот.

Новые способы получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

Результаты исследования особенностей строения С-амино-1,2,4-триазолов и новые закономерности их реакций с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.

Новые методы синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов и их производных с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.

Личный вклад автора: выбор темы, формулировка цели, задач исследования и основных выводов, обработка и анализ результатов экспериментов.

Результаты, приведенные в диссертации, получены либо самим автором, либо под его руководством, или при его непосредственном участии.

Значительная часть синтетических и физико-химических экспериментов проведена аспирантами и студентами под руководством автора (к.х.н А.Н. Соколов, к.х.н A.B. Астахов, к.х.н A.B. Чернышева, В.А. Ракитов, А.Е. Косов, Г.В. Козленко, Е.В. Тарасова, А.Г. Мажаро-ва, Д.А. Пятаков и др.). Эксперименты по рентгеноструктурному анализу выполнены З.А. Стариковой (ИНЭОС РАН), В.Б. Рыбаковым (МГУ) и C.B. Шишкиной (НТК «Институт монокристаллов», г. Харьков). Запись ЯМР и масс-спектров, а также элементный анализ осуществлены в специализированных лабораториях ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва), а также сотрудниками лаборатории ЯМР НИИФОХ ЮФУ, г. Ростов-на-Дону (Г.С. Бородкин и коллеги) и НТК «Институт монокристаллов» (Е.С. Гладков и коллеги). Значительная часть квантовохимических расчетов проведена под руководством профессора О.В. Шишкина, НТК «Институт монокристаллов». Эксперименты по синтезу в условиях микроволнового нагрева выполнены при участии Н.Ю. Горобца (НТК «Институт монокристаллов»). Обработка и интерпретация экспериментальных и расчетных данных, полученных в сторонних организациях (например, анализ особенностей молекулярной структуры по результатам РСА, трактовка спектров и т.п.), выполнены автором самостоятельно, либо при его непосредственном участии.

Автор выражает глубокую благодарность всем своим коллегам, причастным к данной работе.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных и всероссийских научных конференциях. Ряд разработанных методик прошел испытания в ООО «ИИХР», г. Химки.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 научных работ, в том числе 30 статей в рецензируемых российских и зарубежных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 13 патентов на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка цитируемой литературы и четырех приложений. Работа изложена на 338 страницах машинописного текста, включает 94 рисунка и 55 таблиц. Список литературы содержит 566 источников.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые экспериментальным путем определены количественные термодинамические и кинетические параметры первой стадии одного из важнейших методов синтеза С-амино-1,2,4-триазолов - реакции образования гуанилгидразидов карбоновых кислот из аминогуани-дина и карбоновых кислот в кислых водных растворах. Показано, что механизм этой реакции в значительной мере аналогичен механизму кислотно-катализируемой реакции карбоновых кислот с аминами, однако в качестве нуклеофила выступает монопротонированная форма аминогуанидина, а не свободное основание.

2. Проведено комплексное исследование строения, кислотно-основных свойств, таутомерии и кинетических закономерностей реакции циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот в С-амино-1,2,4-триазолы. В результате впервые установлено, что в полярных растворителях и кристаллическом состоянии гуанилгидразиды находятся в цвиттерионной таутомерной форме. Циклизация свободных форм гуанилгидразидов протекает со значительно более высокой скоростью, чем циклизация протонированных гуанилгидразидов. Гуанилгидразиды алифатических карбоновых кислот целесообразно получать в форме солей, поскольку свободные основания, в отличие от гуанилгидразидов ароматических и гетероар-оматических кислот, неустойчивы и легко циклизуются в С-амино-1,2,4-триазолы.

3. Разработаны новые однореакторные способы получения З-замещенных-5-амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов из гидрокарбоната аминогуанидина, карбоновых кислот и концентрированной соляной кислоты. Особенностью этих способов является проведение стадии синтеза гуанилгидразидов в условиях кислотного катализа (рН < 1). С учетом термодинамических и кинетических закономерностей реакции и физико-химических свойств карбоновых кислот (температуры кипения, растворимости, склонности к декарбоксилированию) подобраны оптимальные условия синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.

4. Найдены новые методы селективного синтеза гуанилгидразида янтарной кислоты и 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина реакцией гидрохлорида аминогуанидина с ангидридом янтарной кислоты. Обнаружена новая перегруппировка - превращение 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина под действием нуклеофилов в производные 5-амино-1,2,4-триазол-З-илпропановой кислоты, установлено, что она протекает по АЫШЖС механизму. На основе этой реакции разработаны новые селективные методы синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-З-илпропановой кислоты и ее амидов.

5. С помощью квантовохимических расчетов и экспериментальных исследований показано, что большое влияние на реакционную способность С-амино-1,2,4-триазолов оказывает положение эндоциклического заместителя Я. Например, в 3-амино-1 -Я-1,2,4-триазолах нук-леофильность аминогруппы и атома N2 триазольного цикла существенно выше, чем в 5-амино-1-11-1,2,4-триазолах. Поэтому введение заместителя II в определенное положение триазольного цикла целесообразно использовать для управления региоселективностью реакций аминотриазолов с электрофилами. При депротонировании аминогруппы реакции аминотриазолов с электрофилами направляются по депротонированной аминогруппе независимо от положения заместителя Л.

6. Ацильная группа может использоваться не только в качестве защитной, но и в качестве активирующей группы в реакциях С-амино-1,2,4-триазолов с алкилирующими электрофилами для селективного синтеза алкиламино-1,2,4-триазолов. С использованием защитной либо активирующей ацетильной группы разработаны новые селективные методы синтеза 5-амино-3-арилсульфониламино-1,2,4-триазолов, 1 -замещенных алкиламино-1,2,4-триазолов, 1,4-дизамещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, алкилпроизводных 2-амино-1,2,4-триазоло[ 1,5-а]пиримидина.

7. Разработаны новые способы получения практически важных 1-ацил-, 1-арилсульфонил-3,5-диамино-1,2,4-триазолов и 3,5-динитро-1,2,4-триазола последовательным взаимодействием Д^-цианогуанидина с гидразином и электрофильными реагентами без выделения из реакционных смесей промежуточно образующегося 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Исключение сложной и трудоемкой стадии выделения 3,5-диамино-1,2,4-триазола позволяет существенно снизить расход органических растворителей, энергозатраты и общую продолжительность синтеза, а также повысить его экологичность.

8. В результате комплексного исследования реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями разработаны препаративные методы синтеза триазолилзамещенных енаминоэфиров и енаминокетонов, а также 1,2,4-триазолопиримидинов с различным аннелированием триазольного и пиримидинового циклов. Циклизация (5-амино-1-11-1,2,4-триазол-3-ил)замещенных енаминоэфиров протекает селективно с образованием мезоионных 3-амино-2-11-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов, стабилизированных внутримолекулярной водородной связью, тогда как направленность циклизации аналогичных енаминокетонов зависит от стерического влияния заместителя Я. В качестве эффективного реагента для циклизации триазолилзамещенных енаминокетонов в хлориды 1,2,4-триазолопиримидиния впервые предложено использовать триметилсилилхлорид.

9. Найдены новые перегруппировки в ряду азолопиримидинов: превращение З-амино-2-II-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-онов в 3-амино-1-11-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин-5-оны и превращение солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов. Также обнаружена перегруппировка солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидинов по Димроту с редким примером отщепления ЪГ-бензильной группы в мягких условиях. Необычная направленность этих превращений объяснена на основе квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых экспериментальных данных о строении замещенных триазолопиримидинов.

10. Разработаны новые способы получения конденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-д]пиримидина, с помощью реакций 3,5-диамино-1,2,4-триазола с непредельными ароматическими кетонами или трехкомпонентной конденсации с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами. Селективность трехкомпонентной конденсации 3,5-диамино-1,2,4-триазола во многом определяется СН-кислотностью метиленовой компоненты. На основе реакций гидрирования и окислительной ароматизации дигидропиримидинового фрагмента предложены новые способы получения 2-аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро- и ароматических 2-амино- и 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[ 1,5-я]пиримидинов.

11. Показано, что частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины являются перспективными реагентами для функционализации триазолопиримидиновой системы и синтеза поликонденсированных гетероциклов. Реакции этих соединений с электрофилами, в зависимости от условий, протекают с участием аминогруппы, либо атомов N3 и N4. Разработаны новые методы синтеза замещенных триазолопиримидинов, а также частично гидрированных пиримидо[4,3-а] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидинов, пиримидо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[5,1-6]хиназолинов, 1,2а,5а,8а-тетраазааценафтиленов и имида-зо[2',Г:3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов, в том числе новых представителей мезоион-ных гетероциклов.

1. Potts К.Т. The chemistry of 1,2,4-triazoles // Chem. Rev. 1961. V. 61, N 2. P. 87-127.

2. Boyer J.H. 1,2,4-Triazoles: in Heterocyclic Compounds / Ed. by Elderfield R.C.: John Wiley & Sons, New York, 1961. V. 7. P. 460-508.

3. Temple C. 1,2,4-Triazoles: in Chemistry of Heterocyclic Compounds / Ed. by Montgomery, J. A.: John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, 1981. V. 37. P. 37-791.

4. Polya J.B. 1,2,4-Triazoles: in Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Katritzky, A.R., Rees, C.W., Potts, K.T., Eds. Pergamon Press: Oxford, 1984. V. 5. P. 733-790.

5. Garratt P.J. 1,2,4-Triazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II / Katritzky A.R., Scriven E.F.V., Storr R.C. Eds.; Pergamon, 1996. Vol. 4. P. 127-163.

6. Curtis A.D.M. Product Class 14: 1,2,4-Triazoles. In Science of Synthesis / Storr R.C., Gilchrist T.L. Eds.; Thieme: Stuttgart, 2004. V. 13. P. 603-639.

7. Curtis A.D.M., Jennings N. 1,2,4-Triazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III / Katritzky A.R., Ramsden C.A., Scriven E.F.V., Taylor R.J.K. Eds.; Elsevier: Oxford, 2008. V. 5. P. 159-209.

8. Кофман Т.П. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и его производные // ЖОрХ. 2002. Т. 38. №9. С. 1289-1300.

9. Бармин М.И., Мельников В.В. Бисаминоазолил производные: синтез, строение, свойства, применение / СПб.: СПБГУТД, 2000. 180 с.

10. Бармин М.И., Мельников В.В. Новые амино-1,2,4-триазолил и тетразолил алканы / СПб.: СПБГУТД, 2002. 235 с.

11. Бармин М.И., Мельников В.В. Взаимосвязь строения и фунгицидной активности аминоа-золов и их производных / СПб.: СПБГУТД, 2002. 235 с.

12. E1-Gendy М.М.А., Shaaban М., Shaaban К.А., El-Bondkly A.M., Laatsch H. ssramycin: A First Triazolopyrimidine Antibiotic Isolated from Nature // J. Antibiot. 2008. V. 61. N. 3. P. 149-157.

13. Battaglia U., Moody Ch. J. A Short Synthesis of the Triazolopyrimidine Antibiotic Essramycin II J. Nat. Prod. 2010. V. 73. N. 11. P. 1938-1939.

14. Tee E.H.L., Karoli Т., Ramu S., Huang J.X., Butler M.S., Cooper M.A. Synthesis of Essramycin and Comparison of Its Antibacterial Activity II J. Nat. Prod. 2010. V. 73. N. 11. P. 1940-1942.

15. Minkin V.I., Garnovskii A.D., Elguero J. The tautomerism of heterocycles: Five-membered rings with two or more heteroatoms // Adv. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 76. - P. 157-323.

16. Cromer D.T., Storm C.B. Structure of 3-amino-5-nitro-l,2,4-triazole hydrate // Acta Crystal-logr. C. 1991. V. 47. N 11. P. 2476-2478.

17. Garcia E., Lee K.-Y. Structure of 3-amino-5-nitro-l,2,4-triazole II Acta Crystallogr. C. 1992. V. 48. N9. P. 1682.

18. Daro N., Sutter J.-P., Pink M., Kahn O. Concomitant ferro- and antiferromagnetic interactions in an H-bonded molecular ribbon duplex // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2000. N 6. P. 10871089.

19. Borbulevych O.Ya., Shishkin O.V., Desenko S.M., Chernenko V.N., Orlov V.D. 5-Amino-3-trifluoromethyl-1//-1,2,4-triazole II Acta Crystallogr. C. 1998. V. 54, N 3. P. 442-444.

20. Dolzhenko A.V., Tan G.K., Koh L.L., Dolzhenko A.V., Chui W.K. 3-Pyridin-2-yl-l//-l,2,4-triazol-5-amine II Acta Cryst. E. 2009. V. 65. ol25.

21. Dolzhenko A.V., Tan G.K., Koh L.L., Dolzhenko A.V., Chui W.K. 3-Phenyl-l//-l,2,4-triazol-5-amine-5-phenyl-1H-1,2,4-triazol-3-amine (1/1) II Acta Cryst. E. 2009. V. ol26.

22. Chena Z., Lia X., Liang F. Four Zn(II)/Cd(II)-3-amino-l,2,4-triazolate frameworks constructed by in situ metal/ligand reactions: Structures and fluorescent properties // J. Solid State Chem. 2008. V. 181. N. 8 P. 2078-2086.

23. Wu L.-P., Zhao S.-M., Zhang G.-F., Ng S.W. Hexaaquahexakis( 2-3,5-diamino-4#-l,2,4-triazole)trinickel(II) tris(hexafluoridosilicate) icosahydrate // Acta Cryst. E. 2008. Vol. 64. P. m802.

24. Zhang G.-F., Zhao S.-M., She J.-B., Ng S.W. Hexaaquahexakis(^2-3,5-diamino-l,2,4-triazole)trinickel(II) trisulfate octadecahydrate II Acta Cryst. E. 2007. V. 63. P. ml517-ml518.

25. Астахов A.M., Васильев А.Д., Молокеев M.C., Ревенко В.А., Степанов Р.С. Нитримины II. О строении нитрамино-1,2,4-триазолов IIЖОрХ. 2005. Т. 41. № 6. С. 928-933.

26. Фидлер Ж.Н., Шибанова Е.Ф., Макеров П.В., Калихман И.Д., Шулунова A.M., Сарапуло-ва Г.И., Клыба JI.B., Витковский В.Ю., Чипанина Н.Н., Лопырев В.А., Воронков М.Г. Ацшшроизводные 3-амино-1,2,4-триазола IIХГС. 1980. №. 10. С. 1414-1419.

27. Wawrzycka-Gorczyca I., Rzeszotarska В., Dzygiel A., Masiukiewicz Е., Koziol А.Е. Molecular and crystal structure of 5-amino-l/7- 1,2,4.triazole-3-carboxylic acid derivatives // Z. Kristal-logr. 2003. V. 218. N 7. P. 480-487.r I

28. Васильев А.Д., Астахов A.M., Задов В.Е., Молокеев М.С., Биндарович О.В., Круглякова'i . J1.A., Степанов Р.С. Кристаллическая и молекулярная структура 5-ацетиламино-З-нитро- •t1.2,4-триазола // Жури, структуры, хим. 2003. Т. 44. № 5. С. 984-988.

