Синтез и реакционная способность азоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение 4 1 .Литературные данные о методах синтеза и свойствах азоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов

1.1.Построение азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов на основе азолов

1.1.1. Синтез с участием диазоазолов

1.1.2.Конденсация с использованием других производных азолов

1.2.Превращения 1,2,4-триазинов

1.2.1.Аннелирование азольного цикла к амино-1,2,4-триазинам

1.2.2.Получение 1,2,4-триазоло[5,1-е]- 1,2,4-триазинов на основе триазинил-гидразинов

1.2.3 .Конденация с применением иминофосфоранов

1.3.Превращения азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинонов

1.3.1. Реакция алкилирования

1.3.2.Реакции с нуклеофилами

1.4.Биологическая активность азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов

2.Синтез и реакционная способность азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов

2.1.Синтез азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов

2.2.Алкилирование азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов

2.2.1. Алкилирование анионных форм триазолотриазинов

2.2.2. Алкилирование ИН-гетероциклов

2.2.3.Изомеризация М-адамантилпроизводных 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азинонов

2.3.Синтез аномальных нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов

2.4.Методы удаления ацильной защиты 75 2.5 .Реакции ТЧ-алкил-1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазинов

3.Биологические испытания 84 3.1 .Методы и материалы

3.1.1.Определение противовирусной активности соединений в отношении вирусов гриппа 84 3.1.2.Определение противовирусной активности соединений в отношении респираторно-синцитиального вируса 84 3.1.3.Определение противовирусной активности соединений в отношении вируса кори

3.2.Противовирусная активность 1^-алкил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин

7-онов

3.2. ¡.Характеристика противогрипозной активности соединений ряда 1,2,4триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов

3.2.2.Характеристика активности соединений ряда 1,2,4-триазоло[5,1-е]-1,2,4-триазин-7-онов в отношении респираторно-синцитиального вируса

3.2.3.Характеристика активности соединений ряда 1,2,4-триазоло[5,1-е]-1,2,4-триазин-7-онов в отношении вируса кори

4.Выводы

5 .Экспериментальная часть

Устойчивый интерес к синтезу конденсированных азолоазинов связан, прежде всего, с их структурным сходством с пуринами [1]. Благодаря этой особенности конденсированные азолоазины могут выступать в роли антиметаболитов, оказываясь эффективными противовирусными и противоопухолевыми препаратами [2-5]. Среди новых пуриноподобных антиметаболитов преобладают вещества, имеющие костяк имидазо[4,5-с!]пиримидинов (А). Данных о конденсированных структурах типа Б, содержащих мостиковый атом азота, гораздо меньше. В то же время замещенные азоло[5,1-с]-1,2,4-триазиноны Б, которые можно рассматривать с одной стороны как изостеры пуринов А (аденина (Я^ТЩг, К2=Н) или гуанина (И^ =ОН, Яз^КНг)), с другой в их состав входят фрагменты урацила В (К=ОН) или даже цитозина В (Я=МН2) [6]. N к, И и

1 п I

N ^Г N Т| 1 М 1 I 7

4 о*Чг

Н А 3 Б ВН

КГ]ЧН2, Л2=Н; СН К=0Н, ]ЧН,

К^ОН, Я,=1ЧН2 У=1Ч, СН

И=ОН, 1\Н2

Несмотря на то, что участие соединений типа Б в биосинтезе нуклеиновых кислот однозначно не установлено, обнаруженная ранее в нашей лаборатории биологическая активность представителей 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов создает предпосылки для дальнейших исследований в этой группе гетероциклических соединений. Поэтому, актуальной задачей является модификация структуры Б путем варьирования заместителей в азиновом цикле. Наиболее целесообразным представляется введение этоксикарбонильной группы и ее производных (электронных аналогов нитрогруппы), фенильного и бен-зимидазольного заместителя, входящих в структуру большого числа соединений, обладающих противовирусным действием. Кроме того, перспективной задачей, с точки зрения усиления биологической активности азоло[5,1-е]-1,2,4-триазинонов, является разработка методов синтеза И-алкил-, 14-адамантилпроизводных и аномальных нуклеозидов на основе данной гетероциклической системы.

Предлагаемое исследование представляет интерес и в плане изучения реакционной способности полифункциональных полиазотистых гетероциклов.

Работа выполнена в рамках Уральского научно-образовательного центра «Перспективные материалы» (грант СКОБ и Минобразования РФ КЕС-005) и гранта МНТЦ№ 1989.

ЦЕЛИ РАБОТЫ Разработка методов получения 6-арил- и 6-бензимидазолилазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов. Включение изотопа 15И в 1-положение для 6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она. Синтез И-алкилпроизводных и аномальных нуклеозидов на основе азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ Разработка методов получения 6-арил- и 6-бензимидазолилазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов. Включение изотопа в 1-положение для 6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она. Синтез М-алкилпроизводных и аномальных нуклеозидов на основе азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Разработаны новые синтетические подходы к получению азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов, в том числе содержащих арильный и гетарильный заместитель. Впервые синтезирован меченный 1-15Тч[-6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-он.

В данном ряду гетероциклов изучено взаимодействие с различными алки-лирующими агентами: галогеналканами, производными адамантана и гидро-ксиметилацетатами. Обнаружено явление изомеризации адамантилпроизводных 1,2,4-триазоло[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов, с использованием соединения, содержащего изотопную метку, доказан межмолекулярный характер изомеризации.

Впервые обнаружена способность аминогруппы замещаться на гидроксил в ряду 6-бензимидазолил- и 6-фенилазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов.

Получен новый класс аномальных нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ Предложены методы получения азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов, содержащих в азиновом цикле различные функциональные группы. Разработан удобный способ включения изотопа 15Ы в 6-нитро-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-он. Предложен метод введения М-адамантильного заместителя в 1,2,4-триазоло[5,1-с]6

1,2,4-триазин-7-оны. Синтезирован ряд аномальных нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов. Найдены соединения проявляющие высокую противовирусную активность.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа общим объемом 122 страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, выводов, экспериментальной части и результатов биологических испытаний. Список литературы включает 127 публикаций, диссертация содержит 15 таблиц и 12 рисунков.

4. ВЫВОДЫ

1. Разработаны синтетические подходы к получению новых производных азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, которые являются изостерами гуанина.

2. Разработан метод включения изотопа 15И в положение 1 для 6-нитро-4,7дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она.

3. Исследовано взаимодействие 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов с различными алкилирующими агентами: установлено, что взаимодействие с галогеналканами протекает селективно с образованием продуктов Ы-алкилирования по азиновому циклу.

- разработан простой метод прямого введения адамантильного фрагмента в азоло[5,1-с]-1,2,4-триазины. обнаружено явление изомеризации И-адамантилпроизводных 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов, с использованием меченого по азоту соединения 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она доказан межмолекулярный характер изомеризации Ы-адамантил производных 6-нитро- 1,2,4-триазин[5,1 -с]-1,2,4-триазин-7-онов. получен новый класс аномальных нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-онов.

