Новые реакции замещенных 1,2,4-триазинов

Миронович, Людмила Максимовна

Новые реакции замещенных 1,2,4-триазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Миронович, Людмила Максимовна АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Сумы МЕСТО ЗАЩИТЫ

2003 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые реакции замещенных 1,2,4-триазинов»

Автореферат диссертации на тему "Новые реакции замещенных 1,2,4-триазинов"

На правах рукописи

МИРОНОВИЧ Людмила Максимовна

НОВЫЕ РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗИНОВ 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва 2003

Работа выполнена в Сумском государственном университете Министерства образования и науки Украины

Научный консультант: доктор химических.наук, профессор,

лауреат Госуд. премии СССР Промоненков Виктор Кириллович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Буянов Владимир Никитович

доктор химических наук,

профессор Кобраков Константин Иванович

доктор химических наук, Шестопалов Анатолий Михайлович

Ведущая организация: Российский университет Дружбы Народов

Защита состоится "_"_ в "_" часов на заседании

специализированного совета Д 212.204.04 в Российском химико-технологическом университете им. Д.И.Менделеева ( 125047, Москва, А-47, Миусская пл., д.9) в конференц-зале.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им. Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан "_"_2003 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

Т.А.Чибисова

2-ооз-А \о%\5

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетероциклические соединения привлекают внимание химиков вследствие наличия среди их производных большого числа биологически активных соединений как природного, так и синтетического происхождения. Производные 1,2,4-триазина проявляют довольно насыщенный спектр биологически активного действия. Благодаря высокой биологической активности, в частности пестицидной, в последние годы интенсивно исследуются производные 4-амино-1,2,4-триазинов. Значительно меньше исследованы производные 6-азаурадила. Электронодефицитный характер триазинового кольца в сочетании с сопряжением с кислород(серу)содержащими заместителями делают производные 2Н,4Н-5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазинов более стабильными и характерными производными в ряду 1,2,4-триазинов в отличие, например, от алкил(арил)-1,2,4-триазинов. Детально изучено метилирование по атомам азота в ряду 1,2,4-триазинов. Другие реакции, в том числе электрофильного замещения водорода по атомам азота гетероцикла в ряду 1,2,4-триазинов, остаются малоисследованными. Введение функциональных групп по атомам азота триазинового кольца позволяет не только изменять их физико-химические свойства, но и находить новые пути их использования, в частности, для дальнейших химических превращений в результате высокой реакционной способности функциональных групп. Ограниченность круга препаративных методов в химии кислород(серу)содержащих 4-R-1,2,4-триазинов затрудняет синтез новых соединений данного ряда. Поэтому, несомненно, актуальными являются разработка методов синтеза и создание новых подходов к синтезу производных 1,2,4-триазина и исследование функционально замещенных 1,2,4-триазинов. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, которые открывают путь к новым производным 1,2,4-триазинов. На основе продуктов замещения по атомам азота гетероцикла и функционально замещенных 1,2,4-триазинов возможно получение прежде не описанных структур, перспективных в плане практического применения.

Данная работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ Сумского государственного университета, "Межотраслевым планом научно-технических работ, выполняемых организациями и предприятиями Министерства по производству минеральных удобрений с институтами Минвуза Украинской ССР на 1986-1990 г.г.", а также Международной программой TAACF (Tubercnlosis Antimicrobial Acguisition & Coordinating Fasility, USA).

Цель работы состояла в осуществлении нового подхода к синтезу замещенных 1,2,4-триазинов и получении продуктов дальнейших преобразований их путем окисления, восстановления, а также гетероциклизации и функционализации с целью изучения их свойств для расширения существующих син±е|ц^ескод в

J bVF.jJHOTEKA ] I С. Петербург / I ; оэ

данном классе гетероциклов и получении новых соединений, перспективных в плане биологической активности.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи: осуществить замещение водорода по атому N(4) гетероцикла; исследовать окисление, восстановление, а также гетероциклизацию продуктов замещения; синтезировать продукты преобразований новых 4-замещенных 1,2,4-триазинов и 3-,5-,6-гидразино-1,2,4-триазинов; изучить связь между строением и биологической активностью полученных соединений.

Научная новизна работы состоит в развитии научного направления в химии 1,2,4-триазинов, а именно 4-Я-1,2,4-триазинов и функционально замещенных 1,2,4-триазинов различных типов, потенциально обладающих биологической активностью.

В контексте разработки данного направления были получены новые научные результаты, среди которых наиболее важными являются:

-открыта новая реакция в ряду 1,2,4-триазинов электрофильного замещения по атому N(4) гетероцикла, на основании которой разработан оригинальный метод синтеза 4,5-дигадро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-11-1,2,4-триазинов;

-впервые проведено восстановление 4-нитрозотриазинов, разработка новых методов получения 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов и 4-амино-1,2,4-триазинов и в зависимости от природы восстанавливающего агента и заместителя в положении 6 гетероцикла впервые показано, что процесс может проходить как с восстановлением нитрозогруппы до амино, так и ее отщеплением с одновременным гидрированием двойной связи С(6)-!Ч(|);

- впервые с использованием синтона - Ы,Ы-диметилкарбамоилбромида на основе производных 6-азаурацила разработан новый метод синтеза прежде неописанного 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазина, обладающего высокой реакционной способностью;

-впервые осуществлена гетероциклизация 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-димегилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-ТЫ,2,4-триазина под действием гидразина или метиленактивных соединений, в результате которой разработаны оригинальные методы синтеза новых типов 8-диметиламино-1,6-диоксо-2-фенил-7-этоксикарбонил-1,3-тиазино[2,3-с] 1,2,4-триазинов и 2-Я-7-гидразино-1 -оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с] 1,2,4-триазинов и изучены их химические свойства;

-разработаны методы получения новых конденсированных систем, которые включают в себя дальнейшую гетероциклизацию триазолотриазина по атому в условиях реакций ацилирования и окисления, что может служить теоретической

основой для получения новых производных 1,2,4-триазина. Впервые изучены реакции триазологриазина с карбонильными соединениями, приводящие к их гидразинопроизводным;

-установлено, что меркаптогруппа не подвергается нуклеофильному замещению на гидразиновую при наличии нитрозо- или ^Ы-диметилкарбамоильной группы в гетероцикле;

-определены особенности хода реакций 3-, 5- и 6-гидразино-1,2,4-триазинов с карбонильными и метиленакгавными соединениями, изоцианатами, изотиоцианатами, арилсульфохлоридами и впервые определено, что высокая реакционная способность гидразиновой группы в реакциях с карбонильными соединениями не совпадает с таковой в реакциях с метиленактивными соединениями, при этом осуществлена новая внутримолекулярная циклизация 3-гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, которая приводит к гетероконденсированным системам, и изучено влияние различных факторов на ход гетероциклизации и доказано, что производные 5-, 6-гидразино-1,2,4-триазинов в условиях реакции с карбонильными соединениями не подвергаются гетероциклизации;

-впервые разработан оригинальный подход к синтезу 4-метил-3-11-б-11-1,2,4-триазин-5-онов, который состоит в конденсации гидразина с замещенным амидом бензоилмуравьиной кислоты;

-разработаны эффективные методы окисления новых серусодержащих 4-11-1,2,4-триазинов, определены особенности протекания процессов и установлено, что окислители показывают прямую зависимость направления окисления от рН среды и природы заместителей в гетероцикле;

-установлено, что доступные серусодержащие 4-И-1,2,4-триазины являются объектами для алкилирования и на их основе разработаны оптимальные условия синтеза алкилмеркаптопроизводных; показано, что на реакционную способность серусодержащих 4-11-1,2,4-триазинов при алкилировании оказывает влияние электроноакцепторный характер заместителя в положении 4 гетероцикла.

Практическое значение разработанных новых методов синтеза разнообразных производных 1,2,4-триазинов состоит в создании соединений с заданными свойствами, на основе прежде недоступных 1,2,4-триазинов, с широким спектром их практического применения, прежде всего как биологически активных веществ и полупродуктов тонкого органического синтеза.

использованы для поиска биологически активных веществ путем целенаправленного введения оптимальных заместителей по атому N(4) и функциональным группам гетероцикла. Новизна разработок защищена 5 авторскими свидетельствами. В совокупности полученные результаты данного ' диссертационного исследования свидетельствуют о перспективности нового научного направления получения конденсированных систем и функционально замещенных 1,2,4-триазинов, имеющих свойства, не характерные для исходных соединений. Благодаря этому полученные структуры открывают перспективу целенаправленного их использования в качестве фармпрепаратов, пестицидов и реагентов тонкого органического синтеза.

Апробация результатов диссертации.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XV Украинской республиканской конференции по органической химии (Ужгород, 1986 г.); XIII Национальной школе-семинаре с международным участием "Спектроскопия молекул и кристаллов" (Сумы, 1997 г.); XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.); Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999г.); конференциях "Львовские химические чтения" (Львов, 1999г., 2003 г.); "Успехи современной органической и биоорганической химии" (Одесса, 1999г.); V Фармацевтическом съезде Украины (Харьков, 1999г.); 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.); Второй Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 2000 г.); XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001 г.); 1-й Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001 г.); XXVI European Congress on Molecular Spectroscopy (Lille, 2002); Украинской конференции « Актуальные вопросы органической и элементоорганической химии и аспекты преподавания органической химии в высшей школе» (Нежин, 2002 г.); областных научно-технических конференциях (Чернигов, 1983-1990 гг., Челябинск, 1983 г., Полтава, 1993 г.); научно-технических конференциях Сумского государственного университета (Сумы, 1995-2003 гг.).

Публикации. Основные результаты работы представлены в 63 публикациях, среди них 1 монография, 35 статей в научных журналах, получено 5 авторских свидетельств.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, 3 разделов, выводов и списка использованных источников. Полный объем диссертации 307 страниц, в том числе иллюстрации 2 страницы, таблицы 20 страниц, список использованных литературных источников 38 страниц (312 наименований).

Декларация личного вклада соискателя. Все идеи и разработки, использованные в диссертации, принадлежат автору. Вклад соавторов, совместно с которыми были опубликованы научные работы, состоял в участии в обсуждении отдельных аспектов исследований или проведении испытаний. Все данные, приведенные в диссертации, получены автором лично или при его непосредственном участии. Во всех случаях автор определял направление исследований, анализировал и обобщал полученные результаты, формулировал выводы. Вклад автора является основным во всех разделах работы.

Во введении обсуждена актуальность темы диссертации, сформулированы цель и задачи исследований, определена научная новизна работы, рассмотрено современное состояние и перспективы развития синтеза производных 1,2,4-триазинов.

В первом разделе обобщена и систематизирована информация из отечественной и зарубежной литературы в области синтеза производных ряда 1,2,4-триазинов и показана взаимосвязь строения 1,2,4-триазинов и их биологической активности. На основе анализа литературных данных поставлены цель и задачи собственных исследований.

Во втором разделе приведена главная идея диссертационного исследования, которая состоит в модификации структуры производных 1,2,4-триазина таким образом, чтобы превратить их в потенциальные линтогены для получения новых производных 1,2,4-триазинов и конденсированных систем, имеющих в своем составе ядро 1,2,4-триазина. Следует отметить, что сведения о полученных нами соединениях в литературе прежде не описаны. Представлены и обсуждены результаты испытаний на пестицидную и фармакологическую активности.

В третьем разделе приведены методики синтеза производных 1,2,4-триазинов и их характеристики.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Восстановление 6-Н-4-нитрозо-4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-трназин-3(2Н)-

тионов

1,2,4-Триазины, имеющие в положении 4 гетероцикла заместитель, обладают специфическими химическими свойствами и находят широкое практическое применение. Среди них выделяются триазины, имеющие в положении 4 гетероцикла

аминогруппу, реже встречаются 4-алкил(арил)-1,2,4-триазины и 1,2,4-триазин-4-оксиды. 4-Амино-1,2,4-триазины получают , в основном, конденсацией производных гидразина (тиокарбгидразида, карбгидразида, бигуанидина) с а-кетокислотами или циклизацией гидразина с ацилгидразонами эфиров а-кетокислот.

Открытая новая реакция электрофильного замещения по атому N(4) гетероцикла в ряду 1,2,4-триазинов с получением 4,5-дигидро-5-оксо-5-нитрозо-6-К-1,2,4-триазин-3(2Н)-тгионов (1,2) позволила впервые исследовать возможность получения производных 4-амино- 1,2,4-триазинов и 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов путем восстановления соответствующих 4-ншрозо-1,2,4-триазинов.

Использование цинковой пыли в солянокислой среде в качестве восстановителя приводит к восстановлению двойной связи С(6) - N(,) в 6-азаурациле с получением гексагидротриазина, при наличии заместителя в положении 5 гетероцикла (R = Ph, Alk) гидрирование двойной связи не происходит. Восстановление цинковой пылью 4-нитрозо-1,2,4-триазинов (1,2) в описанных условиях приводит к отщеплению нитрозогруппы. о

-Bu-t

Sn, HCl

0=NS

,R Zn, HAc

N" I

H 1.2

Bu-t I^H H

H,N

R-Ph(V); -Bu-i (2).

Изменение условий реакции - восстановление соединений I, 2 цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте в зависимости от природы заместителя в положении 6 гетероцикла приводит к образованию продуктов различного химического строения. Отщепление нитрозогруппы с одновременным гидрированием двойной связи С(6) -N(1) триазинового кольца с получением 6-трет-бутип-1,6-дигидро-5-оксо-3 -тиоксо-2Н,4Н-1,2,4-триазина (5} происходит при наличии трет-бутильного заместителя. В случае фенильного заместителя восстанавление проходит по нитрозогруппе с образованием 4-аминотриазина (б), что является новым технологически доступным

методом синтеза 4-амино-1,2,4-триазинов.

Восстановление 6-/«рет-бутил-4,5-дигидро-5-оксо-4-нитрозо-1,2,4-триазин-3(2Н)-тиона хлоридом олова (П) в солянокислой среде при 5-15°С приводит к отщеплению нитрозогруппы и образованию 6-тяре»г-бутил-5-оксо-3-тиоксо-2Н,4Н-1,2,4-триазина (7). При восстановлении соединений (1,2) дисульфидом натрия выделено несколько продуктов реакции, идентифицировать которые не удалось.

Восстановление производных 6-азаурацила реактивами Гриньяра, алюмогидридом лития и другими восстанавливающими агентами приводит к 1,6-дигидро-1,2,4-триазинам. Применение в качестве восстанавливающих агентов гидразина и фенилгидразина для получения 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов не описано. Вследствие высокой реакционной способности нитрозогруппы соединений (1,2) при действии производных гидразина рассчитывали получить бициклические системы, не описанные в литературе, но при кипячении 4,5-дигидро-5-оксо-4-нитрозо-6-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тиона с небольшим избытком 84 % гидразингидрата в пропаноле-2 в течение 3-3,5 ч выделен 5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-2Н,4Н-1,2,4-триазин (8), а с тройным избытком гидразингидрата - 3-гидразино-4,5-дигидро-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин (9). Кипячение соединения I в пропаноле-2 с фенилгидразином (основанием) приводит к выделению 1,6-дигидро-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-2Н,4Н-1,2,4-триазина (10). Различный ход процесса для подобных реагентов может свидетельствовать о различных механизмах восстановления при действии гидразина и фенилгидразина (основания).

10 3,04 м д. ((1, 1Н) 6,11 ид. (б, 1Н) 12,81 ид (э, 1Н) 13,43 м.д. (8,1Н) 7.5-7,87 м.д. (гл, 5Н)

ЧУ

1 Грь

МгН< НгО

рьмевднг

ом.

РЬ

из б. МгНс ИгО

НгМ^ N

В ИК спектрах соединений 5, 10 исчезают полосы поглощения при 1500 и 1485 см'1, которые относят к валентным колебаниям нитрозогруппы в исходных

соединениях I, 2 соответственно. Сдвигаются в область коротких длин волн полосы поглощения, которые отвечают vc=o и vCtS. Характеристическое колебание гидразиновой группы соединения 9 расположено при 3300, 3200 см"1. Для масс-спектра 1,6-дигидро-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-2Н,4Н-1,2,4-триазина характерен пик молекулярного иона 207,2.

Наиболее электронодефицитным и чувствительным к атаке восстановителя является положение 5 триазинового кольца (положительный заряд атома C^j наибольший в гетероцикле и равняется 0,313 для соединения 1, 0,309 для соединения 2), которое не затрагивается при восстановлении, что указывает на селективность восстанавливающего агента, в качестве которого может выступать диимид (NH=NH). Сходство строения реагентов: гидразина и фенилгидразина позволяет предположить наличие хотя бы одного общего интермедиата, существование которого зависит от природы заместителя. В случае фенильного заместителя происходит перегруппировка интермедиата с выбросом диимида, который взаимодействует с двойной связью триазинового кольца через неполярное переходное состояние с выделением азота. В случае заместителя, не оказывающего стабилизирующего влияния (водород), распад интермедиата проходит с выделением азота и происходит отщепление нитрозогруппы.

В результате исследований впервые разработан оригинальный метод синтеза 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов и 4-амино-1,2,4-триазинов, состоящий в восстановлении 4-нитрозо-1,2,4-триазинов и показано, что на направление процесса влияет природа заместителя в положении 6 гетероцикла и восстанавливающего агента.

Окисление серусодержащих производных 1,2,4-триазина

Главная идея окисления серусодержащих 4-замещенных 1,2,4-триазинов состоит в модификации структуры с получением 4-замещенных 1,2,4-триазин-З-сульфокислот (сульфохлоридов, сульфоамидов), могущих найти применение в качестве лекарственных препаратов, пестицидов.

Как правило, окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов проводят путем действия сильных окислителей типа перманганатов, бихроматов, но при этом образуются неорганические соли, затрудняющие выделение продуктов реакции. В связи с этим исследовано окисление новых серусодержащих 1,2,4-триазинов пероксидом водорода в различных средах. В зависимости от природы заместителя в положении 6 гетероцикла, окисление затрагивает различные функциональные группы. Так, при окислении в солянокислой среде при 40-50 °С производных 6-метил-1,2,4-триазина получены соответствующие 3,5-дизамещенные-1,2,4-триазин-6-карбоновые кислоты. При окислении пероксидом водорода в нейтральной среде выделены: сера, 5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (12) и 5-оксо-

1,2,4-триазин-6-карбоновая кислота (13), причем наблюдается снижение рН в ходе окисления до 2-3. Очевидно, что в нейтральной среде проходит параллельно окисление по метальной группе с одновременным отщеплением меркаптогруппы. Триазин-6-карбоновая кислота изменяет реакцию среды на кислотную, и десульфирование замедляется, а при достижении рН 2-3 окисление проходит с образованием 5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (12).

Способность меркаптогруппы окисляться в сравнительно мягких условиях и инертность ее в условиях эксперимента, вероятно, обусловлена нахождением исходного тиоксотриазина в кислой и нейтральной средах в таутомерной тиолаюгамной форме. Электронодефицитный характер триазинового кольца вызывает сдвиг электронной плотности в тиоксогруппе в сторону гетероцикла и делает атаку окислителя мало вероятной. Возможно образование И-оксидов, но отсутствие в ПК спектрах соединений (12,13) полос поглощения при 700-800 см"1, свидетельствует об их отсутствии.

13 12

R = -Ph (1.3,8,14-16), -Me (4,14); R1 = -NO (1,15), Me2NC(0)- (3,16), H (4,8).

Поскольку целью исследований окисления являлось получение продуктов окисления по атому серы, для дальнейших исследований использовали 1,2,4-триазины, имеющие в положении 6 гетероцикла фенильный заместитель, не способный к окислению. Условия окисления выбраны с учетом невозможности окисления по атому серы пероксидом водорода в кислой и нейтральной средах.

При окислении 33 % пероксидом водорода в щелочной среде соединений 1, 3, 8 получены соответствующие 4-К-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-3-сульфокислоты (1416), нерастворимые в воде. В ИК спектрах 1,2,4-триазин-З-сульфокислот отсутствует полоса поглощения при 1175-1185 см"1 (vos), характерная для исходных соединений.

Появляются полосы поглощения при 1215-1235 см"1 (азу302) и 1045-1065 см"1 (зу502).

Недостатком пероксида водорода как окислителя является зависимость окислительного потенциала от рН среды. Реакция среды влияет на таутомерное равновесие триазина тиоксоформа меркаптоформа, причем это не всегда благоприятствует окислению. Поэтому исследовано окисление серусодержащих триазинов галогенами, окислительный потенциал которых не зависит от рН среды.