29. Masiukiewicz Е., Rzeszotarska В., Wawrzycka-Gorczyca I., Koodziejczyk Е. Peptide Synthesis with 5-Amino-1 -шсШу1-7Я- 1,2,4.triazole-3-carboxylic Acid // Synth. Commun. 2007. V. 37. N1.. P. 1917-1925.

30. Fritz H. Nitrogen-15 NMR Spectroscopy Application in Heterocyclic Chemistry // Bull. Soc. Chim. Belg. 1984. - Vol. 93. - P. 559-569.1

31. Winkler T., Kristinsson H. Die Acylierung von 5-Amino-1H-1,2,4-triazolen. Eine C-NMR-Studie // Helv. Chim. Acta. 1983. V. 66. N 2. P. 694-700.

32. Dvortsäk P., Reiter J., Somorai T., Sohär P. On triazoles. IV NMR study of 5-amino-1,2,4-triazole isomers // Magn. Reson. Chem. 1985. V. 23. N 3. P. 194-197.

33. Orendt A.M., Michl J., Reiter J. Triazoles. XIV 15N NMR study of substituted 5-amino-1,2,4-triazoles II Magn. Reson. Chem. 1989. V. 27. N 1. P. 1-3.

34. Dzygiel A., Masiukiewicz E., Rzeszotarska B. Acetylation of 5-Amino-l//-l,2,4.triazole Revisited II J. Agric. Food. Chem. 2002. V. 50. N 6. P. 1383-1388.

35. Dzygiel A., Rzeszotarska B., Masiukiewicz E., Cmoch P., Kamienski B. Synthesis, Structure and Properties of jV-Acetylated Derivatives of Methyl 5-Amino-1//- 1,2,4.triazole-3-carboxylate // Chem. Pharm. Bull. 2004. V. 52. N 2. P. 192-198.

36. Dolzhenko A.V., Pastorin G., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. An aqueous medium synthesis and tautomerism study of 3(5)-amino-l,2,4-triazoles // Tetrahedron Lett. 2009. V. 50. N 18. P. 2124-2128.

37. Reiter J., Somorai Т., Dvortsak P., Buj'täs Gy. Triazoles. III. The alkylation of 3-R-thio-5-amino-1,2,4-triazoles H J. Heterocycl. Chem. 1985. V. 22. N 2. P. 385-394.

38. Reiter J., Pongo L., Dvortsak P. On Triazoles. VI. The acylation of 5-amino-l,2,4-triazoles // J. Heterocycl Chem. 1987. V. 24. N 1. P. 127-142.

39. Reiter J., Pongo L., Somorai Т., Dvortsak P. On triazoles. V. Synthesis of 1- and 2-R1-3-R2,R3-amino-5-amino-1,2,4-triazoles II J. Heterocycl. Chem. 1986. V. 23. N 2. P. 401-408.

40. Issa Y.M., Hassib H.B., Abdelaal H.E. !H NMR, 13C NMR and mass spectral studies of some Schiff bases derived from 3-amino-l,2,4-triazole // Spectrochim. Acta A: Mol. Biomol. Spec-trosc. 2009. V. 74. N 4. P. 902-910.

41. Chohan Z. H., Hanif M., Tahir M.N. N-(Z)-(\-Methyl-ltf-pyrrol-2-yl)methylidene.-l#-1,2,4-triazol-5-amine II Acta Cryst. 2009. E65, P. o58.

42. Chohan Z. H., Hanif M., Tahir M.N. jV-(£)-(5-Methylthiophen-2-yl)methylidene.-ltf-l,2,4-triazol-3-amine II Acta Cryst. 2009. E65, P. ol 17.

43. Макарский В.В., Зубков В.А., Лопырев В.А., Воронков М.Г. Квантовохимический анализ таутомерии 1,2,4-триазола и его амино- и диаминопроизводных // ХГС. 1977. № 4. С. 540545.

44. Palmer M.H., Christen D. An ab initio study of the structure, tautomerism and molecular properties of the C- and iV-amino-1,2,4-triazoles II J. Mol. Struct. 2004. V. 705. N 1-3. P. 177-187.

45. Pagacz-Kostrzewa M., Bronisz R., Wierzejewska M. Theoretical and matrix isolation FTIR studies of 3-amino-l,2,4-triazole and its isomers // Chem. Phys. Lett. 2009. V. 473. N 4-6. P. 238-246.

46. Lesar A., Milosev I. Density functional study of the corrosion inhibition properties of 1,2,4-triazole and its amino derivatives // Chem. Phys. Lett. 2009. V. 483. N. 4-6. P. 198-203.

47. Karpinska G., Dobrowolski J.Cz. On tautomeric equilibria in the guanazole molecule. A DFT study II J. Mol. Struct.: THEOCHEM. 2008. V. 853. N 1-3. P. 7-17.

48. De Paz J.-L.G., Ciller J. Structure and Tautomerism of ANTA (Aminonitrotriazole) // Propel-lants, Explos, Pyrotechn. 1994. V. 19. N 1. P. 32-41.

49. Sorescu D.C., Bennett C.M., Thompson D.L. Theoretical Studies of the Structure, Tautomerism, and Vibrational Spectra of 3-Amino-5-nitro-l,2,4-triazole II J. Phys. Chem. A. 1998. V. 102. N 50. P. 10348-10357.

50. Awad M.K., Mustafa M.R., Abo Elnga M.M. Computational simulation of the molecular structure of some triazoles as inhibitors for the corrosion of metal surface // J. Mol. Struct: THEOCHEM. 2010. V. 959. P. 66-74.

51. Maquestiau A., Van Haverbeke Y., Flammang R. CID experiments on C-aminotriazole // Tetrahedron Lett. 1976. V. 17. N 41. P. 3747-3750.

52. Pagola S., Stephens P.W. PSSP, a computer program for the crystal structure solution of molecular materials from X-ray powder diffraction data // J. Appl. Cryst. 2010. V. 43. P. 370-376.

53. Ribar B., Stankovic S., Argay G., Kalman A., Koczo F. Structure of 5-amino-l-(2,6-dimethylphenyl)-3-methylthio-li/-1,2,4-triazole // Acta Crystallogr. 1987. V. 43C. N 9. P. 1712-1713.

54. Allouch F., Zouari F., Chabchoub F., Salem M. 5-Amino-3-methyl-l-phenyl-l//-l,2,4-triazole II Acta Cryst. 2008. V. 64E. P. o684.

55. Wardell J.L., Low J.N., Glidewell C. 5-Amino-l-(2-chloronicotinoyl)-3-trifluoromethyl-l//-1,2,4-triazole: hydrogen-bonded sheets of alternating Rz{%) and R^(?>6) rings // Acta Cryst. 2006. V. E62. P. o5383-o5385.

56. Heras M., Font D., Linden A., Villalgordo J.M. Synthesis of Triazolol,5-a.triazin-7-one Derivatives and Highly Functionalized [l,2,4]Triazoles // Helv. Chim. Acta. 2003. V. 86. N 9. P. 3204-3214.

57. Kalman A., Parkanyi L., Reiter J. Crystal structures of an isomeric pair of 3-methylthio-5-amino-1,2,4-triazoles II J. Mol. Struct. 1984. V. 118. N 3-4. P. 293-301.

58. Sommen G.L., Linden A., Heimgartner H. Selenium-Containing Heterocycles from Isoseleno-cyanates: Synthesis of 5-Amino-2,4-dihydro-3#-l,2,4-triazole-3-selones // Helv. Chim. Acta. 2007. V. 90. N4. P. 641-651.

59. Graf H., Klebe G. 3-Aroyl-l-aryl- 1Я- 1,2,4.triazolo[3,4-c]-1,2,4-triazole, Untersuchung des Bildungswegs durch Rontgenstrukturanalyse und Molecular Modelling // Chem. Ber. 1987. V. 120. N6. P. 965-977.

60. Старова Г.Л., Франк-Каменецкая O.B., Макарский B.B., Лопырев В.А. Кристаллическая и молекулярная структура 5-амино-1-водород-1,2,4-триазола // Кристаллография. 1978. Т. 23. №4. С. 849-851.

61. Старова Г.Л., Франк-Каменецкая О.В., Макарский В.В., Лопырев В.А. Кристаллическая и молекулярная структура гуаназола 3,5-диамино-Ш-1,2,4-триазола (C2H5N5) // Кристаллография. 1980. Т. 25. № 6. С. 1292-1295.

62. Lipson V.V., Karnozhitskaya Т.М., Desenko S.M., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Musatov V.I. Reactions of a-aminoazoles with diethyl benzylidenemalonate // Russ. J. Org. Chem. 2007. V. 43. N 2. P. 249-255.

63. Fuhrmann P., Koritsanszky Т., Luger P. Studies on tautomerism of C5-substituted 1,2,4-triazoles // Z. Kristallogr. 1997. V. 212. P. 213-220.

64. Воронков М.Г., Кашик T.B., Макарский B.B., Лопырев В.А., Пономарева С.М., Шибанова Е.Ф.Основность 5(3)-замещенных-3(5)-амино-1,2,4-триазола и центр их протонирования II ДАН СССР. 1976. Т. 227. № 5. С. 1116-1119.

65. Beyer Н. Ionisationskonstanten von 1,2,4-triazolen // Z. Chem. 1965. V. 5. N 10. P. 381-382.

66. Широкова Н.П., Митюкова Н.Б., Певзнер M.C., Островский В.А., Колдобский Г.И., Еру-салимский Г.Б. Основность 1 -метил-З-нитро-5-R-1,2,4-триазолов // ЖОрХ. 1989. Т. 25. № 9. С. 2003-2008.

67. Серов Ю.В., Певзнер М.С., Кофман Т.П., Целинский И.В. Анионы 1,2,4-триазолов I. Основность по водороду и по углероду анионов 3-нитро-5^-1,2,4-триазолов // ЖОрХ. 1990. Т. 26. № 4. С. 903-907.

68. Кофман Т.П., Наместников В.И. Синтез 3-азидо-5-амино-1,2,4-триазола // ЖОрХ. 2003. Т. 39. №4. С. 615-620.

69. Barlin G.B. The relative electron-releasing power of a singly bound, and the electron-attracting power of a doubly bound nitrogen atom when present in the same five-membered ring // J. Chem. Soc. В 1967. N 6. P. 641-647.

70. Baouab L., Guerfel Т., Soussi M., Jouini A. Structure, thermal behavior, and IR investigation of ¿/'i(3-amino-l,2,4-triazolium)monohydrogen monophosphate II J. Chem. Cryst. 2000. V. 30. N 4. P. 805-809.

71. Ahmadi A., Stief R., Massa W., Pebler J. Struktur und magnetische Eigenschaften von Bis{3-amino-l,2,4-triazolium(l+)}pentafluoromanganat(III): (3-atriazH)2MnF5. // Z. Anorg. Allg. Chem. 2001. V. 627. N 5. P. 869-876.

72. Matulkova I., Nemec I., Cisarova I., Nemec P., Micka Z. Novel material for second harmonic generation: 3-Amino-l,2,4-triazolinium(l+) hydrogen 1-tartrate // J. Mol. Struct. 2007. V. 834-836. N 27. P. 328-335.

73. Guerfel T., Guelmami L., Jouini A. Structure, thermal behavior and IR investigation of 6zs(3-amino-l,2,4-triazolium)sulfate dehydrate // J. Soc. Alger. Chim. 2007. V. 17. N 1. P. 2735.

74. Oueslati J., Oueslati A., Lefebvre F., Rzaigui M., Nasr C.B. Structural and spectroscopic studies of 3,5-diamino-4H-l,2,4-triazol-l-ium dihydrogenmonophosphate // Canadian J. Analytical Sci. Spectroscopy. 2008. V. 5. N. 1. P. 36-44.

75. Joo Y.-H., Shreeve J.M. Functionalized Tetrazoles from Cyanogen Azide with Secondary Amines II Eur. J. Org. Chem. 2009. N. 21. P. 3573-3578.

76. Yin P.-X., Li Zh.-J., Zhang J., Zhang L., Lin Q.-P., Qin Y.-Y., Yao Y.-G. Protonated 3-amino-l,2,4-triazole templated luminescent lanthanide isophthalates with a rare (3,6)-connected topology // CrystEngComm. 2009. V. 11. N. 12. P. 2734-2738.

77. Goreshnik E.A., Gelmboldt V.O., Koroeva L.V., Ganin E.V. Synthesis, crystal structure, IR-spectral data and some properties of 3,5-diamino-l,2,4-triazolium tetrafluoroborate and hex-afluorosilicate HJ. Fluor. Chem. 2011. V. 132. N. 2. P. 138-142.

78. Synthesis, structure and optical properties of new organic-inorganic haloplumbates complexes (C5HioN3)PbX4 (X=Br, CI), (C2H2N4)PbBr3 / Y. Li, C. Lin, G. Zheng, J. Lin. // J. Solid State Chem. 2007. - Vol. 180, N 1,-P. 173-179.

79. Moller P., Herbst-Irmer R., Speck A.L., Schneider T.R., Sawaya M.R. Crystal Structure Re-finment. A Crystallographer's Guide to SHELXL. Ed. by Muller P.; Oxford University Press: New York, 2006.-P. 213.

80. Drake G.W., Hawkins T.W., Hall L.A., Boatz J.A., Brand A.J. Structural and Theoretical Investigations of 3,4,5-Triamino-l,2,4-Triazolium Salts // Propellants, Explos., Pyrotech. 2005. V 30. N. 5. P. 329-337.

81. Darwich C., Klapotke Th.M., Welch J.M., Suceska M. Synthesis and Characterization of 3,4,5-Triamino-l,2,4-Triazolium 5-Nitrotetrazolate // Propellants, Explos., Pyrotech. 2007. V 32. N. 3. P. 235-243.

82. Klapotke Th.M., Sabate C.M. 1,2,4-Triazolium and Tetrazolium Picrate Salts: "On the Way" from Nitroaromatic to Azole-Based Energetic Materials // Eur. J. Inorg. Chem. 2008. N. 34. P. 5350-5366.

83. Darwich Ch., Karaghiosoff K., Klapotke T.M., Sabate C.M. Synthesis and Characterization of 3,4,5-Triamino-l,2,4-triazolium and l-Methyl-3,4,5-triamino-l,2,4-triazolium Iodides // Z. Anorg. Allg. Chem. 2008. V. 634. N 1. P. 61-68.

84. Klapotke Th.M., Sabate C.M. l.Bistetrazoles: Nitrogen-Rich, High-Performing, Insensitive Energetic Compounds // Chem. Mater. 2008. V 20. N. 11. P. 3629-3637.

85. Darwich Ch., Klapotke Th.M., Sabate C.M. Structural and Preliminary Explosive Property Characterizations of New 3,4,5-Triamino-l,2,4-triazolium (Guanazinium) Salts // Propellants, Explos., Pyrotech. 2008. V 33. N. 5. P. 336-346.

86. Zhang R.-B., Li Z.-J., Qin Y.-Y., Cheng J.-K., Zhang J., Yao Y.-G. Synthesis, Structure, and Physical Properties of a New Anions-Controlled Cd(II)-Guanazole (3,5-Diamino-l,2,4-triazole) Hybrid Family // Inorg. Chem. 2008. V. 47. N 11. P. 4861-4876.

