S N H-реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

/ ///

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УРАЛЬСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

БЕРЕСНЕВ Дмитрий Геннадьевич

-РЕАКЦИИ И ДРУГИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 1,2,4-ТРИАЗИНОВ ПРИ НУКЛЕОФИЛЬНОЙ АТАКЕ НА НЕЗАМЕЩЕННЫЙ АТОМ УГЛЕРОДА

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

академик РАН, профессор, доктор химических наук О.Н.Чупахин

старший научный сотрудник, кандидат химических наук Г.Л.Русинов

На правах рукописи

\

ЕКАТЕРИНБУРГ - 1998

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение ...................................................................... 4

Глава 1. Взаимодействие 1,2,4-триазинов с нуклеофилами

(обзор литературы)............................................. 7

1.1 Общие представления о путях трансформации азинов под действием нуклеофилов......................... 7

1.2 Нуклеофильное замещение нуклеофугных групп в цикле 1,2,4-триазина............................................ 9

1.3 Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода в 1,2,4-триазинах.................................... 15

1.4 Трансформация . триазинового цикла под

действием нуклеофилов....................................... 26

Заключение....................................................... 33

Глава 2........................................................................ 32

2.1 Прямое арилирование и гетарилирование 1,2,4-триазинов и азоло-1,2,4-триазинов. Влияние азолоаннелирования на реакционоспособность триазинового цикла............................................. 32

1 2.1.1 Взаимодействие протонных солей 1,2,4-

триазинов с фенолами и их эфирами.................. 33

2.1.2 Взаимодействие 1,2,4-триазинов с л-избыточными гетероциклами........................... 46

2.2 Взаимодействие прото'нных, алкильных и ацильных солей 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с нуклеофилами................................................... 51

2.2.1 Взаимодействие протонных и алкильных солей 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с ароматическими и нециклическими 1,3-бинуклеофилами.......................................... 51

2.2.2 Взаимодействие ацильных солей 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с электроноизбыточными карбо- и гетероциклами................................. 73

2.2.3 Взаимодействие 5-метокси-З-фенил-1,2,4-триазина с мочевинами: новый путь синтеза 6-азапуринов.................................................. 77

2.3 Прямое арилирование 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов................................................................ 86

2.3.1 Взаимодействие протонных солей 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с фенолами................. 86

2.3.2 Взаимодействие 3-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с ароматическими нуклеофилами в ангидридах карбоновых кислот........................ 92

2.4 Прямая модификация некоторых макроциклических соединений фрагментами 1,2,4-триазина с использованием нуклеофильного присоединения к связи С=К и -реакций.............. 104

Глава 3. Экспериментальная часть...................................... 110

Глава 4. Туберкулостатическая активность некоторых

синтезированных соединений............... ^................. 139

Выводы ....................................................................... 141

Список литературы....................................................... 143

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Несмотря на довольно значительный

синтетический материал, накопленный в области получения функционально

замещенных азинов, основными путями превращений здесь по-прежнему

остается метод циклизации открытоцепных структур, а также реакция

замещения таких нуклеофугных групп, как Hal, SR, NO2, OR и т.п. Весьма

перспективное направление - реакции прямого нуклеофильного замещения

водорода ( g^-реакции), в особенности в цикле 1,2,4-триазина, по-прежнему

остается мало исследованным. Методы активации триазинов к

нуклеофильной атаке, вопросы устойчивости ст-аддуктов, методы их

стабилизации, склонность к ароматизации, а также влияние природы

субстрата на эти процессы исследованы к настоящему времени не в полном

объеме. В частности, совершенно не изучено поведение по отношению к

нуклеофилам азолоаннелированных триазинов, представляющих интерес в

Г-Н

качестве изостерных аденину веществ. В тоже время, использование ¿н -превращений или образование устойчивых продуктов присоединения, путем взаимодействия незамещенных 1,2,4-триазинов и их конденсированных аналогов с нуклеофилами дает возможность одностадийного введения в цикл сложных фармакофорных заместителей. Кроме того, с учетом бифункциональное™ 1,2,4-триазинового цикла, заманчивой является возможность одностадийного построения конденсированных соединений при использовании 1,2,4-триазинов с одной стороны и бифункциональных реагентов с другой.

