Гетероциклизация замещенных 1,2,4-триазинов: синтез и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КОСТИНА МАРИЯ ВИТАЛЬЕВНА

Гетероциклизация замещенных 1,2,4-триазинов: синтез и свойства

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2013

005048820

Работа выполнена на кафедре общей химии Сумского государственного университета Министерства образования и науки, молодёжи и спорта Украины

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Людмила Максимовна Миронович «Юго-Западный государственный университет»

и.о. заведующего кафедрой органической и аналитической химии

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Григорий Владимирович Авраменко Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева заведующий кафедрой технологии химико-фармацевтических и косметических средств

доктор химических наук Александр Михайлович Андриевский

президент Ассоциации поставщиков и потребителей красителей «ЦЕМЕСС»

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский Университет

дружбы народов (РУДН)

Защита состоится «18» января 2013 г. в на заседании

диссертационного совета Д 212.204.04 по адресу: 125047, Москва, Миусская пл., д. 9, в ffSJ

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан « У/"» ^feeaS^S 2012 г.

H.A. Кондратова

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04

Актуальность темы. Интенсивное развитие химии 1,2,4-триазинов связано с разнообразием химических свойств соединений, их широкими синтетическими возможностями, а также наличием среди них большого количества физиологически активных веществ, как природного, так и синтетического характера. Благодаря высокой биологической активности усиленно исследуются производные 1,2,4-триазинов, содержащие в своей структуре пиразольное кольцо. Наличие в структуре пиразо-ло[5,1-е][1,2,4]триазиновой системы функциональных групп позволяет находить новые пути ее использования для синтеза новых соединений. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, позволяющие использовать пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазины для различных внутримолекулярных циклизаций, с получением прежде неописанных структур, перспективных в плане практического применения.

Таким образом, исследование, связанное с разработкой методов синтеза пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и гетероконденсированных систем на их основе, а также изучение их реакционной способности является актуальным, перспективным и имеет теоретическую и практическую направленность.

Цель и задачи исследования. Разработка методов синтеза новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и гетероконденсированных систем на их основе.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

— осуществить синтез 7-амино-3-/ире/и-бутил-8-11-1,4-дигйдропи-разоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов);

— синтезировать новые производные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, используя реакционноспособные функциональные группы;

— провести гетероциклизацию пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов;

— изучить биологическую активность полученных соединений на реальных объектах.

Объект исследования — реакционная способность 7-амино-З-тдои-бу-тил-8-Я-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов).

Предмет исследования — 7-амино-3-/лре/я-бутил-8-11-1,4-дигидро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оны(тионы) и их производные.

Методы исследования — органический синтез, элементный анализ, рентгено-структурный анализ, спектральные методы (ИК-, ЯМР 'Н, масс-спектроскопия).

Научная новизна. Конденсацией метиленактивных соединений с 4-амино-6-/я/7ею-бутил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-оном получены но-

вые 7-амино-3-/и/?т-бутил-8-11-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]-триазин-4-оны.

Впервые проведено замещение оксогруппы на тиоксогруппу в

7-амино-3-тре/и-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оне, приводящее к соответствующему пиразо-ло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тиону.

Разработаны эффективные методы получения новых замещенных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов): амидов, гидразидов, азометинов, кислот, солей.

Впервые осуществлена гетероциклизация амида (7-амино-З-трет-бутнп-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)кар-боновой кислоты под действием муравьиной кислоты или нитрита натрия в кислой среде с получением 3-т/>е/я-бутил[1,3]пиримидино-[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4,11-диона и З-трет-бутп-11-оксо-4,6,10,11-тетрагидро[1,2,3]триазино[4',5':3,4]пиразоло-[5,1 - с] [ 1,2,4]триазин-4-она, соответственно.

Впервые разработан метод синтеза новой гетероконденсированной системы - 7-амино-3-/и/>е/я-бутил-8[5,6-(дифуранил-3)-1,2,4-триазинил-3]-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она на основе гидразида (7-амино-3-/ире/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [1,2,4]триазин-4-он-

8-ил)карбоновой кислоты.