87. Sun S., Chen S., Gao S. Inclusion cages constructed from trinuclear linear Znll/CoII building blocks // J. Coord. Chem. 2008. Vol. 61, N 13. P. 2068-2078.

88. Lin Y.-Y., Zhang Y.-B., Zhang J.-P., Chen X.-M. Pillaring Zn-Triazolate Layers with Flexible Aliphatic Dicarboxylates into Three-Dimensional Metal-Organic Frameworks // Cryst.Growth Des. 2008. V. 8. N 10. P. 3673-3679.

89. Ray A., Mitra S., Rosair G.M. A novel hydroxo-bridged cyclic tetranuclear copper(II) complex using the guanazole ligand: Synthesis, crystal structure and thermal analysis // Inorg. Chem. Commun. 2008. V. 11. N 10. P. 1256-1259.

90. Dunstan A.R., Weber H.-P., Rihs G., Widmer H., Dziadulewicz E.K. Concise and regiospe-cific syntheses of tri-substituted 1,2,4-triazoles // Tetrahedron Lett. 1999. V. 39. N 43. P. 79837986.

91. Воронков М.Г., Лопырев В.А., Чипанина H.H., Макарский В.В., Шерстянникова Л.В., Засядко О.А., Шибанова Е.Ф., Верещагина Т.Н., Фролов Ю.Л. Электронные спектры поглощения производных 3-хлор- и 3-амино-1,2.4-триазола // ХГС. 1977. № 4. С. 546-548.

92. Reiter J., Somorai Т., Jerkovich Gy., Dvortsak P. On triazoles. I. The reaction of N-cyanocarbonimidodithioic acid diesters with hydrazines // J. Heterocycl. Chem. 1982. V. 19. N 5. P. 1157-1164.

93. Er-Rhaimini A., Mornet R. Synthesis and photochemical degradation of iV-arylmethyl derivatives of the herbicide 3-amino-l,2,4-triazole II J. Heterocycl. Chem. 1992. V. 29. N 6. P. 15611566.

94. Salazar L., Espada M., Avendano C., Elguero J. N-Amination of 3-amino-1,2,4-triazole with hydroxylamine-Osulfonic acid: Synthesis of l,5-diamino-l,2,4-triazole II J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27, N4. P. 1109-1110.

95. Chernyshev V.M., Gaidukova G.V., Zemlyakov N.D., Taranushich V.A. Synthesis of 1-Acyl- and 1-Arylsulfonyl Derivatives of 3,5-Diamino-l,2,4-triazole // Rus. J. Appl. Chem. 2005. V. 78. N 5. P. 776-780.

96. Чернышев B.M., Чернышева A.B., Таранушич В.А. Синтез эфиров и амидов 5-амино-1,2,4-триазол-З-илкарбоновой и 3-илуксусной кислот // ЖПХ. 2006. Т. 79. № 5. С. 792795.

97. Chernyshev V.M., Rakitov V.A., Blinov V.V., Taranushich V.A., Starikova Z.A. Alkylation of acyl and sulfonyl derivatives of 3,5-diamino-l-phenyl-l,2,4-triazole // Chem. Heterocycl. Сотр. 2009. V. 45. N 4. P. 436-444.

98. Barascut J.-L., Claramunt R.-M., Elguero J. Études en chimie hétérocyclique. I. Étude de la méthylation de l'amino-s-triazole et identification spectroscopique des différents dérivés N-méthylés H Bull. Soc. Chim. France. 1973. N 5. P. 1849-1853.

99. Fuentes J.J., Lenoir J.A. Hydrazine derivatives. III. A study of alkylation of guanazole // Can. J. Chem. 1976. Vol. 54. N 22. P. 3620-3625.

100. Rusinov V.L., Klyuev N.A., Baklykov V.G., Pilicheva T.L., Tumashov A.A. Mass spectrometry of nitrogen heterocycles. 3. Thermal intramolecular cyclization of 2-azolylaminopyridines // Chem. Heterocycl. Сотр. 1991. V. 27. N 1. P. 84-88.

101. Selassie C.D., Judson C., Chan K., Lien E.J. The mass spectra of some derivatives of 3,5-diamino-1,2,4-triazole // Org. Mass. Spectrom. 1981. V. 16. N 8. P. 374-375.

102. Katritzky A.R., Pozharskii A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry. 2nd Edition. Per-gamon Press: Oxford, 2000. 760 p.

103. Чипен Г.И., Гринштейн В.Я. Производные аминогуанидинов и их превращения. VI. Производные аминотриазолов и иминотриазолинов // Изв. АНЛатв. СССР. 1962. № 2. С. 263-269.

104. Heitke В.Т., McCarty C.G. Syntheses of C-amino- and C-azido-l,2,4-triazoles // J. Org. Chem. 1974. V. 39. N 11. P. 1522-1526.

105. Akelblom E. Alkyl Derivatives of 3-Amino-5-(2-furyl)-l,2,4-triazole. Part II. Alkylation of 3-Amino-5-(2-furyl)-l,2,4-triazole // Acta. Chem. Scand. 1965. V. 19. N5. P. 1142-1146.

106. Anders E., Opitz A., Wermann K., Wiedel В., Walther M., Imhof W., Görls H. Preparation and Conversion of vV-Halomethylpyridinium Halides. Comparison with Related Compounds // J. Org. Chem. 1999. V. 64. N 9. P. 3113-3121.

107. Katritzky A.R., Sommen G.L., Gromova A.V., Witek R.M., Steel P.J., Damavarapu R. Synthetic routes towards tetrazolium and triazolium dinitromethylides // Chem, Heterocyclic Сотр. 2005. V.41.N l.P. 111-118.

108. Akerblom E.B., Campbell D.E.S. Nitrofuryltriazole derivatives as potential urinary tract antibacterial agents II J. Med. Chem. 1973. V. 16. N 4. P. 312-319.

109. Darwich Ch., Klapotke T.M., Sabate C.M. 1,2,4-Triazolium-Cation-Based Energetic Salts // Chem. Eur. J. 2008. V. 14. N 19. P. 5756-5771.

110. Komykhov S.A., Ostras K.S., Kostanyan A.R., Desenko S.M., Orlov V.D., Meier H. The Reaction of Amino-Imidazoles, -Pyrazoles and -Triazoles with a,P-Unsaturated Nitriles // J. Heterocycl. Chem. 2005. V. 42. N 6. P. 1111-1116.

111. Кофман Т.П., Пакетина E.A. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол в реакции с метилвинил-кетоном II ЖОрХ. 1994. Т. 30. № 5. С. 774-776.

112. Кофман Т.П., Успенская Т.П., Певзнер М.С. О методах синтеза 3-нитро-5-хлор-1,2,4-триазола // ЖОрХ. 1993. Т.29. N 11. С. 2328-2330.

113. Filho N.L.D., Costa R.M., Schultz M.S. Structure of copper(II) complexes adsorbed on functionalized polyhedral oligomeric silsesquioxane // Inorg. Chim. Acta. 2008. V. 361. N 8. P. 2314-2320.

114. Чипен Г.И., Гринштейн В.Я. Производные аминогуандинов и их превращения IV. Производные 1-алкил-1-аминогуанидинов и 1-алкил-З-замещенных 1,2,4-триазолов // ЖОХ. 1962. Т. 32. № 11. С. 3811-3817.

115. Van den Bos B.G.Investigation on pesticidal phosphorus compounds III. The structure of the reaction product of 3-amino-5-phenyl-l,2,4-triazole and bis(dimethylamino)phosphoryl chloride (WP 155) II Rec. Trav. Chim. 1960. V. 79. N 11. P. 1129-1136.

116. Gao Y., Arritt S.W., Twamley В., Shreeve J.M. Guanidinium-Based Ionic Liquids // Inorg. Chem. 2005. V. 44. N 6. P. 1704-1712.

117. Trinka P., Reiter J. Triazoles XXXVI. The arylation of 5-amino-3-mcthylthio-1Я-1,2,4-triazole with activated aryl chlorides II J. Heterocycl. Chem. 1995. V. 32. N 4. P. 1359-1371.

118. Kofman T.P. Heterylation of 3-Rl-5-R2-l,2,4-Triazoles with Derivatives of 3,5-Dinitro-1,2,4-Triazole // Russ. J. Org. Chem. 2001. V. 37. N 8. P. 1158-1168.

119. Kofman T.P., Kartseva G.Yu. 5-Substituted 3-Nitro-l-vinyl-l,2,4-triazoles Heterylation of 3-Rl-5-R2-l,2,4-Triazoles with Derivatives of 3,5-Dinitro-l,2,4-Triazole II Russ. J. Org. Chem. 2001. V. 37. N 5. P. 707-716.1. I,

120. Кофман Т.П., Карцева Г.Ю. 5-Метил-7-хлop-1,2,4-триазоло 1,5-а.пиримидин в реак- " циях с солями азолов // ЖОрХ. 2000. Т. 36. № 6. С. 899-905.

121. Lee K.-Y., Storm C.B., Hiskey M.A., Coburn M.D. An improved synthesis of 5-amino-3-nitro-\H-1,2,4-triazole (ANTA), a useful intermediate for the preparation of insensitive high explosives H J. Energ. Mater. 1991. V. 9. N 5. P. 415-428.

122. Wartenberg Ch., Charrue P., Laval F. Conception, synthèse et caractérisation d'un nouvel explosif insensible et énergétique : Le DANTNP II Propellants, Explos., Pyrotechn. 1995. V. 20. N 1. P. 23-26.

123. Ou Yuxiang, Chen Boren, Li Jiarong, Dong Shuan, Li Jianjun, Jia Huiping. Synthesis of Nitro Derivatives of Triazoles II Heterocycles. 1994. V. 38. N 7. P. 1651-1664.

124. Agrawal J.P., Prasad M.U.S., Surve R.N. Synthesis of l,3-ô/s(l,2,4-triazol-3-amino)-2,4,6-trinitrobenzene and its thermal and explosive behaviour // New J. Chem. 2000. V. 24. N 7. P. 583-585.

125. Verma S., Miller P.S. Interactions of Cytosine Derivatives with T A Interruptions in Pyrim-idine-Purine-Pyrimidine DNA Triplexes // Bioconjugate Chem. 1996. V. 7. P. 600-605.

126. Burrell R.C., Bonacorsi S.J., Rinehart J.K., Ahmad S., Ngu Kh., Balasubramanian B. Synthesis and stability of a carbon-14-labeled 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor II J. Label. Compd. Radiopharm. 2011. V. 54. N. 2. P. 72-79.

127. Garnier E., Audoux J., Pasquinet E., Suzenet F., Poullain D., Lebret В., Guillaumet G. Easy Access to 3- or 5-Heteroarylamino-l,2,4-triazines by SNAr, SnH, and Palladium-Catalyzed N-Heteroarylations HJ. Org. Chem. 2004. V. 69. N 23. P. 809-7815.

128. Liu Y., Xia Y., Fan Y., Maggiani A., Rocchi P., Qu F., Iovanna J.L., Peng L. N-Aryltriazole ribonucleosides with potent antiproliferative activity against drug-resistant pancreatic cancer // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V.20. N. 8. P. 2503-2507.

129. Hirata Т., Wood H.B., Driscoll J.S. Rearrangement and elimination reactions in 1,2,4-triazole derivatives II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 7.1973. P. 1209-1212.

130. Khalil A.M., Berghot M.A., Gouda M.A. Synthesis and study of some new 1,3-isoindoledione derivatives as potential antibacterial agents // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. N. 4, P. 1552-1559.

131. Dzygiel A., Masiukiewicz E., Rzeszotarska B. Acetylation of methyl 5-amino-177- 1,2,4.triazole-3-carboxylate // Acta Biochim. Polon. 2001. V. 48. N 4. P. 1169-1173.

132. Певзнер M.C., Гладкова H.B., Кравченко T.A. 5-Амино-3-нитро-1,2,4-триазол и 5-нитрамино-3-нитро-1,2,4-триазол // ЖОрХ. 1996. Т. 32. № 8. С. 1230-1233.

133. Glöckner P., Osterhold М., Ritter Н. Synthesis and Rheological Behavior of Cross-Linkable PolyiV-(methacryl-2-ethyl)-A^'-(3-amino(l,2,4-triazole-2-yl))urea-co-methyl methacrylate. // Macromolecules. 2002. V. 35. N 6. P. 2050-2054.

134. On triazoles. XXI. Synthesis of 1,2,4-triazolyldithiocarbonates / Pongo L., Reiter J., Barkoczy J., Sohar P., Pallagi I. // J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27. N 5. P. 1249-1257.

135. Reiter J., Pongo L., Pallagi I. On triazoles. XXII. Synthesis of Dialkyl (3-Q-l,2,4-triazol-5-yl)iminodithiocarbonates II J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27. N 6. P. 1689-1696.

136. Zeng Zh., Wang R., Twamley В., Parrish D.A., Shreeve J.M. Polyamino-Substituted Guanyl-Triazole Dinitramide Salts with Extensive Hydrogen Bonding: Synthesis and Properties as New Energetic Materials // Chem. Mater. 2008. V. 20. N 19. P. 6176-6182.

137. Dolzhenko A.V., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Practical synthesis of regioisomeric 5(7)-amino-6,7(4,5)- dihydrol,2,4.triazolo[l,5-a][l,3,5]triazines // Tetrahedron. 2007. V. 63. N 52. P. 12888-12895.

138. Астахов A.M., Васильев А.Д., Гелемурзина И.В., Соколенко В.А., Круглякова Л.А., Степанов Р.С. Нитримины I. Синтез, строение и свойства 3,5-диамино-1-нитроамидино-1,2,4-триазола II ЖОрХ. 2003. Т. 39. № 1. С. 130-134.

139. Juan F., Chuan-Fang Z., Yu-Ting S., Bo H. 4-Acetamido-A^-(3-amino-1,2,4-triazol-l-yl)benzenesulfonamide II Acta Cryst. 2007. V. 63E. P. o3116-ol232.

140. Lin R., Connolly P.J., Wetter S.K., Huang Sh., Emanuel S.L., Gruninger R.H., Middleton S.A. Pat. 6924302 US, МКИ A 61 КЗ 1/4178. Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors. Заявл. 21.12.2001; опубл. 02.08.2005.

141. Masashi N., Shogo N. Shin-ichiro O., Katsunori Т., Fumio N. Pat. 1201661 Eur., МКИ C07D 275/03. Heteroaromatic ring compounds. Заявл. 10.07.2000; опубл. 23.10.2002.

142. Garg S., Shreeve J.M. Trifluoromethanesulfonamide derivatives of azoles // J. Fluor. Chem. 2011. In Press, doi: 10.1016/j .j fluchem.2011.01.007 .

143. Razvodovskaya L.V., Grapov A.F., Mel'nikov N.N. Phosphorylated and Thiophosphorylated Aminoheterocycles II Russ. Chem. Rev. 1982. V. 51. N 2. P. 135-148.

144. Gronde I., Mitzel N.W. Silylated Tetrazoles and Triazoles // Z. Anorg. Allg. Chem. 2009.' V. 635. N. 9-10. P. 1313-1320. '

145. Певзнер M.C. Производные 1,2,4-триазола высокоэнергетические соединения // Росс. хим. журн. 1997.Т. 41. № 2. С. 73-83.

