Синтез новых линейно связанных и конденсированных систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина

Леденева, Ирина Владимировна

Синтез новых линейно связанных и конденсированных систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Леденева, Ирина Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых линейно связанных и конденсированных систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых линейно связанных и конденсированных систем с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина"

На правах рукописи

005536995

с/

Ледспева Ирина Владимировна

СИНТЕЗ НОВЫХ ЛИНЕЙНО СВЯЗАННЫХ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ С ФРАГМЕНТОМ ПИРАЗОЛО[5,1-с] [1,2,4]ТРИАЗИНА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 НОЯ 2013

Воронеж 2013

005536995

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: Коротеев Михаил Петрович

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет», кафедра органической химии, профессор

Великородов Анатолий Валерьевич

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», заведующий кафедрой органической и фармацевтической химии

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург

Защита состоится «27» ноября 2013 года в 14— часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета (394006, г. Воронеж, Университетская пл., д.1).

Автореферат разослан «25» октября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Столповская Н.В.

Актуальность темы исследования. Пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины, являясь структурными аналогами природных пуриновых оснований, проявляют широкий спектр биологической активности. Известно, что мультизамещенные пиразоло[5,1-е][1,2,4]триазины селективно ингибируют В-ЯаГ киназы и могут быть полезными в лечении патологий, опосредованных данным видом ферментов. Производные указанной гетероциклической системы обладают значительной цитотоксической активностью в отношении клеток рака толстой кишки, легких и молочной железы. Некоторые представители пиразолотриази-нов могут быть использованы в качестве красителей, пестицидов и аналитических реагентов. Проявление пиразоло[5,1-с]-а$-триазинами люминесцентных свойств делает их перспективным материалом для создания органических светодиодов и активаторов для светотрансформирующих полимерных материалов. Кроме того, производные пиразо-ло[5,1-с][1,2,4]триазина, содержащие функциональные группы, представляют интерес как предшественники других конденсированных и линейно связанных полигетероциклических систем. В связи практической значимостью данных соединений, разработка высокоселективных методов их синтеза на основе доступных реагентов, исследование механизмов образования, реакционной способности и строения является актуальной задачей.

Ранее в рамках изучения превращений солей пиразол-3(5)-диазония' с СН-кислотами были разработаны методики синтеза некоторых пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. В развитие данных исследований нами предложено введение в эти реакции новых типов метиленактивных соединений, что привело к получению ранее неизвестных производных пиразоло[5,1-с]-а?-триазина. Продолжен поиск новых методов их функционализации с целью построения полигетероциклических ансамблей с рядом полезных свойств.

Настоящая работа выполнена при поддержке ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракг № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), договора № 02.025.31.0007 (постановление Правительства РФ № 218).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке и теоретическом обосновании методов синтеза производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина, а также новых конденсированных и линейно связанных гетероциклических систем с его фрагментом; выявлении закономерностей протекания данных превращений; изучении свойств, строения и механизмов образования полученных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- изучить хемо-, региоселекгивность и другие закономерности протекания реакций, приводящих к получению новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина;

- разработать оптимальные методы синтеза новых гетероциклических ансамблей путем модификации производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина;

- предложить вероятные механизмы протекания исследуемых процессов;

- изучить строение и таутомерные превращения полученных соединений.

1 Диденко В. В. Пиразол-3(5)-диазониевые соли в синтезе новых азаполигетероциклов.: Автореф.... дис. к-та хим. наук. - Воронеж, 2010. - 20с.

\ '

Научная новизна. Разработаны оптимальные препаративные методы синтеза ранее неописанных производных пиразоло[5,1-е][1,2,4]триазина на основе реакций солей пира-зол-3(5)-диазония с рядом нетривиальных СН-кислот; исследована селективность данных процессов. Впервые показаны возможности использования некоторых пятичленных и бензаннелированных шестичленных гетероциклов в синтезе новых производных пиразо-ло[5,1-с][ 1,2,4]гриазина и конденсированных систем с его фрагментом. Взаимодействием солей пиразол-3(5)-диазония с 4-гидроксикумарином получена новая гетероциклическая система - хромено[4,3-е]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-6-он. На примере реакций алкили-рования и окисления показано, что 4-аминопиразолотриазин-З-карботиоамиды являются удобными билдинг-блоками для получения новых пиразоло[5,1-с]-а5-триазинов, линейно связанных с фрагментами 1,3-тиазола и тиадиазола.

Впервые установлено, что реакции этил 4-хлорметилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с 5,Ы-бинуклеофилами сопровождаются ANRORC перегруппировкой и приводят к получению новых пиразолотриазинов, линейно связанных с N- и S- содержащими гетероциклами. Обнаружен факт N-формилирования первичной аминогруппы тиа-зольного фрагмента, образовавшегося в результате перегруппировки, с участием ДМФА в качестве формилирующего агента и предложен возможный механизм данного процесса. Изучена региосеяективность проведенных реакций, а также пространственное строение полученных соединений с использованием метода РСА.

Разработаны новые удобные подходы к синтезу пиразоло[5,1 -с]азино-1 ,2,4-триазинов на основе реакций диметиламинометиленовых производных пиразолотриазинов с различными бинуклеофилами.

Практическая значимость работы. Разработан ряд препаративно доступных и эффективных способов получения новых функционально замещенных пиразоло[5,1-с][1 Д,4]триазинов и полигетероциклических ансамблей с их фрагментом.

На защиту выносятся результаты:

1. Разработки методов синтеза новых функциональных производных пиразоло[5,1-с][1 Д,4]триазина на основе солей пиразол-3(5)-диазония или диазопиразолов.

2. Региохимические аспекты взаимодействия солей пиразол-3(5)-диазония с некоторыми гетероциклическими и несимметричными алифатическими СН-кислотами.

3. Разработки общих подходов к синтезу новых линейно связанных и конденсированных полигетероциклов с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина.

2010, 2012); II Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Всероссийской молодежной научной школе, посвященной лауреатам Нобелевских премий по химии (Казань, 2011); Региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок» (Воронеж,

2011, 2012); П Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012); VI International Conference «Chemis-

try of nitrogen containing heterocycles» (Kharkiv, Ukraine, 2012); V Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ: 2 статьи в международных журналах, включенных в перечень ВАК, 11 материалов и тезисов докладов симпозиумов и конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включая введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы и приложений, содержит 6 рисунков, 17 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящее время существуют различные подходы к построению производных пи-разоло[5,1-с][1,2,4]триазина и полигетероциклических структур с его фрагментом. Для достижения целей данного исследования применялась схема [4+2] аннелирования 1,2,4-триазина к пиразольному кольцу с использованием солей пиразол-3(5)-диазония (в некоторых случаях - 3-диазопиразолов) в качестве исходных субстратов.