Проведен оригинальный синтез 10-амино-3-/и/?ет-бутил[1,2]пира-золо[3',4':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она гетероциклизацией 7-амино-3-/и/7е/я-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]-триазин-4-она под действием гидразина.

Практическая значимость работы. Практическая значимость полученных результатов состоит в том, что разработаны новые методы синтеза ранее не описанных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с широким спектром их практического применения, прежде всего как полупродуктов тонкого органического синтеза и биологически активных веществ.

Разработаны препаративные методы получения разнообразных ге-тероконденсированных систем на основе пиразоло[5,1-с][1,2,4]триази-нов, которые открывают широкие возможности для исследования их биологической активности. Найдена противомикробная активность для некоторых пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов). Новые производные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов перспективны в плане поиска веществ, обладающих выраженной противомикробной и другими видами фармакологической активности.

Апробация работы. Результаты работы доложены на XXI Украинской конференции по органической химии (Чернигов, 2007), IX Всеукраинской конференции студентов и аспирантов «Современные проблемы химии» (Киев, 2008), Международной научно-практической конференции «Перспективные инновации в науке, образовании, производстве и транспорте'2008» (Одесса, 2008), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 2009,2011), XII Научной конференции «Львовские химические чтения» (Львов, 2009, 2011), III Всеукраинской научной конференции студентов и аспирантов «Химические Каразинские чтения - 2011» (Харьков, 2011), VII Международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники — 2011» (Пржемышль, 2011), X Всеукраинской конференции молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Харьков, 2012), II Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), The 6th International conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles» (Харьков, 2012).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 3 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, и 11 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Текст изложен на 148 страницах, включает 75 схем, 21 рисунок, 1 таблицу. Список литературных источников содержит 217 библиографических наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и реакционная способность 7-амино-3-тре/я-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов)

Нами проведены реакции получения пиразоло[5,1-с][1,2,4]триази-нов и исследована их реакционная способность. В качестве исходного соединения выбран 4-амино-6-т/7ет-бутил-3-метилмеркапто-5-оксо-1,2,4-триазин (2а), полученный метилированием 4-амино-6-т/?е/я-бу-тил-5-оксо-3-тиоксо-2Н-1,2,4-триазина (1а) йодистым метилом в 1 н водно-метанольном растворе едкого натра (метанол:вода = 1:1). Кипячение соединения 2а с цианоуксусным эфиром или малонодинитри-лом в среде пиридина приводит к 7-амино-3-т/>е/я-бутил-8-Н,-1,4-ди-гидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онам (3,4) (схема 1).

Схема 1

о

сх

4

Я Ви-/ (1а, 16, 2а, 26), РИ (1в, 2в), РЬ-С1-й (1г, 2г); Я1 Н (1б-г, 2б-г), NH2 (1а, 2а).

Замещение метилмеркаптофуппы на метиленактивную не происходит, если в положении 4 триазинового кольца отсутствует аминогруппа. Соединения 3,4 нерастворимы в органических растворителях и воде, что затрудняет их очистку и проведение в дальнейшем реакций. В ИК-спектре соединения 4 имеется характеристическая полоса поглощения при 2270 см1 (СЫЧ). В спектрах ЯМР 'Н соединений 3,4 исчезает синглет протонов при 2.4 м.д. (СН3-5). Масс-спектры соединений 3,4 подтверждают их строение: 279 [М+] (3); 232 [М+] (4).

Кипячение 7-амино-3-тре/я-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидро-пираЗоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она (3) с избытком пентасульфида фосфора в среде пиридина приводит к замене оксогруппы в положении 4 гетероцикла на тиоксогруппу с образованием 7-амино-З-отреот-бу-тил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тиона 33 (схема 2).

Схема 2

СООЕ1 СООЕ1

3

33

Кипячение соединения 4 в спиртовой среде с кетонами (ацетофе-ноном, «-хлорацетофеноном, пинаколином, этилметилкетоном, ацетоном) приводит к выделению (111,11г-метилиденамино)-3-т/?ет-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов (10-14). Кипячение в спиртовой среде альдегидов (кротонового, бутилового, изобутилового, акрилового) с соединениями 3,4,33 приводит к образованию азометинов триазинового ряда 15-22,36-39.