146. Метелкина Э.Л. Производные 2-нитрогуанидина V. Синтез и исследование строения солей 3,5-б«с(нитрамино)-1,2,4-триазола. Кислотно-основные свойства 3,5-бис(нитрамино)-1,2,4-триазола // ЖОрХ. 2004. Т. 40. № 4. С. 572-579.

147. Певзнер М.С., Степанов С.Д. Диазосоединения в ряду 1,2,4-триазола I. Строение и превращения продуктов диазотирования 1-К1-3-К3-5-амино-1,2,4-триазолов // ЖОрХ. 1988. Т. 24. № 10. С. 2137-2145.

148. Степанов С.Д., Певзнер М.С., Темченко Т.П., Степанов С.Д. Диазосоединения в ряду 1,2,4-триазола II. Строение и превращения продуктов диазотирования 1-метил-3-амино-5-R-1,2,4-триазолов II ЖОрХ. 1988. Т. 24. № 10. С. 2145-2151.

149. Чернышев В.М. Синтез нитропроизводных 1,2,4-триазола и их полупродуктов из ди-циандиамида и гидразина без выделения 3,5-диамино-1,2,4-триазола : дисс. . канд. техн. наук : Ярославль, 2000. 127 с.

150. Hanot V., Robert Т. Synthesis and preliminary study of Cu(II) and Pd(II) complexes with a new chelating bis(triazolyl)triazenido ligand II J. Coord. Chem. 1994. V. 32. N 4. P. 349-352.

151. Hanot V.P., Robert T.D., Haasnoot J.G., Kooijman H., Spek A.L. Crystal structure and spectroscopic study of bis{l,3-bis3-(5-amino-l,2,4-triazolyl).triazenido-iV4,Ar2,Ar"4}nickel(II) tetrahydrate // J. Chem. Cryst. 1999. V. 29. N 3. P. 299-303.

152. Чернышев B.M., Земляков Н.Д., Ильин В.Б., Таранушич В.А. Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола //ЖПХ. 2000. Т. 73. № 5. С. 791-793.

153. Singh R.P., Gao Н., Meshri D.T., Shreeve J.M. Nitrogen-Rich Heterocycles. In High Energy DensityMaterials, P. 35-84; Ed. by Mingos D.M.P. Springer: Berlin: Heidelberg. 2007.286 p.

154. Larina L., Lopyrev V. Nitroazoles: Synthesis, Structure and Applications. Springer: New York. 2009. 441 p.

155. Katritzky A.R., Singh Sh., Kirichenko K., Smiglak M., Holbrey J.D., Reichert M.W., Spear i' S.K., Rogers R.D. In Search of Ionic Liquids Incorporating Azolate Anions // Chem. Eur. J. 2006. V. 12. N. 17. P. 4630-4641.

156. Singh R.P., Verma R.D., Meshri D.T., Shreeve J.M. Energetic Nitrogen-Rich Salts and Ionic Liquids // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. V. 45. P. 3584-3601.

157. Katritzky A.R., Vakulenko A.V., Sivapackiam J., Draghici B., Damavarapu R. Synthesis of Dinitro-Substituted Furans, Thiophenes, and Azoles // Synthesis. 2008. N. 5. P. 699-706.

158. Peng Lian, Wei-Peng Lai, Bo-Zhou Wang, Zhong-Xue Ge, Yong-Qiang Xue, A Density Functional Theory Study on Diazotization and Nitration of 3,5-Diamino-l,2,4-Triazole // Int. J. Quant. Chem. 2011. V. 111. N. 10. P. 2332-2339.

159. Seferoglu Z., Ertan N., Hokelek T., Sahin E. The synthesis, spectroscopic properties and crystal structure of novel, bis-hetarylazo disperse dyes // Dyes and Pigments. 2008. V. 77. N 3. P. 614-625.

160. Rusinov L., Petrov A.Yu., Chupakhin O.N. Nitroazines. Methods of synthesis (review) // Chem. Heterocycl. Comp. 1985. V. 21. N 2. P. 113-131.

161. Zohdi H.F. Reactions with 3-Amino-5-trifluoromethyl-l,2,4-triazole: a Simple Route to Fluorinated Poly-substituted Triazolol,5-a.pyrimidine and Triazolo[5,l-c]triazine Derivatives II J. Chem. Res. (S). 1997. V. 77. N 3. P. 392-393.

162. Mohamed M.A. Synthesis of Some New Pyridones, Fused Pyrimidines, and Fused 1,2,4-Triazines II J. Heterocycl. Chem. 2010. V. 47. N 3. P. 517-523.

163. Shawali A.S., Farghaly Th.A., Aldahshoury A.I.R. An efficient synthesis of functionalized 3-(hetaryl)pyrazoles II ARKIVOC. 2010. N. 9. P. 19-30.

164. Farghaly Th.A., Abdalla M.M. Synthesis, tautomerism, and antimicrobial, anti-HCV, anti-SSPE, antioxidant, and antitumor activities of arylazobenzosuberones // Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17. N. 23. P. 8012-8019.

165. Cheng R.-M., Li Y.-Zh., Ou Sh.-J., Chen X.-T. 3,5-Bis(salicylideneamino)-1H-1,2,4-triazole methanol solvate II Acta Cryst. 2006. V. E62. P. ol424-ol425.

166. Kreutzberger A., Meyer B. Synthesen bicyclisch-heterocyclischer Ringsysteme, I. Imidazo 1,2-b.-s-triazole // Chem. Ber. 1972. V. 105. N 6. P. 1810-1814.

167. Kreutzberger A., Meyer B. Synthesen bicyclisch-heterocyclischer Ringsysteme, II Notiz über 5.6-Dioxo-5.6-dihydro-imidazol,2-6.-s-triazole II Chem. Ber. 1972. V. 105. N 12. P. 3974-3978.

168. Wuckelt J., Döring M., Langer P., Beckert R. Domino-Reaction of Oxal(imidoyl)chlorides with 3-Aminoisoxazoles: Regio and Stereoselective Synthesis of l,4-Dihydro-imidazo4,5б.quinoxalines // Synlett. 1999. N 4. P. 468-470.

169. Faure R., Vincent E.-J., Claramunt R.M., Fabrega J.M., Elguero J. Systèmes aromatiques a dix electrons k derives de l'aza-3a-pentalene-XXI: Etude Théorique et expérimentale de tetraazapentalénes II Tetrahedron. 1976. V. 32, N 3. P. 341-348.

170. Hamdy N.A., Gamal-Eldeen A.M., Abdel-Aziz H. A., Fakhr I.M.I. Modulation of carcinogen metabolizing enzymes by new fused heterocycles pendant to 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene derivatives II Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. N 2. P. 463-470.

171. Pârkânyi C., Abdelhamid A.O., Cheng J.C.S., Shawali A.S. Convenient synthesis of fused heterocycles from a-ketohydroximoyl chlorides and heterocyclic amines // J. Heterocycl. Chem. 1984. V.21.N4. P. 1029-1032.

172. Fischer G. l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidines II Adv. Heterocycl. Chem. 1993. V. 57. P. 81138.

173. Fischer G. Recent Progress in l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidine Chemistry // Adv. Heterocycl. Chem. 2007. V. 95. P. 143-219.

174. El Ashry E.S.H., Rashed N. 1,2,4-Triazolo- and Tetrazolo x, y -z.pyrimidines // Adv. Heterocycl. Chem. 1998. V. 72. P. 127-224.

175. Chebanov V.A., Desenko S.M. Dihidroazines Based on a,P-Unsaturated Ketones Reactions // Curr. Org. Chem. 2006. V. 10. N 3. P. 297-317.

176. Chebanov V.A., Desenko S.M., Gurley T.W. Azaheterocycles Based on «^-Unsaturated Carbonyls. Springer: Berlin: Heidelberg. 2008. 210 p.

177. Shaban M.A., Morgaan A.E.A. The Chemistry of 1,2,4-Triazolopyrimidines I: 1,2,4-Triazolo 4,3-a. Pyrimidines // Adv. Heterocycl. Chem. 1999. V. 73. P. 131-176.

178. Gizatullina E.M., Kartsev V.G. Annelation of the 1,2,4-triazole ring on the basis of a-hydrazino-substituted heterocycles and their hydrazones // Chem. Heterocycl. Compd. 1993. V. 29. N 12. P. 1369-1392.

179. Danagulyan G.G. Kost-Sagitullin Rearrangement and Other Isomerization Recyclizations of Pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compd. 2005. V. 41. N 10. P. 1205-1236.1 » »! * *

180. El Ashry E.S.H., El Kilany Y., Rashed N., Assafir H. Dimroth Rearrangement: Translocation of Heteroatoms in Heterocyclic Rings and Its Role in Ring Transformations of Heterocy-cles II Adv. Heterocycl. Chem. 1999. V. 75. P. 79-165.

181. El Ashry S.H., Nadeem S., Shah M.R., El Kilany Y. Recent Advances in the Dimroth Rearrangement: A Valuable Tool for the Synthesis of Heterocycles // Adv. Heterocycl. Chem. 2010. V.101. P. 161-228.

182. Bratulescu G. Improved Method for the Synthesis of l,2,4-Triazolo4,5-a.pyrimidin-5-ones // Synthesis. 2005. N 17. P. 2833-2834.

183. Г.М. Голубушина, Г.Н. Поштарук, В.А. Чуйгук Конденсация протонных солей N-алкилзамещенных С-амино-силш-триазолов с Р-дикетонами и Р-хлорвинилкетонами // ХГС. 1974. № 4. С. 565-569.

184. Salgado A., Varela C., Collazo A.M.G., Pevarello P. Differentiation between l,2,4.triazolo[l,5-a] pyrimidine and [l,2,4]triazolo[4,3-a]- pyrimidine regioisomers by 'H-^N HMBC experiments // Mag.Reson. Chem. 2010. V. 48. N. 8. P. 614-622.

185. Kunstlinger M., Breitmaier E. Triazolol,5-a.- und -[4,3-a]pyrimidine aus 3-Alkoxyacroleinen und 3-Aminotriazolen // Synthesis. 1983. N. 1. P. 44-47.

186. Farghaly Th.A., Abdel Hafez N. A., Ragab E.A., Awad H.M., Abdalla M.M. Synthesis, anti-HCV, antioxidant, and peroxynitrite inhibitory activity of fused benzosuberone derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. N. 2. P. 492-500.

187. Cavallaro C.L., Harikrishnan L.S., Chi F., Dodd D., Purandare A. Preparation of 2,7-Diaminosubstituted-l,2,4.triazolo[l,5-fl(]pyrimidine-6-Carbonitriles by Solid-Phase Synthesis // J. Comb. Chem. 2008. V. 10. N 1. P. 28-30.

188. Десенко C.M., Орлов В.Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Фолио. 1998. 148 с.

189. Goryaeva M.V., Burgart Y.V., Saloutin V.I., Sadchikova E.V., Ulomskii E.N. Synthesis of Fluoroalkylated Dihydroazolol,5-a.pyrimidines and Their Ring-Chain Isomerism // Heterocy-cles. 2009. V. 78. N 2. P. 435-447.

190. Britsun V.N., Borisevich A.N., Lozinskii M.O. General Trends in Reaction of 7V-Aryl-3-oxobutanethioamides with 2-Aminoazoles(Azines) // Russ. J. Org. Chem. 2007. V. 43. N 10. P. 1548-1552.

191. Shaaban M.R., Saleh T.S., Mayhoub A.S., Mansour A., Farag A.M. Synthesis and analgesic/anti-inflammatory evaluation of fused heterocyclic ring systems incorporating phenylsulfonyl moiety // Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16. N 12. P. 6344-6352.

192. Britsun V.N., Esipenko A.N., Chernega A.N. Synthesis and reactions of l-R-3-benzoyl-5-ethoxycarbonyl-6-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyridine-2-thiones // Chem. Heterocycl. Сотр. 2007. V. 43. N 11. P. 1411-1419.

193. Bharate S.B., Mahajan T.R., Gole Y.R., Nambiar M., Matan T.T. Synthesis and evaluation of pyrazolo3,4-6.pyridines and its structural analogues as TNF-a and IL-6 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16. N 15. P. 7167-7176.

194. Bari A., Feist H., Michalik M., Peseke K. Pyrimidine Acyclo-C-Nucleosides by Ring Transformations of 2- Formyl-L-arabinal II Molecules. 2005. V. 10. N 8. P. 837-842.

195. Sagar R., Park S.B. Facile and Efficient Synthesis of Carbohybrids as Stereodivergent Druglike Small Molecules // J. Org. Chem. 2008. V. 73. N 8. P. 3270-3273.

196. Lipson V.V., Karnozhitskaya Т.М., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Turov A.V. Reactions of a-Aminoazoles with (2E)-3-Phenylacryloyl Chloride // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44. N. 11. P. 1695-1707.

197. Lipson V.V., Karnozhitskaya T.M., Shishkina S.V., Shishkin O.V. Turov A.V. Reactions of 3-amino-l,2,4-triazoles with cinnamic aldehydes // Russ. Chem. Bull. 2009. V. 58. N. 7. P. 1441—1444.

198. Kovygin Yu.A., Krylski D.V., Zorina A.V., Shikhaliev Kh.S. Novel Variant of Recycliza-tion of iV-Arylmaleimides When Reacted with Aminoazoles // Chem. Heterocycl Compel. 2004. V. 40. N. 9.

199. Ratnadeep S.J., Priyanka G.M., Asha V.Ch., Wajid K., Charansingh H.G. One Pot Synthesis of Substituted l,2,4.-Triazolo [r,2':l,2]pyrimido [6,5-b]-quinoline and Its Antibacterial Activity II Bull. Korean Chem. Soc. 2010. V. 31. N. 8. P. 2341-2344

200. Dolzhenko A.V., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. l,2,4-Triazolol,5-a.[l,3,5]triazines (5-Azapurines): Synthesis and Biological Activity I/ Heterocycles. 2006. V. 68. N 8. P. 1723-1759.

201. Berecz G., Pongo L., Kovesdi I., Reiter J. On triazoles XLV 1. synthesis of 5,7-diamino-l,2,4-triazolol,5-a. [l,3,5]triazines II J. Heterocycl. Chem. 2002. V. 39. N 2. P. 327-334.

202. Khankischpur M., Hansen F.K., Geffken D. Convenient Synthesis of 5-Substituted 2-Aminol,2,4.triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-7(6H)-ones from 7V-Triazolide Imidates and 1,2,4-Triazole-3,5-diamine // Synthesis. 2010. N. 10. P. 1645-1648.

203. Dolzhenko A.V., Tan G.K., Koh L.L., Dolzhenko A.V., Chui W.K. 5,5-Dimethyl-2-phenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazolol,5-a.[l,3,5]triazin-7-amine // Acta Cryst. 2007. V. E61. o2797.

204. Dolzhenko A.V., Tan G.K., Koh L.L., Dolzhenko A.V., Chui W.K. 7,7-Dimethyl-2-phenyl-6,7-dihydro-l,2,4-triazolol,5-a.[l,3,5]triazin-5-amine // Acta Cryst. 2007. V. E61. P. o2796.