Окисление раствором Люголя (К1+12) проведено в слабо щелочной среде (2 % раствор ЫагСОз). Назначение карбоната натрия - связывание образующегося иодистого водорода и гомогенизация реакционной среды. Вследствие невысокого окислительного потенциала иода, окисление останавливается на получении 3,3'-[бис-5-оксо-6-&-1,2,4-триазин]-дисульфидов (23. 24). Вероятный механизм образования дисульфидов не отличается от общепринятого и заключается в последовательном образовании меркаптотриазина, тиолят-аниона, взаимодействующего с иодом (синхронный процесс) с образованием тиоксо-радикалов, рекомбинация которых приводит к дисульфиду.

23-24

Я = -РЬ (1,3,8,17-23), -Ме (4,24); Я1 = -N0 (1,18,21), Ме2ЫС(0)- (3,19,22), Н (4,8.17.20,23.24).

Использование в качестве окислителя более активного галогена - хлора позволяет получить продукты с иной степенью окисления атома серы. Окисление проводили в среде водной уксусной кислоты путем насыщения реакционной смеси хлором в течение 25-40 мин (трижды) при комнатной температуре и выделили 4-11-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-3-сульфохлориды (17-19). Выбор среды обусловлен частичной растворимостью исходного 3-тиоксо-1,2,4-триазина в водной уксусной кислоте, а также отсутствием в составе окислителя (СЬ) источника атомов кислорода. При окислении в условиях эксперимента триазиндисульфида (23,24) получен 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-3-сульфохлорид (18), температура

плавления которого совпадала с температурой плавления вещества, полученного окислением 4,5-дигидро-4-ншрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазина и не давала депрессии температуры плавления пробы смешения. Выход соединения 18 при окислении дисульфида выше, чем из тиоксо-1,2,4-триазина (1).

В ИК спектрах полученных соединений сохраняются полосы поглощения при 1680-1690 см"1 (v С=Ю), 1415-1420 см'1 (v N-N=0), 1740-1745 см"1 (v С=0 карбам. остатка). Появляются полосы поглощения при 1365-1350 см'1 (asvSo>) и 1170 - 1150 (svsoO- Валентные колебания связей амидной группы триазинсульфамидов расположены при 3505-3498 см"1.

Наличие в структуре сульфохлоридов 1,2,4-триазинового цикла не влияет существенно на их реакционную способность. Так, взаимодействие триазинсульфокислот с водным аммиаком при 40-50° С привело к 4,5-дигидро-4-11-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-З-сульфамидам (20-22).

В результате исследования окисления ранее неописанных серусодержащих 1,2,4-триазинов разработаны препаративные методики получения новых производных 1,2,4-триазин-З-сульфокислот (сульфохлоридов, сульфоамидов), 1,2,4-триазин-6-карбоновых кислот и показано, что направление окисления зависит от рН среды, природы заместителей в гетероцикле и окисляющего агента.

Реакции по нитрозогруппе замещенных 1,2,4-триазинов

4,5-Дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-11-1,2,4-триазины (1,2), впервые полученные в данной работе, в определенной мере являются структурными аналогами 4-амино-1,2,4-триазинов, известных своими гербицидными свойствами. 4-Нитрозо-1,2,4-триазины стерически подобны этим соединениям, но значительно отличаются распределением электронной плотности. Есть определенный смысл в получении продуктов превращений нитрозогруппы, в которых заместитель в положении 4 гетероцикла будет иметь элекгронодонорный характер. К таким производным можно отнести азосоединения и азометины триазинового ряда.

Азометины триазинового ряда можно получить классическим методом, исходя из 4-амино-1,2,4-триазинов. Вызывает теоретический интерес получение азометинов нового типа в результате использования прежде неизвестных производных 4-нитрозо-1,2,4-триазинов. Взаимодействие 4-нитрозотриазинов с Р-дикарбонилыгыми соединениями (по типу известной в ароматическом ряду реакции Эрлиха-Закса) ведет к образованию азометинов - производных 4-амино-1,2,4-триазина.

Кипячение 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-Я-1,2,4-триазинов (1,2) в пропаноле-2 с ацетилацетоном или ацетоуксусным эфиром в присутствии карбоната натрия приводит к 3[Н-(6-К-5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-4-ил)]иминопентандионам

-2,4 (25, 26} и этиловому эфиру 2-[Ы-(5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин-4-ил)]имино-3-оксобутановой кислоты (27).

„„ 8 МеС(01 | н2ы р

N МсС(0)СНг11' 1-Г [ЦО, ^ | |

Н н н

1.2 25-27 6

Я = -РЬ а,6,26,27), -Ви-/ (2,26); Я' МеС(О)- (25.26). ЕЮС(О)- (27).

Реакция напоминает взаимодействие карбонильных соединений с соединениями, имеющими подвижные атомы водорода, а именно многочисленные конденсации (Кляйзена, Перкина и др.) с той лишь разницей, что реагирует л-связь группы N=0, а не С=0. Карбонат натрия играет роль катализатора енолизации.

Присоединение карбаниона к нитрозогруппе гетероцикла с последующим присоединением водорода приводит к тетраэдрическому интермедиату, стабилизация которого происходит за счет отщепления воды. Отщепление воды возможно в результате кето-енольного превращения в тетраэдрическом интермедиате под действием щелочной среды с образованием енола в результате присоединения протона, при этом реализуется возможность образования двух водородных связей и структура с квазиоксониевым ионом является вероятною, отщепление воды происходит. Перегруппировка образовавшегося диполярного иона приводит к конечному продукту.

При избытке нитрозотриазина возможно образование побочного продукта - N1-оксида азометина (нитрона), но нитроны не образуются, что подтверждается отсутствием в ИК спектрах синтезированных соединений 25-27 полос поглощения при 1250-1310 см"1 и 950-870 см"1, которые соответствуют валентным колебаниям связи N->0. В ИК спектрах азометинов триазинового ряда отсутствуют полосы поглощения при 1485-1500 см"1, характерные для нитрозогруппы в исходных соединениях.

При гидролизе в кислой среде 3-[Ы(5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин-4-ил)]иминопентандиона-2,4 (26) получен 4-амино-4,5-дигидро-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин(6), характеристики которого отвечали соединению, полученному при восстановлении цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазина.

В электронных спектрах соединений 25-27 сохраняются все максимумы поглощения, характерные для исходных соединений, за исключением

малоинтенсивного (1§е=2) максимума при Х1шх=366 нм, отнесенного к п - п* -электронному переходу в нитрозогруппе. Появляется новый малоинтенсивный максимум (1§е=0,74-0,76) при 202,5 нм, отнесенный к п - тс* -электронному переходу в карбонильной группе заместителя в положении 4 гетероцикла.

В спектре ЯМР 13С сигналы ядер углерода фенила 3-[Ы-(5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин-4-ил)]иминопентандиона-2,4 расположены при 128-130 м.д., сигналы ядер углерода гетероцикла расположены при 146 м.д. - С(3); 132 м.д. - С(6) и 131 м.д. - С(5), что хорошо согласовывается с литературными данными. Сигнал при 174 м.д. отнесен к атому углерода группы С=0; 153,8 м.д. - С=Ы; 39,5 м.д. - к метальной группе заместителя в положении 4 триазинового кольца.

Ar = -Ph (125), р-С1-С6Н4- (121), P-F-C6H4- СИЮ, P-Br-C6H4- (120), p-(i-Pr)-C6H4- (124), p-MeO-C6H4- (116), 3,4-(OH)2-C6H3- (122), 3-OH-4-EtO-C6Hr (123), 3,4-(МеО)2-СбН3- (П7), 3,4,5-(MeO)3-C6H2- Щ8)-

В связи с получением 4-амино-1,2,4-триазинов восстановлением 4-нитрозотриазинов или гидролизом азометинов триазинового ряда проведено получение азометинов триазинового ряда, когда в качестве нуклеофила выступает аминогруппа гетероцикла. В отличие от взаимодействия 4-аминотриазинов с изоцианатами, галоидными алкилами, где аминогруппа проявляет инертность и не удается выделить продукты реакций, кипячение соединения (115) с ароматическими альдегидами в спиртовой среде приводит к соответствующим 4-(арилиденамино)-3-метилмеркапто-5-оксо-6-Я-1,2,4-триазинам (116-125) с довольно высокими выходами (78-87 %).

Синглет протона группы -СН= в спектрах ЯМР 'Н расположен при 8,9-9,5 м.д. и незначительно зависит от природы заместителей и их количества в ароматическом альдегиде. Синглет протонов метилмеркаптогруппы расположен при 2,54-2,55 м.д., сигналы протонов других заместителей отвечают литературным данным. Механизм реакции не отличается от общепринятого. Экзоциклический атом азота атакует электрофильный центр - атом углерода карбонильной группы ароматического альдегида с образованием тетраэдрического интермедиата, стабилизация которого происходит с отщеплением воды.

Предложен оригинальный метод синтеза азометинов триазинового ряда нового

115

116-125

типа и определены особенности протекания реакции. Азометины триазинового ряда могут быть основой для получения новым методом 4-амино-1,2,4-триазинов и их производных.

Гетероциклизация по 1Ч,№-диметилкарбамоильной группе замещенных

Гетероциклизация 4,5-дигидро-4-амино-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов под действием карбонильных соединений приводит к производным 1,3,4-тиадиазоло[2,3-с]1,2,4-триазинам; тетразоло[5,4-с]1,2,4-триазины и 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]1,2,4-триазины получены на основе 4-амино-3-гидразино-5-оксо-1,2,4-триазинов. Описано получение производных 1,2,4-триазоло[5,1-с]1,2,4-триазинов, исходя из 3,4-диамино-1,2,4-триазинов. Получение триазолотриазина типа - 1,2,4-триазоло[3,4-с]1,2,4-триазина в литературе прежде не описано.

Выявлен первый пример гетероциклизации 4-замещенного 1,2,4-триазина с получением нового типа триазолотриазина на основе ранее неизвестных 4,5-дигидро-4-(Ы,>^диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов (28,29), которые синтезированы при действии ЫД^-диметилкарбамоилбромида в диметилформамиде при 40-50° С на 5-оксо-3-тиоксо-6-т/>ет-бутил-2Н,4Н-1,2,4-триазин с дальнейшим метилированием по тиоксогруппе 6-т/»еш-бутил-4,5-дигидро-4-(Ы,Н-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазина (28) в водно-метанольном растворе едкого натра иодистым метилом.

1,2,4-триазин-5-онов

2. АсОН

28,29

30а

Ы2Н4'Н20

306

Кипячение соединения 28 с 64 % гидразингидратом в пропаноле-2 в

присутствии каталитических количеств соляной кислоты в течение 3,5-4 ч приводит к 2-трет-бутил-7-гидразино-1 -оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с] 1,2,4-триазину (30).

Соединение 30 получено и при нагревании продукта метилирования (29) при 70-80° С с 64 % гидразингидратом в среде 2 N уксусной кислоты в течение 4-4,5 ч.

Возможность осуществления подобного синтеза обусловлена наличием в молекуле исходного триазина двух реакционных центров: серусодержащего заместителя в положении 3 гетероцикла и карбонильной группы N,N-диметилкарбамоильного остатка в положении 4 кольца. Исходя из структуры соединений 28, 29, можно предположить параллельный гидразинолиз по указанным реакционным центрам, что приводит к образованию на первом этапе соединения 30а. Характер взаимодействия гидразина с функциональными группами различен. Гидразинолиз тиоксогруппы представляет нуклеофильное замещение типа ароматического и облегчается электронодефицитным характером гетероцикла. Сложнее обстоит дело при взаимодействии гидразина с карбонильной группой N,N-диметилкарбамоильного остатка.

Лимитирующей стадией процесса является перенос протона в тетраэдрическом интермедиате, образованным при действии гидразина на исходный триазин. Приведенный путь реакции обусловлен относительно большей основностью атома азота диметиламиногруппы по сравнению с карбонильным атомом кислорода или атомом N(4) гетероцикла. Возможно также образование амидразона при переносе протона на атом кислорода или размыкание триазинового цикла, но исходя из выхода продукта (78-87%) вряд ли данные реакции вносят существенный вклад. Замыкание цикла происходит при взаимодействии З-гидразиногруппы триазинового кольца с карбонильной группой остатка карбогидразида в положении 4 кольца с элиминированием воды.

В ИК спектре соединения появляются полосы поглощения при 3365 - 3240 см"1 (Умшнг) и сохраняются полосы поглощения при 3460 см'1 (умд) и 1660 см'1 (ус=о), которые сдвинуты по сравнению со спектром соединения 28 (3429 и 1690 см"1 соответственно).

В спектре ЯМР 'Н исчезает синглет прогонов при 3,41 м.д., относящийся к протонам диметиламиногруппы соединений 28 и 29 и при 2,47 м.д. (с, Ме-Б), присутствующий в спектре соединения 29. Появляется слабый уширенный синглет протонов при 12,04 м.д. (N11 кольца) и группа слабых уширенных сигналов при 8,42;

6,70 и 4,5 м.д., которые в соответствии с литературными данными относят к протонам гидразиновой группы. Сохраняется синглет протонов при 1,25 м.д.(Ви-<). Для масс-спектра соединения 30 характерен пик молекулярного иона 223,2 [М*, 52,2].

Довольно хорошо изучена гетероциклизация под действием соединений, имеющих активную метиленовую группу, однако в литературе не встречается описание подобных реакций в ряду 1,2.4-триазинов. Впервые изучена гетероциклизация 4,5-дигидро-4-(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1.2,4-триазина (3) под действием цианоуксусного эфира.

ИМс2 о

ц I I 1ЧМсъ О

Ме^СЮ) II рь ЕЮОС А^РЬ Е100С- Т 4 |

Т Т ИССН2С00Е1,01Г Я | Н . ^У^м^Ч^РЬ

„А-1-* 4Л" XV

126а 126

Взаимодействие цианоуксусного эфира с соединением 3 в присутствии этилата натрия в этиловом спирте приводит к 8-диметиламино-1,6-диоксо-2-фенил-7-этоксикарбонил-1,3-тиазино[2,3-с]1,2,4-триазину (126). Проведение реакции в водной спиртовой среде способствует гидролизу иминогруппы бициклической системы до оксогруппы. Соединение такого типа получено впервые. Очевидно, сначала исходное соединение реагирует с цианоуксусным эфиром по карбонильной группе диметикарбамоильного остатка по типу реакции Кнёвенагеля с образованием промежуточного соединения 126а. являющегося структурой, способной к внутримолекулярной циклизации за счет атаки нуклеофильного центра (тиоксогруппы гетероцикла) к атому углерода нитрильной группы.

В результате исследований разработано новое направление гетероциклизации в ряду 1,2,4-триазина, а именно 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-б-Я-12,4-триазинов под действием метиленактивных соединений или гидразина с получением нового типа гетероциклических систем в ряду 1,2,4-триазина и исследовано влияние различных факторов на ход гетероциклизации.

Алкилирование тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов

Алкилпроизводные 4,5-дигидро-4-К-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов, как правило, проявляют большую пестицидную активность, по сравнению с тионотриазинами. Поэтому для получения соединений, могущих найти практическое применение в качестве биологически активных веществ, проведено исследование алкилирования новых 4-замещенных -З-тиоксо-1,2,4-триазинов.

Исходные серусодержащне производные 1,2,4-триазинов впервые синтезированы ацилированием или ннтрозированием 5-оксо-3-тиоксо-6-К-2Н,4Н-1,2,4-триазинов (7, 8, 52, 53). При действии нитрита натрия в солянокислой среде при 0° С на соединение 8 получен 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазин (1).

Кипячение в ледяной уксусной кислоте 12-15 ч ароматических аминов (4-нитроанилина, 4-аминофенола) с 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазином приводит к 4-(арилазо)-4,5-дигидро-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазинам (33, 50). При ацилировании соединений 7, 8, 52, 53 И,]4}-диметилкарбамоилбромидом в среде ДМФА при 25-40° С получены 4,5-дигидро-4-0Ч,№диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазины (3, 28,31,32).

о о

Ме2ЫС(0)Вг

А А

7, 8. 52, 53

№N02, НС1

3, 28, 31, 32

О О

ОЫ^ А Я Аг—N=N1 1 л

N ^ АгЫН2

А Д

1 33,50

Я = -РЬ (1.3.8.33.50). -Ви-/ (7,28), -С6Н4С1-р (31.52). -С6Н4Вг-р (32,53); Аг = 4-Ш2-СбН4- (50), 4-ОН-С6Н4- (33).

Возможность прохождения реакций замещения в гетероцикле обусловлена сдвигом вправо таутомерного равновесия в кислой среде: 5-гидрокси-3-меркапто-6-Я-1,2,4-триазин 5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазин. В сущности, реакция является нитрозированием или ацилированием смешанных имидов кислот. Кислая среда для сдвига таутомерного равновесия задается условиями проведения реакции (нитрозирование) или продуктами реакции (ацилирование диметилкарбамоилбромидом). Принципиально возможно замещение как по атому азота в положение 4 кольца, что и наблюдается, так и по атому азота в положение 2 кольца. Преобладает первое в силу более высокой электронной плотности на атоме Ы(4) гетероцикла. Стабильность атома серы в положении 3 триазинового кольца в присутствии сильных окислителей при нитрозировании обусловлена наличием

кислой среды.

Механизм взаимодействия 4-нитрозо-1,2,4-триазина с ароматическими аминами подобен взаимодействию карбонильных соединений с аминами с той лишь разницей, что присоединение нуклеофила происходит не по С=0 группе, а по группе N=0. Реакционная способность нитрозогруппы отличается от такой для карбонильной группы, что обусловлено большей электроотрицательностью атома азота (необходима большая нуклеофильность реагента) и наличием в атоме азота группы N=0 неподеленной пары электронов по сравнению с атомом углерода в карбонильной группе. Кислотный катализ обеспечивается средой - ледяной уксусной кислотой, которая играет и роль водоотнимающего средства.

Проведено метилирование новых синтезированных серусодержащих 1,2,4-триазинов иодистым метилом в водно - метанольном (1:1) 1 N растворе №ОН при комнатной температуре. Получены 4,5-дигидро-4-11-6-К-3-метилтио-5-оксо-1,2,4-триазины.

29, 34-49, 51 §§-88

Л = -РЬ (1.3,6.8.26.33-35,37.40,41,43,48-50,88). -Ви-Г (25,28,29,36.42,51,86.87), р-С1-С6Н4- (31,38,44,46,47), р-Вг-С6Н4- (32,39,45); Я1 = -N0 й,М), (6.49). Ме2!ЧС(0)- (3,28,29.31,32,35,38,39,42-47,51.86-88), (МеС(0))2С=К- (25,26.36,37), 4-ОН-С6Н4-К=Ы- (33,41), 4-Ш2-С6Н4-Н=М- (40,50); Я2 = -Ме (29,34-41.48,49), ¿-Рг-(42,43), Е1- (44,45), СН2=СНСН2- (46,51,88), РЬСН2- (47,87), Ви-г- (86); X = СЦ,Вг.

Метилирование тиоксотриазинов представляет собой нуклеофильное замещение в иодистом метиле, в котором триазин выполняет функцию нуклеофила. Точнее, нуклеофилом является триазинильный анион, заряд в котором распределен между атомом серы и атомом N(2) гетероцикла. Анализ относительной реакционной способности различных нуклеофильных центров (И, в, О) с использованием

уравнения Свейна - Скотта показал, что наиболее вероятно метилирование по атому серы. Действительно, в спектрах ЯМР 'Н соединений 29, 34-41, 48, 49 отсутствует сигнал протонов Ме-Ыр) (3,8-4 м.д.), что свидетельствует о высокой селективности метилирования в условиях эксперимента.

Выход продуктов метилирования зависит прежде всего от характера среды: он существенно выше в водно - метанольном растворе едкого натра по сравнению с водным раствором №ОН (в концентрированных водных растворах ЫаОН происходит размыкание гетероцикла). Уменьшение основности среды уменьшает вероятность размыкания триазинового кольца, но полностью его не исключает.

Стабильность триазинил-аниона зависит от степени делокализации заряда в гетероцикле. Возрастание электроотрицательности заместителя в положении 4 кольца увеличивает стойкость триазинил-аниона и повышает выход продуктов метилирования 4,5-дигидро-4-К'-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазинов (табл. 1).