Ацилирование Н,1Ч-диметилкарбамоилбромидом соединения 4 в среде ДМФА приводит к выделению 7-1Ч,М-диметилкарбамоиламидо-3-/я/?е/я-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-она (8). Ацетилирование уксусным ангидридом соединений 3,33 проводят в пиридине, а соединения 4 — в избытке уксусного ангидрида, и получают 7-ацетамидо-3-шрет-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [1,2,4]-триазин-4-оны(тионы) (5,9,45). Ацилирование хлористым бензоилом соединений 3,4,33 в среде пиридина затруднено смолообразованием, поэтому реакцию проводят в этилацетате в сочетании с каталитическими количествами кислоты и с выходами 79-80% выделяют 7-бенза-мидо-3-/я/?т-бутил-8-Я-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оны(тионы) (6,7,44) (схема 3).

Я -СООЕ1 (3,5,6,15-18,33,36-39,44,45), ^ (4,7-14,19-22), -Н (46); Я1 -Ме (1014); Я2-РЬ (10), -С6Н4С1-я (11), -Ци-/ (12), -Е1 (13), -Ме (14); Я3 СН,СН=СН-(15,19,36), С3Н,-СН- (16,20,37), (СН3)2СН-СН- (17,21,38), СН2=СН-СН-(18,22,39); Я4Ме- (5,9,45), РЬ- (6,7,44,49), Ме^- (8); X О (3-22), 8 (33,36-39,44,45).

Схема 3

X

X

я

5-9, 44-46

7-Бензамидо-3-/яре/я-бугил-1,4-дигидропиразоло[5 Д-с] [ 1,2,4]триазин-4-тион (46) получен при длительном кипячении соединения 33 с хлористым бензоилом (схема 3). Наряду с ацилированием по аминогруппе в условиях эксперимента проходит и гидролиз сложноэфирной группы с последующим декарбоксилированием кислоты. Масс-спектр подтверждает строение соединения 46 - [М+] 324. В спектре ЯМР 'Н исчезают сигналы протонов этоксикарбонильной группы исходного соединения 33 и появляется синглет протона группы пиразольного цикла при 8.2 м.д. (С(8)-Н).

В ИК-спектрах соединений 5-9 есть характеристические полосы поглощения карбонильных групп: при 1715-1725 см-1 (С=0 ацетамидо-, бензамидо-, диметиламино-, карбамоиламидо-); 1680-1690 см"1 (С(4)=0 пиразол отриазина); 1710-1715 см-1 (С=0, сложноэфирной связи); 2270-2275 см"1 (С=Ы). Валентные колебания группы С=Б соединений 36-39, 44-46 расположены при 1215-1238 см1.

Замещение этоксигруппы на гидразиновую соединений 3,33 происходит при длительном кипячении их в спиртовой среде с избытком 100% гидразина (схема 4). Получены с хорошими выходами (78-82%) гидразиды (7-амино-3-иу;е/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-он(тион)-8-ил)карбоновой кислоты (24,40). Бензамиды(бенз-гидразиды) (7-амино-З-шрет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]-триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты 25,26,41,42 выделены при кипячении соединений 3,33 со свежеперегнанным ан ил и ном (фен ил гидразином) (схема 4).

Схема 4

24-26,40-42

Я -ЫН2 (24,40), -РЬ (25,41), -РЬЫН2 (26,42); X О (3,24-26), Б (33,40-42).

Гидролиз соединения 4 проводили в спиртовом растворе щелочи при кипячении и с выходом (90%) выделили амид (7-амино-3-шре/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (23). Аналогичный амид 23 получен при действии в течение 12 ч на 7-амино-3-/и/;еш-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло-

[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он (3) аммиаком в абсолютном этаноле (схема 5). Спектральные характеристики соединений, полученных по различным методикам, совпадают, а проба смешения не дает температуры депрессии.