205. Dolzhenko A.V., Pastorin G., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. A convenient method for the synthesis of 7-amino-substituted l,2,4-triazolol,5-a.[l,3,5]triazin-5-amines // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. N 50. P. 7180-7183.

206. Dolzhenko A.V., Tan B.J., Dolzhenko A.V., Chiu G.N.C., Chui W.-K. Synthesis and biological activity of fluorinated 7-aryl-2-pyridyl-6,7-dihydro 1,2,4.triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-amines II J. Fluor. Chem. 2008. V. 129. N 5. P. 429-434.11 t » » »

207. Bienayme H., Bouzid K. A New Heterocyclic Multicomponent Reaction for the Combinatorial Synthesis of Fused 3-Aminoimidazoles // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. V. 37. N 16. P. 2234-2237.

208. Parchinsky V.Z., Koleda V.V., Shuvalova O., Kravchenko D.V., Krasavin M. Air-oxidized products of multi-component reactions between 3-amino-l,2,4-triazole, aromatic aldehydes and isonitriles // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. N 38. 6891-6894.

209. Huang Y., Hu X.-Q., Shen D.-P., Fei Y. Synthesis of li/-imidazo 1,2-0.-1,2,4-triazol-6-amines via multicomponent reaction // Mol. Divers. 2007. V. 11. N 2. P. 73-80.

210. Fedorova O.V., Zhidovinova M.S., Rusinov G.L., Ovchinnikova I.G. Aminoazoles in the three-component synthesis of 7-substituted 6-ethoxycarbonyl-5-methyl-4,7-dihydroazolol,5-a.pyrimidines //Russ. Chem. Bull. 2003. V. 52. N 8. P. 1768-1769.

211. Pryadeina M.V., Burgart Ya.V., Saloutin V.l., Kodess M.I., Ulomskii E.N., Rusinov V.L. Synthesis of 7-Alkyl(aryl)-6-alkoxycarbonyl-5-fluoroalkyl-l ,2,4-tri(tetr)azolo 1,5-a.pyrimidines // Russ. J. Org. Chem. 2004. V. 40. N 6. P. 902-907.

212. Gladkov E., Sirko S., Khanetskii B., Lukinova E., Desenko S. Multicomponent Facile Synthesis of Novel Dihydroazolopyrimidinyl Carbamides // Chem. Pap. 2007. V. 61. N 2. P. 146149.

213. Song D.-D., Chen Q. Ethyl 2-benzylsulfanyl-7-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4,7-dihydro-1,2,4-triazolol ,5-a.pyrimidine-6-carboxylate // Acta Cryst. 2008. V. E64. N. 1. P. o44.

214. Song D.-D., Chen Q. Ethyl 5-chloromethyl-2-methylsulfanyl-7-phenyl-4,7-dihydro-l,2,4-triazolol,5-a.-pyrimidine-6-carboxylate II Acta Cryst. 2008. V. E64. N. l.P. o45.

215. Chen Q., Jiang L.-L.; Chen C.-N., Yang G.-F. The first example of a regioselective Bigi-nelli-like reaction based on 3-alkylthio-5-amino-l,2,4-triazole II J. Heterocyclic Chem. 2009. V. 46. N2. P. 139-148.

216. Mourad A.-F., Aly A.A., Farag H.H., Beshr E.A. Microwave assisted synthesis of triazolo-quinazolinones and benzimidazoquinazolinones // Beilstein J. Org. Chem. 2007. V. 3. N. 11. P. http://bj0c.beilstein-j0urnals.0rg/c0ntent/3/l/l 1.

217. Chebanov V.A., Sakhno Y.I., Desenko S.M., Shishkina S.V., Musatov V.I., Shishkin O.V., Knyazeva I.V. Three-Component Procedure for the Synthesis of 5-Aryl-5,8-dihydroazolol,5-a.pyrimidine-7-carboxylic Acids // Synthesis. 2005. N 15. P. 2597-2601.

218. Gein V.L., Tsyplyakova E.P., Stashina G.A., Bakulev V.A. Reactions of Methyl 4-Hetaryl-2,4-dioxobutanoates with a Mixture of Aminoazole and Aromatic (Heteroaromatic) Aldehyde // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44. N 3. P. 478-480.

219. Lipson V.V., Borodina V.V., Shirobokova M.G. Interaction of aminoazoles with Meldrum's acid and dialkyl ketones or cyclohexanone // Chem. Heterocycl. Compd. 2007. V. 43. N 4. P. 490-495.

220. Svetlik J., Kettmann V. The chameleon-like behaviour of 3-amino-l,2,4-triazole in the Bigi-nelli reaction: unexpected formation of a novel spiroheterocyclic system // Tetrahedron Lett. 2011. V. 52. N. 10. P. 1062-1066.

221. Dandia A., Sarawgi P., Arya K., Khaturia S. Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1,2,4-triazolo4,3-a.pyrimidines in aqueous medium И ARK1VOC. 2006. P. 83-92.

222. En-Cui Yang, You-Li Yang, Zhong-Yi Liu, Kai-Sheng Liu, Xiao-Yun Wu, Xiao-Jun Zhao. Two unique antiferromagnetic 3D frameworks with unusual CuU4 cluster and alternate СиП4 +1. 1 . • I

223. Cu i structural motif tuned by aromatic polycarboxylate coliand // CrystEngComm. 2011. V. 13. P. 2667-2673.

224. Chohan Z.H., Hanif M. Design, synthesis, and biological properties of triazole derived compounds and their transition metal complexes II J. Enzyme Inhibition Med. Chem. 2010. V. 25. N. 5. P. 737-749.

225. Lakomska I. Molecular structure and antitumor activity of platinum(II) complexes containing purine analogs // Inorg. Chim. Acta. 2009. V. 362. N. 3. P. 669-681.

226. Thiele J., Heidenreich К. Triazolderivate aus Amidoguanidin // Ber. 1893. Bd. 26. N. 3. S. 2598-2602.

227. Thiele J. Ueber Nitro- und Amidoguanidin // Lieb. Ann. Chem. 1892. Bd. 270. N. 1-2. S. 163.

228. Гринштейн В.Я., Чипен Г.И. Производные аминогуанидинов и их превращения I. Синтез ациламидогуанидинов и 3-замещенных-5-амино-1,2,4-триазолов II ЖОХ. 1961. Т. 31. №3. С. 886-890.

229. Hoggart Е. Compounds related to thiosemicarbazide. Part IV. 5-Amino-3-phenyl-1,2,4-triazoles II J. Chem. Soc. 1950. V. 74. N 2. P. 612-614.

230. Lipinski C.A. Bioisosteric design of conformationally restricted pyridyltriazole histamine H2-receptor antagonists II J. Med. Chem. 1983. V. 26. N 1. P. 1-6.

231. Atkinson M.R., Kozmak A.A., Parkes E.A., Polya J.B. Triazoles. Part 5. Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazole II J. Chem Soc. 1954. V. 78. N 12. P. 4508-4510.

232. Morgan G.T., Reilly J. Non-aromatic diazonium salts. Part V. Diazo-derivatives of ami-notriazoles // J. Chem. Soc., Trans. 1916. V. 109. P. 155-160.

233. Reilly J., Drumm P.J. Aminopropyl-l,2,4-triazoles // J. Chem. Soc. 1926. V. 50. P. 1729mi.

234. Barnett E.D.B., Goodway N.F., Kermack W.O., Smith J.F., Reilly J., Madden D. The Stability of Diazonium Salts of the Triazole Series // J. Chem. Soc. 1929. V. 53. P. 813 816.

235. Чипен Г.И., Гринштейн В.Я. Производные 1,2,4-триазолкарбоновой-5 кисло-ты // Изв. АНЛатв. ССР. 1965. № 2. С. 204-208.

236. Чипен Г.И. 3-Амино-1,2,4-триазолкарбоновая-5 кислота. Методы получения химических реактивов и препаратов М.: ИРЕА, 1966. Вып. 14. С. 9-12.

237. Кофман Т.П., Уварова Т.А., Карцева Г.Ю. Синтез и некоторые превращения 3-R-l,2,4-триазол-5-илуксусных кислот II ЖОрХ. 1995. Т. 31. № 2. С. 270-275.

238. Dolzhenko A.V., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Synthesis of 5,7-Diamino 1,2,4.triazolo[ 1,2-a][l,3,5]triazines via Annulation of 1,3,5-Triazine Ring onto 3(5)-Amino-l,2,4-trizoles // Het-erocycles. 2007. V. 71. N. 2. 2007. P. 429-436.

239. Chupakhin O.N., Ulomsky E.N., Deev S.L., Rusinov V.L. The synthesis of 15N labeled 6-Nitro-1,2,4-triazolo-5,1 -с.[ 1,2,4]triazin-7-one II Synth. Commun. 2001. V. 31. N 15. P. 23512355.

240. Лопырев B.A., Рахматуллина Т.Н. Синтез 3(5)-трифторметил-5(3)-амино-1,2,4-триазола //ЖОХ. 1982. Т. 53. №. 7. С. 1684.

241. Чернышева А.В., Чернышев В.М., Короленко П.В., Таранушич В.А. Термодинамические и кинетические аспекты реакции аминогуанидина с малоновой кислотой в кислых водных растворах //Ж. 2008. Т. 81. № 10. С. 1690-1695.

242. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А. Оптимизация синтеза 5-амино-1,2,4-триазол-З-илуксусной кислоты и бис-5-амино -1,2,4-триазол-З-илметана // ЖПХ. 2009. Т. 82. № 2. С. 282-287.

243. Тарасова E.B., Чернышев B.M., Чернышева A.B., Абагян Р.С. Термодинамические и кинетические аспекты однореакторного синтеза гидрохлорида 5-амино-3-метил-1,2,4-триазола из аминогуанидина и уксусной кислоты // ЖПХ. 2011. Т. 84. № 3. С. 408-414.

244. Zhao X.-L., Zhao Y.-F., Guo S.-Ch., Song H.-Sh., Wang D., Gong P. Synthesis and Antitumor Activities of Novel l,2,4.triazolo[l,5-a]pyrimidines II Molecules. 2007. V. 12. N 5. P. 1136-1146.

245. Zhai X., Zhao Y.-F., Liu Y.-J., Zhang Y., Xun F.-Q., Liu J., Gong P. Synthesis and Cytotoxicity Studies of Novel l,2,4.Triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-amines // Chem. Pharm. Bull. 2008. V. 56. N 7. P. 941-945.

246. Piccionello A.P., Guarcello A., Buscemi S., Vivona N., Pace A. Synthesis of Amino-1,2,4-triazoles by Reductive ANRORC Rearrangements of 1,2,4-Oxadiazoles // J. Org. Chem. 2010. V. 75. N. 24. P. 8724-8727.

247. Kurzer F., Godfrey L.E.A. The Synthesis of Aminoguanidine and Related Compounds // Chem. Ind. 1962. N 9. P. 1584-1595.

248. Kurzer F., Godfrey L.E.A. Syntheses of Heterocyclic Compounds from Aminoguanidine // Angew. Chem. Internat. Edit. 1963. V. 2. № 8. P. 459-476.

249. Neilson D.G., Roger R., Heatlie J.W.M., Newlands L.R. The Chemistry of Amidrazones // Chem. Rev. 1970. V. 70. N 1. P. 151-170.

250. Zarguil A., Boukhris S., El Efrit v, Souizi A., Essassi E.M. Easy access to triazoles, tria-zolopyrimidines, benzimidazoles and imidazoles from imidates // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. N 5. P. 5883-5886.

251. M'Hamed M.O., M'Rabet H., Efrit M.L. Action de 3-hydrazino-2-(AgV-dialkylaminométhyl)propanenitriles sur quelques iminoesters /V-fonctionnalisés : synthèse de dérivés triazoliques II C. R. Chimie. 2007. V. 10. N 12. P. 1147-1156.

252. Al-Matar H.M., Riyadh S.M., Elnagdi M.H. 2-Arylhydrazononitriles in heterocyclic synthesis: a novel route to l,3-diaryl-l,2,4-triazol-5-amines via a Tiemann rearrangement of arylhy-drazonoamidoximes // ARKIVOC. 2007. P. 53-62.

253. Svetlik J. New Condensed Tri- and Tetracyclic 1,2,4-Triazole Ring Systems II Heterocycles. 1983. V. 20. N. 8. P. 1495-1499.

254. Kofman T.P., Trubitsin A.E., Dmitrienko I.V., Glazkova E.Yu. Synthesis and Properties of 5-Substituted 1 -Dinitromethyl-3-nitro-1 H-1,2,4-triazoles // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44. N. 6. P. 874-881.

255. GyiSrgydefik Z., Holzer W., Thiem J. Cyclization reactions of 7V7-(glycopyranosylamino) guanidines II Carbohydrate Research. 1997. V. 302. N 2. P. 229-235.

256. Yu J., Li Zh., Lu W., Zhang S., Caib M. Novel stereoselective synthesis of l-((3- and a-L-glycopyranosyl)-5-methyl-l//-l,2,4-triazoles // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. V. 14. N 17. P. 2507-2513.

257. Yu Y., Ostresh J.M., Houghten R.A. Solid-phase synthesis of 3-amino-1,2,4-triazoles // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. N 42. P. 7841-7843.

258. Meng J., Kung P.-P. Rapid, microwave-assisted synthesis of N\-substituted 3-amino-l,2,4-triazoles // Tetrahedron Lett. 2009. V. 50. N 15. P. 1667-1670.

259. Bozô É., Szilâgyi G., Janslky J. New l,5-Diaryl-3-(substituted amino)-\H-1,2,4-triazoles as Anti inflammatory Agents // Arch. Pharm. 1989. V. 322. P. 583-587.

260. Spickett R.G.W., Wright S.H.B. Bicyclic pyrimidine derivatives with a bridgehead nitrogen atom. Part II. Synthesis of j-triazolol,5-a.pyrimidines II J. Chem. Soc. 1967. P. 503-506.

261. Dobosz M., Wujec M. The reactions of hydroiodide of 2-amino-l-substituted guanidine derivatives with aromatic isothiocyanates // Heterocycles. 2002. V. 57. N 6. P. 1135-1141.

262. Sommen G.L., Linden A., Heimgartner H. Selenium-Containing • Heterocycles from Isoselenocyanates: Synthesis of 5-Amino-2,4-dihydro-3#-l,2,4-triazole-3-selones // Helv. Chim. Acta. 2007. V. 90. N 4. P. 641-651.

263. Lipunova G.N., Nosova E.V., Laeva A.A., Trashakhova T.V., Slepukhin P.A. Fluorine-Containing Heterocycles :XVII. (Tetrafluorobrnzoyl)thioureas in the Synthesis of Fluorine-Containing Azaheterocycles // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44. N 5. P. 741-749.

264. Thuring J.W.J.F., Dinklo Th., Lesage A.SJ. 1,3,5-Trisubstituted Triazole Derivative // Патент. США 2010/0240707 Al. Заявл. 15.10.2008. Опубл. 19.04.2010.