4. При изучении реакции гидроксидезаминирования в аминоазоло[5,1-с]-1,2,4триазинах установлено, что при конденсации б-этоксикабонила-7-аминоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов с дигидрохлоридом орто-фенилендиамина образуется производное бензимидазола, а не бензодиазе-пина. Таким образом, устранена ошибка, попавшая в литературу.

5. Изучена биологическая активность полученных соединений и некоторые из них показали высокую противовирусную активность в отношении гриппа типа А и В, респираторно-синцитиального вируса, а также вируса кори.

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры полученных соединений сняты в вазелиновом масле на спектрометре Specord 75IR. Спектры ЯМР 'Н и 13С (в ДМСО-dö) записаны на приборе Brucker WM-250, Brucker DRX-400 и Brucker DRX-500, внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры синтезированных соединений записаны на приборе Varian-MAT-311А с системой непосредственного ввода образцов в источник ионов, энергия ионизирующих электронов 70 эВ, температура ионизационной камеры 100-300°. ТСХ проводили на пластинах Silufol UV-254 в системе этил-ацетат (100 %) проявление - ультрафиолетовое облучение или пары йода. Препаративную колоночную хромотографию проводили на колонках с силикагелем Kisilgel 60 (Merk, ФРГ), в качестве элюента использовали этилацетат.

Рентгеноструктурное исследование. Кристаллы соединения (1796) ромбические а 20,437(5), b 12,650(3), с 11,594(3) A, Z 8, dBM. 1,464 г.см-3, ц 0,106 мм"1, V 2997(1) Ä3, пространственная группа РЬса. Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК по программам SHELXS-86 и SHELXS-93 в анизотропном (изотропном для атомов H) приближении до R 0.047 (wRa 0,136) для 3042 отображений с F2>2c, при величине фактора подгонки GOOF 1.071. Эксперимент проведен на автоматическом дифрактометре "Inraf-Nonius,Cad-4"(Ä,Moka, графитовый монохроматор, ©-сканирование, 20тах 60 , 4400 отражений, из них 3042 с F2>2a).

Синтез исходных соединений.

151Ч-Нитрогуанидин. Смесь 7г (0,064 моль) гуанидинсульфата и 6г (0,054 моль) K15N03 добавляли к 11мл охлажденной конц. H2SO4. Реакционную массу оставляли на ночь при 20°С, затем разводили 100 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали, сушили, получали 4г 151Ч-Нитрогуанидина (Тп. 225-230°С, М+105, выход в расчете K15N03 71%.)

15]Ч-Аминогуанидин двууглекислый . Прибавляли к 5 мл охлажденной до 5°С 50% уксусной кислоты смесь 4г (0,038 моль) 15М-нитрогуанидина, 14г цинковой пыли и 20мл воды. Реакционную массу нагревали до 50°С и отфильтровывали. Полученный осадок обрабатывали горячей водой (2x30мл), фильтраты объединяли, добавляли 5г хлористого аммония и 5г бикарбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили. Получали 2,8г 15Ы-аминогуанидина двууглекислого. (Тп. 172°С, выход 54%.)

1-151Ч-3-амино-1,2,4-триазол. Прибавляли к 5 мл 20% Н2804 2,8г (0,02 моль) двууглекислого 15Ы-аминогуанидина. Образовавшийся раствор упаривали досуха в вакууме. К бесцветному остатку прибавляли 1 г 100% муравьиной кислоты и каплю концентрированной азотной кислоты. Смесь нагревали в течение 12 часов на водяной бане, полученный сироп разводили 5 мл воды и добавляли 1,4 г безводного №2СОз,. Затем раствор упаривали на водяной бане. Остаток дважды экстрагировали горячим этанолом порциями по 20 мл. Этанол упаривали. Получали 1,1г 1-15К-3-амино-1,2,4-триазола. (Тпл.=138-1410С, выход 63%.)

2-Цианометибензимидазол. Получен конденсацией орто-фенилендиамина и циануксусного эфира по описанному методу [124]. а-Арил-а-формилацетонитрил. К 0,05 моль соответствующего фенил-ацетонитрила в 30 мл бензола прибавляли раствор 1,2 г (0,052 моль) металиче-ского натрия в 7 мл абсалютного метанола и 4,2 мл (0,05 моль) этилформиата и выдерживали 30 мин. Затем к полученной реакционной массе добавляли 25 мл воды и 40 мл бензола, водный слой отделяли и к нему добавляли 10 мл 20 % -ной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали (а-фенил-а-формилацетонитрил .Тпл= 127 °С, выход 67% и а-(3,5-бистрифторфенил)-а-формилацетонитрил ТШ1= 132 °С, выход 60%).

Бромбутилацетат. Получали по методике описанной в литературе [125].

1,4-Диацетокси-2-оксабутан. К 20 мл (0,28 моль) диоксана и 1 г хлористого цинка прибавляли 27 мл (0,28 моль) уксусного ангидрида. Реакционную массу перемешивали 24 ч, выливали в ледяную воду. К полученной суспензии добавляли 70 мл хлороформа, органический слой отделяли и хлороформ упаривали. Использовали без дальнейшей очистки. Выход 50% (25 г), п^=\,А25, ЯМР (СБС13) : 2,08 с. (ЗН, 0-С0-СН3), 2,10 с. (ЗН, 0-С0-СН3), 3,81 м. (2Н, О-СН2), 4,25 м. (2Н, 0-СН2), 5,29 с. (2Н, 0-СН2).

Аллилоксиметилацетат. Получен по методу описанному в работе [126].

Пропаргилоксиметилацета. К раствору 14 мл (0,15 моль) пропаргил-оксиметилхлориду [127] в 50 мл хлороформа прибавляли 25 г (0,3 моль) ацетата натрия и выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Осадок офильтровыва-ли, хлороформ упаривали и остаток перегоняли собирая фракцию, кипящую при температуре 60-65 °С (7 мм. рт. ст.). Выход 52% (Юг) пв20= 1,429, ЯМР (СВС1з) :2,10 с. (ЗН, О-СО-СНз), 2,48 т . (1Н, 3У=2,4 Гц, СКЬС), 4,30 д. (2Н, О-СН2), 5,36 с. (2Н, 3У=2,6 Гц, 0-СН2).

Синтез азоло[5,1-с]-1,2,4-триазинов.

6-Этоксикарбонилазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (За,д,и). 0,1 моль полученной натриевой соли (165а,д,и) обрабатывали 10 мл холодной 20 %-ной соляной кислотой и осадок отфильтровывали. Физико-хим. характеристи соединений предтавлены в таблице 5.1

2-Метилтио-6-этоксикарбонил-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азин (Зк). 0,1 моль натриевой соли (165к) обрабатывали 15 мл холодной 60 %-ной серной кислотой и экстрагировали триазолотриазин (Зк) этилформиатом. Экстракт сушили сульфатом магния и упаривали.