В ИК-спектре амида 23 исчезает полоса поглощения при 2270 см"1 (_С=М), имеющаяся в ИК-спектре соединения 4. В спектре ЯМР 'Н появляются два уширенных синглета протонов при 6.6 м.д. и 7.52 м.д., характерные для амидной группы.

Схема 5

Калиевую соль (7-амино-3-/и/*?/и-бугил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (27) получают при кипячении соединения 3 в спиртовом растворе щелочи (КОН). Кристаллы розового цвета, хорошо растворимы в воде. При добавлении к водному раствору соли 27 разбавленной НС1 до рН 5-6 выделяют (7-амино-3-треяг-бутил-1,4-ди-гидропиразсшо[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновую кислоту (28).

Схема 6

Встречным синтезом омылением нитрильной группы 7-амино-3-/я/7е/и-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она (4) получена кислота 28 (схема 6). В спектре ЯМР 'Н синглет протона карбоксильной фуппы расположен при 12.7 м.д.

Наличие тиоксогруппы в положении 4 пиразоло[5,1-е][1,2,4]-триазина оказывает влияние на прохождение некоторых реакций. Так, кипячение соединения 33 в спиртовой щелочи приводит к (7-амино-3-/и/>е/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тион-8-ил)-карбоновой кислоте (34). Калиевую соль кислоты 34 в условиях эксперимента не удалось выделить.

Декарбоксилирование карбоксильной группы осуществлено кипячением в полярном растворителе соединений 28,34. Выделены 7-амино-

3-трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-он(тион) (29,35) (схема 6).

При кипячении кислот 28,34 с хлористым бензоилом в этила-цетате в присутствии каталитических количеств кислоты выделяют (7-бензамидо-3-/ире/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-он(тион)-8-ил)карбоновые кислоты (30,48). Ацетилирование уксусным ангидридом кислоты 34 в отсутствие растворителя привело к (7-ацетамидо-3-т/;е/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [1,2,4]-триазин-4-тион-8-ил)карбоновой кислоте (47) (схема 7). Неожиданный результат был получен при ацетилировании уксусным ангидридом (7-амино-3-я2/>е/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-

4-он-8-ил)карбоновой кислоты (28). Выделен (б-ацетил-7-диацетамидо-3-тре/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил) карбоновой кислоты (31) (схема 7). Строение соединений подтверждают масс-спектры: для соединения 31 ([М+] 375), для соединения 47 ([М+] 307).

Схема 7

X

X

X

COOii

coon

coon

30,47,48

28,34

R Ph (30,48), Me (47); X О (28,30,31), S (34,47,48).

2. Синтез 3-/и/>е/и-бутил-9-К-[1,3]гафимидиио[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазии-4,11 -дионов

7-Амино-3-тре/?1-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-он (4) и амид (7-амино-3-трет-бутил-1,4-дигидропиразо-ло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (23) использовали для дальнейшей гетероциклизации.

Нами проведена реакция соединения 4 с избытком муравьиной кислоты при кипячении. Для нейтрализации избытка муравьиной кислоты использовали раствор едкого натра и выделили индивидуальное хроматографически чистое вещество 49. Поданным спектроскопических исследований не удалось установить его структуру. Строение соединения 49 установлено рентгеноструктурным исследованием (рис.1). Кристалл выращивали в ДМФА.

Рис.1. Молекулярное строение соединения 49

Соединение 49 представляет собой натриевую соль 3-/л/гет-бутил-6Н,9Н, 10Я[ 1,3]пиримидино[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4,11-диона, которая существует в кристалле в виде сольвата с молекулой ДМФА и двумя молекулами воды.

Для получения 3-тре/и-бутил[1,3]пиримидино[4',5':3,4]пиразоло-[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4,11 -диона 50 провели кипячение соединения 4 с муравьиной кислотой и модифицировали выделение конечного продукта (схема 8).

Схема 8

4

50

23

Масс-спектр соединения 50 подтверждает его строение ([М+] 260). В спектре ЯМР 'Н синглеты протонов групп НН находятся при 12.01 м.д. и 14.67 м.д. В ИК-спектре соединения 50 исчезает характеристическая полоса поглощения нитрильной группы и появляется новая полоса поглощения при 1673 см-1 (С=0).