CV + S: => СО

Выбор данного подхода, обусловлен, во-первых, препаративной и коммерческой доступностью исходных реагентов; во-вторых, большой вариативностью заместителей как в пиразольном, так и в as-триазиновом цикле, что позволяет получать обширные библиотеки новых веществ; в-третьих, возможностью использования производных бицикли-ческих систем в качестве полупродуктов в синтезе более сложных молекул.

С целью получения объектов исследования был синтезирован ряд 3-Л-4-арил-1//-5-аминопиразолов 1 по усовершенствованной нами методике. В большинстве случаев взаимодействие проводилось one-pot, что позволяло существенно сокращать расход растворителей и время реакций, а также повышать выходы продуктов.

Ar_ Р MeONa Vo N,H4 !/-N NaNO/HCl N"8 cf

^CN + Г-Г ТрюГГ

CN AcOH, Д R i 0-5 °C R,

R = H, Me, Et, MeOCH2; R, = Ph,p-Me-C6H4; p-Cl-C6H4 1 66-92% 2

2: R = H: R, = H (a); Ph (б); p-Me-C6H4 (в); p-Cl-C6H4 (r); R = Me: R, = Ph (д); p-Cl-C6H4 (e); R = Et; R, = Ph (ж); R= CH2OMe, R, = Ph (з)

Растворы исходных хлоридов 3-Л-4-Л/-1#-пиразол-5-диазония 2 получали по стандартной методике диазотирования из соответствующих аминов 1. В связи со сравнительной неустойчивостью солей пиразол-3(5)-диазония, их дальнейшие превращения проводились in situ.

1. Алифатические СН-кислоты в синтезе о/итюамещённых 4-метил- и 4-аминопиразало[5,1-с][1,2,4]триазинов

Азосочетанием пиразол-3(5)-диазониевых солей с алифатическими СН-кислотами получен ряд 3, 4, 7, 8- замещённых пиразоло[5,1-с][1Д,4]триазинов. Возможность варьирования заместителей в положениях 3 и 4 триазинового цикла достигается за счет использования в качестве азокомпонент 1,3-Дикетонов, Р-кетоэфиров, производных малоновой кислоты. Реакции диазониевых солей 2 с метиленактивными соединениями сопровождаются образованием нециклических полупродуктов - гидразонов 9 или азосоедине-ний 9А, спонтанная циклизация которых в ряде случаев протекает уже на холоду.

К, 2

3-8

АсОЫа

ЕЮН

3: X = У = СОМе; 4: X = СОМе, У = СООМе; 5: X = СОМе, У = СООЕ1; 6: X = СІМ, У = СООМе; 7: X = СЫ, У = СООЕ1; 8: X = У = СИ

Н^х _Н X

. > 1 9А .

І 1

10 а-е

10: У = СОМе, XV = Ме (а); У = СООМе, XV = Ме (б); У = СООЕ1, \У==Ме (в);

У = СООМе, \¥=1МН2 (г); У = СООЕ1, W=NH2 (д); У = Ш, \¥=!МН2 (е) Найдено, что оптимальным способом направленной гетероциклизации интермедиа-тов является их кипячение в смеси /-РгОН-АсОН в различных соотношениях. Полученные производные Юа-е были охарактеризованы с помощью комплекса спектральных данных и использовались в ряде дальнейших превращений.

При взаимодействии некоторых СН-акгивных соединений с пиразол-3(5)-диазониевыми солями возникает вопрос региоселекгивносги процесса. Впервые изученные нами реакции соединений 2 с 1-метоксипентан-2,4-дионом 11 могут приводить к двум возможным изомерам — 12 или 12А. С помощью спектральных методов анализа (ЯМР 'Н, 13С АРТ спектроскопии) выделенных продуктов было установлено, что гетеро-циклизация протекает за счет ацетильной группы с образованием изомеров 12.

ОМе 11

ОМе

МеО

схЬг4 Ме

РЬ

12А

В конденсацию с диазосолями 2 впервые был введен 4-хлорацетоуксусный эфир 13. В этом случае различные продукты (14а-в, А-Г) могут образоваться как на стадии азосо-четания, так и на стадии гетероциклизации. Однако вероятные структуры А-Г были однозначно исключены на основании данных ЯМР 'Н, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии.

•н N й-*

2 + СЬ

ОД СЖ

/ о и

•к

о.

у-с®

:|Л

Я-«

I РЬ

СГ ОЕ1

,N11 А

РЬ'

Ы=ы

ОЕ1 С1

ОЕ1

¿ь

РЬ ,

■>1

/ \ 1 РЬ

РЬ 14а-в / РЬ Я = Мс (а), МеОСН2 (б), Е1 (в) гп Г

Взаимодействие соединений 2 с цианотиоацетоамидом 15 протекает через интермедиа™ 16А, направленная гетероциклизация которых приводит к новым пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карботиоамидам 17а,б с выходами 50-54%.

АсСЖа

Я = Н, Мс; Я, = РЬ

_Н

•ын РЬ * 16А 5

ын,

ДМФА Д

РЬ

17а: Я = Н; 176: Я = Ме

В спектрах ЯМР 'Н соединений 17а,б отсутствуют сигналы ЫН-протонов пиразоль-ного цикла, но наблюдаются четыре синглета по одному протону в области 8 9.30-10.92 м.д., на основании чего можно предположить существование продуктов в одной из тау-томерных форм А-Г.

№ 8 УН, 5Н ын я МН §н

йх™--

Б Н В Н Г

Для определения преобладающей таутомерной формы соединений был использован Ж)ЕБУ эксперимент. В двумерном спектре продукта 176 обнаружены корреляционные пики между С(8)ЫН2 и ЫН2 протонами (8 9.73/10.03 м.д. и 8 9.41 /10.80 м.д.), но не наблюдались кросс-пики между МН-протопом триазина и ор/яо-протонами фенильной группы, на основании чего можно заключить, что преобладает одна из форм с негидри-

рованным триазиновым циклом (А, Б). Присутствие карботиоамидной группы было зафиксировано в спектрах ЯМР 13С (5-190 м.д.) и ИК спектрах (Упи,—1272-1282 см ) производных 17а,б.