Таблица 1

Выход продуктов метилирования замещенных 1,2,4-триазинов

Исходное соединение R' Выход, %

в 1,2 N растворе NaOH в 1N растворе NaOH, метанол: вода (1:1)

34 -NO 77 94

40 4-N02-C6H4-N=N- 68 85

37 (MeC(0))2C=N- 66 76

41 4-OH-C6H4-N=N- 65 81

35 Me2NC(0)- 63 88

49 -NH2 54 92

48 -H 52 90

Алкилирование исходных соединений проводили агентами (хлористым аллилом, хлористым бензилом, /иретя-бутилбромидом, иодистым этилом, хлористым изопропилом) в водно-метанольном (1:1) 1 N растворе NaOH при нагревании до 4050° С. Во всех случаях получены 3-алкилтио~4,5-дигидро-4-К-6-К-5-оксо-1,2,4-триазины.

В ИК спектрах синтезированных соединений исчезают полосы поглощения при 3408 - 3475 см"1 (v№H) и 1185-1200 см'1 (v^s)- В спектрах соединений продуктов метилирования появляется интенсивная полоса поглощения при 1325 см"1, которую относят к 8сн в группе Me-S. Подобная полоса поглощения имеется в других алкильных группах. В спектрах соединений 46, 51, 88 появляются полосы

поглощения при 3080, 1000 и 900 см', относящиеся к валентным и деформационным колебаниям аллильной группы.

Спектры ЯМР 'Н подтверждают строение соединений алкилирования. Сигналы протонов заместителей в положениях 4 и 6 гетероцикла соответствуют литературным данным. Синглет протонов метилмеркаптогруппы расположен при 2,43-2,47 м.д., сигналы протонов аллильной группы расположены при 5,8-6,2 м.д.; 5,1-5,5м.д. и 3,83,9 м.д. Химические сдвиги протонов других заместителей отвечают литературным данным.

Проведено алкилирование 2,4-диметил-6-меркапто-1,2,4-триазин-3,5-диона (82), синтезированного кипячением тиомочевины в спирте с 6-бром-2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазином с дальнейшим гидролизом промежуточной соли изотиоурония. При продолжительном кипячении соединения 82 с монохлоруксусной кислотой в метаноле получена 8-(2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил)-а-тиоуксусная кислота (83), а алкилирование этого же соединения хлористым алилом в водно-метанольном растворе 0,1 N ЫаОН при температуре 80-90 °С приводит к 6-аллилтио-2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазину (84).

о О

М9-.»

Вт

ССНгСООН

Ме^

Ме

Мв^

ЭН

Э-СНгСООН

Ме

СН2=СНСНгС1 М«Ч.

N I

Ме

5СНгСН=СН2

Ме

§4

В , данном исследовании оптимизированы условия алкилирования новых серусодержащих 4-замещенных 1,2,4-триазинов и на их основе разработаны препаративные методики получения алкилмеркаптопроизводных 1,2,4-триазина

Реакции 1,2,4-триазинов, содержащих гидразиновую группу в боковой цепи

В связи с 1гем, что производные гидразино-1,2,4-триазинов проявляют биологическую активность, проведено исследование реакций замещенных 3-,5- и 6-гидразино-1,2,4-триазинов и 7-гидразиногриазолотриазинов с карбонильными и метиленактивными соединениями, изоцианатами, арилсульфохлоридами,

изотиоцианатами в различных средах для получения новых производных, а также разработки и усовершенствования методов их получения.

Исходные соединения синтезировали замещением атома брома, тиоксогруппы в производных 1,2,4-триазина на гидразиновую в среде спирта, воды в зависимости от положения гидразиновой группы в гетероцикле.

При действии на 3-оксо-5-тиоксо-6-11-2Н,4Н-1,2,4-триазины 84 % гидразингидратом или этилгидразином в спиртовой среде при комнатной температуре происходит замещение тиоксогруппы на гидразин с образованием производных 5-гидразино-3-оксо-6-11-2Н-1,2,4-триазинов (55-57, 73-75). Кипячение уксусного ангидрида с соединениями (55-57) в среде пиридина приводит к N'-(3-okco-6-R-2H-1,2,4-триазин-5-ил)ацетогидразидам (78-80), а при действии ацетона на соединение

NHNHEt Л

-N

73-75

EtNHNH2

n2h4

I н

59,2122

№Ш=СМег f*

x-N

г г г т

сАг"

I4HNHS02C6H4N02-n

iL МегС(О)

RSOjCl

NHNH2

АсгО

H 55г57

R R2NCS N

R'NCO

NHNHC—NHR ,N

92,98

l^HNH—Me R О

H 78-82

Üi

NHNHC—NHR R

26,22

R = -H (55.59.75,76,78.82,97.98). -Ph (56.72.74.80.81). -Bu-f (57,Д,73,79); R1 = -Me (76), -C6H„ (77); R2 = -Ph (98), -CH2=CH-CH2 (97).

(55) выделен 1 -метилэтилиден)-Н'-(3-оксо-6-фенил-2Н-1,2,4-триазин-5-ил-)

гидразин (81).

Наличие двух реакционных центров в молекулах 5-гидразино-1,2,4-триазинов: азота аминогруппы гидразинового остатка и атома азота в положении 2, допускает образование при ацилировании продуктов различного химического строения. Распределение электронной плотности в молекуле исходного триазина показывает, что атом N(2) гетероцикла имеет дефицит электронной плотности (заряд равняется 0,05), вследствие чего ацилирование по нему не происходит. В связи с повышенной электронной плотностью на атоме N(4) кольца для соединений (55-57) (заряд равняется (-0,196) - (-0,200)) возможно дальнейшее замыкание цикла с образованием бициклических систем, но условия ацилирования не способствуют замыканию цикла.

Изменение условий реакций - замена пиридина на бензол с добавлением основного катализатора (триэтиламина) - позволяет проводить реакции с ангидридами кислот, изоцианатами 3-, 5- и 6-гидразинотриазинов. Реакции альдегидов и кетонов с производными гидразино-1,2,4-триазинами легко протекают в полярном растворителе.

В отличие от 5- и 6-гидразино-1,2,4-триазинов, 6-третя-бутил-3-гидразино-5-оксо-2Н-1,2,4-триазин (106) способен при обычных условиях ацилирования к гетероциклизации. При ацилировании хлористым бензоином, муравьиной кислотой за счет внутримолекулярной атаки нуклеофила, в качестве которого выступает атом азота в положении 2 гетероцикла, электрофильного центра карбонильной группы промежуточного 3-ацилгидразино-1,2,4-триазина с дальнейшим элиминированием воды от тетраэдрического интермедиата происходит замыкание цикла с образованием замещенного 1,2,4-триазоло[4,5-Ь]1,2,4-триазина(109).

122

ХЮ1

110 251 (М+)

1Ш

РЬСНО

РИ

Замыкание цикла по атому Ы(4) не происходит вследствие нахождения исходного соединения в таутомерной форме 3-гидразино-5-оксо-6-11-2Н-1,2,4-триазина, в котором электронная плотность на атоме N(2) выше по сравнению с атомом N(4). Кипячение З-гидразино-6-трет-бутил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она с бензальдегидом в спиртовой среде приводит к №бензилиден-№-(6-т/>е/и-бутил-5-оксо-2Н-1,2,4-триазин-3-ил)гидразину (1141. который под действием избытка хлористого тионила подвергается трансформации до триазолотриазина, температура плавления которого и спектральные характеристики отвечают соединению 109. Вероятно хлористый тионил атакует двойную связь -СН=1\Т- исходного триазина 114 с образованием интермедиата, стабилизация которого происходит с замыканием цикла по атому азота в положение 2 кольца с последующим отщеплением НС1 и В02 и образованием устойчивой бициклической системы 109.

Довольно хорошо изучена гетероциклизация производных гидразина под действием соединений, имеющих активную метиленовую группу, однако в литературе не встречается описание подобных реакций в ряду 1,2.4-триазинов.

Впервые исследовано взаимодействие 3-гидразинотриазинов с цианоуксусным эфиром с целью получения 2-оксо-3-фенил-5-цианометил-1Н-1,2,4-триазоло[4,5-Ь]1,2,4-триазина, имеющего активную метиленовую группу и могущего служить для получения целого ряда новых соединений. Выяснилось, что гидразиновая группа в положении 3 гетероцикла проявляет инертность при действии цианоуксусного эфира в спиртовой среде. При проведении реакции в спиртовой среде в присутствии основания образуется тетраэдрический интермедиат, стабилизация которого происходит в результате отщепления этилового спирта с образованием замещенного гидразина, который подвергается гетероцигслизации в условиях эксперимента по атому азота гидразинового остатка с образованием производного пиразолона. В связи с проведением реакции не в абсолютном спирте вместо ожидаемого производного 5 (З)-амино-З (5)-пиразолона выделен 6-11-3(5 -гидроксо-3 -оксо-4Н-пиразол-1 -ил)-5 -оксо-1,2,4-триазин (ПО").

Направление реакции меняется при проведении ее в апротонном полярном растворителе.

ЕЮ

М* 317

Продолжительное нагревание 3-гидразино-5-оксо-6-фенил-2Н-1,2,4-триазина с цианоуксусным эфиром в ДМФА приводит к Ы-(1-этокси-2-цианоэтилиден)-Ы'-(5-оксо-6-фенил-2Н-1,2,4-триазин-3-ил)гидразину (1283). Дальнейшая гетероциклизация по атому азота в положение 2 гетероцикла с образованием 2-оксо-3-фенил-5-цианометил-1Н-1,2,4-триазоло[4,5-Ь]1,2,4-триазина в условиях эксперимента не происходит, но цианогруппа под действием воды легко гидролизуется до кислотной и выделен новый тип замещенного гидразина в ряду 1,2,4-триазина - N-(1-3tokch-2-карбоксиэтилиден)-Ы'-(5-оксо-6-фенил-2Н-1,2,4-триазин-3-ил)гидразин(128).

Кипячение или нагревание при комнатной температуре 6-гидразино-2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазина (54), синтезированного путем преобразований 6-азаурацила: бромированием, метилированием по атомам азота гетероцикла и замещением брома на гидразиновую группу, с карбонильными соединениями (п-хлорбензальдегидом, бензальдегидом, ацетоном, 2-гидрокси-5-бромбензальдегидом, метилфенилкетоном) приводит к К-К-Ы'-(2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил)гидразинам (60-65); а при действии ангидридов кислот с соединением (54) в безводном бензоле (пиридине) получены 6-(К-гидразино)-2,4-диметил-1,2,4-триазин-3,5-дионы (66-69). Повышенная электронная плотность на атоме N(i) гетероцикла (-0,041) может приводить к замыканию нового цикла с образованием производного 1,2,4-триазоло[3,4-1] 1,2,4-триазина, но триазольный цикл в условиях эксперимента не образуется, что согласовывается с литературными данными для производных 6-азаурацила.

Представляют интерес производные гидразино-1,2,4-триазинов, которые содержат остатки некоторых карбоновых кислот или арилсульфохлоридов. Так, 1-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазин-5-ил)-4-метилсемикарбазид (761 получен при нагревании 5-гидразино-2Н-3-оксо-1,2,4-триазина с метилизоцианатом в неполярном растворителе. Проведение реакции изоцианатов с 6-гидразино-2,4-диметил-1,2,4-триазин-3,5-дионом нуждается в использовании катализатора (триэтиламина). В ИК спектрах соединений (76, 77, 93,94) появляется новая полоса поглощения при 17801785 см"1 (vc=o).

Аналогично реагируют соединения 54, 55 с фенилизотиоцианатом или аллилизотиоцианатом в полярном растворителе с получением 1-[2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил]-4-11-тиосемикарбазидов (95, 96} и 1-[2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазин-5-ил]-4-11-тиосемикарбазидов (97, 98). В ИК спектрах соединений появляется полоса поглощения тионной группы при 1215-1220 см"1 и сохраняются полосы поглощения карбонильных групп триазинового кольца при 1700-1705 см"1 и 1650-1655 см"1.

М<

Ч-

Ме 95, 26

ШМИСЫН!^

Ме

(Г V*

Ме

¿ЛсгСО

л жя

Ме— ^А. .1ЯНШ802К'

.шин.

Ме

-Ы

Ме 70

И ЫСО

М(

О'

""Ж штсыня"

-Ы

Ме 93,94

М<

А1СНО

ЯСОС1

ЫНЫ=СНАг

Ме

60-64

ме^Д^штщож л

Ме 6669

Я = -СБз (66), -Ме (67), -?Ь (68), -Е1 (69), р-Ме-С6Н4- (70); Я1 = -Ме (93), -СбН,, (94); Я2 = -РЬ (96), СН2=СН-СН2- (95); Аг = -РЬ (60), р-С1-С6Н4- (61), 2-ОН-5-Вг-СбН3- (62), 2-ОН-3,5-ВГ2-С6Н2- (63), 3'(5-Ы02-С4Н20-) (64).

При взаимодействии соединения 55 с арилсульфохлоридом в довольно жестких условиях (кипячение в бензоле, триэтиламин) получен Ы-(п-нитробензолсульфонил)-№-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазин-5-ил)гидразин (82). Проведение реакции арилсульфохлоридов с 6-гидразино-1,2,4-триазином в бензоле приводит к низкому выходу конечного продукта, а проведение реакции в пиридине сопровождается смолообразованием. По-видимому, действие нуклеофильных агентов (хотя бы исходного 6-гидразинотриазина) может вызвать раскрытие цикла с последующей полимеризацией, приводящей к смоле, поэтому реакцию проводили в этилацетате с примесью 70% хлорной кислоты.

Получение нами прежде неописанного 1,2,4-триазоло[3,4-с]1,2,4-триазина (30), содержащего гидразиновую группу в боковой цепи позволяет провести реакции, ведущие к выделению производных по гидразиновой группе и новых

конденсированных систем. Так, 2-т;?ет-бутил-7-гидразино-1 -оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с]1,2,4-триазин при взаимодействии с кетонами по механизму нуклеофильного присоединения-отщепления образовывает соответствующие гидразины (88, Ж)-

,С=М-МНЧ

Г*

-Ы

Ви^

н 89,90 КС(0)Ме

Н^НМ

УП

N8 N02, н О

г/Ч-N

I' I N-М^ Ж ^

н 105

92 9,01 м.д. (э, 1Н) 1,90 м.д. (э, III) 1,35 м.д. (5,9Н)

105 1,4 м.д. (в, 9Н) 9,4 м.д. (в, 1Н)

Г ^-и

»-ДГа л

н 92

Ви-1

нсоон

Ви-1

И2 ^

-Ы

ВиЛ

Т Г И

\PhCOCI

РЬС(0)ЫНЫН-

91.99.102 О

-м

вы

+ 104

103

РОС13

РГ1

«"У-Г II

Ви-1

•чг Ы' I

н 104

Я = -РЬ (89), -Е1 (90); Я1 = Ас (91,99,102); ^ = Ас (91,102); Я3 = Ас (99.102).

Направление ацилирования соединения 30 зависит от природы ацилирующего агента и среды. При ацетилировании уксусным ангидридом в отсутствие растворителя происходит полное замещение атомов водорода в гидразиновом остатке, а кипячение уксусного ангидрида в безводном бензоле с соединением 30 приводит к Ы'-(2-ти/?ет-бутил-1-оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с] 1,2,4-триазин-7-ил)ацетгидразиду (102). Продукт диацетилирования соединения 30 выделен при

кипячении его с избытком уксусной кислоты.

Ацилирование может проходить и по атомам азота гетероцикла. Но вследствие дефицита электронной плотности на атоме азота в положении 5 гетероцикла (заряд равняется 0,240), ацилирование по нему не происходит, что подтверждается наличием в спектрах ЯМР *Н сигналов протонов группы N(3)-H гетероцикла при 12,37 м.д. (91), 12,36 м.д. (99). 12,35 м.д. (102). 12,67 м.д. (103). который в спектре исходного соединения 30 расположен при 12,04 м.д. Более высокая реакционная способность аминогруппы гидразинового остатка по сравнению с другими атомами азота гетероцикла обусловлена различной гибридизацией, а вследствие этого и различной нуклеофильностью атомов азота аминогруппы (sp3) и гетероцикла (sp2), кроме атома

N(5).

Ацилирование хлористым бензоилом при Т 70-80° С приводит к продукту моноацилирования (103). в качестве побочного продукта реакции с выходом 8 % выделен 2-трт-бутил-1 -оксо-6-фенил-5Н-1,2,4-триазоло[4',3':2,3] 1,2,4-триазоло [5,4-с]1,2,4-триазин (104). Соединение 104 получено в качестве основного продукта реакции кипячением соединения 30 с хлористым бензоилом. Встречным синтезом при кипячении W-{2-mpem-6ynm-1 -оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с] 1,2,4-триазин-7-ил)бензоилгидразида в безводном ксилоле с хлороксидом фосфора получено соединение 104.

Формилирование муравьиной кислотой приводит к образованию 2-трет-бутил-1-ОКСО-5Н-1,2,4-триазоло[4',3 ' :2,3] 1,2,4-триазоло[5,4-с] 1,2,4-триазина (92) через промежуточный 7-формилгидразидотриазолотриазин, который подвергается внутримолекулярной гетероциклизации по атому N(6) триазолотриазина.

Замыкание цикла происходит за счет внутримолекулярного взаимодействия нуклеофильного центра (N(6) гетероцикла) с электрофильным центром карбонильной группы 7-ацилгидразидотриазолотриазина. Квантово-химические расчеты, выполненные полуэмпирическим вариантом РМ-3 по программе HYPER 5.01, подтверждают возможность замыкания новой конденсированной системы по атому N(6) триазолотриазина, который имеет наивысшую электронную плотность в молекуле (заряд равняется -0,243). Стабилизация тетраэдрического интермедиата происходит за счет элиминирования воды.

При действии на соединение 30 окислителя., в качестве которого использовали нитрит натрия в концентрированной ортофосфорной кислоте, через промежуточный 7-азидотриазолотриазин, который из реакционной смеси не выделялся, получен 2-трет-бутил-1 -оксо-5Н-тетразоло[ 1 5':2,3] 1,2,4-триазоло[5,4-с] 1,2,4-триазин (105).

Раздел посвящен исследованию путей целенаправленного синтеза новых замещенных гидразино-1,2,4-триазинов. Впервые осуществлена гетероциклизация 7-гидразинотриазолотриазина под действием окислителей и карбонильных соединений с получением новых гетероконденсированных систем в ряду 1,2,4-триазинов.

Разработаны оригинальные методики получения прежде неописанных производных 3-,5-,6-гидразино-1,2,4-триазинов и 7-гидразинотриазолотриазина и определены условия прохождения реакций.

Синтез 4,5-дигидро-4-метил-5-оксо-3-К-6-фенил-1,2,4-триазинов

Предложен новый оригинальный метод синтеза 4,5-дигидро-4-метил-5-оксо-3-11-6-11-1,2,4-триазинов конденсацией гидразингидрата в спиртовой среде с Ы-метил-Ы-ациламидом бензоилмуравьиной кислоты, полученным взаимодействием ангидрида кислоты (трифторуксусного, пропионового, уксусного) в пиридине с Ы-метиламидом бензоилмуравьиной кислотой.

Промежуточный гидразон Ы-метил-Н-алкилацетиламид фенилглиоксиловой кислоты, образованный за счет присоединения гидразиновой группы к карбонильному атому замещенной кислоты при комнатной температуре из реакционной смеси не выделяли.

5,05 м д (в, ЗН)

Н Ме

X X

О—С Ме (СЯзСОЬО 0=с ^С=0 Ы2Н4 Н20

С^ *" 0=С СЯ3 _______ ^ „, ч

^ 7,27-7,67 м'д. (т. 5Н)

1720 см и (у с=о)

Ме О

Л . Мек X РЬ

0=С ^С—СИз

* рь—А А

^Нг

^ „ N ЛзС Ж

Разработанный метод дает возможность получать новые 4,5-дигидро-4-метил-б-оксо-З-Я-б-К-1,2,4-триазины, минуя стадию метилирования по атому азота в положение 4 гетероцикла при получении аналогичных соединений конденсацией амидразонов с а-кетокарбоновыми кислотами или взаимодействием гидразингидрата с нитрилами а-тиоэфиров как описано в литературе.

Биологическая активность синтезированных соединений

Пестицидные свойства синтезированных соединений изучены в токсикологических отделах центра скрининга пестицидов при ВНИИ ХСЗР (г.Москва). Фармакологический скрининг осуществлялся в научно-исследовательских лабораториях медицинских институтов (Украина, Россия, США).