Вероятно, образование новой гетеросистемы проходит через образование амида. Для подтверждения данного предположения нами проведена реакция амида 23 с муравьиной кислотой. Выделено соединение 50 с выходом 83%, температура плавления которого и спектральные характеристики совпадают с соединением 50, полученным при кипячении соединения 4 с муравьиной кислотой (схема 8).

Проведено ацилирование амида 23 (схема 9). Реакцию с хлористым бензоилом проводили при кипячении в отсутствие растворителя, а с 1Ч,М-диметилкарбамоилбромидом — в среде ДМФА, и выделили новые трициклические системы — 3-/?гре/п-бутил-9-К[1,3]пиримидино[4',5':3,4]-пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4,11-дионы 51 ([М+] 336), 52 ([М+] 302).

Схема 9

н

23 51,52

Я РЬ (51), Ме^ (52).

В спектре ЯМР 'Н соединений 51,52 отсутствует синглет протонов аминогруппы при 5.8 м.д. и синглеты протонов амидной группы при 6.6 м.д., 7.52 м.д., которые есть в наличии в исходном соединении 23. Появляется мультиплет протонов фенильного заместителя при 7.45-7.6 мд. (51), синглет протонов метальных групп диметиламинного остатка при 1.3 м.д. (52).

3. 7-Амиио-3-/и/;е/и-бутил-8-К-1,4-дищцропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-оны(тионы) в реакциях гетероковденсации

Известно, что гидразиды кислот гетероциклических соединений вступают в реакции с а-дикарбонильными соединениями.

Гидразид (7-амино-3-яу?е/?г-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 - с] [ 1,2,4] -триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (24) использовали для реакции с дифуранэтандионом (схема 10) и выделили 7-амино-3-т/?еш-бутил-8-[5,6-(дифурил-3)-1,2,4-триазинил-3]-1,4-дигидропиразоло-[5,1-е][ 1,2,4]триазин-4-он (53).

В спектре ЯМР 'Н соединена 53 сигналы протонов фурановых заместителей расположены при 7.09 (С4-Нфурил) м.д., 7.93 (С2-Нфурил) м.д., 8 09 (С.-Нж ) м.д. В ИК-спектре исчезает полоса поглощения

4 5 фурил' " г _ _

при 1720 см-1, отнесенная к валентным колебаниям группы С-О карбгидразидной связи и появляются полосы поглощения при 3158 см-' (С=С-Нфурил), 3141 см-' (С-Нфурил), 1542 см ' (С=Сфурил). Масс-спектр подтверждает структуру соединения 53 ([М+] 418).

Схема 10

Описано, что наличие амино- и карбамидной группы, например в тиено[2,3-в]пиридине, приводит к замыканию цикла с образованием замещенного 1,2,3-триазина. Нами действием нитрита натрия в кислой среде на амид 23 при 0 °С выделен 3-т/?ет-бутил-11-оксо-4,6,10,11-

тетрагидро[1,2,3]триазино[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он

(54) (схема 11).

Схема 11

В ИК-спектре соединения 54 отсутствуют полосы поглощения амид I (1634 см-') и амид II (1601 см '), имеющиеся в спектре соединения

23, появляется новая полоса поглощения при 1711 см1, отнесенная к валентным колебаниям группы С=0 1,2,3-триазинового кольца. Масс-спектр подтверждает структуру соединения 54 ([М+] 261).

Взаимодействие 7-амино-3-/яре/и-бутил-8-циано-1,4-дигидропира-золо[5,1-е][ 1,2,4]триазин-4-она (4) с 100% гидразином в 2-пропаноле приводит к образованию 10-амино-3-/и/>е/я-бутил[1,2]пиразоло[3',4':3,4]-пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-она (55) (схема 12), который'по данным масс-спектра выделен в виде димера ([М+] 494).

Схема 12

В ИК-спектре соединения 55 исчезает полоса поглощения при 2270 см"1, отнесенная к валентным колебаниям цианогруппы в исходном соединении 4.