В реакцию с 3-аминокротононитрилом 19 вступает не хлорид пиразолдиазония, а только более активный 3-диазопиразол 18, полученный при добавлении избытка насыщенного раствора АсСЖа к соли 2. Вероятно, этот факт объясняется тем, что в данном случае непредельный нитрил выступает в качестве диполярофила, а не СН-кислоты.

АсОНа н^Мс 19

И.Ме I м

Я = Н, Ме К,=РЬ

РЪ

ІЧГ1- тт —

-ЫН, Я'

др

20А 20а: Я = Н; 206: Я = Ме

Образующиеся в процессе циклоприсоединения аддукты 20А, самопроизвольно элиминируют N¡[3 и переходят в пиразолотриазины 20а,б, строение которых также подтверждено совокупностью спектральных данных.

2. Синтез 4//-пираз0Л0[5,1-с][1,2,4]триази110в

С целью синтеза новых функциональных производных пиразоло[5,1-с][1Д,4]триазинов были проведены реакции пиразолдиазониевых солей с ароилпирови-ноградными кислотами и некоторыми енаминонами.

.соон 236.д

к. 21а"г

О^СНсЦАг

АсСЖа к = н ме- АсОЫа Я, = РЬ

С°2 Г%-

Аг(НеО .

21А _1

Н,0 I - Ме,ЫН

І^У^АКНе,

РЬ

21Б -1

Я = Н: Аг=р-Ме-С6Н4(а); Аг= />-МеО-С6Н4 (б); К = Ме: = (в); ^ (г); Аг=РЬ(д)

Так, взаимодействие диазосолей 2 с соединениями 21а-г протекает через атаку по С-2 положению активированной С=С связи и приводит к образованию 4Я-пиразоло[5,1 -с][1,2,4]триазинов 22а-г с выходами 82-89%. Циклоконденсация в пиразолотриазины 22а-г проходит самопроизвольно, вероятно, за счет нуклеофильной атаки энЭо-МН-

группы на альдегидную группу, образующуюся при гидролизе енаминного фрагмента (ишермедиат 21Б) в слабоосновной реакционной среде.

Встречный сиитез 4#-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов также возможен при азосоче-тании солей 2 с ароилпировшюградными кислотами 23б,ц. При этом гетероциклизация интермедиатов 23А сопровождается декарбоксилированием и приводит к получению соединений 22б,д, но с меньшими выходами (63-68%).

3. Гетероциклические азокомпоненты в синтезе полициклических ансамблей с фрагментом пиразоло[5,1-с][1^,4]триазина

Метод построения конденсированных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов на основе реакций пиразол-3(5)-диазониевых солей с СН-активными гетероциклами недостаточно освещен в литературе. Вместе с тем, он открывает широкие возможности для синтеза новых полициклических ансамблей. В настоящей работе изучены особенности реакций пи-разолсодержащих диазосолей с некоторыми пятичленными и бензаннелированными шестичленными гетероциклами.

Взаимодействие солей 2 с производным пиразол-5-она 24, имеющего два неэквивалентных СНг-акгавных положения, может проходить по разным направлениям (маршруты а и б).

Я = Н (а), Ме (б)

Установлено, что внутримолекулярная гетероциклизация продуктов азосочетания при кипячении в АсОН протекает с образованием новых производных метил (1-фенилдипиразоло[5,1-с:3',4'-е][1,2,4]триазин-3-ил)ацетата 25а,б (маршрут а). В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений отсутствуют сигналы МН-протонов пиразола, но наблюдаются сигналы ОЬСООМе при 5 =3,50-3,60 м.д. Строение продуктов реакции подтверждается также данными масс-спектрометрии.

В то же время, аналогичная реакция с производным пиразсш4-она 27 приводит к получению пиразолилщдразона 28. Дальнейшая гетероциклизация последнего в различных ус-

ловиях с образованием трицикла 29 не протекает, вероятно, в связи с затрудненной нутслео-фильной атакой на С(4)-пошжение пиразола.

Впервые найдено, что хлориды пиразол-3(5)-диазония 2 взаимодействуют с 2Н-хромен-2,4(3//)-дионом 30 и 1#-изохромен-1,3(4//)-дионом (гомофгалевым ангидридом) 31 в условиях реакции азосочетания. При этом в обоих случаях последующая циклизация интермедиатов может проходить неоднозначно.

Так, циклоконденсация промежуточных соединений ЗОА может осуществляться либо за счет атаки эндо-ЫН-группы пиразола на циклическую кетонную группу (маршрут а, продукты 32а, б), либо за счет нуклеофильной атаки на лактонный фрагмент (маршрут 5, продукты 33). На основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и масс-спектрометрии было установлено, что реализуется направление а, приводящее к производным новой гетероциклической системы - хромено[4,3-е]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-6-она 32а, б (вых. 66 и 85 %).

32а,б

Я = Н; Я, = РЬ (а); Я = Е1; II, = РЬ (б)

Циклоконденсация интермедиатов 31А также может протекать за счет эндоцшсли-ческой МН-группы пиразола (маршрут а) или ЫН гидразоиного фрагмента (маршрут б) на карбонильную группу ангидрида с дальнейшей рециклизацией и образованием соединений 34а, б или 35 соответственно, но но

О 37

34а, 6 Ь 2

ДсОКа

Я, = РЬ (а), Я, = 4-С1-С6Н4 (б)

/л а Г

- Г1 >

н2о н

Я , 34а, б

С помощью комплекса спектральных данных было установлено, что в данном случае реализуется механизм с замыканием не пиридазинового, а 1,2,4-триазинового цикла

(маршрут а). В результате были выделены ранее не описанные 2-(4-гидроксипиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-3-ил)бензойные кислоты 34а, б (вых. 72 и 76%). Так, в спектрах ЯМР |3С имеются характерные для конденсированного 1,2,4-триазинового цикла сигналы С-атомов при 5 -139.2-140.3 м.д. и 8 -149.3-149.5 м.д. Отнесение сигналов в углеродном спектре соединения 34а проведено с использованием координат кросспиков в двумерном спектре гетероядерной корреляции НМВС (Рис. 1).

103.2 139.2

Рис. 1. Схема отнесений и основные корреляции 'н-'с в НМВС-спеюре соединения 34а

В пользу образования производных 34а, б также свидетельствует возможность получения на их основе водорастворимых динатриевых солей 36а, б. Следует отметить, что гомофталевая кислота 37 не вступает в реакцию с диазосолями 2, очевидно, ввиду её пониженной СН-кислотности в условиях проведения реакции.