4,5-Дигидро-4-(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-6-К-5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазины и

их алкилпроизводиые испьггывались на антибактериальную и антивирусную активности, а также на активность в опытах in vitro по отношению к НСТ-тесту. Кроме того, изучалась антитуберкулезная активность как выше указанных соединений, так и продуктов окисления и восстановления производных 1,2,4-триазинов.

Анализ результатов испытаний показал, что соединения обладают противобактериальными и противогрибковыми свойствами, которые наиболее выражены для 3-алкилмеркаптозамещенных 1,2,4-триазинов. Природа заместителя в положении 3 кольца влияет на антибактериальную активность, а наличие в положении 6 кольца п-хлорфенильного заместителя расширяет спектр противогрибковой активности. Репродукцию вируса Коксаки ВЧ угнетает только 3-отре/и-бутш1-6-/и/;е/«-бутил-4,5-дигидро-4-(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-1,2,4-триазин.

По методу выявления продукции супероксиданионрадикала в процессе дыхательного взрыва (НСТ-тест) установлено, что 3-аллилтио-6-1й/>е/и-бутил-4,5-дигидро-4-(Ы^-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-б-фенил-1,2,4-триазин, 4,5-дигидро-4-(Н,К-диметилкарбамоил)-5-оксо-1,2,4-триазин и 3-аллилтио-4,5-дигидро-4-(М,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-6-(п-хлорфенил)-1,2,4-триазин стимулировали развитие дыхательного взрыва нейтрофилов. Введение в положение 6 триазинового кольца mpem-бутильного радикала приводит к угнетению дыхательного взрыва без NaF и усилению его на фоне стимуляции NaF.

Антитуберкулезную активность в пределах 30-41 % ингибирования против Mycobacterium tuberculosis H37Rv в среде ВАСТЕС 12В показали производные 1,2,4-триазин-3-сульфокислот (сульфохлоридов и сульфамидов).

Фунгицидная активность in vivo выявлена у соединений, содержащих замещенную гидразиновую группу в боковой цепи. Наибольшую активность против мучнистой росы огурцов и пшеницы показали производные 5-и 6-гидразино-1,2,4-триазинов различного химического строения: 1-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазин-5-ил)-4-метилсемикарбазид и №-(2,4-диметил-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-6-ил)ацетогидразид, а также соединения, содержащие сульфогруппу в боковой цепи. Все испытанные соединения не обладают фитотоксичностью и проявляют хорошую системную активность.

Фунгицидная активность синтезированных соединений in vitro колеблется в границах 20-75 % подавления мицелий гриба Fusarium moniliform\ 10-15 % Xanthomonas maloacearum и Rhizoctonia Solani. Инсектоакарицидная активность в синтезированных соединениях не обнаружена.

Синтезированные соединения проверялись на гербицидную активность на тест-растениях (просо, овес, редис, табак, горчица, горох, пшеница). Выяснилось, что соединения, имеющие в положении 6 гетероцикла /ирет-бутильный радикал,

проявляют гербицидную активность при обработке в вегетацию. Максимальную гербицидную активность проявил 6-тре/я-бутил-4,5-дигидро-4-(>1,>1-диметилкарбамоил)-3-метилтио-5-оксо-1,2,4-триазин, который избирателен к овсу и гороху и полностью угнетает щирицу запрокинутую, ромашку непахучую, горчицу полевую, лебеду белую при дозе внесения 1,0 кг/га д.в., а при дозе 5 кг/га д.в. и гречку татарскую, щавель кислый. В посевах картофеля гибель двухдольных сорняков составляла 61 и 82 шт/м2 и превышала эталон ( зенкор 32 и 60 шт/м2) при послевсходовом внесении и норме затраты 0,4 и 0,6 кг/га д.в.

3,3'-Вис-(4-Я-6-Я-1,2,4-триазинон-5)дисульфиды являются структурирующими агентами для каучуков общего назначения. Они позволяют получать вулканизаты с высоким сопротивлением тепловому старению при наличии соединений, которые имеют свойства окислителей (альтакс и гексол).

.1 V, ВЫВОДЫ

1. В диссертации представлено новое решение научной задачи, которое состоит в создании, новых производных 1,2,4-триазинов на основе 6-азаурацила; открыт новый тип реакций электрофильного замещения в ряду 1,2,4-триазина на примерах нитрозирования и ацилирования по атому N(4) гетероцикла с получением прежде

■ неописанных 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-Я-1,2,4-триазинов и 4,5-дигидро-4(Ы,Н-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов, что является теоретической основой для создания новых перспективных соединений данного класса.' . ..

2. Впервые разработан общий метод синтеза 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов и 4-амино-1,2,4-триазино'в, состоящий в восстановлении 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-б-Я-1,2,4-триазинов. Установлено, что природа заместителя в положении 6 гетероцикла' и природа восстанавливающего агента влияют на направление восстановления. На основе метода показано, что восстановление 4-нитрозо-1,2,4-триазинов является общим методом синтеза 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов.

3. Изучены реакции окисления серу содержащих 4-Я-1,2,4-триазинов и определены их особенности, которые состоят в том, что атом серы не подвергается окислению при наличии других легкоокисляющихся групп в гетероцикле и степень окисления атома серы в серусодержащих 1,2,4-триазинах зависит от рН среды и природы окислителя. Показано, что окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов является общим методом синтеза производных 4,5-дигидро-5-оксо-6-11-1,2,4-триазин-3-сульфокислот(сульфохлоридов,сульфоамидов).

взаимодействия с различными агентами, что значительно расширяет синтетические возможности данных классов соединений.

5. Разработан оригинальный метод синтеза 1,2,4-триазинов, имеющих метальный заместитель в положении 4 гетероцикла конденсацией гидразина с №метил-Ы-ациламидом бензоилмуравьиной кислоты, что позволяет существенно расширить спектр соединений, потенциально обладающих биологической активностью.

6. Оптимизированы условия алкилирования серусодержащих 4-нтрозо-, 4-(М,>1-диметилкарбамоил)-, 4-аза-, 4-азометинпроизводных 5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазинов и 6-меркапто-1,2,4-триазинов. Найдено, что выход продуктов метилирования повышается при переходе от водного к водно - метанольному раствору едкого натра и увеличении элекгроотрицательносги заместителя в положении 4 гетероцикла. Разработанные методы синтеза алкилмеркапго-1,2,4-триазинов могут применяться в синтетической практике.

7. Изучены реакции замещенных 3-, 5- и 6-гидразино-1,2,4-триазинов с карбонильными соединениями, изоцианатами, арилсульфохлоридами, метиленактивными соединениями, приводящие к новым моногидразино-1,2,4-триазинам и выявлены некоторые особенности. Показано, что гетероциклизация с образованием конденсированных систем в условиях эксперимента происходит лишь в замещенных 3-гидразино-1,2,4-триазинах при повышенных температурах, применении катализаторов. Проведены конкурентные и сравнительные реакции гетероциклизации 3-гидразино-1,2,4-триазинов. Разработанные реакции являются общим методом синтеза моногидразинопроизводных 1,2,4-триазина и конденсированных систем

8. Разработаны оригинальные методы синтеза бициклических систем нового типа в ряду 1,2,4-триазинов гетероциклизацией 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-11- 1,2,4-триазинов под действием метиленактивных соединений или гидразина. На основе метода получены впервые производные 1,3-тиазино [2,3-е] 1,2,4-триазина и 2-К-7-гидразино-1-оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3,4-с]1,2,4-триазинов, изучены закономерности взаимодействия их с различными агентами и показано, что триазолслриазин под действием карбонильных соединений, окислителей способен к дальнейшей внутримолекулярной гетероциклизации с образованием новых конденсированных систем или производных по гидразиновой группе. Полученные результаты являются научной основой для синтеза новых гетероконденсированных систем, имеющих в составе 1,2,4-триазиновое кольцо.

9. Результаты систематических исследований реакций на основе замещенных 1,2,4-триазинов привели к разработке препаративных методов синтеза целого ряда новых производных, среди которых перспективен поиск пестицидов, фармпрепаратов и веществ, обладающих выраженной биологической активностью.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Миронович JI.M., Промоненков В.К. 1,2,4-триазины // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Органическая химия, 1990.- Т.22,- С. 3-267.

2.' Миронович Л.М., Промоненков В.К., Крысин В.П. Получение некоторых замещенных 1,2,4-триазинов // Химия гетероцикл.соединений,- 1986.- № 3.- С.400-402.

3. Миронович Л.М;, Промоненков В.К. Нитрозопроизводные 1,2,4-триазинов // Тез. докл. ХУ Украинской конференции по органической химии. Ужгород.-1986.-С. 191.

4. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Богушевич С.Е. Синтез азосоединений триазинового ряда // Химия гетероцикл.соединений. -1987.- № 6.- С.833-835.

5. 3,3-Бис-(4-нитрозо-6-фенил-1,2,4-триазинон-5)дисульфид в качестве структурирующего агента для резиновых смесей. А.с 13448339 СССР, МКИ С 07 Д 253/06 / Миронович Л.М., Промоненков В.К., Чавчич Т.А., Таран Ю.М.(СССР)- № 40433108; Заявлено 21.62.86; 0публ.1.07.1987; Бюл. № 6.

6. Производные • 6-гидразино-1,2,4-триазиндиона-3(2Н),5(4Н), обладающие фунгицидной"£ктйвнб'стью. А.с. 1380191 СССР, МКИ С 07 D 253/06. А 01 N 43/707 / Миронович Л.М., Красовский А.Н., Промоненков В.К., и др. (СССР) - № 40030282/31-04; Заявлено 3.03.86; Зарегистр. 8.10.87.

7. Маковей Г.Л., Ушаков В.Г., Багин В.К., Кузуб B.C., Миронович Л.М. Абсорбция и влияние ас-триазинов на электродные процессы при коррозии стали в кислой среде // Защита металлов.-1988,- T.XXIV, N6 .-С. 858-862.

8. 1-(1,2,4-триазинон-3(2Н)-ил-5)-4-метилсемикарбазид,' обладающий фунгицидной активностью. Ale/1460941 СССР, МКИ С 07 D'253/06. А 01 N 43/707 / Зайченко И.И., "Миронович Л.М., Промоненкоп В.К. и др. (СССР)- № 4272274/31-04. Заявлено 30.06.87; Зарегистр. 22.10.88.

9. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Пономарев Н.В. Алкилирование 4-замеще'нных 3-меркапто-1,2,4-триазинов // Украинский химический журнал.-1989.-T.55,N8.-C. 846-848.'

10.4,5-Дигидро-4-(Ы,№даметилкарбамоил)-3-метилтио-5гоксо-6-/п/>е»г-бутил-1,2,4-триазин, обладающий гербицидным действием против двудольных однолетних сорнякой "и сорняков, устойчивых к производным 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты. А.с. 1545534 СССР, МКИ С 07 D 253/06. А 01 N 43/707 / Миронович Л.М., Промоненков В.К., Пономарев Н.В. и др. (СССР). - №4439608/23-04. Заявлено 13.07.88; Зарегистр. 22.10.89.

11.№(и-Нитробензолсульфонил)-Ы1-(2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4-фиазин-5-ил)гидра-зин, обладающий фунгицидной активностью против мучнистой росы огурцов. А.с. 1533294 СССР, МКИ С 07 D 253/06. А 01 N 43/707 / Миронович Л.М.,

Промоненков В.К., Королева В.Р. и др. (СССР).-№ 4328305/31-04; Заявлено 16.11.87; Зарегистр. 01.09.89.

12.Миронович J1.M., Промоненков В.К. Взаимодействие НМ-диметилкарбамоил-бромида с 1,2,4-триазинами // Химия гетероцикл. соединений,- 1989. -N 7.-С. 969971.

13.Миронович JI.M., Буевич H.A. Реакции окисления в ряду 1,2,4-триазинов // Тез. докл. "Вторые Карашинские чтения".- Полтава.-1993.-С.48-49.

14. Миронович JI.M., Шешеня С.К. Синтез и бактерицидная активность производных триазина // Тез.докл."Вторые Карашинские чтения".- Полтава.-1993.-С.49-50.

15. Миронович Л.М., Салистый С.М. Влияние среды и природы заместителя на выход продуктов метилирования 4-замещенных 1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов // Журн.прикладной химии.- 1994.- Т.61, N6.-C. 998-1001.

16.Миронович JI.M., Промоненков В.К., Санин М.А., Салистый С.М. Фунгицидная активность замещенных амино(гидразино)-1,2,4-триазинов // Физиологически активные вещества (Киев).-1993.- N 25.-С.98-101.

17.Миронович JI.M., Промоненков В.К., Минаев Л.И. Биологическая активность 4-замещенных 1,2,4-триазинов // Вестник Сумск. Гос. ун-та.-1994.- №2.- С.34-37.

18.Миронович JI.M. Синтез 3-гадразино-6-тре/я-бутил-1,2,4-триазоло[3,4-с]1,2,4-триазин-5-она // Химия гетероцикл. соединений,- 1994,- N9.- С.1258-1260.

19. Миронович Л.М., Стороженко В.А., Салистый С.М. Особенности получения 3-аллилмеркапто-4-(Ы,М-диметилкарбамоил)-6-К-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология. -1996.- Т.39, N3.-C. 79-81.

20. Миронович Л.М., Салистый С.М. Окисление замещенных 1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов // Украинский химический журнал.-1996.-Т.62, N1.-2.-C.131-133.

21. Миронович Л.М., Салистый С.М. Влияние среды на взаимодействие производных 1,2,4-триазина с арилсульфохлоридами // Журн. прикладной химии.-1996.-Т.69, N2.-C. 341-343.

22. Миронович Л.М., Цебржинский О.И., Шейко A.B. Отношение к НСТ-тесту карбамоилпроизводных 1,2,4-триазина // Вестник Сумск. Гос. ун-та. - 1996. -№1[5].-С. 34-37.

23.Миронович Л.М. Реакции 4-нитрозо-1,2,4-триазина с производными гидразина // Химия гетероцикл.соединений.-1996.- N10.-C. 1421-1423.

24. Миронович Л.М. Окисление замещенных 1,2,4-триазиндисульфидов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1997.-Т.40, N 4.-С. 48-49.

25.Миронович Л.М., Салистый С.М. Электронные спектры 4-замещенных-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион(он)-5(4Н)-онов // Журнал прикладной спектроскопии. - 1997.' T.64,N1.-С. 112-115. __

26. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Салистый С.М. Взаимодейс^вде-гиД|)&кна с 4,5-дигидро-4-(К,Ы-диметилкарбамоил)-1,2,4-триазино^/7'^щйдаШ^. ХиЦия и

зи^я

С.П«е»6УРт \

Ов 300 .

химическая технология.-1997.-Т.40, N4.-0.27-29.

27. Миронович Л.М., Синченко В.Г., Салистый С.М. Синтез и протимикробная активность производных 1,2,4-триазина // Вестник Сумск. Гос. Ун-та.-1997.-№2[8].-С. 53-55.

28. Миронович Л.М., Салистый С.М. Действие различных восстановителей на 4-нитрозо-6-К-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5-оны // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1997.-Т.40, N 5.-С. 36-38.

29. Миронович Л.М. Синтез азометинов - производных 1,2,4-триазинов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1997,- Т.40, N 6.-С. 141-143.

30. Миронович Л.М. Особенности УФ-спектров замещенных 1,2,4-триазинов // Тез.докл. ХШ Национальной школы-семинара с международным участием "Спектроскопия молекул и кристаллов". - Сумы.-1997.- С.133.

31. Миронович Л.М. Получение 4-11-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-3-сульфохлоридов и их производных И Украинский химический журнал.-1998.-Т.64, N 3-4.- С. 46-48.

32. Миронович Л.М. Влияние природы окислителя и рН среды на направление окисления серусодержащих производных 1,2,4-триазина // Журн. прикладной химии.-1998.- Т.71, № 7. - С. 1214 -1216.

33.Миронович Л.М. Исследование нематоцидной активности производных 1,2,4-триазина//Вестник Сумск. Гос.ун-та.-1998.-№2[10].-С. 148-151.

34. Миронович Л.М. Некоторые реакции замещения в 6-11-1,2,4-триазин-3(2Н), 5(4Н)-дионах(тионах) // Вестник Сумск. Гос. ун-та.- 1998.- №2[10].-С. 151-155.

35.Миронович Л.М., Салистый С.М., Промоненков В.К. Восстановление 6-11-4-нитрозо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-5-онов // Журн.орган.химии.-1998.-Т.34, вып. 5. -С.774-775.

36. Миронович Л.М. Реакции 4-ншрозо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с р-дикарбонильными соединениями // Химия гетероцикл.соединений-1998.- №5.- С. 698 - 700.

37. Миронович Л.М. Синтез 4,5-дигидро-4-метил-3-трифторметил-6-фенил-1,2,4-триазин-5-она // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1998 - Т.41, N 4. -С. 129- 130.

38.Миронович Л.М. Восстановление 4-нитрозо- 1,2,4-триазинов // Тез.докл. ХУШ Украинской конференции по органической химии.-Днепропегровск.-1998.-С.194.

39.Миронович Л.М., Салистый С.М. Окисление 3-тиоксо- 1,2,4-триазинов // Тез.докл. ХУШ Украинской конференции по органической химии.-Днепропетровск.-1998,-С.195.

40. Миронович Л.М., Промоненков В.К. Реакции ацилирования и замещения производных 1,2,4-триазина // Приднепровский научный вестник.Химия.-1998.-№ 121.-С.95-100.

41.Миронович Л.М., Иванов М.А. Взаимодействие 6-т/>етл-бутил-1,2,4-триазоло-[3,

4-с]-1,2,4-триазин-5-она с карбонильными соединениями // Ж.общ.химии.-1999.-

., Т.69, выл.9.-С„1579-1580.

42. Миронович Л.М., Иващенко Е.Д. Реакционная способность 6-гидразино-2,4-диметил-1,2,4-триазин-3,5-дионов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология,-1999.-Т.42, №4.- С. 97-100.

43.Миронович Л.М. Реакционная способность замешенных 1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов и их производных // Тез.докл. Седьмой научной конференции «Львовские химические чтения-99».- Львов.-1999.-С.50.

44. Миронович Л.М., Иващенко Е.Д. Реакционная способность 4-замещенных 6-11-1,2,4-триазин-3(2Н)-дионов(тионов) // Тез.докл. Международной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия».- Москва,Звенигород.-1999.-С.Ю8.

45.Миронович Л.М. Реакционная способность гидразинопроизводных 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов // Научно-техническая конференция преподавателей, сотрудников, аспирантов и студентов.- Сумы.-1999.-С.295-296.

46. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Иванов М.А. Синтез и фармакологическая активность 4-замещенных 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов // Тез. докл. У Национального съезда фармацевтов Украины "Достижения современной фармации и перспективы ее развития в новом тысячелетии".- Харьков.-1999.-С.433.

47. Миронович Л.М. Производные 1,2,4-триазинов - экологически чистые гербициды // В сборнике «Экологические проблемы региона: суть и пути решения»,-Полтава.-1999.-С.121.

48. Миронович Л.М., Салистая Г.С. Синтез производных 6-меркапто-2,4-диметил-1,2,4-триазин-3,5-дионов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология. -2000. -Т.43, №2.- С. 6-7.

49. Миронович Л.М. Синтез производных 5-гидразино-6-11-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов // Украинский химический журнал. - 2000. - Т.66, №8. - С. 122-124.

50. Миронович Л.М. Синтез и реакционная способность 5Н-7-гидразино-2-/ярет-бутил-1-оксо-1,2,4-триазоло[3,4-с]1,2,4-триазина // Тез.докл. Второй Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов- Харков.-2000.-С.45.

51. Миронович Л.М., Иващенко Е.Д. Реакционная способность 4,5-дигидро-4-нитрозо-6-К-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5-онов // Тез. докл. Второй Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов.- Харков.-2000.-С.46

52. Миронович Л.М. Реакционная способность замещенных 1,2,4-триазинов // Тез. докл. 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов. - Суздаль.-2000.-С.251.

53. Миронович Л.М., Салистая Г.С., Промоненков В.К. Синтез 4-амино-4,5-дигидро-

5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазина // Ж. общ. химии.-2001.-Т.71,Вып.6.-С.1052-1053.

54. Миронович Л.М., Иванов М.А., Ковальчук Е.П. Синтез 8-т/?ет-бутил-9-оксо-

1,2,4-триазоло-[4,5-Ь]-1,2,4-триазоло-[3,4-с]-1,2,4-триазина // Химия гетероцикл. соед.-2001.- № 9.- С.1255-1257.