Целью работы является: • исследование взаимодействия производных 1,2,4-триазина с 1,3-бинуклеофилами с использованием различных методов активации субстрата (протонирования, алкилирования,; ацилирования, активации кислотами Льюиса) с целью построения сложных конденсированных систем

• разработка методов прямого нуклеофильного замещения водорода ( ) для введения тс-избыточных карбо- и гетероциклов в производные 1,2,4-триазина;

• установление влияния азолоаннелирования на реакционную способность С-незамещенных атомов триазинового цикла;

Научная новизна. Показано, что взаимодействие 3-замещенных- и азоло-1,2,4-триазинов с л-избыточными карбо- и гетероциклами приводит к образованию стабильных продуктов присоединения. Впервые установлено, что азолоаннелирование снижает электрофильность триазинового цикла.

л

Впервые использована активация 1,2,4-триазинов ацилированием уксусным и трифторуксусным ангидридом и активация кислотой Льюиса. Найден новый метод стабилизации и окисления аддуктов, обратимо образующихся при взаимодействии 3-арил-1,2,4-триазинов с фенолами в кислой среде. Впервые разработанные методы были использованы для модификации бензоаннелированных краун-эфиров и каликсгетероциклов 1,2,4-триазинами. Впервые установлено эффективное влияние высокого давления на присоединение ароматических нуклеофилов к связи С=К азинов. Предложен новый простой подход к синтезу производных азапуринов с использованием сочетания двух методологий - и З^50 .

Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы одностадийного введения сложных ароматических и гетероароматических фрагментов в цикл различных производных 1,2,4-триазина, что открывает новые возможности для синтеза широкого ряда соединений, безусловно, интересных для биологических испытаний. Предложен новый путь синтеза производных 6-азапуринов. Среди полученных соединений выявлен ряд веществ, обладающих туберкулостатической активностью.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на семинарах в Техническом Университете г. Дармштадт (Германия, 1997), международном симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), на

европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), на международной конференции по органической химии (Екатеринбург, 1998), а также молодежной школе по органической химии, посвященной памяти академика И.Я.Постовского (Екатеринбург, 1998).

Глава 1

Взаимодействие 1,2,4-триазинов с нуклеофилами

(Обзор литературы)

Взаимодействие электронодефицитных гетероциклических соединений с нуклеофильными реагентами является, пожалуй, основным и наиболее важным свойством этих систем. Примеры нуклеофильного замещения водорода и уходящих групп в цикле 1,2,4-триазина широко освещались в ряде обзорных статей и монографий [1-6].. В настоящем обзоре сделана попытка обобщить возможные пути трансформации 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов на примере публикаций последних лет.

1Л Общие представления о путях трансформации азинов под действием нуклеофилов

В реакциях ароматического (и гетероароматического) замещения, проходящих по механизму «присоединение-отщепление» (реакции 8к(А11)), всегда на первой стадии происходит обратимое образование ан-аддуктов (1.2), даже при наличии в молекуле хороших уходящих групп Ье (Схема 1.1) [6,7]. Пути дальнейших трансформаций ан-адцуктов многообразны, и во многом определяются их устойчивостью, а также условиями протекающей реакции. В ряде случаев они представляют собой довольно стабильные образования м могут быть изолированы в свободном виде. Для ароматизации этих соединений всегда требуется наличие вспомогательных реагентов, объясняемое трудностью удаления гидрид-иона. Наибольшее распространение получила окислительная ароматизация (Схема 1.1) [6, 7].

Схема 1.1

\А/

W

0 быстро

Ье + N0

Н

Ье

и.

медленно

Ье 1.2

_н

сг-аддукт

XV

-ь?