4. Фуикционализация производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

При наличии в пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинах различных функциональных групп возникает возможность построения на их основе труднодоступных полигетероциклических систем. Ниже рассмотрены примеры функционализации полученных соединений с образованием новых производных пиразолотриазина, а также линейно связанных и конденсированных систем с его фрагментом.

„ г^

4.1 Функционализации на основе 4-аминопиразоло[5,1-<,][1,2,4]триазин-3-карботиоамидов

4-Аминопиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карботиоамиды 17а,б, благодаря наличию реакционоспособных амино- и тиокарбонильной групп, могут выступать в роли удобных синтонов для ряда дальнейших трансформаций. Так, пиразолотриазины 17а,б вводились во взаимодействие с фенацилбромидами 38а-д при кратковременном нагревании в ДМФА (по типу реакции Ганча). В результате были вьщелены новые тиазолилпиразо-

ло[5,1-с][1,2,4]триазины 39а-д с выходами 66-80%. Образование альтернативных продуктов А исключено на основании данных 'Н, 13С (APT эксперимент) ЯМР спектроскопии.

NH, S 4г

N^rANH2

У"^^ ДМФА, Д

Ph 17а,6

R=H: Ar = Ph (а); 4-С1-С6Н4 (б); 4-Ме-С6Н4 (в) R=Me: Аг = Ph (г); 4-Вг-С6Н„ (д).

Окисление тиоамидов является одной из наименее предсказуемых реакций, так как может протекать по разным направлениям. Аминотиоамиды 17 а,б обрабатывались перекисью водорода (30%) с целью аннелирования изотиазольного фрагмента (соединение 40). Однако при осторожном нагревании (до 40-50 °С) тиоамида 176 с Н202 был выделен карбоксамид 41 почти с количественным выходом (93%).

РЬ 40

1: ая. Н,0,, 40-50°С, 30 мин.

II: ац. Н202, ДМФА, (|'-Рг)3Ы, комн. т., 4 ч. Ме

РЬ

В то же время, в условиях основного катализа произошло изменение маршрута реакции, в результате чего был получен ранее неописанный 3,3'-(1,2,4-™адиаз°л-3,5-диил)бнс(пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин)42 (вых. 55%)2.

42 Особенности взаимодействия этил 4-хлормегилпиразоло [5,1-с] [1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с некоторыми 8,1Ч-бинуклеофилами

Впервые полученные 4-хлорметилпиразоло[5,1 -с] [ 1Д,4]триазин-3-карбоксилаты, благодаря наличию высоко реакционноспособных хлорметильной и сложноэфирной групп, представляют интерес для дальнейших модификаций. С целью разработки методов синтеза новых полигетероциклов были изучены реакции пиразолотриазинов 14 а,б с некоторыми 1,3-и 1,4-8,№бинуклеофилами.

2 Azo-coupling reaction of pyrazole-3(5)-diazonium chlorides with cyanothioacetamide: a convenient synthesis of pyrazolo(5,l-c][l,2,4]triazine-3-carbothioamides II I. V. Ledenyova, V. V. Didenko, V. V. Dotsenko, Kh. S. Shikhaliev // Tetrahedron Lett. 2013.-е печати.

Так, тиомочевина в реакции с соединением 14а может выступать в качестве N-/8-нуклеофила или N,N-/N,8- бинуклеофила. Предполагалось, что такое взаимодействие может привести к аннелированию пяти- или семичленного гетероциклического кольца к пиразолом,1-с][1Д,4]триазиновому фрагменту с образованием одного из полициклов 43А-В.

Однако, данные ЯМР 'Н и масс-спектрометрии полученного соединения не отвечали в полной мере ни одной из предполагаемых структур. Проведенное рентгенострук-турное исследование монокристалла продукта позволило однозначно установить, что в результате реакции произошло образование 7У-[4-(7-метил^-оксо-8-фенил-1,4-дищдро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]формамида 44 (Рис. 2).

Процесс, вероятно, проходит через АМЯОЯС перегруппировку с участием атомов боковой цепи 1,2,4-триазина с последующим формилированием аминогруппы тиазола диметилформамидом.

Так, первоначально образующееся в процессе Б-алкилирования производное тиомоче-вины А замыкается в спиротиазолин Б в результате нуклеофилыюй атаки аминогруппы по электронодефицитному положению а?-триазина. Последующая рециклизапия шести-членнош фрагмента, проходящая через азосое-динение В, приводит к продукту перегруппировки - производному 3-(1,3-тиазол-4-ил)пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинЧ-она Г.

Вызывает интерес факт ЛЦюрмилирования последнего в условиях реакции. Анализ литературных данных дает немногочисленные примеры прямого переаминирования ДМФА и его производных, при этом реакции проходят в более жестких условиях. Предполагается, что формилирование аминогруппы тиазола протекает при содействии азаге-тероциклической составляющей. При этом тиазольный фрагмент молекулы за счет элек-тронодонорных свойств эцдоциклического атома азота выступает в роли катализатора внутримолекулярного переноса формильной группы. Предположение подтверждается

Рис. 2. Пространственное строение соединения 44 в кристалле

тем, что в результате кипячения 2-аминотиазола с ДМФА в «catalyst-free» условиях также

Таким образом, схему синтеза конечного продукта 44 можно определить как трех-компонентную домино-реакцию.

Взаимодействие соединения 14а с 2-аминотиофенолом 45 как 1,4-8,1Ч-бинуклеофилом при нагревании в ДМФА также протекает через АМЮЯС перегруппировку с образованием 3-(4#-1,4-бензотиазин-3-ил)-7-метил-8-фенилпиразоло[5,1-

Альтернативное направление реакции с замыканием восьмичленного 1,4-тиазоцинона (структура 47) бьшо искшочено на основе комплекса спектральных данных.

43 Новые подходы к синтезу пиразоло[5,1-с]азино-1,2,4-триазинов

Большой интерес в поиске потенциальных лекарственных средств представляют трициклические азолоазины. Привлекательными субстратами для синтеза такого рода систем являются пиразоло[5,1-е][1,2,4]триазины, содержащие реакционноспособные группы в положениях 3 и 4. В качестве модифицирующих агентов в таких реакциях целесообразно использовать диметилацеталь Ы,Ы-диметилформамида (ДМА ДМФА), представляющий собой, с одной стороны, источник элекгрофильного одноуглеродного син-тона, с другой - нуклеофильное основание. Нами установлено, что СН3- и МЬ-группы в положе1ши 4 пиразоло[5,1-с][1Д,4]триазинов способны взаимодействовать с ДМА ДМФА при кратковременном нагревании в ДМФА. В результате этих реакций были впервые получены енамины 48а-д (Х=СН) и формамидины 49а-в (Х=Ы) с выходами 78-96%.