55. Ермоленко Т.А., Миронович JI.M.. Взаимодействие замещенных бензальдегидов с 4-амино-6-т/>ет-бутил-3-метилтио-5-оксо-1,2,4-триазином // Тез. докл. Научно-технической конференции преподавателей, сотрудников и аспирантов.- Сумы.-2001.-С.6-7.

56. Беседа Н.В., Миронович Л.М. Реакционная способность 6-трет-бутил-З-гидразино-5-оксо-1,2,4-триазина с карбонильными соединениями //Тез.докл. Научно-технической конференции преподавателей, сотрудников и аспирантов. -Сумы.-2001.- С.7-8.

57. Миронович JI.M. Синтез и превращения функциональнозамещенных 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов // Тез. докл. XIX Украинской конференции по органической химии. Львов.-2001 .-С.69.

58. Миронович Л.М., Иванов М.А. Синтез новых гетероциклических систем на основе производных 1,2,4-триазина // Тез.докл. Первой Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов».-Москва.-2001 .-С.281.

59. Акиншин А.И., Миронович Л.М. Особенности алкилирования серусодержащих 1,2,4-триазинов // Тез.докл. Научно-технической конференции преподавателей, сотрудников и аспирантов.- Сумы.-2002.-С.4.

60.Миронович Л.М., Акиншин А.И. Реакционная способность 6-R-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов в реакциях с хлордифторметаном и цианоуксусным эфиром // Тез.докл. Украинской конференции "Актуальные вопросы органической и элементоорганической химии и аспекты преподавания органической химии в высшей школе".- Нежин.-2002.-С.27.

61.Kshnyakina S.I., Mironovich L.M., Serkirin S.V. Study of four substituted 1,2,4-triazines by ir spectroscopy method // XXVI European Congress on Molecular Spectroscopy.-Lille.-2002.-P.294.

62.Миронович Л.М. 3-Гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны в реакциях с карбонильными и метиленактивными соединениями // Журн.орган.химии. - 2002.-Т.38, Вып. 11 .-С. 1743-1745.

63. Миронович Л.М. Реакционная способность 4-замещенных 1,2,4-триазинов // Тез.докл. Девятой научной конференции «Львовские химические чтения-2003».-Львов,- 2003.-С. 18.

Закдя 94_Объем 2,2.5 п. л_Тираж 100 як.ч

Издательский центр РХТУ им. Д. И. Менделеева

2.0 0? -А 1*108 1 S

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Миронович, Людмила Максимовна

Q ВСТУПЛЕНИЕ 3 Раздел 1 Синтез производных 1,2,4-триазинов и их реакционная способность (обзор литературы)

1.1 Физико-химические и спектральные характеристики

1.2 Методы получения производных 1,2,4-триазина

1.3 Реакции замещения в ряду 1,2,4-триазинов

1.4 Алкилирование и ацилирование производных 1,2,4-триазинов

1.5 1,2,4-Триазины в реакциях окисления-восстановления

1.6 Гетероциклизация производных 1,2,4-триазина

1.7 Применение 48 Раздел 2 Обсуждение результатов

2.1 Восстановление 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-Я-1,2,4-триазинов

2.2 Окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов

2.3 Реакции по нитрозогруппе замещенных

1,2,4-триазинов

2.4 Гетероциклизация по М,М-диметилкарбамоильной

Ф группе замещенных 1,2,4-триазин-5-онов

2.5 Алкилирование тиоксосодержащих 1,2,4-триазинов

2.6 Реакции 1,2,4-триазинов, содержащих гидразиновую группу в боковой цепи

2.7 Синтез 4,5-дигидро-4-метил-3-К-6-фенил-1,2,4-триазин-5-онов

2.8 Биологическая активность синтезированных соединений

2.8.1 Фармакологическая активность

2.8.2 Пестицидна активность

2.8.3 Другие виды испытаний 217 Раздел 3 Экспериментальная часть 220 ВЫВОДЫ 267 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 270 ПРИЛОЖЕНИЯ

ВСТУПЛЕНИЕ

Задачи выхода из кризиса экономики стран СНГ невозможно решить без интеграции в мировую систему производства. Структурная перестройка народного хозяйства должна проводиться с учетом наличия традиционно сильных областей и направлений, где изменения могут быть сведены к минимуму. Рациональное использование земли предусматривает применение индустриальных систем земледелия, которые непременно включают в себя интегрированную систему защиты растений от вредителей, болезней и сорняков. Состояние обеспеченности сельского хозяйства средствами химической защиты растений в последние годы ухудшилось. Импорт пестицидов не решает проблемы. Выходом могло бы быть создание собственных производств пестицидов последнего поколения. Тем п более, что в ближайшей перспективе (20-50 лет) не видно удовлетворительной альтернативы химическим средствам защиты растений [1]

Состояние кризиса, характерное для химической промышленности, оказывает содействие высвобождению производственных мощностей, которые могут быть использованы для организации производств пестицидов, фармпрепаратов, и т.п. Спонтанно этот процесс уже начался [2]. Очень важно, чтобы новые производства создавались в соответствии с рекомендациями науки, тем более, что основой могут стать разработки отечественных ученых, которые базируются как на исследованиях академических научных учреждений, так и высшей школы. Создание новых 0 производств, конкурентоспособных на мировом уровне, средств защиты растений и фармпрепаратов способно послужить решению не только экономических, но и экологических проблем [3].

Введение диссертация по химии, на тему "Новые реакции замещенных 1,2,4-триазинов"

Производные 1,2,4-триазина проявляют довольно насыщенный спектр биологически активного действия, но химия их занимет довольно скромное место в классе гетероциклов. Это обусловлено скорее историческими и конъюнктурными мотивами, чем спецификой соединений. Повышение заинтересованности к химии 1,2,4-триазинов в 60-70 годы прошлого века обусловлено синтезом производных 4-амино-1,2,4-триазинов, имеющих высокую биологическую активность. Электронодефицитный характер триазинового кольца в сочетании с сопряжением с кислород(серу)содержащими заместителями делает производные 5-оксо-3-тиоксо-2Н,4Н-1,2,4-триазинов более стабильными и характерными производными в ряду 1,2,4-триазинов, в отличие, например, от алкил(арил) замещенных 1,2,4-триазинов. Детально изучены реакции метилирования по атомам азота в ряду 1,2,4-триазина. Другие реакции, в том числе электрофильного замещения водорода по атомам азота гетероцикла в ряду 1,2,4-триазинов, остаются мало исследованными. Введение функциональных групп по атомам азота триазинового кольца позволяет не только изменять их физико-химические свойства, но и находить новые пути их использования, в частности для дальнейших химических превращений в результате высокой реакционной способности функциональных групп. Изучение данного вопроса имеет определенное теоретическое значение для органической химии в целом. Еще сложнее обстоит дело с прикладными, сугубо синтетическими аспектами химии 1,2,4-триазинов. Ограниченность круга препаративных методов в химии кислород(серу)содержащих 4-К-1,2,4-триазинов, сводящихся, в основном, к замыканию цикла производных гидразина (карбгидразида, тиокарбгидразида) с ос-кетокислотами с получением 4-амино-1,2,4-триазинов, затрудняет синтез новых соединений данного ряда, содержащих иные заместители в положении 4 гетероцикла. Поэтому, без сомнения актуальной задачей является разработка методов синтеза и создание новых подходов к синтезу производных 1,2,4-триазина и исследование функционально замещенных 1,2,4-триазинов. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, которые открывают путь к новым производным 1,2,4-триазинов. На основе продуктов замещения по атомам азота гетероцикла и функционально замещенных 1,2,4-триазинов возможно получение ранее не описанных структур, перспективных в плане практического применения.

Данная работа выполнялась в соответствии с планами научно-исследовательских работ Сумского государственного университета, "Межведомственным планом научно-технических работ, выполняемых организациями и предприятиями Министерства по производству минеральных удобрений с институтами Минвуза Украинской ССР на 1986-1990", а также международной Программой TAACF (Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Fasilitu, USA).

-открыта новая реакция в ряду 1,2,4-триазинов электрофильного замещения по атому N(4) гетероцикла, на основании которой разработан оригинальный метод синтеза 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов;

-впервые проведено восстановление 4-нитрозотриазинов и разработка новых методов получения 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов и 4-амино-1,2,4-триазинов и в зависимости от природы восстанавливающего агента и заместителя в положении 6 гетероцикла впервые показано, что процесс может проходить как с восстановлением нитрозогруппы до амино, так и ее отщеплением с одновременным гидрированием двойной связи C(6)-N(d;

-разработан оригинальный метод синтеза нового типа азометинов триазинового ряда конденсацией 4-нитрозотриазинов с Р-дикарбонильными соединениями и изучены химические свойства; впервые с использованием синтона - N,Nдиметилкарбамоилбромида на основе производных 6-азаурацила разработан новый метод синтеза прежде неописанного 4,5-дигидро-4(М,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазина, обладающего высокой реакционной способностью;

-впервые осуществлена гетероциклизация 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазина под действием гидразина или метиленактивных соединений, в результате которой разработаны оригинальные методы синтеза новых типов 8-диметиламино-1,6-диоксо-2-фенил-7-этоксикарбонил-1,3-тиазино[2,3-с] 1,2,4-триазинов и 2-11-7-гидразино-1-оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3, 4-с]1,2,4-триазинов и изучены их химические свойства;

-разработаны методы получения новых конденсированных систем, которые включают в себя дальнейшую гетероциклизацию триазолотриазина по атому N(6) в условиях реакций ацилирования и окисления, что может служить теоретической основой для получения новых производных 1,2,4-триазина. Впервые изучены реакции триазолотриазина с карбонильными соединениями, приводящие к их гидразинопроизводным;

-установлено, что меркаптогруппа не подвергается нуклеофильному замещению на гидразиновую при наличии нитрозо-или М,Ы-диметилкарбамоильной групп в гетероцикле;

-определены особенности хода реакций 3-, 5- и 6-гидразино-1,2,4-триазинов с карбонильными и метиленактивными соединениями, изоцианатами, изотиоцианатами, арилсульфохлоридами и впервые определено, что высокая реакционная способность гидразиновой группы в реакциях с карбонильными соединениями не совпадает с таковой в реакциях с метиленактивными соединениями, при этом осуществлена новая внутримолекулярная циклизации 3-гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, которая приводит к гетероконденсированным системам и изучено влияние различных факторов на ход гетероциклизации и доказано, что производные 5-, 6-гидразино-1,2,4-триазинов в условиях реакции с карбонильными соединениями не подвергаются гетероциклизации.

-впервые разработан оригинальный подход к синтезу 4-метил-З-К-6-К-1,2,4-триазин-5-онов, который состоит в конденсации гидразина с замещенным амидом бензоилмуравьиной кислоты;

-разработаны эффективные методы окисления новых серусодержащих 4-К-1,2,4-триазинов, определены особенности протекания процессов и установлено, что окислители показывают прямую зависимость направления окисления от рН среды и природы заместителей в гетероцикле;

-установлено, что доступные серусодержащие 4-R-l,2,4-триазины являются объектами для алкилирования и на их основе разработаны оптимальные условия синтеза алкилмеркаптопроизводных; показано, что на реакционную способность серусодержащих 4-Я-1,2,4-триазинов при алкилировании оказывает влияние электроноакцепторный характер заместителя в положении 4 гетероцикла.

Разработанные новые препаративные методы синтеза монопроизводных 3-, 5-, 6-гидразино-1,2,4-триазинов и 7-гидразинотриазолотриазинов открывают возможности для исследования пестицидной активности. Синтезированные новые замещенные 4-11-1,2,4-триазины являются структурными аналогами известных 4-амино-1,2,4-триазинов, у которых найдена гербицидная активность, и могут служить развитием данной структуры. Результаты приведенных исследований могут быть использованы для поиска биологически активных веществ путем целенаправленного введения оптимальных заместителей по атому N(4) и функциональным группам гетероцикла. Новизна разработок защищена 5 авторскими свидетельствами. В совокупности полученные результаты данного диссертационного исследования свидетельствуют о перспективности нового научного направления получения конденсированных систем и функционально замещенных 1,2,4-триазинов, имеющих свойства не характерные для исходных соединений. Благодаря этому полученные структуры открывают перспективу целенаправленного их использования в качестве фармпрепаратов, пестицидов и реагентов тонкого органического синтеза.

Декларация личного вклада соискателя. Все идеи и разработки, использованные в диссертации, принадлежат автору. Вклад соавторов, совместно с которыми были опубликованы научные работы, состоит в участии в обсуждении отдельных аспектов исследований или проведении испытаний. Все данные, приведенные в диссертации, получены автором лично или при его непосредственном участии. Во всех случаях автор определял направление исследований, анализировал и обобщал полученные результаты и формулировал выводы. Вклад автора является основным во всех разделах работы.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XV Украинской Республиканской конференции по органической химии (Ужгород, 1986 г.); XIII Национальной школе-семинаре с международным участием G "Спектроскопия молекул и кристаллов" (Сумы, 1997 г.); XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.); международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999г.); конференции "Львовские химические чтения-99" (Львов, 1999г., 2003г.); "Успехи современной органической и биоорганической химии" (Одесса, 1999г.); V Фармацевтическом съезде Украины (Харьков, 1999г.); 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.); Второй Украинской конференции по химии азотосодержащих гетероциклов (Харьков, 2000 г.); XIX Украинской конференции по органической химии (Львов, 2001 г.); 1-й международной конференции " Химия и биологическая активность азотистых ^ гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001 г); XXVI European Congress on Molecular Spectroscopy (Lille, 2002); Украинской конференции «Актуальные вопросы органической и элементоорганической химии и аспекты преподавания органической химии в высшей школе» (Нежин, 2002 г); областных научно-технических конференциях (Чернигов, 1983-1990 гг., Челябинск, 1983 г., Полтава, 1993 г.), научно-технических конференциях Сумского государственного университета (Сумы, 1995-2003 гг.).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. В диссертации представлено новое решение научной задачи, которое состоит в создании новых производных 1,2,4-триазинов на основе 6-азаурацила; открыт новый тип реакций электрофильного замещения в ряду 1,2,4-триазина на примерах нитрозирования и ацилирования по атому N(4) гетероцикла с получением прежде неописанных 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-К-1,2,4-триазинов и 4,5-дигидро-4(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-11-1,2,4-триазинов, что является теоретической основой для создания новых перспективных соединений данного класса.

2. Впервые разработан общий метод синтеза 1,6-дигидро-1,2,4-триазинов и 4-амино-1,2,4-триазинов, состоящий в восстановлении 4,5-дигидро-4-нитрозо-5-оксо-3-тиоксо-6-Я-1,2,4-триазинов. Установлено, что природа заместителя в положении 6 гетероцикла и природа восстанавливающего агента влияет на направление восстановления. На основе метода показано, что восстановление 4-нитрозо-1,2,4-триазинов является общим методом синтеза 1,6-дигидро-1,2.4-триазинов.

3. Изучены реакции окисления серусодержащих 4-R-l,2,4-триазинов и определены их особенности, которые состоят в том, что атом серы не подвергается окислению при наличии других легкоокисляющихся групп в гетероцикле и степень окисления атома серы в серусодержащих 1,2,4-триазинах зависит от рН среды и природы окислителя. Показано, что окисление серусодержащих 1,2,4-триазинов является общим методом синтеза производных 4,5-дигидро-5-оксо-6-К-1,2,4-триазин-3-сульфокислот (сульфохлоридов,сульфоамидов).

4. Разработан оригинальный метод синтеза азометинов и азосоединений триазинового ряда конденсацией 4-нитрозотриазинов с Р-дикарбонильными соединениями и ароматическими аминами. Впервые получены подобные азометины в ряду 1,2,4-триазинов и исследованы закономерности их взаимодействия с различными агентами, что значительно расширяет синтетические возможности данных классов соединений.

5. Разработан оригинальный метод синтеза 1,2,4-триазинов, имеющих метильный заместитель в положении 4 гетероцикла конденсацией гидразина с М-метил-Ы-ациламидом бензоилмуравьиной кислоты, что позволяет существенно расширить спектр соединений, потенциально обладающих биологической активностью.

6. Оптимизированы условия алкилирования серусодержащих 4-нитрозо-, 4-(Ы,М-диметилкарбамоил)-, 4-аза-, 4-азометинпроизводных 5-оксо-3-тиоксо-1,2,4-триазинов и 6-меркапто-1,2,4-триазинов. Найдено, что выход продуктов метилирования повышается при переходе от водного к водно -метанольному раствору едкого натра и увеличении электроотрицательности заместителя в положении 4 гетероцикла. Разработанные методы синтеза алкилмеркапто-1,2,4-триазинов могут применяться в синтетической практике.

7. Изучены реакции замещенных 3-, 5- и 6-гидразино-1,2,4-триазинов с карбонильными соединениями, изоцианатами, арилсульфохлоридами, метиленактивными соединениями, приводящие к новым моногидразино-1,2,4-триазинам и выявлены некоторые особенности. Показано, что гетероциклизация с образованием конденсированных систем в условиях эксперимента происходит лишь в замещенных 3гидразино-1,2,4-триазинах при повышенных температурах, применении катализаторов. Проведены конкурентные и сравнительные реакции гетероциклизации З-гидразино-1,2,4-триазинов. Разработанные реакции являются общим методом синтеза моногидразинопроизводных 1,2,4-триазина и конденсированных систем

8. Разработаны оригинальные методы синтеза бициклических систем нового типа в ряду 1,2,4-триазинов гетероциклизацией 4,5-дигидро-4(К,Ы-диметилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-И-1,2,4-триазинов под действием метиленактивных соединений или гидразина. На основе метода получены впервые производные 1,3-тиазино[2,3-е] 1,2,4-триазина и 2-R-7-гидразино-1-оксо-5Н-1,2,4-триазоло[3, 4-е] 1,2,4-триазинов, изучены закономерности взаимодействия их с различными агентами и показано, что триазолотриазин под действием карбонильных соединений, окислителей способен к дальнейшей внутримолекулярной гетероциклизации с образованием новых конденсированных систем или образовании новых производных по гидразиновой группе. Полученные результаты являются научной основой для синтеза новых гетероконденсированных систем, имеющих в составе 1,2,4-триазиновое кольцо.

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Миронович, Людмила Максимовна, Сумы

1. Kulkarni R.A. The future of pest control and the pesticides industru // Pure and Appl. Chem. 1986. - B. 58, N 6. - P. 917-924.

2. Голубов А. Г. Итоги работы отрасли за 2000 г и 8 месяцев 2001 г и задачи по повышению эффективности работы предприятий // XiM. пром. Украши. 2001. N 6. - С. 3-10.

3. Пых Ю.А., Маякина-Пых И.Г. Об оценке состояния окружающей среды. Подходы к проблеме // Экология. 1996. - N 5. - С. 323-329.

4. Миронович J1.M., Промоненков В.К. Итоги науки и техн. Сер.Органическая химия. -1990.- Т.22.- С. 3-267.

5. Neunhoeffer Н., Hennig Н. Synthesen mit Formamidrason synthese von 1,2,4-Triazinen // Chem. Ber. 1968. - Bd. 101, N 11. - S. 39523956.

6. The Chemistry of Heterocyclic compounds. V. 33. Chemistry of 1,2,3 triazines and 1,2,4-triazines, tetrazines and pentazines. // H.Neunhoeffer, P.Wiley. New York, Chichester Brisbone, Toronto.-1978. - 1072 p.

7. Singh P., Hodgson D. Aza Analogues of Nucleic Acid Constituents the Crystal Structures of 6-Azauracil and 6-Azathymine // J.Chem.Soc.Chem.Commun.-1973.-N 13.-P.439-440.

8. Jones R.W., Palmer R.A. 3,5-Diamino-6-(2-bromophenyl)-l,2,4-triazine dimethanol solvate: An analogue of lamotrigine // Acta crystallogr. C. -1996.-V.52, №10. P. 2627-2629.

9. Neunhoeffer H., Lehmann В., Ewald H. Struktur eines Reaktionsproduktes von 3-(p-Tolyl)-l,2,4-triazinen mit Acetylen dicarbonsaure-dimethylester // Liebigs Ann. Chem. 1977. -N 9. -S. 1421-1428.

10. Hajjem В., Baccor В., Kallel A. Structure of l,3-dilphenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-one // Acta crystallogr. C.-1988. -V. 44, N 8.-P. 1440-1442.

11. Sliskovie D.R., Asheroft I., Morton G.O. et al. Hand 13C NMR and x-ray diffraction studies on pyrasolo l,5-b.[l,2,4]-triazine-N-new heterocyclic system // J.Heterocycl. Chem. 1989. - V.26, N 4. -P.l 109-1112.