Натриевая соль 6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-он

18а*). К охлажденному до 0°С раствору 1,1 г (0,013 моль) 1-15К-3-амино-1,2,4-триазола в 1,7 мл азотной кислоты (¿#=1,4) и 10 мл воды добавляли раствор 0,9 г нитрита натрия в 6 мл воды. Полученный раствор приливали к охлажденной смеси 1,7 г (0,013 моль) нитроуксусного эфира, 1,2 г (0,03 моль) едкого натра и 10 мл этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали, кристаллизовали из 50% уксусной кислоты. Получали 0,9 г соединения (18а*) (Тпл. >300°С, выход 34%.)

Азолилгидразоны бензимидазолилглиоксанитрила (36а,и). Раствор 0,05 моль соответствующего аминотриазола в 10 мл воды и 7 мл азотной кислоты (с1 1,4 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 3,5 г (0,05 моль) нитрита натрия в 7 мл воды. После 15 мин. выдержки при -5°С смесь вносили в охлажденный до 0°С раствор 7,8 г (0,05 моль) цианометилбензимидазола и Юг ацетата натрия в 60 мл 50 %-ного водного этанола. Реакционную массу оставляли на 0,5 ч при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. (Выход гидразона 37а составил

52 %, Тпл=287°С. Выход соединения 37и составил 48 %, ТГИ=297°С).

Азолилгидразоны бензимидазолилглиоксанитрила (36д,к). Раствор 0,05 моль соответствующего аминотриазола в 10 мл воды и 9 мл соляной кислоты (с1

1,18 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 3,5 г (0,05 моль) нитрита натрия в 7 мл воды. После 15 мин. выдержки при -5°С смесь вносили в охлажденный до 0°С раствор 7,8 г (0,05 моль) цианометилбензимидазола и 10 г ацетата натрия в 60 мл 50 %-ного водного этанола. Реакционную массу оставляли на 0,5 ч при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. (Выход гидразона 37д составил 67 %, Тпл=276°С. Выход соединения 37к составил 65 %, ТПЛ=285°С).

2-К1-7-Амино-6-(бензимидазол-2-ил)азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин (37а,д,и,к). Раствор 0,01 моль гидразона (36а,д,и,к) в 5 мл ДМФА кипятили 20 мин., выпавший осадок отфильтровывали.

Натриевая соль 2-К1-6-этоксикарбонил-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазина (165а,и). Раствор 0,1 моль соответствующего аминотриазола в 20 мл воды и 14 мл азотной кислоты (с! 1,4 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 6,9 г (0,1 моль) нитрита натрия в 10 мл воды. После 15 мин выдержки реакционную массу вносили в охлажденную до 5°С смесь 100 мл 15 %-ного раствора карбоната натрия и 16 мл (0,1 моль) малонового эфира. После часовой выдержки полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из воды.

1-151Ч-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-он (164а*). Суспензию 0,9г (0,004 моль) натриевой соли (18а*) в 10 мл воды подкисляют конц. НС1 до рН 1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,7г триазолотриазина (164а*). (ТШ1.>300°С, выход 87%.)

Натриевая соль 6-этоксикарбонил-7-оксоазоло[5,1-с]-1,2,4-триазина (165д,к). Раствор 0,1 моль соответствующего аминотриазола в 20 мл воды и 18 мл соляной кислоты (й 1,18 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 6,9 г (0,1 моль) нитрита натрия в 10 мл воды. После 15 мин выдержки реакционную массу вносили в охлажденную до 5°С смесь 100 мл 15 %-ного раствора карбоната натрия и 16 мл (0,1 моль) малонового эфира. После часовой выдержки полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из воды.

2-К1-6-(Бензимидазол-2-ил)азоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-он (166а, д, и, к) Метод А: Суспензию 0,32г (0,001 моль) гетариламина (37а,д,и,к) кипятят в 5 мл 23% соляной кислоты (¿/=1,115 г/мл) кипятили 0,5 ч. После охлаждения осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.

6-(Бензимидазол-2-ил)пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-он (166д) Метод Б: Получали из пиразоло[5,1-с]-1,2,4-триазина (13д) и дигидрохлорида орто-фенилендиамина по методике, описанной в литературе [12].

Азолилгидразоны фенилглиоксаниртрила (167а,б). Раствор 0,05 моль соответствующего аминотриазола в 10 мл воды и 7 мл азотной кислоты (й 1,4 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 3,5 г (0,05 моль) нитрита натрия в 5 мл воды. После 15 мин. выдержки при 0°С смесь вносили в охлажденный до 5°С раствор 7,25 г (0,05 моль) формилбензилцианида и 10 г ацетата натрия в 40 мл 50%-ного водного этанола. Реакционную массу оставляли на 2 ч. при комнатной температуре, выпавший осадок гидразона отфильтровывали, промывали водой и этанолом, сушили.

Азолилгидразон фенилглиоксаниртрила (167в). Раствор 0,05 моль соответствующего аминотриазола в 10 мл воды и 9 мл соляной кислоты (¿/1,18 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 3,5 г (0,05 моль) нитрита натрия в 7 мл воды. После 15 мин. выдержки при 0°С смесь вносили в охлажденный до 5°С раствор 7,25 г (0,05 моль) формилбензилцианида и 10 г ацетата натрия в 40 мл 50%-ного водного этанола. Реакционную массу оставляли на 2 ч. при комнатной температуре, выпавший осадок гидразона отфильтровывали, промывали водой и этанолом, сушили.

7-Амино-6-фенил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазины (168а-в). Раствор 0,01 моль гидразона (167а-в) в 5 мл ДМФА кипятили 10 мин., после охлаждения выпавший осадок отфильтровывали.

2-К1-7-Амино-6-арил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазины (168г,д). Раствор 0,05 моль соответствующего аминотриазола в 10 мл воды и 7 мл азотной кислоты {с11,4 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 3,5 г (0,05 моль) нитрита натрия в 7 мл воды. После 15 мин. выдержки при 0°С смесь вносили в охлажденный до 0°С раствор 14,05 г (0,05 моль) 3',5'-бистрифторметилформилбензил-цианид и 10мл триэтиламина в 40 мл 50%-ного водного этанола. Реакционную массу оставляли на 2 ч. при комнатной температуре, выпавший осадок гетари-ламин (168) отфильтровывали, промывали водой и кристаллизовали.

2-Метитилтио-7-амино-6-арил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазины (168е). Раствор 6,5 г (0,05 моль) 5-амино-3-метилио-1,2,4-триазола в 10 мл воды и 9 мл соляной кислоты {й 1,18 г/мл) обрабатывали при -5°С раствором 3,5 г (0,05 моль) нитрита натрия в 7 мл воды. После 15 мин. выдержки при 0°С смесь вносили в охлажденный до 0°С раствор 14,05 г. (0,05 моль) 3',5'-бистрифторметилформилбензилцианид и 10 мл триэтиламина в 40 мл 50%-ного водного этанола. Реакционную массу оставляли на 2 ч. при комнатной температуре, выпавший осадок гетариламин (168е) отфильтровывали, промывали водой и кристаллизовали.