Ме^ О-Ме Ме

хн2 /К >'Ме

.Г у ^ О-Ме , .

«-г

10а-е, 12,20 а,б 48 49

Я = Н, Ме, Е1, МеОСН2; 48: X = СН, У = СОМе (а), СООЕ1 (6), СООМе (в), СЫ (г), СОСН2ОМе (д) 1*1 = Н, РИ 49: X = N. У = СООЕ1 (а), СООМе (6), СЫ (в)

Значения величин вицинальных КССВ между прогонами аминометиленовой группы для енаминов 48а-д составляют ~ 12-17 Гц в спектрах ЯМР 'Н, что позволило установить для продуктов ^-конфигурацию С=С-связи.

Дня формамидинов 49а-в может проявляться сш-аити-изомерия при двойной связи С=Н Действительно, в спектре ЯМР 'Н (ДМСОч!,,) соединений 49а, наблюдаются два набора сигналов, очевидно, соответствующих анти- и «/«-изомерам с соотношением интегральных интенсивностей -90:10% соответственно. В то же время, для амидинов 49в расщепление сигналов в спектре ЯМР 'Н не наблюдается, что говорит о существовании этих соединений в ДМСОч/й в одной из указанных форм, либо их быстрой изомеризации.

Нами обнаружено, что соединение 49в (К=К,=Н) обладает выраженной люминесценцией в видимой части спектра, что связано, очевидно, с наличием О-л-А-системы в молекуле. Так, в спектрах фотолюминесценции метанольных растворов амидина 49в различных концентраций наблюдаются интенсивные полосы испускания с Хп^,=474 нм.

Полученные енамины и формамидины, имеющие акцепторные функциональные группы в положении 3 пиразолотриазинов могут выступать в качестве 1,5-биэлекгрофильных агентов в реакциях гегероциклизации.

Ранее было показано3, что гетероциклические енамины, содержащие в орто-положении этоксикарбонильные группы, вступают в реакции с Ы-нуклеофилами с замыканием пиридонового цикла.

Нами установлено, что введение аналогичных формамидинов 49а, б во взаимодействие с нуклеофилами в различных условиях приводит к разрушению азометиновой связи и выделению исходных аминов 10г-е. Получение пиразоло[5,1-с]пиримидо[4,5-е]триазин-4-онов 50а,б стало возможным лишь в случае проведения реакции производных 49а с Ас(ЖН4 при нагревании в ДМФА.

Реакции енаминов 48г и формамидинов 49в с АсОЫИ, ведут к аннелированию пиридинового (соединение 51а,б) или пиримидинового циклов (соединение 52а,б), что подтверждается спектральными данными.

Региоселекгивные и региоспецифичные реакции этил орто-

(диметиламииовииил)азолоазинилкарбоксилатов с гидразином / В. В. Диденко, А. Ю. Потапов, И. В. Леденёва. О. В. Конюшко, X. С. Шихалиев // Жури, общей химии. 2010. Т.80. Выи 4. С.653-656.

МеД

-ъ/Л ИН4<

К1 51, 52а,6 50-52: К=К, = Н (а); И=Ме, К,=РЬ (б)

Изучена реакционная способность 3-ацегал-4[(Е)-2-(димегаламино)винил]-7-метил-8-фенилпиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазина 48а (И=Ме, Я]=РЬ), строение которого подтверждено методом РСА, по отношению к некоторым бинуклеофилам. Кипячение производного 48а с гидрохлоридом гидроксиламина в ДМФА приводит к образованию пиразо-ло[5,1-с]пиридо[4,3-е][1,2,4]триазин-7-оксида 53 с выходом 62%.

.О"

Ме N11,011 • НС1

ДМФА Ме. 40 мин.

X ■

Ме ДМФА А Ме^, -Н2МС(0)МН2

ДМФА

Ме—.. __.

57 Р„' Ме

Взаимодействие енамина 48а с гидразином проходит через упомянутую выше АММЖС-перегруппировку, приводящую к пиразолилпроизводному 54, что подтверждают данные ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спекгрометрии. В пользу образования указанного соединения также говорит возможность последующей его гетероциклизации с ДМА ДМФА в тетрациклическую систему - пиразоло[5,1-с]пиразоло[ 1 ',5': 1,2]гшридо[4,3-е] [ 1Д ,4]триазин 55.

В то же время, реакция производного 48а с гидрохлоридом гуанидина в ДМФА не протекает. Использование АсОН в качестве растворителя позволило выделить устойчивый продукт переаминирования 56, строение которого подтверждают данные ЯМР Н спектроскопии и масс-спектрометрии. По-видимому, кислая реакционная среда способствует сдвигу равновесия в сторону протонированной формы - иммоний-катиона А, что значительно облегчает протекание переаминирования.

NMe

48a

Последующее нагревание соединения 56 в ДМФА приводит к замыканию пиридинового цикла с элиминированием мочевины и образованием трициклической системы 57 с выходом 87%.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что соли пиразол-3(5)-диазония и 3-диазопиразолы являются удобными реагентами в синтезе новых функциональных производных пиразолотриазина и конденсированных систем с его фрагментом.

2. Установлено, что реакции солей пиразол-3(5)-диазония с некоторыми алифатическими и гетероциклическими СН-активными соединениями протекают хемо- и региоселективно и ведут к новым производным пиразоло[5,1-с][1 Д,4]триазинов.

3. Взаимодействием пиразолдиазониевых солей с енаминонами, а также функционализа-цией производных, содержащих в положениях 3 и 4 ау-триазина реакционноспособные группы, возможно построение 3-гетарилпиразоло[5,1-£-][1,2,4]іриазинов.

4. Обнаружено, что реакции некоторых производных пиразолотриазинов с нуклеофиль-ными реагентами сопровождаются АЫТКЖС-перегруппировкой с участием атомов боковой цепи.

5. Доказано, что взаимодействие этил 4-хлорметилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбоксилата с тиомочевиной в ДМФА протекает как трехкомпонентная домино-реакция с участием растворителя.

6. Реакция диметиламинометиленовых производных пиразоло[5,1-с]-а?-триазинов с нук-леофилами может применяться как препаративный метод синтеза пиразоло[5,1-с]азино-1,2,4-триазинов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Первый пример ANRORC перегруппировки пиразоло[5,1-с][1,2,4] триазина с участием боковой цепи / В.В. Диденко, И. В. Леденева, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений.—2010.—№ 6.—С. 949-951.