12. Jones R.W., Palmer R.A. A lamotrigine analogue: 3,5-diamino-6-(2-fluorophenyl)-l,2,4-triazine methanol solvate // Acta crystallogr. C. -1995. V. 51, N 3. -P. 440-442.

13. Pitha J., Vasickowa S. Stretching vibration of N-H Bond in Uracil, its Derivatives and analogues // Collect. Czech. Chem. Commun. -1965. -V. 30, N5. -P. 1792-1798.

14. Pitha J., Fiedler P., Gut J. Nucleic acids Components and their Analogues. LXXX11. The fine structure of 6-Azaisocytosine and its Derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1966. -V. 31, N 6.- P. 1864 1877.

15. Шкурко О.П., Гогин J1.JL, Барам С.Г., Панаев В.Б. Электронные эффекты несим-триазильных групп // Химия гетероцикл. соед. -1987. -N2.-C. 257-262.

16. Kalfus К. Ionisation einiger 1,2,4-triazine // Collect. Czech. Chem. Commun. 1968. -V. 33, N 9.-P. 2962-2969.

17. Jonas J., Gut J. Nucleic acids Components and their Analogues. XII. Electronic Absorption Spectra of 6-Azauracil and Related Compounds // Collect. Czech. Chem. Commun. 1961. -V. 26, N 7.-P. 2155 - 2163.

18. Gut J., Prystas M., Jonas J., Sorm F. Nucleic acid components and their Analogues. IX. N-Methyl Derivatives of 6-Azauracil and 6-azathymine // Collect. Czech. Chem. Commun. 1961. - V. 26, N 3. -P. 974-985.

19. Chang P.K. New 5-substituted 6-Azauracils // J.Org.Chem. 1961. -V.26,N 4.-P. 1118-1120.

20. Heinisch L. Diamino as-triazincarbonsauren aus 6-Azalumazinen // J. Prakt. Chem. 1969. -Bd. 311, N 3. -S. 438-444.

21. Pitha J., Fiedler P., Gut J. Nucleic acids components and their Analogues. LXXX11. The Fine structure of 6-Azaisocytosine and its Derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. -V. 31, N 6.-P. 1864-1877.

22. Drew H.G.B., Guillaneux D., Hudson M.J. et al. Lanthanide (III) complexes of a highly efficient as-tinide (III) extracting agents 2,6-bis(5,6-dipropyl-l,2,4-triazin-3-yl)pyridine // Inorg.Chem.Commun. — 2001. Vol.4, N 1. - P.12-15.

23. Konno S., Sagi M., Agata M. et al. Synthesis of 1,2,4-triasine derivatives Introduction of Alkyl and Aryl Groups to the 5-position of 1,2,4-triazines // Heterocycles. - 1986. - V.24, N 1. - P. 239.

24. Кожевников Д. H., Кожевников В.Н., Русинов В.Я., Чупахин О. Н. Реакции нуклеофильного теле-замещения в 3-трихлорметил1,2,4-триазинах // Химия гетероцикл.соед.-1999.- № 11.- С. 15741575.

25. Lu Zhong Е., Zeng Run-Sheng, Xi Hai-Tao. Gaodeng xuexiao huaxun xuebao // Chem. J. Chin. Univ. - 1995. - V. 16, N 8.- P. 12571258.

26. Konno S., Fujimura S., Jamanaka H. Studies on as-triazine derivatives // Heterocycles. 1984.- V.22, N 10.-P. 2245-2248.

27. Nalepa K. The synthesis of some derivatives of 3,5-disubstituted1.6-dihydro-l,2,4-triazine-6-ones // Acta Univ. Palack. olomuc. Fac. rerum. natur. Chem. 1995. - №34. - P. 25-26.

28. Липиньска Т. 1,2,4-Триазины в органическом синтезе // Химия гетероцикл. соедин.- 2001.- № 2.- С. 256-261.

29. Hajpal J., Berenyi Е. Synthesis of 6-(2-nitrobensyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-as-triazine and some derivatives // J. Heterocycl.Chem. 1982. - Vol.19, N 2. -P. 309-312.

30. Novacek A., Sedlackowa V., Vondracek B. et al. Synthesis of 1-benzyl-6-azauracil derivatives, chrolinated in the nucleus // Collect. Czech. Chem. Commun. 1981. - Vol. 46, N 9.- P. 2203-2206.

31. Sharma D., Lakhan R. One-pont syntheses of 6-aryl-l,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones // J.Nepal.Chem.Soc. 1998-1999. - N 17-18. - P.81..

32. Хамаев В. X., Данилов В. А., Ханнанов Р.Н., Мазимова А. К. Производные 1,2,4-триазин-5-она // Журн. орган, химии. 1994.-Т.30, вып. 5. - С. 777-781.

33. Hejsek М., Slouka J. Uber 5-substituierte 6-Azauracile. 10. Mitteilung. Synthese des 3-Thioxo-2,3,4,6-tetrahydro-l,2,4-triazino5,6-f.naphthyridin-6- ons // Pharmazie. 1986. - Bd. 41, N 4.-S. 284-285.

34. Stuskala J., Slouka J., Hejsek M. et al. Synthesis of 2-aryl 1. benzofuro 2,3-e.[l,2,4]triazin-3(2H)-ones and their use for preparationof l-aryl-5-(2-hydroxyphenyl)-6-azauracils // Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. - Vol. 62, №11. - P. 1754-1762.

35. Dave L.M., Bhatt K.N., Undavia N.K., Trwedi P.В. Synthesis of 3-(N-arylcarbamoylmethylhydrazino)-l,2,4-triazino 5,6-6. indoles as potential antibacterials // J.Indian Chem. Soc. 1989. - Vol. 66, N 4.-P. 246-247.

36. Hlavac J., Slouka J. 5-Substituted 6-azauracils XIII. Synthesis of some derivatives of l,2,4-triazino-5, 6-6.-indole-6-carboxylic acid // Acta Univ. Palack. olomnc. Fac. rerum. natur. Chem. 1995. - № 34. — P. 27-28.

37. Кругленко В.П., Градец В.П., Повстяной М.В. Синтез 2-метил-1,2,4-триазоло-4,3^.-1,2,4-триазино-[2,3-а]-бензимидазоло и 2-метил-9-фенилимидазо-[1,2-Ь]-1,2,4-триазоло-[4,3-d]-1,2,4-триазина // Химия гетероцикл. соед.-2000.- № 1.- С.112.

38. Пат. 4346220 США, МКИ С07Д 253/06, А01 N 43/64. 1,2,4-Triazin-5- ones / Fawzi Maged W. (США); Du Pont de Nemours and Co. N 526261; Заявл. 22.11.74; Опубл. 24.08.82; НКИ 544/182.

39. Dornow A., Menzel H., Marx P. Uber 1,2,4-Triazine. Darstellung einiger neuer s-Triazolo-3,2-c.-as-triazine // Chem. Ber. 1964,- Bd. 97, H.8.- S. 2173-2179.

40. Hoh Takashi, Matsuya Xuji, Nagata Kazuhiro, Ohsawa Akio. Deamination of 2-aminothiazoles and 3-amino-l,2,4-triazines with nitiric oxide in the presence of a catalytic amount of oxyden // Chem. and Pharm. Bull. 1997. - Vol. 45, № 9 - P. 1547-1549.

41. Пат. 3134230 ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-oxo-3-thioxo-tetrahydro-l,2,4-triazinen // Bayer A.G.-NP 3134230.7; Заявл. 29.08.81; Опубл. 10.03.83.

42. Пат. 3009043 ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-tert-butyl-3-methylthio-l,2,4-triazin-5(4H)-on // Bonse G., Blank H., Kratzer H. (ФРГ); Bayer A.G. NP3009043,3; Заявл. 8.03.80; Опубл. 24.09.81.

43. Липиньска Т., Брановска Д., Рыкова А. 1,2,4-триазины в органическом синтезе // Химия гетероцикл. соед.-1999.- № 3.- С. 381-389.

44. Пат. 3003541 ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-tert-butyl-3-methylthio-l,2,4-triazin-5(4H)-on /Schmidt T.,Wittig A., Schnem H. et al. (ФРГ); Bayer A.G. NP3003541.7; Заявл. 31.01.80; Опубл. 6.01.81.

45. Алексеев С.Г., Шоршнев С.В., Рудаков Б.В. Образование устойчивых N-аддуктов 1,2,4-триазинов // Химия гетероцикл. соед. 1997. - № 5. - С. 713-714.

46. Chupakhin О., RusinovV., Beresnev D., Neunhoeffer H. Reactions of l,2,4-Triazin-5(2H)-ones with Phenols and Aromamic Amines // J. Heterocyclic Chem. 1997. - Vol. 34, № 2. - P.573-578.

47. Пат. 3339858 ФРГ, МКИ С07Д 253/06, A01 N 43/64. Verfahren zur Herstellung von praktisch isomerenfrein 4-Amino-3-ethylthio-6-tert-butyl-l,2,4-triazin-5-on/ Schmidt Т. (ФРГ); Bayer A.G. N P3339858.5; Заявл. 4.11.83.; Опубл. 15.05.85.

48. Kojevnikov D., Ulomsky E., Rusinov V. et al. Stable s-adducts of 6-phenyl-l,2,4-triazine 4-oxides with phenols // Mendeleev Commun.1997. №3. — P. 116-117.

49. Русинов В.JI., Кожевников Д.Н., Уломский Е.Н. и др. Превращение 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. Прямое введение индолов в 1,2,4-триазин-4-оксиды. // Ж. орган, химии. —1998. Т.34, №3 - С. 429-435.

50. Береснев Д.Г., Русинов Г.И., Русинов B.JI., Чупахин О.Н. Взаимодействие 2Н-1,2,4-триазин-5-онов с 2,6-диметилфенолом при высоком давлении // Ж. орган, химии. 1998. — Т.34, №3 - С.480.

51. Линницкий В.Ф., Швайка О.П. Рециклизация 3-оксазолилпропансульфатов в 2,5-дигидро-1,2,4-триазино-4-пропансульфонаты // Химия гетероцикл. соед. 1989. - N 10.- С. 1425-1426.

52. Пат. 5514795 США, МКИ6 С07Д 253/06; С07Д 253/10. Process for the preparation of aminotriazine derivatives // Rapold Т., Senn M. (США); Ciba-Geigy Corp. № 468507; Заявл. 6.06.95; Опубл. 7.05.96; НКИ 544/182.

53. Eid Mohga M., Kadry Azza M., Hassan Ramadan A. Synthesis and reactions of some 6-(2-hydroxy-l-naphtyl)-l,2,4-triazines // J. Heterocycl. Chem.- 1988.- Vol.25, N 4.- P. 1117-1118.

54. Molina P., Alajarin M., Lopez-Leonardo C. et al. Ring opening Reaction of the 1,3-diazetidine Ring: Hydrazinolysis of 2,4-bis (heteroarylimino)-l,3-diazetidine Derivatives // Tetrahedron.- 1987.-Vol. 43, N 4.- P. 791-797.

55. Slouka J. l-Aryl-6-azauracils // Acta Univ. Polacki. Olacki. Olomuc. Fac. Rerum. Nat. Chem. 1984. -Bd. 76, N 23.-S. 39-45.

56. Slouka J. l-Aryl-6-azauracils XXXIV. Synthesis of l-mesityl-6-azauracil- and some of its derivatives // Acta Univ. Polacki. Olomus. Fac. Rerum. Nat. Chem. 1988. - Bd. 91, N 27.-S. 207-211.

57. Slouka J., Bekarek V. Synthesis and Cyclization of some N-oxides of 2-pyridylhydrazones of Mesoxalic acid Derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. 1988. - Vol. 53, N 3.-P. 626-632.

58. Русинов В.JI., Чупахин О.Н. Превращение 1,2,4-триазинов под действием С-нуклеофилов // Ж. орган, химии. —1997. — Т.33, № 3. — С. 327-358.

59. А. С. 226931 ЧССР, МКИ С09В 56/20, С09В 28/06. Asobarvivos 6-azanracilovym cyklem a zpossob jeho pripravy / Slouka J. (ЧССР); -N 4737-82; Заявл. 24.06.82; Опубл. 15.05.86.

60. Азев Ю.А., Тразева О.В., Шоршнев С.В. Особенности превращения 3,6-замещенных 1,2,4-триазин-4-оксидов с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой // Химия гетероцикл. соед. — 2001.-№ 4. -С. 564-565.

61. Sen Gupta Anilk, Bhattachorija Japas, Najela Konchan. Synthesis of some triazine derivatives and theirbiological activity // Heterocycles. 1984.- Vol. 21, N2.-P. 499.

62. Bonnand В., Consse H., Noel J.P. et al. Synthese die cyclopropylmethyl-2-di (paramethoxyphenyl)-5, 6-oxo-3-triazine-1,2,4 (14C-3)11 // J. Lab. Сотр. and Radiopharmaceuticals. 1985.-Vol. 22, N l.-P. 95-100.

63. Taylor E.C., Macor J.E. Further intramolecular reactions of 1,2,4-triazines 11 Tetrahedron Lett.- 1986. Vol. 27, N 4. - P. 431-432.

64. Kozhevnikov D.N., Kozhevnikov V.N., Rusinov V.L. et al. A general method for the synthesis of l,2,4-triazine-4-oxides // Mendeleev Commun. 1997. -№ 6. -P. 238-239.

65. LI Jia-He, Snyder John K. Pyrrole as a dienophile in intramolecular inverse electron-demand Diels-Alder reactions with 1,2,4-triazines // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58, N 2. - P. 516-519.

66. Konno S., Sagi M., Yuki Y., Yamanaka H. Studies on as-triazine derivatives. VI. Introduction of aryl groups to the 5-position of 1,2,4-triazines //Heterocycles. 1985. - Vol. 23, N 11.-P. 2807-2810.

67. Konno S., Sagi M., Agata M. et al. Studies an as-triazine derivatives. IV. Synthesis of Unsymmetrical 5,6-disubstituted 1,2,4-triazines // Heterocycles. 1984. - Vol. 22, N 10. - P. 2241-2244.

68. Gante J., Neunhoeffer H., Schmidt A. Peptide analogue systems. 9. Synthesis of 1,2,4-triazines. 16. Bridged azapeptides u class of novel l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3(2H)-ones I. // J.Org. Chem. -1994.-Vol. 59, N 21. P. 6487-6489.

69. Benedetti F., Forchiassin M., Kusso C., Nitti P. Reactivity of phenylcarbamoyldiazene tuwards 1-aminocyclopentens // Gazz. Chim. Ital. 1988. - Vol. 118, N 10. - P. 695-698.

70. Taylor E., Pont J., Warher J. Synthesis of 2-amino-6,7-dihydro-thieno3', 2':5,6. pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one // J. Heterocycl. Chem.-1988. -Vol. 25, N 6.-P. 1733-1735.

71. Hurst Derek Т., Jekmings Neil S. The reaction of aryl diazonium i vus with 5-alkyl-4,6-pyrimidenediols a novel pyrimidine to 1,2,4-triazine ring transformation // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30, N 28.- P.3719-3720.

72. Branch Glive L., Eggleston Drake S., Haltiwanger R. Curtis et al. Synthesis of 6-hydroxy-2 -methyl-3-thioxo-2H-1,2,4-triazin-5-one // Synth. Commun. 1996. - Vol. 26, N 11. - P. 2075-2084.

73. Кожевников Д.Н., Русинов В.JI., Чупахин О.Н. 1,2,4-Триазин-1Ч-оксиды и их аннелированные производные // Успехи химии.- 1998. Т.67, №8.-С.707-722.

74. Hirao Т., Masunaga Т., Ohshiro X., Agawa Т. Synthesis of 1 ,2-Di-t-butyl-6-hydroxy-l ,2-dihydro-l ,2,4-triazines // Synthesis (BRD). -1983.- N 6. S. 477-478.

75. El-Abadelan Mustafa M., Hussein Ahmad Q., Thaher Bassam A. Heterocycles from nitrile imines. Part IV. Chiral 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-ones // Heterocycles.- 1991. Vol. 32., N 10. -P. 1879-1895.

76. Neunhoeffer H., Klen-Gullmann B. Synthese von 1,2,4-triazinen XV. Synthese von l,2,4-triazin-6(lH)-onen // Liebigs Ann. Chem. -1992. -N12. S. 1271-1274.

77. Лобанов П.С., Гребенкин А.И., Зайцев Д.И. и др. 1,4,5,6-Тетрагидро-1,2,4-триазин-6-оны и 3-амино-1-имидазолин-4-оны из 2-аминоацилгидразинов // Химия гетероцикл. соед. 1991. - N 10.- С. 1388-1391.

78. Reaction of hydrazines with a-lactams for the preparation of 1,2,4-triazine-3,6-diones and aza-urea peptide mimetics // J. Org. Chem. -1995.-Vol. 60, N 18.-P. 5992-5994.

79. Taylor E., French L. Intramolecular Diels-Alder reactions of 1,2,4-triazines. Routes to condensed pyrazines via cycloaddition of nitrile dienophiles // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54, N 6.-P. 1245-1249.

80. Lu Zhong-E, Wan Jun, Chen Ke-Qian. Синтез З-амино-5-(замещенный фениламино)-6-фенил-1,2,4-триазинов // Yooji huaxur = Org. Chem. 1992. - Vol. 12, N 6.-P. 605-607.

81. Русинов Г.Я., Береснев Д.Г., Чупахин О.Н. Прямое арилирование и гетереарилирование некоторых производных 1,2,4-триазина // Ж. орган, химии. -1998. Т. 34, №3. - С. 450-454.

82. Ibrahim М., El-Paghayer М. Synthesis of azoles fused azoles from a-arylhydrazononitriles // Indian Chem. J. 1987. - Vol. 26B, N 9.- P. 832-835.

83. Rusinov V.L., Zyryan ov G.V., Pilicheva T.L. et al. Direct introduction of heterocyclic residues into l,2,4-triazin-5(2H)-ones // J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol.34, № 3. - P. 1013-1019.

84. Heinisch L. Darstellung neun Substituierter 1,2,4-Triazin 6-carbonsauren und l,2,4-Triazin-6-yl-alkancarbon sauren // J. prakt. Chem. 1987. - Bd. 329, N 2. -S. 290-300.

85. Slouka J. l-Aryl-6-azauracile. // Acta Univ. Palacki Olomuc. Fac. Rerum. Nat. Chem. 1985. - Vol. 82, N 24.-P. 145-153.

86. Slouka J. l-Aryl-6-azauracile // Acta Univ Palacki Olomuc. Fac. Rerum. Nat. Chem. 1988. -Vol. 91, N21. -P. 207-211.

87. Heravi M.M., Benstitiha Y.Sh., Shoar R.H. et al. Reaction of dimethylacetylene-dicarboxylate with triazinone // Phosphorus.Sulfur Silicon Relat.Elem. 2000. - N 165. - P.255-289.

88. Шоршнев С.В., Есипов С.Е., Якушкина Н.И. и др. Последовательность превращений пиримидо 5, 4-е .-1,2,4-триазиндионов в имидазо[4,5-е]-1,2,4-триазины // Химия гетероцикл. соед. 1987. -N 9. - С. 1252-1259.

89. Кожевников Д.Н., Кожевников В.Н., Русинов B.JI. и др. Кольчато-цепные превращения в ряду 4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4-триазинов и новый метод синтеза 1,2,4-триазин-4-оксидов // Ж. орган, химии. 1998. - Т.34, № 3. - С.423-428.

90. Neunhoeffer H., Kohler G., Degen H.-J. Hydrazidine. IV. Reaction von Hydrazidenen mit 1,2-bifunktionellen Verbindungen // Liebigs Ann. Chem. 1985. - N 1. - S. 78-79.

91. Schwan Т. Synthesis and some Reactions of Hexahydro -1,2,4-triazine-3,6-dione //J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20, N 3.- P. 547-549.

92. Badr M.Z.A., Aly H.M., Khalil Z.M., Attalla A.L. Beactions of l,3-Diphenyl-as-triazin-6-one // Indian Chem. J. 1982. - Vol. 2IB, N 12.- P. 115-119.

93. Taylor E., Macor J. An unusually facile Diels-Alder reaction -with novel 6-alkylthio derivatives of 1,2,4-triazine // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26, N 20. - P. 2415-2418.

94. Barluenga J., Gonzalez F., Fuster S., Gotor V. Diels-Alder cycloaddition reaction of unactivated 2-aza-l, 3-dienes with dialkyl azodicarboxylates and heterocumulenes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986.-N 15. -P. 1179-1180.