2-К1-6-Арил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (169а-е). Суспензию 0,001 моль гетариламина (168а-е) в 5мл 23% соляной кислоты (¿/=1,115 г/мл) кипятили 0,5 ч. После охлаждения осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

-Этоксикарбонил-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азины (170а-з). К раствору 0,01 моль натриевой соли (165а,и,к) в 5 мл ДМФА добавляли 0,012 моль соответствующего бромистого или йодистого алкила и нагревали на паровой бане 1,5 ч. К охлажденной реакционной массе добавляли 15 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

2-К1-4-этил-6-фенил-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазины (171а-в). Метод А : К раствору 0,01 моль триазинона (169а-в) в 7 мл ДМФА прибавляли 3 мл триэтиламина (или 0,03 моль гидрида натрия), 0,012 моль бромистого или йодистого этила и нагревали на паровой бане 1,5 ч К охлажденной реакционной массе прибавляли 30 мл. воды, выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

Метод Б : К раствору 0,01 моль гетариламина (168а-в) в 10 мл ДМФА прибавляли 0,012 моль бромистого или йодистого этила и нагревали на паровой бане 2 ч. К охлажденной реакционной массе добавляли 20 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

4-Этил-6-фенил-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин (171а). Метод В : Суспензию 1 г (0,003 моль) соединения 173а (X=BF4) в 5мл воды кипятили 20 мин. После охлаждения осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

4-Этил-6-(бензимидазол-2-ил)-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин (171г). Метод А : Раствор 1,05 г (0,005 моль) триазолотриазина (166а) и 0,5 мл (0,005 моль) триэтиламина и 1мл бромистого этила в 10 мл ДМФА нагревали на паровой бане 2 ч. После добавления 20 мл воды выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали.

Метод Б : Раствор 0,59 г (0,002 моль) соединения (191 в) в 5 мл уксусной кислоты кипятили 24 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

7-Амино-6-фенил-4-этил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазиния тетра-фторборат (173а) К суспензии амина (168а) 2 г (0,01 моль) и 15 мл дихлорэтана прибавляли 3,4 г (0,018 моль) триэтилоксония тетрафторбората. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре 24 ч, выпавший осадок отфильтровывали.

6-Бензимидазолил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин (172). К раствору 1,26 г (0,005 моль) производного бензимидазола (166к) в 5 мл ДМФА прибавляют 0,36 г (0,015 моль) гидрида натрия и 1,61 мл (0,02 моль) йодистого этила. Реакционную массу нагревают на паровой бане 3 ч. К охлажденной реакционной массе прибавляли 15 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

Адамантил-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (178а, 179а). Метод А : К охлажденной до -15°С суспензии 0,7 г (0,0033 моль) реагента (164а) в 5 мл 96%-ной серной кислоты добавили 0,9 г (0,7 г) (0,0046 моль) 1-адамантилнитрата (1-адамантанола) и выдерживали при этой температуре 3 ч. Реакционную массу вылили в воду со льдом, нейтрализовали раствором ацетата натрия. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили. Остаток обработали горячим ССЦ (5x30 мл). Нерастворимый остаток, состоящий в основном из соединения (178а), отфильтровывали и кристаллизовали из этанола. Экстракт упаривали, остаток кристаллизовали из этанола и получали изомер 179а.

Метод Б : К суспензии 0,7 г (0,0033 моль) триазолотриазина (164а) в 5 мл 96%-ной серной кислоты при комнатной температуре добавляли (0,0046 моль) 1-адамантилнитрата (1-адамантанола) и выдерживали при этой температуре 3 ч. Дальнейшие операции проводили как в методе А.

Метод В : К 0,9 г (0,0037 моль) натриевой соли (18а) и 1,1 г (0,005 моль) 1-бромадамантана прибавляли 5 мл сульфолана, реакционную массу нагревали до 150-180 °С и выдерживали при этой температуре 20-40 мин. После охлаждения реакционную массу выливали в воду, осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили. Изомеры разделяли как в методе А.

1-15^^Адамантил-6-нитро-1,4-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азин-7-оны (178а*, 179а*). Смесь 0,35 г (0,00185 моль) соединения (164а*) (степень обогащения по 87%) и 0,35 г (0,00185 моль) соединения (164а) суспендировали в 5 мл 96%-ной серной кислоты, охлаждали до-15°С, добавляли (0,0045 моль) 1-адамантилнитрата (1-адамантанола) и выдерживали при этой температуре 3 ч. Дальнейшие операции проводили как в методе А. Получали соединения 178а* и 179а* (степень обогащения по 15К 43%).

2-Метил-М-адамантил-6-замещенные-1,4-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (1796,д). Получали способами А и Б из 0,0037 моль соответствующего триазолотриазина (164и или Зи). Осадок, полученный после разбавления реакционной массы водой со льдом, отфильтровывали и кристаллизовали.

2-Метилтио-К-адамантил-6-замещенные-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азин-7-оны (179в,е). Метод А : Суспензию 0,0037 моля, соответствующего (Зк или 164к) в 5 мл 96% серной кислоты охлаждали до -15 °С и добавляли (0,0045 моль) 1-адамантанола, выдерживают при этой температуре 3 ч. Реакционную массу выливали в воду со льдом, серную кислоту нейтрализовали раствором ацетата натрия. Выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали из соответствующего растворителя.

Метод Б : К суспензии 0,0037 моль триазолотриазина (Зк или 164к) в 5 мл 96% серной кислоты добавляли 0,7 г (0,0046 моль) 1-адамантанола и выдерживали при комнатной температуре 3 ч. Реакционную массу выливали в воду со льдом, серную кислоту нейтрализовали раствором ацетата натрия. Выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали из подходящего растворителя.

2-Метилсульфинил-^адамантил-6-замещенные-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (179ж,з). Суспензию 0,0037 моль (Зк или 164к) в 5 мл 96%-ной серной кислоты охлаждали до -15 °С и добавляли (0,0045 моль) 1-адамантилнитрата, выдерживали при этой температуре 3 ч. Реакционную массу выливали в воду со льдом, серную кислоту нейтрализовали раствором ацетата натрия. Выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали из соответствующего растворителя.

3-Адамантил-6-карбэтокси-1,2,4-триазоло|5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (178г). Получают способами А и Б из 0,8 г (0,0037 моль) триазолотриазина (За).

Осадок, полученный после разбавления реакционной массы водой со льдом, отфильтровывали и кристаллизовали из подходящего растворителя.

1Ч-Адамантил-3-карбэтокси-1,4-дигидро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азин-7-оны (178г, 179г). Получают способом В из 0,9 г (0,0037 моль) соли (168а). Разделение изомеров осуществляли по по методу А.

Изомеризация соединений 178а и 179а 0,3 г соединения 178а (или 179а) растворяли в концентрированной серной кислоте, выдерживали 12 ч при комнатной температуре, выливали в воду со льдом, осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили и исследовали методом ЯМР !Н.