265. Hemdan M.M., Fahmy A.F., Ali N.F., Hegazi E., Abd-Elhaleem A. Synthesis of Some New Heterocycles Derived from Phenylacetyl Isothiocyanate // Chin. J. Chem. 2008. V. 26. N 2. P. 388-391.

266. Katritzky A.R., Rogovoy B.V., Vvedensky V.Y., Kovalenko K., Steel P.J., Markov V.I., Fo-rood B. Synthesis of iVJV-Disubstituted 3-Amino-l,2,4-triazoles // Synthesis. 2001. N 6. P. 897903.

267. Makara G.M., Ma Y., Margarida L. Solid-Phase Synthesis of 3-Alkylamino- 1,2,4-triazoles // Org. Lett. 2002. V. 4. N 10. P. 1751-1754.

268. Zong Y.-X., Wang J.-K., Yue G.-R., Feng L., Song Zh.-E., Song H., Han Y.-Q. Traceless liquid-phase synthesis of 3-alkylamino-4,5-disubstituted-l,2,4-triazoles on polyethylene glycol (PEG) // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. N 31. P. 5139-5141.

269. Miyamoto Y. Synthesis of Nitrogen-containing heterocycles 11. 1,2,4-Triazole Formation Through Disproportionation of Polyazapolyenes // Heterocyles. 2008. V. 75. N 4. P. 847-857.

270. Kriven'ko A.P., Morozova N.A. Synthesis of l,4-Diphenyl-3-phenylimino-l,2-dihydro-1,2,4-triazolium Hydroxide (Nitron) // Russ. J. Appl. Chem. 2006. V. 79. N. 3. P. 506-507.

271. Ruccia M., Vivona N., Cusmano G. Rearrangements in the 1,2,4-Oxadiazole Series. IV. Conversion of iV-(l,2,4-Oxadiazol-3-yl)-iV-arylformamidines into 3-Acylamino- 1-aryl-1,2,4-triazoles // J. Heterocyclic Chem. 1971. V. 8. N 1. P. 137-139.

272. Shawali A.S., Edrees M.M. Reactions of nitrilimines with heterocyclic amines and enamines. Convenient methodology for synthesis and annulation of heterocycles // ARKIVOC. 2006. N. 9. P. 292-365.

273. Чернышев B.M., Земляков Н.Д., Таранушич B.A. Методы получения, хи-мические свойства и применение 3,5-диамино-1,2,4-триазола и его нитропроизводных / Юж.-Рос. гос. техн. ун-т (НПИ). Новочеркасск: 1999. 48 с. Деп. в ВИНИТИ 01.12.99, № 3558-В99.

274. Xue Н., Arritt S.W., Twamley В., Shreeve J.M. Energetic Salts from TV-Aminoazoles // In-org. Chem. 2004. V. 43. N. 25. P. 7972-7977.

275. Xue H., Gao Y., Twamley В., Shreeve J.M. Energetic Azolium Azolate Salts // Inorg. Chem. 2005. V. 44. N. 14. P. 5068-5072.

276. Stevens M.F.G. Triazines and Related Products. Part X.l A Reexamination of the Reaction between Benzil and Diaminoguanidine Nitrate II J. Chem. Soc. Perkin I. 1972. N. 9-10. P. 12211225

277. Garratt P.J., Thorn S.N. Synthesis of 1,2,4-Triazoles and 1,2,4,6-Tetraazabicyclo3.3.0.octanes from Diphenyl Cyanocarbonimidate. Competition between Addition of Hydrazines to Esters or Nitriles // Tetrahedron. 1993. V. 49. N 1. P. 165-176.

278. Liu Ch., Iwanowicz E.J. A novel one-pot synthesis of l,2,4-triazole-3,5-diamine derivatives from isothiocyanates and mono-substituted hydrazines // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44. N 7. P. 1409-1411.

279. Chibale K., Dauvergne J., Wyatt P.G. A Novel and Efficient Regiospecific Preparation of Arenesulfonamide Derivatives of 3,5-Diamino-l,2,4-triazole // Synthesis. 2002. N 2. P. 185190.' 1 1 ' ' ' ' '1 ' . ' • , ' I '<

280. Emilsson H.' Synthesis of 3,4,5-triamino-4H-l,2,4-triazole (guanazine) and its 4-arylideneamino derivatives II J. Heterocyclic Chem. 1989. V. 26. N. 4. P. 1077-1081.

281. Tao G.-H., Twamley В., Shreeve J.M. A thermally stable nitrogen-rich energetic material-3,4,5-triamino-l-tetrazolyl-l,2,4-triazole (TATT) // J. Mater. Chem. 2009. V. 19. N. 32. P. 5850-5854.

282. Appleby A.P., Muller F., Carpy S. Weed Control. In Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Online Edition. Wiley. 2000. DOI: 10.1002/14356007.a28165.

283. Le D.T., Yoon M.Y., Kim Y.T., Choi J.D. Roles of three well-conserved arginine residues in mediating the catalytic activity of tobacco acetohydroxy acid synthase // J. Biochem. 2005. V. 138. P. 35-40.

284. Reimann S., Jilderda K., Gerber M., Tegge V., Klappach K. Initium®: a new fungicidal active ingredient for the control of Oomycetes // Materials of Twelfth EuroBlight workshop, Arras (France), 3-6 May 2010. P. 89-94.

285. Beck, Ch., Niedenbruck M., Scherer M., Stierl R., Strathmann S., Hunger U. Заявка на патент США US20080234295, МПК A01N43/90. Fungicidal Mixtures Based on Azolopyrimidi-nylamines. Заявл. 20.07.2006. Опубл. 25.09.2008.

286. Tang W., Shi D.-Q. Synthesis and herbicidal activity of 0,0-dialkyl N-2-(5,7-dimethyl-[ 1,2,4.triazolo[ 1,5-a]pyrimidin-2-yloxy)benzoxyl]-l-amino-1 -substituted benzyl phosphonates II J. Heterocyclic Chem. 2010. V. 47. N. 1. P. 162-166.

287. Chen Q., Liu Z.-M., Chen C.-N., Jiang L.-L., Yang G.-F. Synthesis and Fungicidal Activities of New l,2,4-Triazolol,5-a.pyrimidines // Chemistry & Biodiversity. 2009. V. 6. N. 8. P. 1254-1265.

288. Haque W. Пат. 6897228 США, МКИ С 07 D213/66. CD40 Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses. Заявл. 10.04.2003; Опубл. 25.05.2005.

289. Fauchere J., Ortuno J., Duhault J., Boutin J., Levena N. Pat. 6596749 US, МКИ С 07 D249/14. Aminotriazole compounds. Заявл. 05.03.2001; Опубл. 22.07.2003.

290. Guile S.D., Alcaraz L., Birkinshaw T.N., Bowers K.C., Ebden M.R., Furber M., Stocks M.J. Antagonists of the P2X7 Receptor. From Lead Identification to Drug Development // J. Med. Chem. 2009. V. 52. N. 10. P. 3123-3141.

291. Carroll W.A., Donnelly-Roberts D., Jarvis M.F. Selective P2X7 receptor antagonists for chronic inflammation and pain // Purinergic Signalling. 2009. V. 5. N. 1. P. 63-73.

292. Cheng Y., Liu P., Chen H., Zeng F. Antiproliferative effects of trapidil in vascular smooth muscle cells are associated by inhibition of МАРК and P34cdc2 activity // J. Cardiovascular Pharm. 2000. V. 35. N 1. P. 1-6.

293. Olsson L., Naranda Т. Пат. 7037902 США, МКИ C07 К 14/505. Affinity small molecules for the EPO receptor. Заявл. 2.07.2003; Опубл. 2.05.2006.

294. Schmitt, M.R., Kirsch D.R., Harris J.E., Beyer C.F., Pees K.-J, Carter P.A., Pfrengle W., AlbertG. Пат. 7329663 США, МКИ A61 КЗ 1/519. Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents. Заявл. 29.06.2001; Опубл. 12.02.2008.

295. Magán R., Marín C., Rosales M.J., Barrera M.A., Salas J.M., Sánchez-Moreno M. Activities of Pt(II) and Ru(III) triazole-pyrimidine complexes against Trypanosoma cruzi and T. brucei brucei II Pharmacology. 2004. V. 70. P. 83-90.

296. Magán R., Marín C., Rosales M.J., Salas J.M., Sánchez-Moreno M. Therapeutic potential of new Pt(II) and Ru(III) triazole-pyrimidine complexes against Leishmania donovani // Pharmacology. 2005. V. 73. P. 41-48.

297. Gudjjar R., Marwaha A., El Mazouni F. Identification of a metabolically stable triazolopy-rimidine-based dihydroorotate dehydrogenase inhibitor with antimalarial activity in mice // J. Med. Chem. 2009. V. 52. N 7. P. 1864-1872.

298. Русинов B.JL, Мясников А.В., Пиличаева Т.Л., Чупахин О.Н., ЬСиприанова Е.А., Гара-гуля А.Д. Противомикробная активность нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина и азоло[5,1-с][1,2,4]триазина // ХФЖ. 1990. №1. С. 39-40.

299. Пиличаева Т.Л., Русинов В.Л., Егорова Л.Г., Чупахин О.Н., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Боренко Е.И. Синтез нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина и их противовирусное действие II ХФЖ. 1990. №1. С. 41-42.

300. Camp D., Matthews C.F., Neville S.T., Rouns M., Scott R.W., Truong Y. Development of synthetic process towards a hepatitis С polymerase inhibitor // Org. Process Res. Dev. 2006. V. 10. N4. P. 814-821.

301. Bowers S. Пат. 7345056 США, МКИ A 01 N43/42. Bridged N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase. Заявл. 18.08.2006; Опубл. 18.03.2008.

302. Smith S.L., Thompson K.S.J., Sargent B.J., Heal D.J. BTS 72664 A Novel CNS Drug With Potential Anticonvulsant, Neuroprotective, and Antimigraine Properties // CNS Drug Rev. 2001. V. 7. N2. P. 146-171.

303. Heal D.J., Smith S.L., Nash D.A. PCT Appl. W02000/056292, МКИ A61 К 31/519. Use of l,2,4-trizolol,5-a.pyrimidine derivatives for treating migraine Заявл. 6.03.2000; Опубл. 28.09.2000.

304. Kuramochi H., Masuda A., Shimizu K., Toyoda E., Tokunaka K. European Pat. Appl. 1674454 Int. CI. C07 D 201/00 Substituted 2-amino-1,2,4-triazolo 1,5-a.pyrimidine derivative and use thereof. Заявл. 17.10.2003; Опубл. 28.06.2006.

305. Cavalla D.J., Chasin M., Dolby L.J., Frith L.W. Pat. 6248769 US, МКИ С 07 D231/12. Phenyl-triazole compounds forPDE-IV inhibition. Заявл. 12.04.2000; Опубл. 19.06.2001.

306. Rainey M.D., Charlton M.E., Stanton R.V., Kastan M.B. Transient Inhibition of ATM Kinase Is Sufficient to Enhance Cellular Sensitivity to Ionizing Radiation // Cancer Res. 2008. V. 68. P.N. 18.7466-7474.

307. Salituro F., Ledeboer M., Ledford В., Wang J., Pierce A., Duffy J., Messersmith D. Пат. 7329652 США. МПКА61К 31/551. Заявл. 19.09.2005. Опубл. 12.02.2008.

308. Walczak К., Gondela A., Suwinski J. Synthesis and anti-tuberculosis activity of iV-aryl-C-nitroazoles II Eur. J. Med. Chem. 2004. V. 39. N 10. P. 849-853.

309. Kohl В., Grundler G., Senn-BilfingerJ., Opferkuch W. Евр. Пат. 706523, МКИ С 07 D401/12. Substituted arylthioalkylthiopyridines. Заявл. 28.06.1994; Опубл. 24.01.2001.

310. Hinks J.D., Takle A.K., Hunt E. Пат. 6239175 США, МКИ С 07 С271/32. Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials. Заявл. 21.12.1999; Опубл. 29.05.2001.

311. Daneshtalab M. Пат. 6153616 США, МКИ С 07 D521/00. Triazoles as therapeutic agents for fungal infections. Заявл. 16.01.1998; Опубл. 28.11.2000.

312. Masaaki U., Kyozo K, Masahiko N., Takeshi E. Пат. 6831177 США, МКИ С 07D 405/00. Processes for the preparation of substituted propenone derivatives. Заявл. 03.12.2001. Опубл. 14.12.2004.

313. Чудинов M.B., Константинова И.Д., Рыжова О.И., Есипов Р.С., Юркевич A.M., Швец В.И., Мирошников А.И. Новый эффективный способ синтеза производных 1,2,4-триазол-3-карбоксамида и рибавирина II Хим. Фарм. Жури. 2005. Т 39. № 4. С. 43-46.

314. Fischer J., Ganellin C.R. Development of Anti-Ulcer H2-Receptor Histamine Antagonists. In Analogue-based Drug Discovery. P. 71-80. Fischer J., Ganellin C.R. Eds. 2006. Wiley: Weinheim. 575 p.

315. Elgemeie G.H., Helal M.H., El-Sayed H.M. Recent trends in synthesis and application of nitrogen heterocyclic azo dyes // Pigment & Resine Technol. 2001. Vol. 30. N. 4. P. 210-228.

316. Raue R., Brack A., Lange K.-H. Пат. 5541299 США, МКИ C09B 029/04. Process for the preparation of dyestuffs. Заявл. 23.09.1994. Опубл. 30.07.1996.

317. Raue R., Brack А. Пат. 5578711 США, МКИ C09B 029/24. Process for the preparation of dyestuffs. Заявл. 14.09.1995. Опубл. 26.11.1996.

318. Foster C.E., Mayall J., Kenworthy M. Пат. 7150182 США, МКИ C09D 11/00. Magenta metal complex azo compounds and inks and their use in ink-jet printing. Заявл. 20.05.2004. Опубл. 19.12.2006.

319. Wright G., Gregory P. Пат. 7238228 США, МКИ C09D 11/00. Magenta metal chelate dyes and their use in ink-jet printers. Заявл. 15.03.2004. Опубл. 03.07.2007.

320. Raggatt M.E. Пат. 7270406 США, МКИ G01D 11/00. Ink. Заявл. 16.05.2003. Опубл. 18.09.2007.

321. Shimizu W. Пат. 7097700 США, МКИ С09 D 11/02. Water-soluble complex dye, recording fluid and recording method. Заявл. 29.12.2004; Опубл. 29.08.2006.

322. Hosokawa J., Yokota K., Miki M., Hosoya Y., Nishimura R. Пат. 7476494 США, МКИ G 03 Cl/46. Silver halide photosensitive material and image-forming method using the same. Заявл. 27.07.2007; Опубл. 13.01.2009.

323. Matsunaga A., Kikuchi M., Morimoto K., Taniguchi M., Hanaki N. Пат. 7531298 США, МКИ G 03C1/46. Silver halide color photosensitive material. Заявл. 04.11.2004; Опубл. 12.05.2009.

324. Malhotra S.L., Chen Liqin, Perron Marie-Eve. Пат.5563014 США, МКИ G 03 G 005/04. Migration imaging members. Заявл. 15.05.1995. Опубл. 08.10.1996.