Ми

1.4

Ыи'

/Ш'О

а -аддукт

XV - акцепторная группа :ТЧ02, СООН, СООЕ1 и др.

и/или гетероатом (гетероатомы). Ье - уходящая группа: На1, ОН, ЭН, ОА1к, 8А1к, N0 2 И ДР-Ми - нуклеофил:МН 2, N1^, ОН, ОЯ и др.

1.3

Б^-продукт

Однако часто ароматизация происходит в результате элиминирования вспомогательной уходящей группы, содержащейся в субстрате (теле- и кине-замещение) [8,9] или реагента (викариозное нуклеофильное замещение)[10] (Схема 1.2).

Схема 1.2

Наконец, возможны трансформации, включая раскрытие, деструкцию цикла и др.

Если не реализуется ни один из перечисленных процессов происходит диссоциация а -аддуктов, образование а1рьо-аддукта Г4 и -продукта

(Схема 1.1).

В связи с выше изложенным реакции 1,2,4-триазинов с нуклеофилами можно условно разделить на три группы:

1. Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп.

2. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода, приводящая к образованию стабильных а1'-аддуктов - или нуклеофильному замещению водорода.

3. Реакции, приводящие к трансформации триазинового цикла.

Ниже будут рассмотрены все группы реакций. Поскольку целью данной работы является изучение нуклеофильной атаки на незамещенный атом углерода, особое внимание уделено рассмотрению путЕй образования и превращений аы-аддуктов.

1.2 Нуклеофильное замещение нуклеофугных групп в цикле 1,2,4-триазина.

Замещение уходящих групп в триазиновом цикле широко использовалось в последние годы для синтеза замещенных 1,2,4-триазиноп-[П ]. К реакциям данного типа в первую очередь следует отнести замещение гидроксигруппы на меркаптогруппу или галоген. Так, 1,2,4-триазин-3(2Н)-оны, 1,2,4-триазин-5(2Н)-оны и 1,2,4-триазин-6(1Н)-оны могут быть переведены в соответствующие триазинтионы при реакции с пентасульфидом фосфора или в хлор-1,2,4-триазины при обработке РОС13, РС15 или ЭОСЬ. [12-14, 16-25]. Атом галогена в цикле 1,2,4-триазина легко замещается под действием Ы-, О- и С-нуклеофилов или анионом другого галогена. Например, атомы хлора в молекуле 3,5,6-трихлор-1,2,4-триазина могут быть замещены анионом фтора,

причем фтор в пятом и третьем положении триазинового цикла легко замещае тся на окси-, алкокси- и аминогруппы [26].

Схема 1.3

Ск /С!

СГ

ТчГ

о.

о

/ ^ ^ Г N Н

1.8

Я.

т

N

Я= Е12Ы 4-С1С6Н41\!Н

1.11

Атом хлора в третьем положении триазинового цикла легко замещается и под действием С-нуклеофилов. В первую очередь здесь следует отметить реакции с реактивами Гриньяра. Исход реакции определяется природой металлорганического реагента. Так, если при взаимодействии с арилмагнийбромидами 3-хлор-5,6-дифенил-1,2,4-триазина (1.12) происходит замещение атома хлора в положении 3 (хотя реакция осложнена побочными процессами, сопровождающимися деструкцией триазинового цикла)[27,28], то при взаимодействии с алифатическими реактивами Гриньяра происходит обраяоианирХ.:'-аддуктов 1.14 [17],------

Схема 1.4

РЬ. РЬ-

А1к

А1кМ§1

Н

С1 1.14

РЬ.

РЪ'

N

АгМ^г

И' 1.12

РЬ.