Изомеризация соединений (178а) и (179а) в присутствии адамантил-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны Соединение 178а (или 179а) 0,5 г (0,0016 моль) растворяли в 5 мл 96%-ной серной кислоты, прибавляли 0,29 г (0,0016 моль) соединения (164а*) (степень обогащения по 151Ч 87%) и оставляли на 12 часов при комнатной температуре. Реакционную массу выливали в воду со льдом, полученный осадок отфильтровывали, сушили и исследовали методом ЯМР 'Н. Изомеры разделяли по методу А. Получали соединения (178а*) и (179а*) (степень обогащения по 15И 43%).

2-К1-4-(4-Ацетоксибутил)-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (180а-е). К раствору натриевой соли триазолотриазина (18а,и,к и 165а,и,к) 0,003 моль прибавляли 0,58 мл (0,003 моль) бромбутилацетата и нагревали на паровой бане 3,5 ч. К охлажденной реакционной массе добавляли 30 мл воды. Полученную суспензию обрабатывали этилацетатом (3x15 мл), органический слой отделяли и упаривали. Полученный остаток кристаллизовали.

-ацетокси-2-оксабутил)-1,2,4-триазол о [5,1-е]-1,2,4-триазин-7-оны (181а,в-д). Суспензию 0,001 моль соединения (За,и и 164а,к) и 0,53 г (0,003 моль) 1,4-диацетокси-2-оксабутана нагревали до 130°С и выдерживали при этой температуре 30 мин. Реакционную массу охлаждали и полученный осадок кристаллизовали.

2-К1-4-Аллилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (1826-е). Суспензию 0,001 моль соединения (За,и,к и 164и,к) и 1,35 мл (0,001 моль) аллилоксиметилацетата кипятили 1 мин. После охлаждения образовавшийся осадок кристаллизовали.

2-К1-4-Пропаргилоксиметил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (183а-е). Соединения (За,и,к и 164а,и,к) алкилировали пропаргилоксиметилаце-татом в аналогичных условиях получения соединений (1826-е).

2-К1-4-(4-гидроксибутил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (184а-в). К раствору 0,002 моль соединения (180а-в) в 7 мл метанола прибавляли 3 г ионообменной смолы КУ-1 (в Н+ форме) и реакционную массу кипятили в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и метанол упаривали. Остаток отчищали флаш-хроматографией на сухой колонке.

2-К1-4-(4-гидроксибутил)-6-этоксикарбонил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (185а-в). К раствору 0,002 моль соединения (180г-е) в 10 мл абсолютного этанола прибавляли смесь 5 мл этанола и 5 мл хлористого ацетила, реакционную кипятили в течение 1 ч. После охлаждения реакционной массы прибавляли 1 г ацетата натрия и 15 мл этанола, осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток отчищали колоночной хроматографией с элюиро-ванием самотеком.

2-К1-4-(4-гидрокси-2-оксобутил)-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (186а,в). К раствору 0,002 моль соединения (181а,в) в 15 мл метанола прибавляли 3 г ионообменной смолы КУ-1 (в Н+ форме) и реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смолу отфильтровывали и метанол упаривали. Остаток отчищали флаш-хроматографией на сухой колонке.

2-К1-4-(4-гидрокси-2-оксобутил)-6-этоксикарбонил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (186г,д). К охложденному до 0°С раствору 0,002 моль соединения (181г,д) в 20 мл абсолютного этанола прибавляли 5 г ионообменной смолы КУ-1 (в Н+ форме) и реакционную массу выдерживали при 0°Св течение 48 ч. Смолу отфильтровывали и этанол упаривали. Остаток отчищали колоночной хроматографией элюированием самотеком.

2-Метилтио-4-этил-6-карбокси-1,2,4-триазоло [5,1-е] -1,2,4-триазин-7-он (187). Суспензию 1,4 г (0,005 моль) азолотриазинона 170д и 7 мл 70%-ной серной кислоты кипятили 2ч, охлаждали, осадок отфильтровывали.

Каливая соль 2-метилтио-4-этил-6-карбокси-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она (188). Раствор 1,4 г (0,005 моль) азолотриазинона 170д в 5 мл 1%-ной спиртовой калиевой щелочи кипятили 15 мин. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отфильтровывали, промывали до нейтральной реакции и кристаллизовали.

2-Метилтио-4-этил-6-метоксикарбонил-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-три-азин-7-он (189). К раствору 0,24 г (0,01 моль) магния в 7 мл абсолютного метанола прибавляли 2,8 г (0,01 моль) азолотриазинона 170д и реакционную массу кипятили 30 мин. После охлаждения реакционной массы выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

Амиды 2-метилтио-4-этил-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинн-6-карбоновой кислоты (190а,б). Смесь 1,4 г (0,005 моль) соединения 170д и 0,07 моль соответствующего амина кипятили в течении 45 мин. К охлажденной реакционной массе прибавляли 15 мл этилового спирта, выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

Амиды 2-R1-4-R2-7-okco-1, 2,-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазинн-6-карбо-новой кислоты (191а-и). Метод А : Смесь 0,01 моль азолотриазина (170а-з) и 0,011 моль соответствующего ароматического амина нагревали 40 мин при 120140 °С. К полученному плаву добавляли 20 мл этилацетата, полученный осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

Метод Б : Амиды (191а,б) получали при кипячении раствора в 20 мл диок-сана 0,01 моль триазолотриазина (170а,б) и 1,6 г (0,015 моль) о-фенилендиамина в течение 16 ч. Растворитель упаривали в вакууме, продукт выделяли и очищали методом А.

4-Этил-6-нитро-1,2,4-триазин[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-оны (192а,б). К раствору 0,01 моль натриевой соли (18а,к) в 6 мл ДМФА прибавляли 0,012 моль бромистого или йодистого этила. Реакционную массу нагревали на паровой бане в 2 ч., охлаждали и добавляли 40 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали и кристаллизовали.

2-1^-1,2,4-триазинил-2-этилгидразон 2,3-хиноксалиндиона (193а,б). Смесь 0,01 моль триазолотриазина (192а,б) и 1,6 г (0,015 моль) о-фенилендиамина в течение нагревали 40 мин при 120-140 °С. К полученному плаву добавляли 20 мл ацетона, полученный осадок отфильтровывали.

2,3-Хиноксалиндион (194). Метод А : Раствор 0,001 моль гидразона (193а,б) в 5 мл уксусной кислоты кипятили 6 ч. Выпавший осадок отфильтровывали.

Метод Б : Получена в соответствии с методом описанным в работе [115].

1. Машковский M. Д., Лекарственные средства/X. : Торсинг, 1997, Т. 2, с 592.

2. Альберт А., Избирательная токсичность /М. : Медицина, 1989, Т. 1, с 420.

3. Энциклопедия лекарств, 7-е издание переработанное и дополниное // М. : РЛС-200, 2000, с. 1520

4. Farras J., Lleo М.М., Vilarrasa J., Castillon S., Matheu M., Solans X., Font-Bardia M. New Bicyclic Nucleosides Related to 6-Azaisocytidine // Tetrahedron Lett., 1996, Vol. 37, № 6, p. 901-904.