325. Кузнецов Ю.И., Казанский Л.П. Физико-химические аспекты защиты металлов ингибиторами коррозии класса азолов // Yen. химии. 2008. Т. 77. № 3. С. 227-241.

326. Antonijevic М.М., Petrovic М.В. Copper corrosion inhibitors A review // Internat. J. Elec-trochem. Sci. 2008. V. 3. N. 1. P. 1-28.

327. Antonijevic M.M., Radovanovic M.B. Methods for Characterization of Protective Films on the Copper Surface A Review // Zastita Materijala. 2010. V. 51. N. 2. P. 111-122.

328. Saji V.S. Review on Recent Patents in Corrosion Inhibitors // Recent Patents on Corrosion Science. 2010. V. 2. P. 6-12.

329. Sherif E.M., Erasmus R.M., Comins J.D. Corrosion of copper in aerated acidic pickling solutions and its inhibition by 3-amino-l,2,4-triazole-5-thiol // J. Colloid and Interface Sci. 2007. V. 306.N1.P. 96-104.

330. Sherif E.M., Erasmus R.M., Comins J.D. Effects of 3-amino-1,2,4-triazole on the inhibition of copper corrosion in acidic chloride solutions // J. Colloid and Interface Sci. 2007. V. 311. N l.P. 144-151.

331. Garcia-Ochoa E., Genesca J. Understanding the inhibiting properties of 3-amino-1,2,4-triazole from fractal analysis // Surface and Coatings Technology. 2004. V. 184. N 2. P. 322330.

332. Sherif Е.М., Erasmus R.M., Comins J.D. Corrosion of copper in aerated synthetic sea water solutions and its inhibition by 3-amino-l,2,4-triazole // J. Colloid and Interface Sci. 2007. V. 309. N2. P. 470-477.

333. Antonijevic M.M., Milic S.M., Petrovic M.B. Films formed on copper surface in chloride media in the presence of azoles // Corrosion Sci. 2009. V. 51. N 6. P. 1228-1237.

334. Trachli В., Keddam M., Takenouti H., Srhiri A. Protective effect of electropolymerized 3-amino-l,2,4-triazole towards corrosion of copper in 0.5 M NaCl // Corrosion Sci. 2002. V. 44. N2. P. 997-1008.

335. Qun Jie Xu, Si Jing Ding, Hong Yun, Shi Feng Shi. Inhibition Action and Adsorption Behavior of 3-Amino-l,2,4-Triazole on Copper in 3% NaCl Solution // Adv. Mater. Res. 2010. V. 148-149. P. 1343-1346.

336. Lalitha A., Ramesh S., Rajeswari S. Surface protection of copper in acid medium by azoles and surfactants // Electrochim. Acta. 2005. V. 51. N. 1. P. 47-55.

337. Zheludkevich M.L., Yasakau K.A., Poznyak S.K., Ferreria M.G.S. Triazole and thiazole derivatives as corrosion inhibitors for AA2024 aluminium alloy // Corrosion Sci. 2005. V. 47. N 12. P. 3368-3383.

338. Qafsaoui W., Takenouti H. Corrosion protection of 2024-T3 aluminium alloy by electro-polymerized 3-amino 1,2,4-triazole in sulphate solution containing chloride // Corrosion Sci. 2010. V. 52. N. 11. P. 3667-3676.

339. Miyoshi Т., Sasaki K., Yoshimi N., Matsuzaki A., Okai К. Пат. 7517591 США, В 32 B15/092. Highly corrosion-resistant surface-treated steel sheet and method for producing same. -Заявл. 14.06.2004; Опубл. 14.04.2009.

340. Hassan H.H., Abdelghani E., Amin M.A. Inhibition of mild steel corrosion in hydrochloric acid solution by triazole derivatives: Part I. Polarization and EIS studies // Electrochim. Acta. 2007. V. 52. N. 22. P. 6359-6366.

341. Phelps A.W., Sturgill J.A. Пат. 7537663 США, МКИ С 23 С28/02. Corrosion-inhibiting coating. Заявл. 23.06.2004; Опубл. 26.05.2009.

342. Barthel W., Duffels A., Fileccia S., Timmann U.A. Пат. 7491686 США, МКИ С 11 D17/00. Detergent or cleaning agent Заявл. 20.04.2007; Опубл. 17.02.2009.

343. Bayersdoerfer R., Kessler A., Menke S. Пат. 7514395 США, МКИ С 11 Dl/66. Dishwasher detergents comprising specific polymers. Заявл. 14.03.2006; Опубл. 07.04.2009.

344. Gormley F.K. Пат. 7520906 США, МКИ С 10 Ll/18. Fuel oil composition. Заявл. 30.06.2004; Опубл. 21.04.2009.

345. Levine J.A., Wu S. Пат. 7521403 США, МКИ С 10 М173/02. Alkylaminoacetamide lubricant additives Заявл. 08.09.2005; Опубл. 21.04.2009.

346. Barthel W., Canavoiu-Opritescu I., Reimann M., Kessler A., Muehlhausen H. Пат. 7528102 США, МКИ A 61 K8/00. Fragrance release system. Заявл. 09.02.2005; Опубл. 05.05.2009.

347. Adkins R.L., Parsons H.R. Пат. 6022937 США, МКИ С 07 D 249/08. Polyether polyols based on triazole group containing compounds and a process for their production Заявл. 24.11.1998; Опубл. 08.02.2000.

348. Flosbach С., Gloeckner P., Herm M„ Ritter H. Пат. 6586552 США, МКИ С 08 G18/62. Aminoazole-blocked isocyanate components. Заявл. 09.04.2001; Опубл. 01.07.2003.

349. Barmin M.I., Kartavykh V.P., Korolev E.A., Tugai I.D., Grebenkin A.N., Mel'nikov V.V. Acylation of Amino-1,2,4-triazoles //Russ. J. Gen. Chem. 2001. V. 71. N. 4. P. 5573566.

350. Chino K., Ikawa M., Ashiura М.Пат. 6512051 США, МКИ В 60 Cl/00. Elastomer composition. Заявл. 21.01.1999; Опубл. 28.01.2003.

351. Ozden £elik S.U., Bozkurt A. Synthesis and proton conductivity studies of polystyrene-based triazole functional polymer membranes // J. Polymer Sci. Part A: Polymer Chem. 2010. V. 48. N. 22. P. 4974-4980.

352. Lamanna M.E., De la Horra E., Jacobo S., D'Accorso N.B. Synthesis of an organic semiconductor by polimerization of 3-amino-l,2,4-triazole // Reactive & Functional Polymers. 2009. V. 69. P. 759-765.

353. Abd El-Ghaffar M.A., Mohamed M.H., Elwakeel K.Z. Adsorption of silver(I) on synthetic chelating polymer derived from 3-amino-l,2,4-triazole-5-thiol and glutaraldehyde // Chem. Engineering J. 2009. V. 151. P. 30-38.

354. Keshavarz M.H., Zali A., Shokrolahi A. A simple approach for predicting impact sensitivity of polynitroheteroarenes // J. Hazard. Mater. 2009. VI. 166, N 2. P. 1115-1119.

355. Fronabarger J.W., Sitzmann M.E., Williams M.D. Пат. 7375221 США, МКИ С 07 D251/54. Method for azidoaminotriazole, nitrosoguanazine, and related compounds Заявл. 31.10.2005; Опубл. 20.05.2008.

356. Kofman T.P., Namestnikov V.I. Synthesis of 3-Azido-5-amino-l,2,4-triazole // Russ. J. Org. Chem. 2003. V. 39. N. 4. P. 579-584.

357. Cyanamides / T. Guthner, B. Mertschenk. Ullmans Encyclopedia of Industrial Chemis-try. -2007.6th Edition. http:/dx.doi.org/10.1002/14356007.a08139.pub2 .

358. Cyanamides / W. Cameron. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. Online Edition. 2001. Volume 8. P. 157-171. http:/dx.doi.org/10.1002/0471238961.0325011416012005.a01 ,pub2 .

359. AlfaAesar Catalog of Fine Chemicals, Online Edition, 2009. http://www.alfa.com/

360. M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, J.

361. B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople. Gaussian 03, Revision E.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.

362. Becke A.D. A New Mixing of Hartree-Fock and Local Density-Functional Theories // J. Chem. Phys. 1993. V. 98. P. 1372-1377.

363. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1987. P. SI-SI9.

364. Burke-Laing M., Laing M. Structures of Nitrogen-Containing Aromatic Compounds. III. Benzalazine, Redetermination and Refinement // Acta Cryst. 1976. V. B32, N. 12. P. 32163224.

365. Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. Quantum Mechanical Continuum Solvation Models // Chem. Rev. 2005. V. 105. N. 8. P. 2999-3094.

366. Richards S.A., Hollerton J.C. Essential Practical NMR for Organic Chemistry. Chichester: Wiley. 2010. 228 p.

367. Holzer W., Györgydeäk Z. On the structure of guanylhydrazones derived from aromatic aldehydes // Monatsh. Chem. 1992. V. 123. N 12. P. 1163-1173.

368. Györgydeäk Z., Holzer W., Mereiter K. Guanylhydrazones of (Hetero)Aryl Methyl Ketones: Structure and Reaction with Acetic Anhydride // Monatsh. Chem. 1999. V. 130. N 7. P. 899913.

369. Videnova-Adrabinska V., Turowska-Tyrk I., Borowiak Т., Dutkiewicz G. Topochemical bias in the hydrogen-bonded networks of guanidinium carboxybenzenesulfonates // New J. Chem. 2001. V. 25. N11. P. 1403-1409.

370. Klapotke T.M., Mayer P., Sabate C.M., Welch J.M., Wiegand N. Simple, Nitrogen-Rich, Energetic Salts of 5-Nitrotetrazole // Inorg.Chem. 2008. V. 47. N 13. P. 6014-6027.

371. Преч Э., Бюльман Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. Пер. с англ. М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 438 с.

372. Kolev Т., Petrova R. Zwitterionic 2-guanidinium-l-aminocarboxylate monohydrate // Acta Cryst. 2003. V. E59. N 4. P. o447-o449.

373. Chernyshev V.M., Chernysheva A.V., Tarasova E.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. 2-(4-Chlorobenzoyl)-l-(diaminomethylene)hidrazinium chloride monohydrate // Acta Crystallo-graphica. 2010. V. E66. N. 5. P. ol 152-ol 153.

374. Альберт А., Сержент E. Константы ионизации кислот и оснований. Пер. с англ. М.: Химия, 1964. -180 с.

375. Koskinen М., Mutikainen I., Tilus P., Pelttari E., Korvela M., Elo H. Structure of Amino-guanidine Hemioxalate. Implications for the Synthesis of Amidinohydrazones // Monatsh. Chem. 1997. V. 128. N 8-9. P. 767-775.

376. Fabbrizzi L., Micheloni M., Paoletti P., Schwarzenbach G. Protonation processes of unusual exothermicity // J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. N. 17. P. 5574-5576.

377. Pan В., Ricci M.S., Trout B.L. Molecular Mechanism of Acid-Catalyzed Hydrolysis of Peptide Bonds Using a Model Compound // J. Phys. Chem. B. 2010. V. 114. N. 13. P. 4389-4399.

378. Aman A.M., Brown R.S. Equilibrium Formation of Anilides from Carboxylic Acids and Anilines in Aqueous Acidic Media II J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121, N 19. P. 4598-4607.

379. Morawetz H., Otaki P.S. Kinetics and Equilibria of Amide Formation in Aqueous Media // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. N 4. P. 463-468.r I

380. Brown R.S., Bennet A.J., Slebocka-Tilk H. Recent Perspectives Concerning the Mechanism of H30+- and OH~-Promoted Amide Hydrolysis // Acc. Chem. Res. 1992. V. 25. N 11. P. 481488.

381. Zahn D. Investigation of the complex reaction coordinate of acid catalyzed amide hydrolysis from molecular dynamics simulations // Chem. Phys. 2004. V. 300. N 1-3. P. 79-83.

382. Zahn D. On the Role of Water in Amide Hydrolysis // Eur. J. Org. Chem. 2004. V. 300. N 19. P. 4020-4023.

383. Bharatam P.V., Iqbal P., Malde A., Tiwari R. Electron Derealization in Aminoguanidine: A Computational Study// J. Phys. Chem. A. 2004. V. 108. N47. P. 10509-10517.

384. Fernandez I., Herves P., Parajo M. Rate limiting electrophilic attack in nitrosation of aminoguanidine II J. Phys. Org. Chem. 2009. V. 22. N. 5. P. 533-536.

385. Лебедев H.H., Манаков M.H., Швец В.Ф. Теория технологических процессов основного органического и нефтехимического синтеза. М.: Химия, 1975. 487 с.

386. Kirby A. J. Hydrolysis and formation of esters of organic acids. In: Comprehensive Chemical Kinetics, Ed. by Bamford C.H. and Tipper C.F.H. Elsevier, 1972, Vol. 10, P. 57-208

387. Фрейдлин Г.Н. Алифатические дикарбоновые кислоты. М.: Химия, 1978. 263 с.

388. Gunawardena N.R., Brill Т.В. Spectroscopy of Hydrothermal Reactions 15. The pH and Counterion Effects on the Decarboxylation Kinetics of the Malonate System // J. Phys. Chem.

389. A. 2001. V. 105. N. 10. P. 1876-1881.

390. Non-toxic corrosion-protection conversion coats based on cobalt / J.A. Sturgill, A.W. Phelps, J.T. Swartzbaugh. // Пат. 7294211 США. МКИ C23C 22/48. Заявл. 4.01.2002. Опубл. 13.11.2007.

391. Лопырев В.А., Верещагина Т.Н., Кононенко Г.Г., Макарский В.В., Крупин К.Л. Способ получения 3-(5-амино-1,2,4-триазол)-алкановых кислот // А. с. СССР. 320496 МПК С 07 d 55/06. Заявл. 25.12.1969, Опубл. 04.11.1971.

392. Claramunt R.M., Lopez С., Santa Maria M.D., Sanz D., Elguero J. The use of NMR spectroscopy to study tautomerism // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 2006. V. 49. N. 3-4. P. 169-206.

393. Modzelewska-Banachiewicz В., Banachiewicz J., Chodkowska A., Jagiello-Wojtowicz E., Mazur L. Synthesis and biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-1,2,4-triazole-5-yl)propenoic acid // Eur. J. Med. Chem. 2004. V. 39. N. 10. P. 837-877.

394. Ziegler-Borowska M., Ucherek M., Kutkowska J., Mazur L., Modzelewska-Banachiewicz

395. B., K?dziera D., Kaczmarek-K^dziera A. Reaction of N3-phenylbenzamidrazone with cis-1,2-cyclohexanedicarboxylic anhydride // Tetrahedron Lett. 2010. V. 51. N. 22. P. 2951-2955.

396. Babaev E.V., Zefirov N.S. Molecular design of heterocycles. I. Recyclization graphs and structural hierarchy of the transformations of heterocycles // Chem. Heterocycl. Compd. 1992. V. 28. N 6. P. 671-689.

397. Babaev E.V., Zefirov N.S. Ring-transformation graphs and their application to degenerate heterocyclic rearrangements II J. Math. Chem. 1992. V. 11. N. 1. P. 65-78.