2. Synthesis of new azocompounds and fused pyrazolo[5,1 -c][ 1,2,4]triazines using heterocyclic components /1. V. Ledenyova, V. V. Didenko, A. S. Shestakov, Kh. S. Shikhaliev // J Heterocyclic Chem.—2013.— Vol. 50,—P. 573-578.

3. Метиленакгивные нитрилы в синтезе новых пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов / И.В. Леденева, В.В. Двденко, В.В. Доценко, Х.С. Шихалиев // Advanced Science in Organic Chemistry,

ASOC : Intern. Sympos., Miskhor, Crimea, June 21-25, 2010 .— Miskhor (Crimea), 2010 .— C. 129.

4. Синтез новых 4-аминопиразоло [5,1-с][1,2Д триазинов / И.В. Леденева, B.B. Диденко, B.B. Доценко, Х.С. Шихалиев // Актуальные проблемы органической химии: Всерос. конф. с элементами науч. школы для молодежи, 6-8 окг. 2010 г.: сб. материалов.— Казань, 2010.— С.103.

5. Реакции солей пиразол-3(5)-диазония с ациклическими енаминами / И.В. Леденева, В.В. Диденко, П.С. Романов, Х.С. Шихалиев // IV Молодежная конференция ИОХ РАН: сб. тез. докл., 11-12 нояб. 2010 г. Москва— М.,2010 — С. 133-134.

6. Новые синтетические подхода к пиразодо[5,1-с]азино-а$-триазшим / И.В. Леденева, В.В. Диденко, В.В. Доценко, Х.С. Шихалиев // Новые направления в химии гетероциклических соединений: 2-ая Междунар. науч. конф., 25-30 апр. 2011 г., Железноводск, Россия.— Ставрополь, 2011 .—С. 184.

7. Взаимодействие аминопиразолоазинокарбонигрилов с гидразинами / И.В. Леденева, A.C. Чувашлев, A.B. Зорина, Х.С. Шихалиев // Всероссийская молодежная научная школа, посвященная лауреатам Нобелевских премий по химии : сб. материалов.— Казань, 2011. — С. 125-126.

8. Леденева И. В. Пиразолдиазониевые соли в синтезе новых полиазагетероциклов / ИВ. Леденева // Всероссийский конкурс научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах в рамках всероссийского фестиваля науки: сб. науч. работ победителей конкурса.—Казань, 2011.—Т. 1.—С. 260-289.

9. Леденева И. В. Разработка методов синтеза новых перспективных гетероциклических соединений / И.В. Леденева, В.В. Диденко, Х.С. Шихалиев // Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок: сб. тр. регион, науч.-пракг. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых, 14-16 марта 2011 г.—Воронеж, 2011.— С. 151-153.

10. Построение аннелированных и линейно связанных полигетероциклов с фрагментом пи-разоло[5,1-с][1 Д,4]триазина / И.В. Леденева, В.В. Диденко, Е.И. Нечаева, Anil К. Saikia, Х.С. Шихалиев // Успехи синтеза и комплексообразования : Всерос. науч. конф. (с междунар. участием),23-27апр.2012г. :тез. докл.—М„2012.— Ч. 1.-С.59.

11. Реакция Яппа-Клингемана с участием солей пиразол-3(5>диазония / И.В. Леденева, В.В. Диденко, В.В. Доценко, Т.А. Кондаурова, Х.С. Шихалиев // V молодежная конференция ИОХ РАН, 28-29 марта 2012 г., Москва: сб. тез. докл.—М., 2012,—С. 117-118.

12. Pyrazole-3(5)-diazonium salts in the synthesis of new thiazoly lpyrazolo[5,1 -с] [ 1,2,4]triazines /1. V. Ledenyova, V. V. Didenko, V. V. Dotsenko, Kh. S. Shikhaliev // ChemisOy of Nitrogen Containing Heterocycles, CNCH-2012: VI International Conference, 12-16 Nov., 2012, Kharkov, Ukraine book of abstracts.— Kharkov (Ukraine), 2012.— P-69.

13. Леденева И. В. Особенности взаимодействия солей пиразол-3(5)-диазония с производными 2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-она и 1,5-дигидро-4Я-пиразол^-она/ И.В. Леденева, Н.П. Поданёва, Х.С. Шихалиев //Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 5-й международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013».— Воронеж, 2013.— С. 375378.

Подписано в печать 23.10.13. Формат 60x84 V Усл. неч. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 1060.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издатсльско-пол и графического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Леденева, Ирина Владимировна, Воронеж

Воронежский государственный университет

На правах рукописи

Леденёва Ирина Владимировна

СИНТЕЗ НОВЫХ ЛИНЕЙНО СВЯЗАННЫХ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ С ФРАГМЕНТОМ ПИРАЗОЛО[5Д-с][1,2,4]ТРИАЗИНА

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Шихалиев Х.С.

Воронеж - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПИРАЗОЛО[5,1 -с] [ 1,2,4]ТРИАЗИНАМ И КОНДЕНСИРОВАННЫМ 8 СИСТЕМАМ С ИХ ФРАГМЕНТОМ

1.1. Методы синтеза производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 8

1.1.1 Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к пиразольному фрагменту 10 1.1.1.1. [4+2] подход к аннелированию ж-триазинового цикла 10 1.1.1.2 Другие подходы к аннелированию аБ-триазинового цикла 27

1.1.2 Аннелирование пиразольного цикла к 1,2,4-триазину 29

1.2. Построение полициклических структур, конденсированных с фрагментом пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазина

1.2.1 Построение систем с фрагментом пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазина на основе пиразольного кольца

1.2.2 Надстройка 1,2,4-триазинового цикла к пиразолсодержащим системам 40

1.2.3 Гетероциклизации на основе производных пиразоло[5,1-

с][1,2,4]триазинов

ГЛАВА П. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 52

П. 1. Синтез исходных 3(5)-аминопиразолов и солей пиразол-3(5)-диазония 52

П.2. Алифатические СН-кислоты в синтезе о/?то-замещённых 4-метил- и 4- ^^ аминопиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов

П.З. Синтез 4-незамещённых пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов 65

П.4. Реакция Яппа-Клингемана в синтезе 3-арилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-аминов

П.5. Гетероциклические азокомпоненты в синтезе полициклических ансамблей с фрагментом пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин

П.5.1. Взаимодействие диазосолей с пятичленными азокомпонентами. Синтез 71

метил (1 -фенил-1 Н-дипиразоло[5,1 -с:3' ,4'-е] [ 1,2,4]триазин-3-ил)ацетата П.5.2. Особенности взаимодействия солей гшразол-З(5)-диазония с 2Н-

хромен-2,4(3//)-дионом и 1 //-изохромен-1,3 (4Н)-дионом

П.6. Реакции гидролиза и гидразинолиза пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-

карбоксилатов

П.7. Функционализации на основе 4-аминопиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-

карботиоамидов

П.8. Особенности взаимодействия этил 4-хлорметилпиразоло[5,1-

с] [ 1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с некоторыми БДчГ-бинуклеофилами

П.9. Новые подходы к синтезу пиразоло[5,1 -с]азино-1,2,4-триазинов 98

П.9.1. Реакции енаминов и амидинов пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинового ряда с

104

мононуклеофильными реагентами

П.9.3. Реакции пиразоло[5,1 -^-ау-триазин-З-карбогидразидов с ДМА ДМФА 106

П.9.2. Особенности взаимодействия 3-ацетил-4[(£)-2-(диметиламино)винилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина с некоторыми 110 бинуклеофилами

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 113

ВЫВОДЫ 121

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 122

ПРИЛОЖЕНИЯ 144

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Пиразоло[5 Д -с] [ 1,2,4]триазины, являясь структурными аналогами природных пуриновых оснований, проявляют широкий спектр биологической активности. Известно, что мультизамещенные пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазины селективно ингибируют B-Raf киназы и могут бьггь полезными в лечении патологий, опосредованных данным видом ферментов. Производные указанной гетероциклической системы обладают значительной цитотоксической активностью в отношении клеток рака толстой кишки, легких и молочной железы. Некоторые представители пиразолотриазинов могут быть использованы в качестве красителей, пестицидов и аналитических реагентов. Проявление пиразоло[5,1 триазинами люминесцентных свойств делает их перспективным материалом для создания органических светодиодов и активаторов для светотрансформирующих полимерных материалов. Кроме того, производные гшразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазина, содержащие функциональные группы, представляют интерес как предшественники других конденсированных и линейно связанных полигетероциклических систем. В связи практической значимостью данных соединений, разработка высокоселективных методов их синтеза на основе доступных реагентов, исследование механизмов образования, реакционной способности и строения является актуальной задачей.

Ранее в рамках изучения превращений солей пиразол-3(5)-диазония' с СН-кислотами были разработаны методики синтеза некоторых пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов. В развитие данных исследований нами предложено введение в эти реакции новых типов метиленактивных соединений, что привело к получению ранее неизвестных производных пиразоло [5,1 -с] -ж-триазина. Продолжен поиск новых методов их функционализации с целью построения полигетероциклических ансамблей с рядом полезных свойств.

Настоящая работа выполнена при поддержке ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы

1 Диденко В. В. Пиразол-3(5)-диазониевые соли в синтезе новых азагтолигетероциклов.: Автореф. ... дис. к-та хим. наук. - Воронеж, 2010. - 20с.

(госконтракт № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), договора № 02.025.31.0007 (постановление Правительства РФ № 218).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- изучить хемо-, региоселективность и другие закономерности протекания реакций, приводящих к получению новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина;

- предложить вероятные механизмы протекания исследуемых процессов;

- изучить строение и таутомерные превращения полученных соединений.

Научная новизна. Разработаны оптимальные препаративные методы синтеза

ранее неописанных производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина на основе реакций солей пиразол-3(5)-диазония с рядом нетривиальных СН-кислот; исследована селективность данных процессов. Впервые показаны возможности использования некоторых пятичленных и бензаннелированных шестичленных гетероциклов в синтезе новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина и конденсированных систем с его фрагментом. Взаимодействием солей пиразол-3(5)-диазония с 4-гидроксикумарином получена новая гетероциклическая система - хромено[4,3-е]пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-6-он. На примере реакций алкилирования и окисления показано, что 4-аминопиразолотриазин-З-карботиоамиды являются удобными билдинг-блоками для получения новых пиразоло [5,1 -с] -да-триазинов, линейно связанных с фрагментами 1,3-тиазола и тиадиазола.

Впервые установлено, что реакции этил 4-хлорметилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-3-карбоксилатов с 8,]Ч-бинуклеофилами сопровождаются АМКЖС перегруппировкой и приводят к получению новых пиразолотриазинов, линейно

связанных с N- и S- содержащими гетероциклами. Обнаружен факт N-формилирования первичной аминогруппы тиазольного фрагмента, образовавшегося в результате перегруппировки, с участием ДМФА в качестве формилирующего агента и предложен возможный механизм данного процесса. Изучена региоселективность проведенных реакций, а также пространственное строение полученных соединений с использованием метода РСА.

Разработаны новые удобные подхода к синтезу пиразоло[5,1 -с]азино-1,2,4-триазинов на основе реакций диметиламинометиленовых производных пиразолотриазинов с различными бинуклеофилами.

Практическая значимость работы. Разработан ряд препаративно доступных и эффективных способов получения новых функционально замещенных пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазинов и полигетероциклических ансамблей с их фрагментом. На защиту выносятся результаты;

1. Разработки методов синтеза новых функциональных производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина на основе солей пиразол-3(5)-диазония или диазопиразолов.

2. Региохимические аспекты взаимодействия солей пиразол-3 (5)-диазония с некоторыми гетероциклическими и несимметричными алифатическими СН-кислотами.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, 2010); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); IV и V Молодежных конференциях ИОХ РАН (Москва, 2010, 2012); П Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Всероссийской молодежной научной школе, посвященной лауреатам Нобелевских премий по химии (Казань, 2011); Региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Инновационные технологии на базе фундаментальных научных разработок»

(Воронеж, 2011, 2012); II Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012); VI International Conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles» (Kharkiv, Ukraine, 2012); V Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2013).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включая введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы и приложения, содержит 6 рисунков, 17 таблиц.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю, д.х.н., проф. Шихалиеву X. С., к.х.н. Диденко В.В., к.х.н., доц. Шестакову

A.C. (ВГУ), к.х.н. Доценко В. В. (Восточноукраинский национальный университет имени

B. Даля) за научные консультации, к.х.н. Нечаеву И. В. (ВГУ) за помощь в проведении квантово-химических расчётов.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПИРАЗОЛО[5,1 -с] [1 Д,4]ТРИАЗИНАМ И КОНДЕНСИРОВАННЫМ СИСТЕМАМ

С ИХ ФРАГМЕНТОМ

Первое сообщение о получении производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов относится к 1966 году (Partridge M.W., Stevens M.F.G., 1966) [1], а конденсированных систем с их фрагментами к ещё более раннему периоду (Mohr К, 1914) [2]. С тех пор был накоплен солидный фактический материал, касающийся строения, свойств и превращений этих соединений.