95. Milcent Rene, Yver Beatrice, Barbier Geo. New synthesis of 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-one derivatives through cyclic transformation of l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1992. -Vol. 29, N 4.- P. 959-962.

96. Петров M.JI, Абрамов M.A., Галишев В.А., Петров A.A. Взаимодействие N-бензилиденбензиламина с С-ацетил-N-фенилнитриламином // Жури, орган, химии. 1989. - Т. 25, N 12.-С. 2630-2631.

97. Спектроскопия органических веществ / Браун Д. , Флойд А., Сейнзбери М., М. : Мир, 1992. 300 с.

98. Rykowski A. Synthesis of l,2,4-triazin-3-yl trimethylammonium chlorides and 3-methansulfonyl-l,2,4-triazines // Pol. J. Chem. 1983.-Vol. 57, N 4-6.- P. 631-635.

99. Rykowski A., Van der Plas-H.C. Ring transformations and amination in reactions of 3-halogeno-5-phenyl-l,2,4-triazines with potassium amide in liguia ammonia // J.Org. Chem. 1980. - Vol. 45, N 5.- P. 881-885.

100. Taylor E.C., Pont J.L. Intramolecular Diels-Reactions of 1,2,4-Triazines. Synthesis of Condensed Pyrimidines // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, N 19. - P. 4287-4292.

101. Konno S., Ohba S., Agata M. et al. Studies on as-Triazine Derivatives. VIII. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazines // Heterocycles. 1987. -Vol. 26, N 12. - P. 3259-3264.

102. Heravi M.M., Rabiee M., Bolurtchian S.M. A new synthesis of fused 1,2,4-triazinones: Thiasolo 3,2-b.-l,2,4-triazinone and 1,3-thiazino-[3,2-b][l,2,4]-triazinone // Indian J. Heterocycl. Chem. -2000. Vol.10, N 1. - P.77-78.

103. Ahmand Roshan, Hasan Aurangzeb, Ajaz Salen. Synthesis 5 antimicrobial activity of 6-benzyI (p-substitutedbenzyl)-l,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dithione // Indian. J. Chem. 1987. -B. 26, N 4. -P. 393394.

104. Heravi M.M., Nooshaladi M.A., Aghopoor K. Regioselective S-N allylic transposition of 3-allylthio-l,2,4-triazinone without solvent and catalyst under microwave irratiation // Phosphorus. Sulfur Silicon Relat. Elem. -2000. N 164. - P.95-101.

105. Taylor E.G., Pont J.L., Warner J.C. Synthesis and Competitive Thermal Transformations of 3(2'-(2-Propynylthio)-phenyl)amino.-1,2,4-triazines III. Org. Chem. 1989. - Vol. 54, N 6.-P. 1456-1459.

106. Пат. 4632694 США, МКИ С07Д 253/06, A01N 43/707. Asymmetrical triazine salts / Tocrer Stanley (США); Du Punt de Nemours and Co. N 740031; Заявл. 31.05.85; Опубл. 30.12.86. НКИ 544/182.

107. Пат. 2284547 Великобритания, МКИ6 А01 N 43180, А 01 N 43/80. Synergictic herbicides containing triazine and 4-benzoylisoxazole derivatives /Gamblin A., Hewet R., Gezarino V.,

108. Nishida Т. (Великобритания); Rhome-Poulenc Agriculture Ltd. № 9424851.5; Заявл. 9.12.94; Опубл. 14.6.95; НКИ А5Е.

109. Huang Jim J. Nucleophilic substitution of 1,2,4-triazines // J. Heterocycl. Chem. - 1985. - Vol. 22, N 5. - P. 1329-1332.

110. Nabin J., Zayed A.A., Metri J. et al. Synthesis of some tetrahydronaphthyl-l,2,4-triazine of possible schistostomicidal activity // Pharmazie. 1984 - Bd. 39, N 12. -S. 862 - 862.

111. Molina P., Alajarin M., Vidal A. et al. Iminophosphorane-mediated synthesis of fused 1,2,4. triazines: preparation of the novel [1,2,4] triazino [4,3-b] [1,2,4,5] tetrazino ring system // Tetrahedron. 1988. -Vol. 44, N 8. - P. 2249 - 2259.

112. Misra V. S., Sen Srirupa, Gupta A.K. Sen et al. Preparation of some new derivative of 5,6-diphenyl-l,2,4-triazino-3-hydrazines and their biological evaluation // J. Indian. Chem. Soc. 1989. - Vol. 66, N 5.- P. 322-324.

113. Рудаков Б.В., Ким Д.Г., Алексеев С.Г. Синтез З-метил-7-фенилимидазо-1, 2-б.-1,2,4-триазина // Химия гетероцикл. соедин.- 1998. №1. -С.110-111.

114. Ibrahim Y.A., Eid М.М., Bodawy Н.А., Abdel-Hady S.A.L. Reaktion of 4-aryl-l,2,4-triazines with hydrasine // J.Heterocycl. Chem.- 1981. Vol. 18, N 5. -P. 953-956.

115. Chupakhin O.N., Kozhevnikov V.N., Prokhorov A.M. et al. The amidine rearrangement in 5-amino-6-aryl-l,2,4-triazine-4-oxides initiated by hydroxylamine // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol.41, N 38. - P.7379-7382.

116. Hetzheim A., Singelmann J. Ringspaltungen von 0,N-Heterocyclen VIII. Ringumuwandlung von 2-Amino-3-phenacyl-l, 3,4-Oxadiazoliumhalogeniden mit Hydrazinen in as-Triazine // Liebigs Ann. Chem. 1971.-N 1.- S.I 25-133.

117. Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. и др. Кетенаминали как 1,3-динуклеофилы в синтезе конденсированных 1,4-диазинов и 1,2,4-триазинов // Изв. АН СССР Сер. хим. 1989. -N 2. -С. 494-495.

118. Neunhoeffer Н., Lehmann В. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. VII. Synthese von Dialkylamino und Methoxy-l,2,4-triazinen // Chem. Ber. - 1976. - Bd. 109, N 3. -S. 1113-1119.

119. Wells A.S., Sheldrake P.W., Lantos J., Eqqleston D.S. Unexpected synthesis of a lH-pyrrolo-2, 3-е. -1,2,4-triazine // J. Chem. Soc.

120. Perkin Trans. 1. 1991. -N 7. -P. 1762 - 1763.

121. Heinisch L. Synthese substituierter-s-Triazolo3, 4-f.-as-triazine // J. Prakt. Chem. 1974. -Bd. 316, N 4. -S. 667-678.

122. Cristescu C. Derivate des 3,5-Dihydroxy-l,2,4-triazines (6-Azauracils) mit mutmaplicher cytostafischer // Pharmazie. 1963. -Bd. 18, N 5.-S. 336-338.

123. Чупахин O.H., Кожевников B.H., Кожевников Д.Н. и др. Превращение 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. Региоспецифичность при аминировании 1,2,4-триазин-4-оксидов // Ж. орган, химии. -1998. Т.34., № 3. - С.418-422.

124. Rykowski А., Н.С. van der Plas. Amide Induced Ring Transformation of 1,2,4-Triazines into 1,2,4-Triazines and 1,3,5-Triazines // J. Org. Chem.- 1987. -Vol. 52, N 1. P. 71-73.

125. Chanq P.K. New 5-Substituted 6-Azauracils // J. Org. Chem. -1961. Vol. 26, N4.-P. 1118-1120.

126. Rykowski A., Makosza M. Vicarions nucleophilie substitution of hydrogen in 1,2,4-triazine derivatives // Liebigs Ann. Chem. 1988. -N 7. - P. 627-631.

127. Nalepa K., Bekarek V. Uber die Dimerisation des 3-Phenyl-5-benzyl-6-oxo-l,6-dihydro-l,2,4-triazins unter Temperatureinfluss // Acta Univ. Palacki. olomuc. Fac. rerum. natur. Chem. 1994. - Bd. 117, N 33. - S. 69-78.

128. Рудаков Б. В., Алексеев С .Г., Чарушин В.Н. и др. Реакции азиниевых катионов. IX. Необычная димеризация 1-этил-5-арилзамещенных 1,2,4-триазиниевых солей // Журн. орган, химии. -1992. -Т. 28, N 3.- С. 589-599.

129. Makino К., Kim H.S., Kurasawa Y. Synthesis of Pyrazoles. // J. Heterocyclic. Chem. 1998. - Vol. 35, № 3 - P. 489-497.

130. Безматерных M.A., Мокрушин B.C., Поспелова Т.А., Ельцов О.С. Синтез 6,8-замещенных имидазо-5, 1-с.-1,2,4-триазинов и 1,4-дигидроимидазо [5, 1-с]-1,2,4-триазин-4-онов // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - № 6. - С.805-815.

131. Кругленко В.П., Клюев Н.А., Повстяной М.В., Тимошин А.А. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. 28. Синтез и превращение2.ароилметил-6,7-дифенилимидазо-1, 2-б.-1,2,4-триазин-4Н-3-онов // Химия гетероцикл. соед. 1998. - №2. - С. 258-262.

132. Konno S., Fujimura S., Jamanaka Н. Studies on as-triazine derivatives // Heterocycles. -1984. -Vol. 22, N 10. P. 2245-2248.

133. Konno S., Takaharu E., Aizawa Y., Yamanaka H. Studies on as-triazine derivatives. III. Preparation of 3-alkenyl- 1,2, 4-triazine derivatives by meals of wittig reaction // Heterocycles. 1982. - Vol. 19, N 10.- P. 1869-1872.

134. Konno S., Yokoyama M., Yamanaku H. Studies on as-Triazine Derivatives. 11. A Ring-cleavage Reaction of 3-Trichloromethyl-5,6-diphenyl-1,2,4-triazine and Related Compounds // Heterocycles. 1982. - Vol. 19, N 10.- P. 1865-1868.

135. Swenton J.S., Hyatt J.A. Photosenstized cycloadditions to 1,3-dimethyl-6-azathymine. An imine linkage unusrally reachtive tow-ard photocycloaddition // J. Amer. Chem. Soc. 1974. - Vol. 96, N 15. -P. 4879-4885.

136. Зарянов Г.В., Пиличева Т.JI. Русинов В.Л. и др. Нуклеофильное замещение водорода в 1,2,4-триазин-5(2Н)-онах при взаимодействии с индолами // Журн. орган, химии. 1997. - Т. 33, N 4.- С. 612-614.

137. Пат. 3510785 ФРГ, МКИ С07Д 253/06, A01 N 43/707.4 Formylamino-6-t-butyl-l,2,4-triazin-5-one / Roy W., Santel H.-J.,

138. Schmidt R.R. (ФРГ); Bayer A.G. N 3510785.5; Заявл. 25.03.85; Опубл. 25.09.86.

139. Миронович Jl.M., Промоненков В.К. Реакции ацилирования и замещения производных 1,2,4-триазина // Приднепровский научный вестник. Химия.-1998.-№ 121.-С.95-100.

140. Novacek A., Gut J. Nucleic acid components and their Analoques // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974. - Vol. 11, N 6. -P. 917-920.

141. Abdel-Rahman R.M., Fawzy M.M. Synthesis of thiazolo 2,3-е. [1,2,4] triazines and related derivatives // Pakistan J. Sci. and Ind. Res. 1992. - Vol. 35, N 3.- P. 69-72.

142. Molina P., Alajarin M., Navarro F. An efficient regloselective synthesis of 7-substituted l,3-dimethyl-4-oxo-4H-l,3,4-thiadiazolo2,3-e.-l,2,4-triazinium cations // Heterocycles. 1986. - Vol. 24, N 4.- P. 1031-1038.

143. Eid Mohga M., El-Zanaty АН M., Kadry Azza M. Studies on dithioxotriazolo 4,3-b. [l,2,4]-triazines // Sulfur Lett. 1989. - Vol. 10, N 1-2. - P. 49-55.

144. Lovelette C., Geagan K. 1,2,4.-Triazines. 4. Regiospecific Ring Closare. Reactions Involvino 6-Amino-5-hydrazino-l,2,4-triazin-3(2H)-ones and Orthoesters // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19, N 6.-P. 1345-1349.

145. Kepu Ф., Сандберг P. Углубленный курс органической химии. М.: Химия, 1981.- Т. 2. 456 с.

146. Пат. 3897429 США , МКИ С07Д 253/06. Thiol methylation with methyl bromide / Haglld F.R. (США); Du Pont de Nemours and Co. N 474436; Заявл. 29.05.74; Опубл. 29.07.75; НКИ 544/182.

147. Пат. 4759795 США, МКИ С07Д 253/06. Process for preparing herbicidal 4-Methylol Derivatives of 4-Amino-l,2,4-triazine-5-ones / Tocker S. (США); E. 1. Du Pont de Nemours and Co. N 859783; Заявл. 5.05.86; Опубл. 26.02.88; НКИ 544/182.

148. Пат 3339858 ФРГ , МКИ С07Д 253/06. Verfahren zur Herstellung von 3,4,6-trisubstituierter-3-Alkylthio-l,2,4-triazin-5-on-Derivaten / Schmidt Т. (ФРГ); Bayer A.G. N 3339858.5; Заявл. 4.11.83; Опубл. 15.05.85.

149. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Крысин В.П. Получение некоторых замещенных 1, 2, 4-триазинов // Химия гетероцикл. соединений.-1986.- N 3.- С. 400-402.

150. Пат. 3134230 ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Verfahren zur Herstellung von 4-methyl-5-oxo-3-thioxo-tetrahydro-l,2,4-triazinen / Bayer A.G. -N 31342307; Заявл. 29.08.81; Опубл. 10.03.83.

151. Пат. 3905973 США, МКИ С07Д 253/06. Thiol methylation with methylchloride / Gobeil R., Haglid F. (США); E.I.Du Pont de Nemours and Co. N 417069; Заявл. 19.11.73; Опубл. 16.09.75; НКИ 544/182.

152. Taylor E.C., Macor J.E. Diels-Alder reactions of 1,2,4-triazines. Synthesis of thieno 2,3-е. pyridines and, 3,4-dihydro-2H-thiopyrano[2,3-c] pyridines from 6-(alkynylthio)-l,2,4-triazines // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54, N 21. - P. 4984-4989.

153. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Взаимодействие N,N-диметилкарбамоилбромида с 1,2,4-триазинами // Химия гетероцикл. соединений. 1989. - N 7- С. 969 - 971.

154. Daunis J., Grundo J., Jacguler R., Viallefont P. Etude en serie as-triazine. VIII. Preparations et preparations d'oxo-3-thioxo-5-et (dithioxo-3,5-phenyl-6-tetrahydro // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. -N 5. - P. 1975-1982.

155. Daunis J., Jacovier R., Viallefont P. et al. Preparations et proprides de thioxo-3-oxo-5 et dioxo-3,5-phenyl-6-tetrahydro-2,3,4,5-triazines-1,2,4 //Bull. Soc. Chim. Fr.- 1972. N 4.-P. 1511-1520.

156. Рудаков Б.В., Ким Д.Г., Алексеев С.Г. и др. Галогеноциклизация 3-аллилтио-5-фенил-1,2,4-триазина. // Ж. орган, химии. 1997.- Т. 33, № 7. - С.1103-1106.

157. Jacobsen Noel W., Rose S.E. 1,2,4-Triazines IV. The structural elucidation of some new N-methyl-3-amino-l,2,4-triazines-5(2H)-ones by carbon-13 Nuclear Maqnetic Resonance Spectroscopy // Austral. J. Chem. 1988. - Vol.41, N 4.- P. 609-615.

158. Миронович JI.M. Синтез 4,5-дигидро-4-метил-3-трифторметил-6-фенил-1,2,4-триазин-5-она // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1998.- Т.41, N 4. С. 129 - 130.

159. Rasmussen A., Kise F., Undheim K. l,2,4-Triazin-3(2H)-ones in covalent adduct formations // Acta Chem. Scand. 1985. - Vol. 39 B, N 4. - P. 235-240.

160. Laskos E., Lianis P., Rodios N. Synthesis and Spectroscopic Characterisation of 4,5-Dihydro-l,2,3.-triazolo-[5, l-f][l,2,4]-triazines. A Novel Condensed Heterocyclic Ring System // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33, № 3. - P. 599-604.

161. Chupakhin O.N., Rudakov B.V., MeDermott P. et al. An unusually easy oxidative dequaternisation of N-alkyl-l,2,4-triazinium salts // Mendeleev. Commun. 1995. - N 3.- P. 104-105.

162. Русинов В.И., Уломский Е.Н., Кожевников Д.Н. и др. Нитроазины XXVI. Гидролитическая деструкция азолоаннелированных нитро-1,2,4-триазинов // Ж. орган, химии. — 1996. Т.32, №5. - С. 770-776.

163. Jacobsen N.W., Rose S.E. 1,2,4-Triazines. I. The Use of Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Products of 3-Methylthio-l,2,4-triazin-5(2H)-one // Austral. J. Chem. 1985. - Vol. 38, N 12.-P. 1809-1813.

164. Lalezari J. Selektive Syntesis of 5-on 6-Phenyl-3-alkyl-amino-as-triazines. // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 13, N 6. - P. 1249-1251.

165. Kakusawa Naoki, Sakamoto Kazunori, Kurita Iyoji et al. Reaction of 1,2,4-triazine 1-oxides with benzyne : formation of 1,3-benzoxazepine and 1,3,5,6-benzoxatriazonine derivatives // Heterocycles. 1996. - Vol. 43, № 10. - P. 2091-2094.

166. Neunhoeffer H., Hammann H. Synthese and Reactionen von 6-Amino-l,2,4-triazin-5-onen and 6-Amino-l,2,4-triazin-5-thionen // Liebigs Ann. Chem. -1984. -N 2. S. 283-295.

167. Mizutani M., Sanemitsu Y., Tamary Y., Yoshida S.-J. Palladium-catalyzed cyclization reactions. Unigue synthesis of condensed triazoles // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42, N 1. - P. 305-314.

168. Пат. 84762 CPP, МКИ С07Д 253/06. Derivati de 6-azauridin-5'-fosfat-5-substituiti si proceden de preparare a lor. /Cristescu M.C. (CPP); Institutue de cercetari chimico-Farmaceuticl. N 106961; Заявл. 19.03.82; Опубл. 30.09.84.

169. Cerecetto H., Gonzalez H., Saenz P. et al. Reactivity studies of 5,6-dimethyl- and 3,5,6-trimethyl-l,2,4-triazine-N-4-oxides agenst different electrophiles //Molecules. 2000. - Vol.5,N 3. - P.501-502.

170. Ram Yishnu J. One-pot synthesis of mono- and dinitro-1,2,4-triazino-3,2-b. benzothaizoles // Liebigs Ann. Chem. -1988. -N 11. -P. 1089-1090.

171. Xang Xiao-guang, Joku Rainer, Seitz Gunther. 4+1.-Cycloaddition von Benzylisonitril an cyclische Azadien systeme des 1,2,4.5-tetpazins and 1,2,4-Triazins // Arch. Pharm. 1991. - Bd. 324, N 11. - S. 923-925.

172. Пат. 5021415 США, МКИ5 A61K 31/53, С07Д 253/06. Triazine carboxylic acids and esters / Meanwell Nicholas (США); Bristol-Myers Sguibb Co. N 449563; Заявл. 13.02.90; Опубл. 04.06.91; НКИ 514/242.

173. Прокофьева А.Ф., Сапожникова Ж.Е., Волкова В.Н. и др. Синтезы в ряду 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-она // Химия гетероцикл. соединений. -1991. -N7. -С. 963-970.

174. Hadacek J., Slouka J. 1,2,4-Triazine // Folia Facultatis Scientiarum Naturalium Universitats Purkynianae Brunensis : Brno. 1966. - Vol. 7, N 7.- P. 1-112.

175. Миронович JI.M., Промоненков В.К., Богушевич С.Е. Синтез азосоединений триазинового ряда // Химия гетероцикл. соединений. 1987 -N 6 - С. 833 - 835.

176. Пат. 3510794 ФРГ, МКИ С07Д 253/06, А01 N 43/77. 6-t-Butyl-3-methylthio-4-sulfimido-l,2,4-triazin-5-one / Muller К.Н., Roy W., Eue L. et al. (ФРГ); Bayer A.G. N P3510794.7; Заявл. 25.03.85; Опубл. 25.09.86.

177. А.с. 226914 ЧССР , МКИ А01 N 47/28. Herbicidhe prostriedku./ Varkonda S., Beska E., Kuruc L. et al. (ЧССР) N 8607-81; Заявл. 24.11.81; Опубл. 15.05.86.