РЬ'

N

N "Аг 1.13

Замещение галогена на нитрильную группу идет без осложнений - 5-цианотриазины 1.16 были получены при действии на 3-хлор-1,2,4-трйазины с выходами 45-87% [29,30] (Схема 1.5). Реакция хлортриазинов с анионом,

полученным из триметилсульфоксониевых солей в присутствии оснований, также ведет к замещению галогена [31]. Схема 1.5

14'

Ж

т

.N1. .К

N

Я'

1.15

МезБО СГ

1.16

Я1 = Аг, Не1 Я2 = Ме, РЬ

14'

В:

Я N 1.17

Яапеу-^ I

Ы'

^ Ж

БОМез

Я N 'Ме 1.18

Взаимодействие иодо-1,2,4-триазинов 1.19 с ацетиленами в присутствии палладиевого катализатора было использовано для синтеза различных триазинилацетиленов 1.20 [32,33].

Схема 1.6

N ^

I Г *

N 1.19

141-к;ц

Ы'

1.20

Результат реакции 3-хлор-5,6-дифенил-1,2,4-триазина (1.21) с амбидентным гидразидом циануксусной кислоты определяется условиями реакции. При проведении взаимодействия в смеси бензола с триэтиламином был получен гидразинотриазин 1.22, в пиридине гидразид циануксусной кислоты реагирует как С- нуклеофил [34]

Схема 1.7 РЬ^

С6Н6, М(Е1)з

Р1к Л.

О

РИ^ГТ "С! 1.21

+

N0

ЫШН?

РУ

Рп N ИШН 1.22

СИ

РЬ^ N.

РГ N

1.23

N№N11

Большой ряд 1,2,4-триазинов был получен при замещении метилтиогруппы 14-, С- и О- нуклеофилами. Часто, для увеличения уходящей способности метилмеркаптогруппу окисляют до метилсульфонилгруппы.

Аминирование метилмеркапто- и метилсульфонил-1,2,4-триазинов 1.24 амидом калия в жидком аммиаке приводит к образованию аминопроизводных 1.25 наряду с продуктами деструкции триазинового цикла [35].

Схема 1.8

Л^ /Я2 .и. л2

N

ККН2/ЫЬН3Ж к'

Ь25 Н 1^26

И.1 = РЬ, МЗи, Н; Я2- Н, РЬ Х= 8СН3, БОгСНз, М+(СН3)3, С1, ОН.

Замещение метилмеркапто- и метилсульфонилгрупп в 1,2,4-триазинах широко использовалось в синтезе аннелированных пиридинов (1.28 и 1.31) [36,37]:

Схема 1.9

Я.

' N

к N 302Ме 1.24

Н, Ме, Аг п= 1,2

Я. Ж

N

1Г N О 4 п 1.27

N

Я

К

)п

1.28

ЕЮОС. N.

ЕЮОС. ЛЧ.

ЕЮОС N 5Ме ЕЮ0С М

1.29 М1 н

СООЕ1

ЕЮОС

Амбидентный цианид анион выступает в реакциях с 3- и 6-метилсульфонил-1,2,4-триазинами в качестве С-нуклеофила. Соответствующие цианотриазины были получены с высокими выходами [38,39].

Метилсульфонилгруппа в третьем положении кольца легко замещается под действием большого ассортимента карбанионов, полученных в основных условиях из СН-кислот [40-42].

Схема 1.10

X,Y: CN, СОСН3, COOEt

Нитрогруппа в молекуле азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 1.32 замещается под действием О-, S- и N- нуклеофилов [43,44]:

R2 - Н

Nu = CI, Вг, SMe, SEt, SPr,с£Л-R2 = Me

N u = OEt, N H 2, N HAlk, SAlk.

Замещение цианогруппы N-, О- и С-нуклеофилами представлено в литературе следующими примерами (Схема 1.12): при обработке 5-циано-1,2,4-триазинов 1.34 реактивами Гриньяра при 0°С в диэтиловом эфире происходит образование 5-алкил(арил)-1,2,4-триазинов 1.35 [42]. К замещению цианогруппы в 5-циано-1,2,4-триазинах приводит и взаимодействие их с карбанионами, полученными из ацетона, ацетофенона, циануксусного эфира, ацетоуксусного эфира, нитрометана и других СН-кислот [32,45,46]. Подобным образом реагируют 6-метокси и 6-циано-1,2,4-триазины [42,49].