5. Коган H.A., Меченнные биологически активные соединения / М. : Энергоиз-дат, 1982, 84с.

6. Mer G., Chazin W.J., Enzymatic Sinthesis of Region-Specific Isotope-Labeled DNA Oligomer for NMR Analysis II J. Am. Chem. Soc., 1998, Vol. 120, p. 607608.

7. Joshi K.C., Pathak V.N., Garg U. Synthesis and CNS Activity of Some Fluorine Containing Pyrazolo5,l-c.[l,2,4]Triazines // J. Indian Chem. Soc., 1983, Vol. 60, p. 1074-1076.

8. Gray E.J., Stevens M.F.G., Tennant G., Vevers R.J.S. Cyclizations Reactions of Azolylhydrazones Derived from Ethyl Cyanoacetate and Malononitrile. Formation of Azolo5, l-c.[l,2,4]triazine // J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, p. 1496-1504.

9. Novinson Т., Okabe Т., Robinson R.K., Matthews T.R. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel Heterocycles. Azolo-as-triazines // J. Med. Chem., 1975, Vol. 19, №4, p. 517-520.

10. Elnagdi M.H., Sadek K.U., Galil F.M.A., Hassan S.M.E. Studies on Heterocyclic amidines. Synthesis of New Azaindene Derivatives // Arch. Pharm. , 1988, Vol. 321 p. 851-4.

11. Безматерных M.А., Мокрушин B.C., Поспелова Т. А., Ельцов О.С. Синтез 6,8-замещенных имидазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов и 1,4-дигидроимидазо[5,1-с][ 1,2,4]триазин-4-онов //XГС, 1998 № 6, с. 805-815

12. Русинов В.Л., Петров А.Ю., Постовский ИЛ. Синтез нитропроизводных азо-ло5,1-с.[1,2,4]триазины // ХГС, 1980, № 9, с. 1283-1285.

13. Петров А.Ю. Диссертация кан. хим. наук // Уральский политехнический институт, 1982, Свердловск, с. 205.

14. Егорова Л.Г., Петров А.Ю., Русинов Г.Л. NH-Кислотность 7-оксо-4,7-дигидропиразоло- и 1,2,4-триазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов // ХГС, 1984, № 5, с. 697-699.

15. Русинов В.JI., Петров А.Ю., Александров Г.Г., Чупахин О.Н. Нитроазины 24. Устойчивые анионные с-аддукты конденсированных нитротриазинов // ХГС, 1994, № 1, с. 52-57.

16. Русинов В.Л., Мясников А.В., Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Киприанова Н.А., Гарагуля А.Д. Противомикробная активность нитропроизводных азо-ло5,1-с.пиримидина и азоло[5,1-с][1,2,4]триазина // Хим. фарм. жур., 1990, № 1, с 39-40.

17. Русинов В.Л., Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Клюев Н.А., Аллахвердиева Д.Т. Нитроазины 5. Использование реакции Яппа-Клингемана для синтеза нитротриазинов // ХГС, 1986, № 5, с. 662-665.

18. Русинов В.Л., Петров А.Ю., Чупахин О.Н., Клюев Н.А., Александров Г.Г. Нитроазины 3. Нитроацетонитрилы в синтезе нитроазинов // ХГС, 1985, № 5, с. 682-688.

19. Безматерных М.А., Мокрушин B.C., Поспелова Т.А. Синтез 1,4-дигидроимидазолов5,1-с.-1,2,4-триазин-4-онов и имидазолов[5,1-с]-1,2,4-триазолов //ХГС, 1999, № 11, с. 1544-1553.

20. Elnagdi M.H., Elmoghayar M.R.H., Elfaham H.A., Sallam M.M., Alnima H.H. Reactions whit Heterocyclic Amidines. IV. Synthesis and Chemistry of Pyrazol-5-yl, and l,2,4-Triazol-5-ylhydrazonyl Chlorides // J. Heterocyclic Chem., 1980, Vol. 17, p. 209-212.

21. Hafez E.A., Abed N.M., Elsakka I.A., Elnagdi M.H. Reactions With Heterocyclic Diazonium Salts. Synthesis of Several New Azolylhydrazones // J. Heterocyclic Chem., 1983, Vol. 20, p. 285-288.

22. Ankenbrand Т., Neidlein R. Syntheses of Phosphonato-Substituted Azolol,2,4.Triazines with Potential Biomedical Applications // Heterocycles, 1999, Vol. 51, №3, p. 513-546.

23. Kurasawa Y., Satoh A., Ninomin S., Arai H., Okamota Y., Takada A. A New Method for the Synthesis of novel 6-Quinoxalinylpyrazolo5,l-c.[l,2,4]triazines // J. Heterocyclic Chem., 1987, Vol. 24, p. 1229.

24. Slouka J., Bekarek V. Reactions of 2-(Benzimidazol-2-yl)acetonitrile and its N-Etoxycarbonyl derivative whit some Azol-3-diazonium salts // Collect. Czech. Chem. Commun., 1983, Vol. 43, p. 275-279.

25. Farag A.M. Heterocyclic Fused Rings whit Bridgehead Nitrogen Atoms: a Convenient Route to l,2,4-triazolo5,l-c.[l,2,4]triazine, l,2,4-Triazino[4,3-b]indazole and 1,2,4-Triazino[4,3-a]benzimidazole Derivatives// J. Chem. Res. Synop., 1995, p. 96-97

26. Dawood K.A., Farag A.M., Ragad K.Z.E. Polyheterocyclic Ring System whit Bridgehead Nitrogen Atoms: a Facile Route to Some Novel Azolo-l,2,4-triazine Derivatives // J. Chem. Res. Synop., 2000, p. 206-207, CA Vol. 133 266819 (2000).

27. Slouka J., Bekarek V., Kubata J. Uber die Cyclisierung von 5Methyl-3-pyrazolylhydrazonocyanacetylcarbamidsaureathylester // Monatsh. Chem., 1974, Bd. 105, s. 535-538.

28. Эфрос JI.C., Горелик M.B., Химия и технология промежуточных продуктов / Л. : Химия, с. 428-445.

29. Vilarrasa J., Granados R. Diazo-, Azo-, Azidoazoles, and Related Compounds. I. Synthesis of Naphthoazolo-as-triazines from Diazoazoles and 2-Naphthol // J. Heterocyclic Chem., 1974, Vol. 11, p. 867-872.

30. Дзиомко B.H., Берестевич Б.К. Синтез орто-бисазосоединений, производных пиразола // ХГС, 1978, № 3, с. 382-387.

31. Дзиомко В.Н., Берестевич Б.К. Синтез орто-бисазо-1Н-пиразолов и изучение их реакции циклизации с образованием 1,2,4-триазинового цикла // ХГС, 1979, №6, с. 805-812.