Однако, изучение мировой научной литературы в области органической химии и химии гетероциклов показало, что систематизация огромного практического и теоретического материала по методам синтеза, строению и свойствам пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов до настоящего времени не проводилась. Некоторые аспекты, связанные с методами синтеза данных систем, лишь бегло обсуждаются в ряде обзоров и монографий общего характера [3-13]. Вместе с тем, многие вопросы до сих пор остаются открытыми.

В литературном обзоре данной работы впервые обобщены эксперимен-тальные результаты по методам получения, строению, реакционной способности, а также синтетическим возможностям пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и их функциональных производных. Особое внимание уделено различным подходам к синтезу пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазинов и конденсированных систем с их фрагментами, а также реакциям гетероциклизации на основе указанных соединений.

1.1. Методы синтеза производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов

Для рассмотрения синтетических подходов к пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазиновой системе воспользуемся расширенной ретросинтетической схемой, предложенной М. Тишлером в 1980 году применительно к азаиндолизинам [14], а также используемой в посвященной азолотриазинам обзорной работе екатеринбургской школы химиков-органиков [12].

Так, для построения пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазиновой матрицы возможны два стратегических подхода: достройка 1,2,4-триазиновош цикла к пиразольному кольцу и аннелирование пиразольного цикла к 1,2,4-триазину.

Достройка шесгичленного цикла в большинстве случаев происходит по схеме

[4+2], при этом фрагмент М-С-Ы-Ы в 1,2,4-триазиновое кольцо поставляется из азольной

части, а фрагмент С-С - из второго реагента. По схеме [3+3] группу атомов Ы-С-Ы

поставляет пятичленный фрагмент и используется синтон с группировкой атомов С-С-И

Превращения по схеме [5+1] (с использованием одноатомных синтонов), приводящие к

пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинам или их азааналогам немногочисленны. Для построения

некоторых трициклических систем с фрагментом пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазина

используется одностадийная циклизация, проходящая по схеме [6+0].

N N п хт ''' ^

С\ Г > Сч ^ N с I /К.

. / ч ^ ч г о: сг>

N N \

Р+31 [4+2] [5+1]

V к^ с

^ N N

[6+0]

С N С N с *Г

[3+2] [4+1] [5+0]

При аннелировании пиразольного цикла к 1,2,4-триазиновому можно использовать различные варианты схем [3+2] и [4+1] с применением синтонов С-С или С соответственно; а также внутримолекулярную циклизацию, проходящую по схеме [5+0]. Однако, на практике при синтезе пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов были реализованы лишь две из них - схема [3+2] и [5+0] (единичный случай). В литературе не встречаются примеры использования циклизаций по схеме [4+1] для получения пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазинов, в то время как такой вариант «надстройки» пятичленнош цикла описан для их азааналогов [15,16].

В соответствии с предложенными подходами для синтеза пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазинов могут быть использованы следующие типы реакций: азосочешние, циклоконденсация, окислительная циклизация, циклоприсоединение (в том числе сопровождающееся перегруппировкой).

В последующих подразделах будут рассмотрены конкретные примеры использования рассмотренных выше подходов для построения пиразоло[5,1-] [ 1,2,4]триазиновой матрицы.

1.1.1 Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к пиразольному фрагменту

В качестве первоначальных субстратов для реализации схемы [4+2] аннелирования ж-триазинового цикла используются два типа функциональных производных пиразолов - 3(5)-аминопиразолы 1 и 3(5)-гидразинопиразолы 4. 3(5)-Аминопиразолы служат исходными соединениями при получении солей пиразол-3(5)-диазония 2 и 3-диазопиразолов 3 - высокореакционных блок-синтонов для построения разнообразных пиразоланнелированных гетероциююв, в том числе пиразолотриазиновых систем.

Для получения диазосолей 2 используется стандартная методика диазотирования, заключающаяся в обработке первичных гетероциклических аминов азотистой кислотой (в качестве источника которой обычно выступают нитриты натрия или калия) в сильнокислой среде при пониженной температуре [2, 17, 18]. Диазопиразолы 3 обычно получают путём добавления какого-либо основания (АсОЫа, ИаОН, №2С03, Е13К) к приготовленному раствору соли диазония для связывания кислоты [19-22].

1.1.1.1. [4+2] подход к аннелированию ял-триазинового цикла

Исторически первый и наиболее важный в препаративном плане метод получения производных пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов основан на реакции солей пиразол-3(5)-диазония 2 с разнообразными СН-кислотами с последующей гетероциклизацией. Широчайшие возможности данного метода обусловлены, во-первых, большим разнообразием компонент, которые могут быть введены в реакцию азосочетания (алифатические, алициклические, ароматические, гетероциклические); во-вторых -возможностью циклизации полученных линейных продуктов за счёт эндоциклическош атома азота пиразольного цикла В связи с этим, к настоящему времени насчитывается ч большое число публикаций, посвященных данной тематике. Однако, несмотря на

кажущуюся всестороннюю изученность данного метода, при ближайшем рассмотрении много аспектов все ещё остаются нераскрытыми и неясными, а информация, излагаемая в оригинальных статьях, не всегда несет в себе новизну. Зачастую одни и те же схемы взаимодействия и полученные в них производные описываются независимыми авторами в различных публикациях, к тому же разделенных значительными временными интервалами. В ряде статей встречается несогласованность в интерпретации фактического материала, касающегося строения полученных продуктов. Тем не менее, попытаемся дать как можно более полное описание указанного метода на основе имеющихся литературных данных.

Ряд соединений, которые используются в качестве алифатической СН-активной компоненты в реакциях азосочетания с солями 2, представлен различными классами, среди которых следует отметить (З-кетокислоты, (З-дикетоны, нитрилы и енаминоны. В ходе этих реакций образуются пиразол-3(5)-илгидразоны или соответствующие азосоединения, которые циклизуются либо в условиях реакции азосочетания, либо после дополнительной обработки.

Впервые направленную циклизацию с участием эндоциклическош N-атома пиразола осуществил Патридж М.У. {M.W. Partridge) [1, 23] при введении в реакцию с солью