Схема 1.11

О

О

Схема 1.12

К2 N.

А1кО'

^ N

N

>Г "Я1 1.36

А1кОН

/О* N К1

^ ,.37

^ N

N0 N Я

>1

Ar(Alk)MgX

Е12о

1.34

НгСГ^Я4 ^аН

ТГФ

Ж

Аг(А1к) N К 1.35

Я

N

1.38

Нуклеофильное замещение цианогруппы происходит при реакции 5-циано-1,2,4-триазинов с алки л аминами и спиртами [47].

Трихлорметилгруппа в 1,2,4-триазинах может быть заменена на гидрокси; гидразино- алкиламино- группы [48]. Схема 1.13

Р1к .

N Ми

Р1к

РЬ N Ме 1.40

Р1т N СС13 1.39

N11 = ОН МН>Ш2

РЬ" >Г Л\!и МНС4Н9

1.41

Однако, взаимодействие З-трихлориметил-1,2,4-триазина с алкоголятами натрия приводит к раскрытию цикла.

1.3 Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода в 1,2,4-триазинах

Исследование З^реакций в ароматических системах, по словам Ф.Террье,

/

является одной из прогрессирующих областей органической химии за последнее десятилетие ввиду того, что эти реакции позволяют за один прием вводить в ароматический цикл различные по природе заместители [11] и имеют перспективу как экологически чистые процессы [15]. Изучались реакции 1,2,4-триазинов с внушительным перечнем С-нуклеофилов (цианид-анион, реактивы Гриньяра, СН-кислоты ароматические и гетероароматические к-нуклеофилы) , с аммиаком, гидразином, зафиксированы случаи образования стабильных ст"-аддуктов с рядом О-нуклеофилов. Случаи образования стабильных аддуктов 1,2,4-триазинов с М-нуклеофилами крайне редки, т.к. их атака зачастую приводит к дальнейшим превращениям триазинового цикла. Однако, если пятое положение триазинового цикла не занято заместителем, то взаимодействие с аммиаком приводит к образованию С5-аддукта 1.43, который может быть окислен до соответствующего продукта нуклеофильного замещения водорода 1.44 [49,50].

Схема 1.14

N КМп04

N МНз

X —"

1.42 н Ь43 1.44

В случае если в пятом положении 1,2,4-триазинов находится заместитель, атака аммиака приводит к трансформации цикла. Результаты подобных взаимодействий обсуждаются в разделе 1.4 при рассмотрении АЫКСЖС-механизма.

1,2,4-триазины подвергаются ковалентной гидратации в растворах кислот [51]. Азолоаннелирование нитротриазинов существенно увеличивает электрофильность триазинового цикла, и к образованию ан-аддуктов приводит простое растворение этих соединений в воде или спирте [52].

На примере взаимодействия 1,2,4-триазина с магнийорганическими соединениями изучено изменение реакционной способности различных положений триазинового цикла по отношению к нуклеофильной атаке [48]. При обработке незамещенного 1,2,4-триазина (1.45) фенилмагнийбромидом в первую очередь происходит образование С5-аддукта 1.46, окисление которого ведет к 5-фенил-1,2,4-триазину (1.47). Затем в эфире при комнатной температуре фиксируется образование С6-аддукта 1.48, и в последнюю очередь происходит присоединение к атому С триазинового цикла.

Схема 1.15

N.

N

N

1.45

Р11М<гВг

ТГФ, -5&С

1.46

Р1Г N 1.48

~2) КМпО, ' ^ )>

PhMgBr

Рп N 1.47

РЬк ДМ^

N 4-CHзOC6H4MgBr

РЬ N 1.49

Е120, 2&С

N

ЫС8

Л.

РЬ N

1.50

С6Н4ОСН3

N

Л

РЬ N

1.51

СбЩОСНз

Таким образом, реакционоспособностъ различных по