32. Безматирных М.А., Мокрушин B.C., Садчикова Е.В. Синтез новых гетероа-роматических систем: нафт2,1-е.имидазо[5,1-с]-1,2,4-триазинов и бенз[е]имидазо[5,1-с]-1,2,4-триазинов // ХГС, 2000, № 4, с. 540-546.

33. Farag A.M., Kandeel Z.E., Elnagdi M.H. Studes whit Polyfimctionally Substituted Heterocycles. Novel Syntheses of Pyrazolyl-l,2,4-triazoles and Pyrazolo5,l-c.[l,2,4]triazines//J. Chem. Res. Synop., 1994, p. 10-11.

34. Magee W.L., Shechter H. 3-Diazopyrazoles: Sources of Unusual Carbenes and Dipolar Reagents//J. Am. Chem. Soc., 1977, Vol. 99, p. 633.

35. Padwa A, Kumagai T. Extended Dipolar Cycloaddition Reactions of 3-Diazolopyrazoles with Rich Olefins // Tetrahedron Lett., 1981, Vol. 22, p. 1199.

36. Padwa A., Kumagai T. Higher Order Dipolar Cyclocaddition Reactions of Diazo-azoles with Electron-Rich Dipolarophiles//J. Org. Chem., 1983, Vol. 48, p. 23302336.

37. Magee W.L., Rao C.B., Glinka J., Hui H., Amick T.J., Fiscus D., Kakodrac S., Nair M., Shechter H. Dipolar Cycloaddition Reactions of Diazoazoles with Electron-Rich and with Strained Unsaturated Compounds // J. Org. Chem., 1987, Vol. 52, p. 5538-5548.

38. Padwa A., Tohido M. Studies dealing with the Dipolar Cycloaddition Reactions of 2-Diazo-4,5-dicyanoimidazole// J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, № 5, 295296.

39. Ege G., Gilbert K. Reactions with Diazoazoles. Part IV. (I). 7+2.- and [11+2]-Cyclocondensation Reactions of Diazoazoles with Acyltriphenylphosphonium Methylides to Azolo[5, l-c][l,2,4]triazines // J. Heterocyclic. Chem., 1981, Vol 18, p. 675-677.

40. Gray E.J., Stevens M.F.G. Triazines and Related Products. Part XVI. Synthesis of Triazolotriazines byCyclisation of 3-Hydrazino-l,2,4-triazines and 3-Hydrazino-1,2,4-triazoles // J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, p. 1492-1496.

41. Daunis J., Lopez H., Maury G. Heteroaromatic 10-7i-Electron Systems. New л-Triazolo-as-triazines with a Bridgehead Nitrogen Atom // J. Org. Chem., 1977, Vol. 42, p. 1018-1022.

42. Gray E.J., Stevens H.N.E., Stevens M.F.G. Triazines and Related Products. Part 21. Cyclisation of 3-Amino-5-hydrazinopyrazole and 3-Amino-5-hydrazino-1,2,4-triazole to Azolo5,l-c.[l,2,4]triazines // J. Chem. Soc. PerkinI, 1978, p. 885-888.

43. Повстяной M.B., Клыков M.A., Клюев H.A. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины 4. Синтез производных 1,4-дигидроимидазоло5,1-с.-1,2,4-триазина//ХГС, 1981, № 6, с. 833-837.

44. Клыков М.А., . Повстяной М.В., КочергинП.М. Синтез производных 1,2,3,4-тетрагидроимидазо1,5-с.-1,2,4-триазина//ХГС, 1979, № 11, с. 1540-1542.

45. Пожарский А.Ф., Симинов А.М., Ситкина Л.М. Необычная реакция азосоче-тания в ряду имидазола: образование новой гетероциклической системы имидазо-1,2,4-бензотриазина // ХГС, 1969, № 5, с. 916-922.

46. Antonini I., Franchetti F., Grifantini M., Martelli S. A New Example of Intromole-cylar 1,5-Hydrogen Transfer during Diazotization Reactions // J. Org. Chem., 1976, Vol. 41, p. 157.

47. Hauptman S., Blattmann G., Schindler W. Preparation and Properties of Pyra-zolo3,2-c.benzo-l,2,4-triaines and pyrazolo[3,2-c]pyrido[4,3-e][l,2,4]triazines // J. Prakt. Chem., 1976, Vol. 318, p.835.

48. Daunis J., Follet M. Etude en serie as-triazine. XVI. Effet du substituant situe en position 6 des hydrazino-3 hydroxy-5 triazines sur l'orientation de la cyclisation en s-triazolo as-triazine // Bull. Soc. Chim. France, 1975, № 3-4, p. 857-863.

49. Hetzheim A., Schneider D. Die Synthese von 7-Thioxo-4,5,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo5,l-c.[l,2,4]triazinen // Pharmazie 1987, Bd. 42, s. 547.

50. Daunis J., Follet M. Etude en serie as-triazine. XVII. Synthese et etude des tri— azolyl-6 as-triazines // Bull. Soc. Chim. France, 1975, № 3-4, p. 864-870.

51. Daunis J., Follet M. Etude en serie as-triazine. XVII. Etude de la tautomerie de tri-azolo-triazinones // Bull. Soc. Chim. France, 1976, № 7-8, p. 1179-1182.

52. Molina P., Alajarin M., Saez J.R. A Facile Iminophosphorane-Mediated Synthesis of 1,2,4-Triazolo5,l-c.[ 1,2,4]triazineDerivatives// Synthesis, 1984, p. 983-986.

53. Molina P., Alajarin M., Vidal A. Iminophosphorane-mediated Synthesis of Fused l,2,4.Triazines: Preparation of [l,2,4]Triazolo[5,l-c][l,2,4]triazine and [l,2,4]triazino[4,3-b][l,2,4,5]tetrazine Derivatives // J. Chem. Soc. Perkin I, 1989, p. 247-259.

54. Уломский E.H., Русинов В.JI., Чупахин О.Н., Русинов Г.Л., Чернышев А.И., Александров Г.Г. Нитроазины 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов и определение строения продуктов реакции//ХГС, 1987, № 11, с. 1543-1550.

55. Петров А.Ю., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Синтез 6-галоген-4,7-дигидро-7-оксо-1,2,4-триазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов замещением нитрогруппы // ХГС, 1982, №9, с. 1277.

56. Русинов В.Л., Уломский Е.Н, Чупахин О Н., Петров А.Ю., Шаранов Е.А. Нитроазины 9. Особенности нуклеофильного замещения нитрогруппы в ди-гидроазоло5,1-с.[1,2,4]триазинах //ХГС, 1989, № 2, с. 253-257.

57. Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Кожевников Д.Н., Чупахин О.Н., Александров Г.Г. Нитроазины XXVI. Гидролитическая деструкция азолоаннелированных нитро-1,2,4-триазинов //ЖОрХ, 1996, Т. 32, № 5, с. 770-776.

58. Русинов В.Л., Пиличева Т.Л., Мясников А.В., Клюев Н.А., Чупахин О.Н. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин // ХГС, 1986, № 8, с. 1137.