Кипячение 7-амино-3-т/?еот-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидро-пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она (3) с малонодинитрилом в среде пиридина в присутствии сильного основания приводит к 7-амино-3-т/?ет-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-ону (4) (схема 13). Не дает температуры депрессии с соединением 4, полученным из 4-амино-6-/я/?ет-бутил-3-метилмеркапто-5-оксо-1,2,4-триазина (2а).

При проведении реакции в отсутствие сильного основания происходит разрыв триазинового цикла с образованием низкомолекулярных продуктов.

Схема 13

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений

Проведен первичный скрининг на противомикробную активность на агаре Мюллер-Хинтона ряда синтезированных соединений в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa), и на агаре Сабуро в отношении грибов ( Torula Rosea, Candida albicans, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus) при нанесении кристаллов соединений в центр отведенного сегмента агаровой среды, засеянной испытуемой тест-культурой.

Бактериологическими исследованиями показано, что соединения 33,34 проявляют противомикробную активность узкого спектра действия — только на грамположительные бактерии (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus). Соединение 7 проявляет слабую противомикробную активность в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) и дрожжевых грибов ( Torula Rosea, Candida albicans). Соединение 23 является активным в отношении грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa), в то же время на грамположительные бактерии, дрожжевые и плесневые грибы оказывает менее выраженный противомикроб-ный эффект.

Наиболее перспективными могут оказаться соединения 49 и 55, которые дают выраженный противомикробный эффект на культурах Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, а также оказывают умеренную активность в отношении Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus.

Таким образом, проведенные микробиологические исследования свидетельствуют о наличии среди ряда изученных соединений проти-вомикробной активности различного спектра и уровня активности, что открывает перспективу их дальнейших испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Конденсацией метиленактивных соединений с 4-амино-6-/яре/и-бу-тил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-оном получены прежде неописанные 7-амино-3-/я/;ет-бутил-8-11-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-

4-оны, которые являются основой для создания новых соединений данного класса, перспективных в плане практического применения.

2. Впервые проведено замещение оксогруппы на тиоксогруппу в 7-амино-3-/и/?е/я-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло-[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-оне.

3. Исследованы реакции пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов) с различными агентами (карбонильными соединениями, аминами, гидразинами), приводящие к новым функциональным производным и выявлены некоторые особенности. Показано, что взаимодействие с кетонами по аминогруппе в положении 7 бициклической системы характерно только для 7-амино-3-/и/>е/?г-бутил-8-циано-1,4-дигидро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она. Ацетилирование уксусным ангидридом (7-амино-З-тере/и-бутил-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты приводит к неожиданному результату — выделению (6-ацетил-7-диацетамидо-3-/гг^е/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-он-8-ил)-карбоновой кислоты.

4. Разработаны оригинальные методы синтеза гетероконденсированных

систем нового типа в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов гетеро-циклизацией амида (7-амино-3-/и/?е/и-бутил-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием муравьиной кислоты или нитрита натрия в кислой среде. На основе методов получены ранее неописанные 3-/я/>е/и-бутил[1,3]пиримиди-но[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4,11-дион и З-трет-бутл-11-оксо-4,6,10,11-тетрагидро[1,2,3]триазино[4',5':3,4]пиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он, соответственно. Разработанные методы синтеза позволяют существенно расширить спектр соединений, обладающих биологической активностью.

5. В результате исследований разработано новое направление гетероцикли-зации в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина, а именно гидразида (7-амино-3-т/?е/л-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием а-дикарбонильного соединения с получением нового типа гетероконденсированной системы - 7-амино-3-тре/и-бутил-8[5,6-(дифуранил-3)-1,2,4-триазинил-3]-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-она.

6. Впервые проведена гетероциклизация в ряду пиразолотриазинов под действием гидразина с получением 10-амино-3-яу?ею-бутил[1,2]-пиразоло[3',4':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она.

7. Обнаружена противомикробная активность ряда пиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазинов по отношению к грамположительным бактериям Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, грамотрицательным бактериям Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, и фунгицидная - к дрожжевым грибам Torula Rosea, Candida albicans, плесневым грибам Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Миронович JI.M., Костина М.В. Синтез производных 8-Я-7-ами-но-3-ш/>еш-бутилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4(6//)-онов // Химия гетероцикл. соединений. 2011. № 10. С. 1555-1559.