178. Пат. 4614199 США, МКИ С07Д 253/06. N-Methylol-4-amino-l,2,4-triazine-5-ones / Tocker S. (США); Du Pont de Nemours and Co.-N 681260; Заявл. 13.12.80; Опубл. 30.09.86. НКИ 544-182.

179. Dornow A., Pietsch H., Marx P. Uber 1,2,4-Triazine. Desaminierung von 4-Amino-l,2,4-triazinen // Chem. Ber. 1964. -Bd. 97, N 9. - S. 2647-2648.

180. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия. 1968. - 944 с.

181. Styles V.L., Morrison R.W. Pyrimido-4, 5-e.pyridazines.6. Pyrimido [4,5-c] pyridazines and 1,2,4-triazines from, reactionsbetuen 6-hydrazino-pyrimidin-4(3H) -ones and vicinal dicarbonyl reagents // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50, N 3.-P. 346-350.

182. Slouka J., Bekarek V., Hbavac I. Synthesis of some m-substituted l-phenyl-6-azauracils // Collect. Czech. Chem. Commun. 1994. -Vol. 59, N 12. - P. 2741-2746.

183. Sanemitsu Y., Nakajama Y., Shiroshita M.A. New General Synthesis of 3,4-Dihydro-l,2,4-triazin-5(2H)-ones // J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18, N 5.- P. 1053-1054.

184. Riedl F., Ludvik J., Liska F., Zuman P. The Difference Between the Reactives of Azomethine Bonds in Metamitron in Electrochemical and Chemical Reductions // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33, №6. - P. 2063-2064.

185. Mizutani M., Sanemitsu Y. 1,2,4-Triazines. 9. The synthesis of novel 4-amino-l,6-dihydro-l,2,4-triazines // J. Heterocycl. Chem. -1985. Vol. 22, N 1 . -P. 11-16.

186. Sanemitsy Y., Nakajama J., Mizutani M. 1,2,4-Triazine // J. Heterocycl. Chem. -1984. Vol. 21, N 3. -P. 639-641.

187. Collins D.J., Hughes T.C., Johuson W.M. Regiospecific syntheses of the monomethylated 3-phenyldihydro-l,2,4-triazin-6(lH)-ones // Austral. J. Chem. 1996. - Vol. 49, -P. 463-468.

188. Зельцер Я.В., Миронович JI.M., Промоненков В.К. Окисление 3, 5-дизамещенных-6-метил-1,2,4-триазинов // Химия гетероцикл. соединений.- 1982.- N 9- С. 1271-1273.

189. Chupahin O.N., Rusinov V.L., Ulomsky E.N. et al. Nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of l,2,4-triazine-4-oxides with cyanides // Mendeleev Commun. 1997. - № 2. - P. 66-67.

190. Gut J., Prystas M., Jonaz J. Methyl Derivatives of 6-Azauracll Thioxo analogues // Collect. Czech. Chem. Commun. 1961. - Vol. 26, N 4. - P. 986-997.

191. Методические рекомендации по испытанию препаратов на гербицидную активность. ВНИИ ХСЗР, НИИ ТЭХИМ. Черкасы, 1984 - 26 с.

192. Gut J., Prystas М. Componenten der Nucleinsauren und ihre analoge. Synthese einiger 5-substituierter 6-azauracil-derivate // Collect. Czech. Chem. Commun. 1959. - Vol.24, N 9. - P. 2986 -2991.

193. Sasaki Т., Minamoto K. As-Triazin-Chemie // Uber die Strukturen der Oxydationsprodukten von 3-Amino-5,6-diphenyl as-triazin und 5,6-Diphenyl-as-triazin-5(2H)-on // Chem. Pharm. Bull. 1965. - Vol. 13, N 10.- P. 1168-1177.

194. Libermann D., Jacouier R. Surguelgues nouveaux derives de la triazino analogues // Bull. Soc. Chim. Fr. 1961. - N 2. - P. 383-386.

195. Казицына Л.А., Куплетская Н.Б. Применение ИК, УФ, ЯМР спектроскопии в органической химии. М.: Химия, 1971. - 264 с.

196. Миронович Л.М. Влияние природы окислителя и рН среды на направление окисления серусодержащих производных 1,2,4-триазина // Журн. прикладной химии.-1998.- Т.71, № 7. С. 1214 -1216.

197. Albro P.V., Parker С.Е., Marbury G.D. et al. Spectrometric Characterization of Metribuzin and its Metabolites // Appl. Spectroscopy. 1984. - Vol. 38, N 4. - P. 556-562.

198. Беккер X., Долинке Г., Фанхенель Э. и др. Органикум. Т.1: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 487 с.

199. Wan Z., Snyder I.K. Dienophylicity of imidazole in inverse electron demand Diels Alder reactions : intermolecular reactions with 1,2,4-triazines // Tetrahedron Lett. - 1997. -Vol.38, №43. - P. 7495-7498.

200. Barlow M.G., Sibous L., Suliman N., Tipping A. Diels-Alder reactions of trichloro-l,2,4-triazine : intramolecular additions with 1,5 and 1,6 dienes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I . 1996. - № 6. -P. 519524.

201. Werner-Simon S., Pfleiderer W. Pyrimidines XXXIII. Syntesis and Properties of New Fervenulin Derivatives // J. Heterocycl. Chem. — 1996. Vol. 33, № 3. - P. 949-960.

202. Heravi M.M., Shafaie M., Bakovoli M. et al. Palladium-catalysed cyclization of 3-propargylmercapto-l,2,4-triazine to thiazolo-2, 3-c.-1,2,4-triazine // Oriental J. Chem. 1996. - Vol. 12, N1. - P. 43-46.

203. Мельников H.H. Пестициды: химия, технология и применение.- М.: Химия, 1987. 711 с.

204. Миронович JI.M., Иванов М.А., Ковальчук Е.П. Синтез 8-трет-бутил-9-оксо-1,2,4-триазоло-4,5-Ь.-1,2,4-триазоло-[3,4-с]-1,2,4-триазина // Химия гетероцикл. соед.-2001.- № 9.- С. 1255-1257.

205. Horak М., Gut J. Nucleic acids Components and theier analogues. XI. Infrared spectroscopy of uracil, 6-Azauracil and their Derivatives in the Carbonyl group Stretching vibration region // Collect. Czech. Chem. Commun. 1961. - N 5. -P. 1680-1693.

206. Dornow A., Marx P. Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen. XXX. Uber 1,2,4-Triazine. IV. Zur Darstellung von 1,3,4.

207. Thiadiazolo-2,3-c.-as-triazinen // Chem. Ber. 1964. -Bd. 97, N 9.-S. 2640-2646.

208. Миронович JI.M. Синтез производных 5-гидразино-6-К-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов // Украинский химический журнал. 2000. — Т.66, №8. - С. 122-124.

209. Миронович JI.M., Цебржинский О.И., Шейко А.В. Отношение к НСТ-тесту карбамоилпроизводных 1,2,4-триазина // Вестник Сумск. Гос. ун-та. 1996. -№15.-С. 34-37.

210. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989. -344 с.

211. Labouta J.M., Eshba N.H., Salam Н.М. Synthesis of Some Substituted Triazolo 4,3-b. [l,2,4]-triazines as Potential Anticaucer Agents // Monatsh. Chem. 1988. - Bd. 119, N 5. - S. 591-596.

212. Zaher H.A., Abdel-Rahman R.M., Abdel-Halim A.M. Reactions of 3-Hydrazino-5,6-diphenyl-l,2,4-triazine with a,p-Bifunctional Compounds // Indian Chem. J. 1987. - Vol. 26, N 2. - P. 110-115.

213. Seitz G., Richter J. Inverse intramolekulare 4+2. Cycloaddidionen mit aktiviertey S-Alkinylamino-l,2,4-triazinen // Chem. -Ztg. 1989. - Bd. 113, N 7 - 8. - S. 252-254.

214. Методы экспериментальной химиотерапии / Сост. Г.Н. Першин. М.: Медицина, 1971. - С.100, С. 318.

215. Мельников Н.Н., Баскаков Ю.Л. Химия гербицидов и регуляторов роста растений. М.: Химия, 1962. - 723 с.

216. Голышкин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. М.: Колос, 1970. - 324 с.

217. Миронович Л.М., Салистый С.М., Промоненков В.К. Восстановление 6-11-4-нитрозо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-5-онов // Журн.орган.химии.-1998.-Т.34, вып. 5. С. 774-775.

218. Миронович Л.М. Окисление замещенных 1,2,4-триазиндисульфидов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1997.-Т.40, N 4.-С. 48-49.

219. Миронович Л.М. Реакции 4-нитрозо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с Р-дикарбонильными соединениями // Химия гетероцикл.соединений.-1998.- №5.- С. 698 700.

220. Миронович Л.М., Салистая Г.С., Промоненков В.К. Синтез 4-амино-4,5-дигидро-5-оксо-3-тиоксо-6-фенил-1,2,4-триазина // Ж. общ. химии.-2001.-Т.71,Вып.6.-С. 1052-1053.

221. Abdel-Rahman R.M., Seada М., EI-Gendy Z., Islam J.E. Synthesis of some new 4,6-disubstituted-l,2,4-triazin-3,5(2H)-diones and related compounds of potential antifungal activity // Farmaco. 1993. -Vol. 48, N 3.- P. 407-416.

222. Миронович Л.М., Иванов M.A. Взаимодействие 6-трет-бутил-1,2,4-триазоло-3, 4-с.-1,2,4-триазин-5-она с карбонильными соединениями //Ж.общ.химии.-1999.-Т.69, вып.9 -С. 1579-1580.

223. Пат. 4689072 США, МКИ С07Д 256/06, С07Д 401/12. Agricultural sulfonamides / Levitt G. (США); Du Pont Nemours and Co. N 890710; Заявл. 30.07.86; Опубл. 25.08.87; НКИ 544/182.

224. Миронович JI.M., Синченко В.Г., Салистый С.М. Синтез и протимикробная активность производных 1,2,4-триазина // Вестник Сумск. Гос. Ун-та.-1997.-№28.-С. 53-55.

225. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Санин М.А., Салистый С.М. Фунгицидная активность замещенных амино(гидразино)-1,2,4-триазинов // Физиологически активные вещества (Киев).-1993.- N 25.-С.98-101.

226. Пат. 56-115779 Япония, МКИ С07Д 253/06, А01 N 253/06, А01 N 43/64. 5-0ксиамино-3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин / Мидзутани С., Санэмицу Ю, Осно X. и др. (Япония); Сумитомо кагаку коге к.к. -N 55-19995; Заявл. 19.02.80; Опубл. 11.09.81.

227. Миронович Л.М. Получение 4-11-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин-3-сульфохлоридов и их производных // Украинский химический журнал.-1998.-Т.64, N 3-4.- С. 46-48.

228. Миронович Л.М., Салистый С.М. Действие различных восстановителей на 4-нитрозо-6^-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5-оны // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1997.-Т.40, N 5,-С. 36-38.

229. Маковей Г.Д., Ушаков В.Г., Багин В.К., Кузуб B.C., Миронович Л.М. Абсорбция и влияние ас-триазинов на электродные процессы при коррозии стали в кислой среде // Защита металлов.-1988.-T.XXIV, N6 .-С. 858-862.

230. Справочник по пестицидам / Сост. Мельников Н.Н., Новожилова К.В., Белан С.Р.- М.: Химия, 1985. 352 с.

231. Пат. 2366215 ФРГ, МКИ С07С 109/14, С07С 109/16. Glyoxylsaurehydrazid-2-acylhydrazone / Timmler Н., Draber W. (ФРГ); Bayer A. G.-NP2326215.3; Заявл. 24.12.73; Опубл. 27.03.80.

232. Миронович Л.М. Реакции 4-нитрозо-1,2,4-триазина с производными гидразина // Химия гетероцикл.соединений.-1996.-N10.-С. 1421-1423.

233. Пат. 186286 ВНР, МКИ А01 N 25/32, А01 N 43/64. Eljaras tapanyaq-es Virhaztast szabalyozo mutragya vagy talajjavito keszitmenyek eloallitasara / Horkay F., Gati F., Szirmai E. (ВНР); Nitrokemia Ipartelepek. N 2891/80; Заявл. 25.06.76; Опубл. 31.10.87.

234. Пат. 5035740 США, МКИ5 С07Д 253/06, А01 N 47/707. Herbicidal compounds / Kathleen M. (США); Poss. FMC Corp. N 352794 ; Заявл. 16.05.89; Опубл. 30.07.91; НКИ 71/93.

235. Пат. 4114801 ФРГ, МКИ5 А01 N 25/12, А01 N 41/04. Herbizide Mittel auf Basis einer Kombination von Metamitron (Ethofumesat) Phenmedipham / Desmidipham / Wieschollek R., Feucht D. (ФРГ) ; Bayer A. G.-N 4114801; Заявл. 07.05.91; Опубл. 09.01.92.

236. Миронович JI.M., Стороженко В.А., Салистый С.М. Особенности получения 3-аллилмеркапто-4-(М,М-диметилкарбамоил)-6^-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов // Изве-стия ВУЗ. Химия и химическая технология. -1996.- Т.39, N3.-C. 79-81.

237. Миронович Л.М., Иващенко Е.Д. Реакционная способность 6-гидразино-2,4-диметил-1,2,4-триазин-3,5-дионов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1999.-Т.42, №4.- С. 97-100.

238. Миронович Л.М., Салистый С.М. Влияние среды на взаимодействие производных 1,2,4-триазина с арилсульфохлоридами // Журн. прикладной химии.-1996.-Т.69, N2.-С. 341-343.

239. Саратовских Е.А., Кондратьева Т. А.,Псих Б. И. и др. Комплексообразование некоторых пестицидов с аденозинтрифосфорной кислотой // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. -N11. - С. 2501-2507.

240. Пат. 2048772 Россия, МКИ6 А01 N 43/707, 33/04. Гербицидный состав / Галеев P.P. (Россия); Новосиб. аграр. ун-т. N 93010527/04; Заявл. 1.3.93; Опубл. 27.11.95, Бюл. N 33.

241. Миронович Л.М. Исследование нематоцидной активности производных 1,2,4-триазина // Вестник Сумск. Гос.ун-та. -1998.-№210.-С. 148-151.

242. Миронович JI.M., Промоненков В.К., Пономарев Н.В. Алкилирование 4-замещенных 3-меркапто-1,2,4-триазинов // Украинский химический журнал.-1989.- Т.55, N8.-С. 846-848.

243. Миронович JI.M., Салистый С.М. Окисление замещенных 1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов // Украинский химический журнал.-1996.-Т.62, N1.-2.-С.131-133.

244. Миронович JI.M., Салистая Г.С. Синтез производных 6-меркапто-2,4-диметил-1,2,4-триазин-3,5-дионов // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология. — 2000. Т.43, №2.- С. 6-7.

245. Пат. 4002297 ФРГ, МКИ5 С07Д 253/075, А01 N 43/707. Trisubstituiert l,2,4-triazin-3,5-dione und neue Zwischenprodukte / Uhr H., Widdig A., Berg D., Handler G. (ФРГ); Bayer A.G. -N 4002297.6; Заявл. 26.01.90; Опубл. 01.08.91.

246. Cauliez P., Fasseur D., Coutuier D. et al. Studies on Pyrrolidinones. On the Carbamoylation of some Pyroglutamic Derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol.33, №4. - P. 12331237.

247. Nagai S., Ueda Т., Takamura M. et al. Synthesis and Central Nervous System Stimulant Activity of Camphor-l,2,4-benzotriazines

248. Fused with Five and Six-membered, Heterocycles // J.Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 35, №2. - P. 293-296.

249. Morsy J.M., Ismail F., Abdel-Rahman R.M., Amine H.A. Synthesis and antimicrobial activities of some nev fully substituted 1,2,4-triazines // Рак. J. Sci. Ind. Res. 2000. - Vol.43, N 4. - P.214-220.

250. Morsy J.M., Ismail F., Abdel-Rahman R.M., Amine H.A. Synthesis and chemicel reactivity of novel functionally substituted 5,6-diphenyl-lm,2,4-triasines // Рак. J. Sci. Ind. Res. 2000. - Vol.43, N 4. - P.208-213.

251. Abdel-Rahman R.M. Role of uncondensed 1,2,4-triazine derivatives as biocidal plant protection agents a review // Pharmazie. — 2001.-Vol.56, N 3. — P.195-204.

252. Миронович Л.М., Салистый C.M. Электронные спектры 4-замещенных-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион(он)-5(4Н)-онов // Журнал прикладной спектроскопии. 1997.-Т.64, N 1.- С. 112-115.

253. Миронович Л.М., Салистый С.М. Влияние среды и природы заместителя на выход продуктов метилирования 4-замещенных 1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-онов // Журн. прикладной химии.-1994.- Т.67, N6.-C. 998-1001.

254. Abdel-Rahman R.M.R. Role of uncondensed 1,2,4-triazine compounds and related heterobicyclic systems as therapeutic agents — a review // Pharmazie. 2001. - Vol.56, N 1. - P.18-22.

255. Миронович Л.М., Промоненков В.К., Салистый С.М. Взаимодействие гидразина с 4,5-дигидро-4-(Ы,Ы-диметилкарбамоил)-1,2,4-триазином // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология.-1997.-Т.40, N4.-С. 27-29.

256. Миронович Л.М. Синтез 3-гидразино-6-трет-бутил-1,2,4-триазоло-3,4-с.-1,2,4-триазин-5-она // Химия гетероцикл. соединений.- 1994.-N9.- С.1258-1260.

257. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Промоненков В.К. и др. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминогрупп / Под ред. Бабичева Ф.С. Киев: Наук, думка, 1987. - 240с.

258. Momolo M.G., Falagiani V.M., Zampieri D., Vio L. Synthesis and antimicobacterial activity of some 4H-l,2,4-triazin-5-one derivatives // Farmaco. 2000. - Vol.55, N 9-10.- P.590-595.

259. Пат. 688216 Швейцария, МКИ6 A01 N 043/707 С 001/08. Synergistiches Mittel / Senn R., Bolsinger M., Fluckiger C. (Швейцария); Novartis AG. №01677/94; Заявл. 30.05.94; Опубл. 30.06.97.

260. Pathak U.S., Rathod J.S.,Patel M.B. et al. Synthesis and analgesic activity of some 3-substituted-3H-l,2,4.triazino [6,l-5]quinazoline-4,10-diones // Indian J. Chem. B. 1995. - Vol. 34, N 7.- P. 617-623.

261. Пат. 5616584 США, МКИ6 A61 К 31/53. 1,2,4-Benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents / Lee W.W.,

262. Brown J.M., Grange E.W., Vartinez A.P. (США); SRI International -№378420; Заявл. 26.01.95; Опубл. 1.04.97; НКИ 540-243.

263. Пат. 1088819 ЕР, МКИ С07Д 253/06. Preparation of 6-azauracil derivatives asthyroid receptor ligands / Dow R.L., Chiang Y-C.P., Estep K.G. (США); Pfizer Products. Inc. N PV 156842; Заявл. 30.09.1999; Опубл. 4.04.2001.

264. Abdel-Rahman R.M.R. Role of uncondensed 1,2,4-triazine compounds and related heterobicyclic systems as therapeutic agents a review // Pharmazie. - 2001. - Vol.56, N 1. - P. 18-22.

265. Пат.0110866 WO, МКИ С07Д 417/10. Preparation of 6-azauracil derivatives as interleukin-5 inhibitors /Lacrampe J.F.A., Freyne E.J.E., Deroose F.D. ( Belg.) Janssen Pharmaceutica N 1999/126035; Заявл. 27.12.1999; Опубл. 15.02.2001.

266. Nagai S., Ueda Т., Nagatsu A. et al. Synthesis and central nervous system stimulant activity of camphor-l,2,4-triazines fused with 1,2,4-triazole, tetrazole and 1,2,4-triazine JJ Heterocycles. 1997.- Vol.44 — P. 117-120.

267. Пат. 0127111 WO , МКИ С07Д 487/000. Preparation of aminoimidazolo- l,2-a.-pyridines-pyrimidines, and pyrazines as analgesics / Gerlach M., Maul G. (Германия); Gruenenthal G.m.b.H. — N 19948438; Заявл. 8.10.1999; Опубл. 19.04.2001.

268. Миронович JI.M. 3-Гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны в реакциях с карбонильными и метиленактивными соединениями // Журн.орган.химии.-2002.-Т.38, Вып.П.- С.1743-1745.