59. Русинов B.JI., УломскийЕ.Н., Александров Г Г., Паршин В.Е., Чупахин О.Н. Деструкция триазинового цикла в 4-алкил-6-нитро-7оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло5,1-с.[1,2,4]триазинах//ХГС, 1991, № 5, с. 700.

60. Kojevnikov D.N., Rusinov V.L., Ulomski E.N., Chupakhin O.N., NeunhoefFer H. Extensive degradation of the heterocyclic system in the reaction of 1,2,4-5,1-c.triazin-7(4H)-ones with resorcinol and its derivatives // Mendeleev Commun., 1996, p. 152-153.

61. Kurasawa Y., Kamilgaki Y., Kim H.S., Watanabe C., Kanoh M., Okiyama M., Takada A., Okamoto Y. A Facile Synthesis of Novel Pyrazolo5',l':3,4.[l,2,4]-triazino[6,5-f][l,3,4]thiadiazepines // J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol. 26, p. 861.

62. Ghozlan S.A.S. Zayed E.M., Elnagdi M.H. Reactions with Heterocyclic Enamines. Synthesis of New Fused Pyrazole Derivatives // Gazz. Chim. Ital., 1983, Vol. 113, № 3-4, p.219.

63. Zayed E.M., Ghazolan S.S., Ibrahim A.A.H. Synthesis of Some New Fused Azoles from Pyrazolol,5-c.-as-triazine Derivative // Pharmazie, Bd. 39, s. 432.

64. Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чупахин О.Н., Зубаиров М.М., Капустин А.Б., Митин Н.И., Жиравецкий М.И., Виноград И.А. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4.7-дигидроазоло5,1-с.-1,2,4-триазинов // Хим. фарм. жур., 1990, №1, с. 41-44.

65. Синтезы органических препаратов. / Пер. под ред. Платэ А.Ф.- М.: ГИ Ин. Лит., 1949-Т. 1-298 с.

66. Сараев В.В., Канакина Т.П., Певзнер М.С., Голод Е Л., Уграк Б. И., Качала В.В., Адамантазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов // ХГС, 1996, № 8, с. 1078-1087.

67. Jonak J.P., Zakrewski S.F., Mead L.H. Synthesis and Biological Activity of Some 5-(l-Adammantyl)pyrimidines // J. Med. Chem., 1971, Vol. 14, № 5, p. 408-411.

68. Zakrewski S.F., Pawelic Z., Greco W.R., Bullard G., Creaven P.J., Mihich E. Toxicity and Pharmacokinetics of a New Antifolate, 2,4-Diamino-5-adamantyl-66metylpyrimidine, in Dogs // Cancer Research, 1982, Vol. 42, p. 2177-2183.

69. Ногради M., Стереохимия. Основные понятия и предложения / Пер. под. ред. Никоноровой В.А., М.: Мир, 1984, с. 391.lOO.Spangler C.W., Thermal 1 J. Sigmatropic Rearragements // Chem. Reviews, 1976, Vol. 76, № 2, p. 167 -217.

70. Balfour H.H., Antiviral drugs // Drug Therapy, 1999, Vol. 360, № 16, p. 12551268.

71. Chu C.K., Cutler S.J., Chemistry and antiviral activities of acyclonucleosides // J. Heterocyclic Chem., 1983, Vol. 23, p. 289-319.

72. De Clerq E., In search of selective antiviral chemotherapy // Clinical Microbiology Reviews, 1997, Vol. 10, № 4, p. 674-693.

73. Pfeiderer W., Robins R.K., Untersuchunger in Der Pyrimidinreihe. XV. Synthese von Pyrimidin-Nucleosiden Mit Hilte Der Schmelz Kondensationsmetthode // Chem. Ber., 1965, Vol. 98, p. 1511-1513.

74. Булычев Ю.Н., Корбух И.А., Преображенская M.H., Синтез 3-замещенных 4-меркапто и 4-аминопиразоло3,4^.пиримидинов и их рибазидов // ХГС, 1984, №2, с. 253-258.

75. Schaeffer H.J., Compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides / Патент США 4360522, 1982, CAVol. 93 4360522(1920).

76. Lee K.-H., Wu Y-S., Hall I.H., Antitumor Agents. 25. Synthesis and Antitumor Activity of Uracil and Thymine a-Methyiene-^-lactones and Related Derivatives // J. Med. Chem., 1977, Vol. 20, №7, p. 911-914.

77. Ю9.Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К., Боренко Е.И., Коробченко JI.B., Владыко Г.В., Синтез и противовирусная активность 1-2-(аллилокси)этокси-метил.- и 1-[1,3-ди(аллилокси)-2-пропоксиметил]пиримидинов // Хим. фарм. жур., 1994, №1, с. 26-28.

78. Ю.Озеров А.А., Брель А.К., Синтез нового потенциального противовирусного агента 9-аллилоксиметилгуанина // ХГС, 1993, № 8, с. 1109-1113.

79. Ш.Озеров А.А., Брель А.К., Новые ацетиленовые ацилнуклеозиды. Синтез 1-(пропаргилоксиметил)производные урацила// ХГС, 1993, № б, с. 797-799.

80. Гюнтер X., Введение в курс спектроскопии ЯМР / Пер. под ред. Устынюка Ю.А., Сергеева Н.М., М. : Мир, 1984, с. 478.

81. ПЗ.Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т.,Спектрометрическая индентифика-ция органических соединений / Пер. под ред. Донской Н.А., Тарасевича Б.Н., Мальцева А.А., М. : Мир, 1977, с.590.

82. Гордон А., Форд Р.,Спутник химика / Пер. под. ред. Розенберга Е. Л., Конель С.И., М. : Мир, 1976, с. 541. 124.Синезы гетероциклических соединений / Под. ред. Мнджоян А. Л. Е. : Издательство АН Армянской ССР, 1972, выпуск IX.

83. Baker D.V., Putt S.R., Total Synthesis of Pent о statin, the Potent Inhibititor of Adenosine Deaminase//J. Am. Chem. Soc., 1979, Vol. 101, p. 6127-6128.

84. Mahrwald R., Wagner G., Synthese von 5-Halogenuracilglucuroniden // Par-mazie, 1980, Bs. 35, рю 587-590.

85. Nair V., Richardson S., Conversion of 9-Substituted Adenines to the Corresponding Purines : A Simple Deaminattion Method for Adenine Derivatives // Tetrahedron Lett., 1979, №14, p. 1181-1184.

86. Gao Н., Mitra A., Synthesis of Acyclovir, Ganciclovir and Their Prodrugs : A Reviev // Synthesis, 2000 № 3, p. 329-351.

87. В заключение выражаю искреннюю признательность и благодарность моим руководителям и учителям: Олегу Николаевичу Чупахину, Владимиру Леонидовичу Русинову, Евгению Нарциссовичу Уломскому за постоянное внимание и помощь, оказанную при выполнении работы.

88. А также благодарю Валерия Николаевича Чарушина за участие в обсуждении полученных результатов.

89. Спасибо всем, кто помог мне завершить этот труд.