2. Миронович JI.M., Костина М.В. Синтез 7-амино-3-/м/?ет-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов //Журнал органической химии. 2011. Т.47. № 12. С. 1878-1879.

3. Миронович JT.M., Костина М.В., Божок А.В. Синтез и реакционная способность этилового эфира 7-амино-3-т/?е/и-бутил-4-тиоксо-4,6-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-8-карбоновой кислоты //Журнал органической химии. 2012. Т. 48. № 9. С. 1227-1229.

4. Миронович JT.M., Костина М.В., Полетавкин А.В. Реакционная способность замещенных 5-оксо-2Н,4Н-1,2,4-триазинов // XXI Украинская конференция по органической химии (Чернигов, 1-5 окт. 2007 г.): тезисы / Чернигов, 2007. С. 234.

5. Костина М.В., Миронович Л.М. Гетероциклизация 4(М,1Ч-диме-тилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-11-2Н-1,2,4-триазинов мегиленактив-ными соединениями // XII научно-техническая конференция «Львовские химические чтения — 2009» (1-5 июня 2009 г.): сб. науч. тр. / Львов, 2009. С. ОБ26.

6. Миронович Л.М., Иванов М.А., Костина М.В., Корниенко А.Н. Гетероциклизация 3-гидразино(тиоксо)-5-оксо-6-11-2Н,4Н-1,2,4-триазинов // Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 19-21 мая 2009 г.): материалы / Курск, 2009. С. 154-156.

7. Миронович Л.М., Костина М.В. Синтез производных [1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,2,4]триазина // VII Международная научно-практическая конференция «Перспективные разработки науки и техники — 2011» (Пржемышль, 7-15 нояб. 2011 г.): материалы / Лржемышль, 2011. С. 32-34.

8. Костина М.В., Миронович JI.M. Новые производные 7-амино-З-

/и/>е/я-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [1,2,4]-

триазин-4-она // III Всеукраинская научная конференция студентов и аспирантов «Химические Каразинские чтения - 2011» (Харьков, 18-21 апреля 2011 г.): тезисы / Харьков, 2011. С. 89.

9. Миронович Л., Костина М., Ефименко С., Божок А. Синтез бициклических систем на основе производных 1,2,4-триазин-5-онов // XIII научная конференция «Львовские химические чтения — 2011» (Львов, 28 мая - 1 июня 2011 г.): сб. науч. тр. / Львов, 2011. С. 015.

10. Костина М.В., Миронович Л.М. Синтез новых производных пи-разоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-она // II Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 17-20 мая 2011 г.): материалы / Курск

2011. С. 103-105.

11. Костина М.В., Миронович Л.М. Реакционная способность производных пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов // X Всеукраинская конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Харьков, 17-19 апр. 2012 г): тезисы / Харьков, 2012. С. 17.

12. Миронович Л.М., Костина М.В., Подольникова АЮ. Реакционная способность 7-амино-3-т/7ет-бутил-8-11-1,4-дигидропиразоло-[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов) // II Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 23-27 апр. 2012 г.): тезисы / Москва,

2012. С. 68.

13. Kostina М. V., Mironovich L. М. Synthesis of novel 7-amino-3-tert-butyl-8-ethoxycarbonyl-1,4-dihydropyrazolo[5,1 -с] [ 1,2,4]triazin-4-tione derivatives // The 6th International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (Kharkiv, 12-16 oct. 2012): abstract / Kharkiv (Ukraine), 2012. P. 21.

14. Mironovich L. M., Kostina M. V., Podolnikova A.Y. Synthesis and reactivity of 7-amino-3-/er/-butyl-8-cyano-l,4-dihydropyrazolo-[5,l-c][l,2,4]triazin-4-one // The 6th International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (Kharkiv, 12-16 oct. 2012): abstract/ Kharkiv (Ukraine), 2012. P. 22.

Усл. п.л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ 8233. МУП «Курская городская типография», 305004, г. Курск, ул. Ленина, 77.