398. Babaev E.V., Lushnikov D.E., Zefirov N.S. Novel graph-theoretical approach to ringtransformation reactions: hierarchic classification and computer design of heterocyclic rearrangements II J. Am. Chem. Soc. 1993. V. 115. N. 6. P. 2416-2427.

399. Van der Plas H.C. Degenerate Ring Transformations of Heterocyclic Compounds. In: Advances in Heterocyclic Chemistry. 1999. V. 74. P. 1-9. Ed. by A. R. Katritzky, Academic Press: London,1999,250 p.

400. Tripathi A.K., Bruhn C., Flock S., Frauenrath H. The endo and exo isomers of l-(4-isopropyl-3,5-dioxa-8-azabicyclo5.1.0.octan-8-yl)pyrrolidine-2,5-dione // Acta Cryst. 2005. V. 61C. N. 12. P. o705-o706.

401. Zhao G.-L., Rios R., Vesely J., Eriksson L., Cordova A. Organocatalytic Enantioselective Aminosulfenylation of a,p-Unsaturated Aldehydes // Angew. Chem. Int. Ed. 2008. V. 47. N. 44. 8468-8472.

402. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. / под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968. 944 с.

403. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А., Ракитов Е.А. Выделение 3,5-диамино-1,2,4-триазола из растворов в виде ониевых нитрата и сульфата // ЖПХ. 1999. -Т. 72. № Ю.-С. 1688-1691.

404. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические реактивы. М.: Госхимиздат, 1955. 583 с.

405. Steck Е.А., Brundage R.P., Fletcher L.T. Some Guanazole Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. N 15. P 3929-3931.

406. Joshua C.P., Rajan V.P. Reaction of dicyandiamide with thiosemicarbazide and thiocarbo-hydrazide: Formation of l-Amino-4-imino(or arylimino)-6-imino(or hydrazono)hexahydro13.5-triazine-2-thiones // Austr. J. Chem. 1976. V. 29. N. 5. P. 1051-1058.

407. Губен-Вейль. Методы органической химии. Т. 2. Методы анализа. М.: Химия, 1967. -1032 с.

408. Biemann К., Bretschneider Н. Darstellung von 5-aminoalkyl-substituierten Derivaten des 3-Amino-1,2,4-triazols sowie des 5-(4-Pyndyl)-3-amino-l,2,4-triazols // Monatsh. Chem. 1958. V. 89.N4-5.P. 603-610.

409. Shreve R.N., Charlesworth R.K. Bis-(aminotriazolyl)-hydrocarbons // Патент 2744116 США. -Заявл. 04.12.1953. Опубл. 01.05.1956.

410. Thiele J., Manchot W. Ueber Derivate des triazols // Liebigs Ann. Chem. 1898. Bd. 303. N.1.S. 33-56.

411. Чернышев B.M., Земляков Н.Д., Таранушич B.A. Спектрофотометрический анализ смесей 3,5-диамино- 1,2,4-триазола, дициандиамида и гуанилмочевины // ЖПХ. 2000. Т. 73. № 5. с. 857-858.

412. Klapötke Т., Martin F., Mayr N., Stierstorfer, J. Synthesis and Characterization of 3,5-Diamino-1,2,4-triazolium Dinitramide // Z. Anorg. Allg. Chem. 2010. V. 636. N 15. P. 25552564.

413. R. Stolle, W. Ditrich Beiträge zur Kenntnis des Guanazols II J. Prakt. Chem. 1934. Bd 139. N2. S. 193-210.

414. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. Ван-дер-ваальсовы радиусы и их применение в химии // Успехи химии. 2003. Т. 39, № 4. С. 615-620.

415. Zhou X., Kovalev E.G., Klug J.T., Khodorkovsky V. An Alternative Route for Carbo-ni-Lindsey Reaction: N,N Cycloaddition of an Alkene to s-Tetrazine II Org. Lett. 2001. V. 3. N1.. P. 1725-1727.

416. Wang H.-Y., Ma J.-P., Huang R.-Q., Dong Y.-B. 3,5-Bis(4-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazole monohydrate II Acta Cryst. 2009. V. 65 E. N 6. P. ol260.

417. Silverstein R.M., Webster F.X., Kiemle DJ. Spectrometric identification of organic compounds. 7th ed., Wiley, Hoboken, NJ, 2005, 502 p.

418. Chernyshev V.M., Tarasova E.V., Chernysheva A.V., Rybakov V.B. 4-(5-Amino-ltf-l,2,4-triazol-3-yl)pyridinium chloride monohydrate II Acta Cryst. 2011. V. 67E. N 2. P. o466-o467.

419. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. 3,5-Diamino-l-phenyl-1,2,4-triazolium bromide II Acta Cryst. 2010. V. 66E. N 7. P. ol644-ol645.

420. Moller С., Plesset M.S. Note on an Approximation Treatment for Many-Electron Systems // Phys. Rev. 1934. V. 46. P. 618-622.

421. Dunning Т.Н. Gaussian Basis Sets for Use in Correlated Molecular Calculations. I. The Atoms Boron through Neon and Hydrogen II J. Chem. Phys. 1989. V. 90. P. 1007-1023.

422. Bader R.F.W. A Quantum Theory of Molecular Structure and Its Applications // Chem. Rev. 1991. V. 91. P. 893-928.

423. Biegler-König F., Schönbohm J., Bayles D. AIM2000 A Program to Analyze and Visualize Atoms in Molecules II J. Comp. Chem. 2001. V. 22. N. 5. 545-559.

424. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на Дону: «Феникс», 1997. 560 с.

425. Бурштейн К. Я., Шорыгин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука, 1989. -104 с.

426. Chernyshev V.M., Mazharova A.G., Rybakov V.B. Acetyl-(5-amino-4-benzyl-l-phenyl-4#-1,2,4-triazol-1 -ium-3-yl)azanide II Acta Cryst. 2011, V. E67. N. 4. P. o870-o871.

427. Чернышев B.M., Ракитов B.A., Блинов B.B., Старикова З.А., Таранушич В.А. Актирование ацил- и сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1-фенил-1,2,4-триазола // ХГС. 2009. № 4. С. 557-567.

428. Chang Н., Kim К., Ree М., Lee K.-W. An NMR study on polycondensation reactions of 3,5-diamino-l,2,4-triazole with dianhydrides and diacyl chlorides // Macromol. Chem. Phys. 1999. V. 200. N. 2. P. 422^130.

429. Чернышев B.M., Ракитов B.A., Таранушич B.A., Блинов B.B. Ацил- и сульфонилпро-изводные 3,5-диамино-1-R-1,2,4-триазолов II ХГС. 2005. № 9. С. 1342-1350.

430. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Старикова З.А. Молекулярная и кристаллическая структура 5-амино-3(^п-метилбензоил^-п-толуолсульфонил)амино-1-фенил-1,2,4-триазола // ХГС. 2007. № 6. С. 917-921.

431. Roemer J.J, Kaiser D.W. Preparation of guanazole. Петент США 2648671, МКИ С 07 D 249/08. Опубл. 11.08.1953.

432. Чернышев B.M., Козленко Г.В., Таранушич В.А. Региоселективный однореакторный синтез арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2011. Т. 84. № 2. С. 234-239.

433. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (N0). Новый путь к поиску лекарств. М.: Вузовская книга, 2004. 360 с.

434. Iwata Chuzo, Imanishi Takeshi, Chiba Yoshiyuki, Satake Mikio, Sato Masakazu, Kawashi-ma Yutaka, Goto Jun. 3,5-Diamino-l,2,4-triazole derivatives // Пат. 5028716 США. МКИ C07D249/08. Заявл. 23.01.1990. Опубл. 02.07.1991.

435. Чернышев B.M., Ракитов B.A., Астахов A.B., Соколов А.Н., Земляков Н.Д., Тарану-шич В.А. Региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2006. Т. 79. №4. С. 632-638.

436. Багал Л.И., Певзнер М.С., Фролов А.Н. Взаимодействие солей диазония бензольного ряда с нитритом натрия в отсутствие катализатора // ЖОрХ. 1969. Т. 5. № 10. С. 18201828.

437. Фролов А.Н., Певзнер М.С., Багал Л.И. Кинетика замещения диазогруппы нитрогруп-пой в реакции солей диазония ряда 1,2,4-триазола с нитритом натрия // ЖОрХ. 1971. Т. 7. №7. С. 1519-1525.

438. Zollinger Н. Diazo Chemistry I. Aromatic and Heteroaromatic compounds. VCH: Weinheim; New York; Basel; Cambridge; Tokyo. 1994. 453 p.

439. Багал Л.И., Певзнер M.C. Гетероциклические нитросоединения IV. Кислотно-основные свойства нитропроизводных 1,2,4-триазола II ХГС. 1970. № 4. С. 558-562.

440. Hanot V., Robert Т. Synthesis and preliminary study of Cu(II) and Pd(II) complexes with a new chelating bis(triazolyl)triazenido ligand // J. Coord. Chem. 1994. V. 32. N 4. P. 349-352.

441. Hanot V.P., Robert T.D., Haasnoot J.G., Kooijman H., Spek A.L. // J. Chem. Cryst. 1999. V. 29. N 3. P. 299-303. Crystal structure and spectroscopic study of bis{l,3-bis3-(5-amino-l,2,4-triazolyl).triazenido-jV'4,A^2,TV"4}nickel(II) tetrahydrate.

442. Годовикова Т.Н., Ракитин O.A., Хмельницкий Л.И. Диазотирование в сильнокислых средах слабоосновных ароматических и гетероциклических аминов // Yen. хим. 1983. Т. 52. № 5. С. 777-786.

443. Lee Kien-Yin, D.G. Ott, M.M. Stinecipner. Use of solvent extraction in the production ofthe ammonium salt of 3,5-dinitro-l,2,4-triazole // Ind. Eng. Chem. Process Des. Dev. 1981. V. " ' 20. N 2. P. 358-360. 1 ;

444. Lee K.-Y., Storm C.B., Hiskey M.A., Cobum M.D. An improved synthesis of 5-amino-3-nitro-1H-1,2,4-triazole (ANTA), a useful intermediate for the preparation of insensitive high explosives И J. Energ. Mater. 1991. V 9. N. 5. P. 415-428.

445. Sitzmann M.E. Reaction of picryl chloride with 3,5-dinitrotriazoles. Formation of l-picril-3-nitro-5-chloro-l,2,4-triazole and l-picril-3-nitro-l,2,4-triazol-5-one // J. Org. Chem. 1978. V. 43. N 17. P. 3389-3391.

446. Papini P. Reazioni fra etere acetacetico e derivati guanazolici // Gazz. Chim. Ital. 1950. V. 80. N. l.P. 100-106.

447. Papini P., Checchi S. Reazioni fra etere acetacetico e derivati guanazolici. Nota II. // Gazz. Chim. Ital. 1950. V. 80. N. 11-12. P. 850-854.

448. Papini P. Reazioni fra etere acetacetico e derivati guanazolici. // Gazz. Chim. Ital. 1952. V. 82, N. 11-12. P. 732-745.

449. Bavley A. Acylaceto guanazole // U.S. Patent 2 406 654. Опубл. 26.08.1946. Chem. Abstr. 1947, V. 41, 42h.

450. Chiara J. L. Gómez-Sánchez A. NMR Spectra. In The Chemistry of Enamines / Rappoport, Z. Ed. Wiley: Chichester, 1994. - pp. 279-404.

451. Maiboroda D.A., Babaev E.V. Ring cleavage reactions in the series of azoloazines with a bridging nitrogen atom // Chem. Heterocycl. Compd. 1995. V. 31. N. 11. P. 1251-1279.

452. Berecz G., Reiter J. On triazoles XLII . A new convenient method for the ¿V-alkylation of highly insoluble cyclic amides II J. Heterocycl. Chem. 2001. V. 38. N. 1. P. 237-252.

453. Butler R.N. A Study of the Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Aryl and Mono-and Disubstituted N-Methylazoles // Can. J. Chem. 1973. V. 51. P. 2315-2322.

454. Астахов A.B., Чернышев В.М. Синтез мезоионных 1,2,4-ггриазоло4,3-а.пиримидин-5-онов и замещенных формамидинов на основе 2-(5-амино-1-11-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)аминометиленмалонатов // ХГС, 2010. № 9. С. 1416-1417.

455. Bao К., Zhang W., Bu X., Song Zh., Zhang L., Cheng M. A novel type of N-formylation and related reactions of amines via cyanides and esters as formylating agents // Chem. Commun. 2008. N. 42. P. 5429-5431.

456. Пашинник B.E., Голубушина Г.М., Чуйгук B.A. Реакция солей фенилгуаназола и 3,4диамино-з-триазола с ß-дикетонами// Укр. хим. жури. 1973. Т. 39. №10. С. 1036-1059.

457. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Boron S.Yu., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Ami-noheterocycles as synthons for combinatorial Biginelli reactions // Mol. Divers. 2010. V. 15. N. l.P. 189-195.

458. Bishop B.C., Marley H., Preston P.N., Wright S.H.B. Synthesis and reactions of 1,2,4.triazolo[ 1,5-a]pyrimidinium-2-aminides II J. Chem. Soc. Perkin 1. 1999. N 11. P. 15271534.

459. Десенко C.M., Колос H.H., Туэни M., Орлов В.Д. Циклоконденсация халконов с ди- и триамино-1,2,4-триазолами /IХГС. 1990. №7. С. 938-941.

460. Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Шишкин О.В., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов 3. 5-Арилзамещенные 4,7(6,7)-дигидро-1,2,4-триазоло1,5-0.пиримидины IIХГС. 1991. № И. С. 1539-1544.

461. Десенко С.М., Орлов В. Д., Эстрада X. Образование производных 1,2,4-триазолохиназолинов в реакциях 3-амино-1,2,4-триазолов с циклогексаноном // ХГС. 1990. № 7. С. 999.

462. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Усовершенствованный синтез 2-амино-1,2,4-триазоло 1,5-а.пиримидинов IIЖПХ. 2006. Т. 79. № 7. С. 1144-1147.

463. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Новый подход к синтезу 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов // ЖПХ. 2007. Т. 80. № 10. С. 16621665.

464. Десенко С.М., Шишкин О.В., Орлов В.Д., Липсон В.В., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Синтез и особенности пространственной структуры 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидинов II ХГС. 1994. № 7. С. 981-986.

465. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Хорошкин Д.А., Таранушич В.А. 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидины: синтез и реакции с электрофильными реагентами II ЖОрХ. 2008. Т. 44. № 5. С. 724-731.

466. Липсон В.В., Десенко С.М., Игнатенко И.В., Шишкин О.В., Шишкина C.B. Синтез и химические превращения частично гидрированных 1,2,4.триазоло[5,1-Ь]хиназолинов //

467. Изв. АН Сер. хим. 2006. №> 2. С. 335-340.

468. Moderhack D. Heteropentalene Mesomeric Betaines of Type C: Progress Since The Early 1980s // Heterocycles. 2008. V. 75. N. 1. P. 1-33.

469. Чернышев B.M., Гайдукова Г.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Синтез 1-ацил и 1-арилсульфонилпроизвоизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2005. Т. 78, №. 5. С. 790-795.