S Н/N-реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

J

2 1 ^^Российская академия наук

уральское отделение ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

БЕРЕСНЕВ Дмитрий Геннадьевич

удк 547.873/547.56/547.898

¡8$ -РЕАКЦИИ И ДРУГИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 1,2,4-ТРИАЗИНОВ ПРИ НУКЛЕОФИЛЬНОЙ АТАКЕ НА НЕЗАМЕЩЕННЫЙ АТОМ УГЛЕРОДА

На правах рукописи

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

екатеринбург - 1998

Работа выполнена в Лаборатории синтеза гетероциклических соединений Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук.

Научные руководители

Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

академик Российской Академии наук, профессор, доктор химических наук О.Н.Чупахин

старший научный сотрудник, кандидат химических наук Г.Л.Русинов

член-корр. Российской Академии наук, профессор, доктор химических наук В.Н.Чарушии

кандидат химических наук А.Ю.Петров

Московский государственный университет

Защита состоится 21 декабря 1998 на заседании диссертационного совета Д 063.14.09 в Уральском государственном техническом университете, по адресу: ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ, аудитория Х-242.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. (3432)75-45-74.

Автореферат разослан ¿¿}_ ноября 1998 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

с.н.с., кандидат химических наук, <- - Т.Г. Кокшарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Несмотря на довольно значительный синтетический материал, накопленный в области получения функционально замещенных азинов, основными путями превращений здесь по-прежнему остается метод циклизации открытоцепных структур, а также реакция замещения таких нуклеофугных групп, как Hal, SR, NO2, OR и т.п. Весьма перспективное направление - реакции прямого нуклеофильного замещения водорода ( -реакции), в особенности в цикле 1,2,4-триазина, по-прежнему остается мало исследованным. Методы активации триазинов к нуклеофильной атаке, вопросы устойчивости а-адцуктов, методы их стабилизации, склонность к ароматизации, а также влияние природы субстрата на эти процессы исследованы к настоящему времени не в полном объеме. В частности совершенно не изучено поведение по отношению к нуклеофилам азолоаннелированных триазинов, представляющих интерес в качестве изостерных аденину веществ. В тоже время, использование SfJ -превращений или образование устойчивых продуктов присоединения, путем взаимодействия незамещенных 1,2,4-триазинов и их конденсированных аналогов с нуклеофилами дает возможность одностадийного введения в цикл сложных фармакофорных заместителей. Кроме того, с учетом бифункциональное™ 1,2,4-триазинового цикла, заманчивой является возможность одностадийного построения конденсированных соединений при использовании 1,2,4-триазинов с одной стороны и бифункциональных реагентов с другой.

Целыо работы является: • исследование взаимодействия производных 1,2,4-триазина с 1,3-бинуклеофилами с использованием различных методов активации субстрата (протонирования, алкшшрования, ацшшрования, активации кислотами Льюиса) с целью построения сложных конденсированных систем

• разработка методов прямого нуклеофильного замещения водорода для введения я-избыточных карбо- и гетероциклов в производные 1,2,4-триазина;

• установление влияния азолоаннелирования на реакционную способность С-незамехценных атомов триазинового цикла;

Научная новизна. Показано, что взаимодействие 3-замещенных- и азоло-1,2,4-триазинов с я-избыточными карбо- и гетероциклами приводит к образованию стабильных продуктов присоединения. Впервые установлено, что азолоаннелирование снижает электрофильность триазинового цикла. Впервые использована активация 1,2,4-триазинов ацилированием уксусным и трифторуксусным ангидридом и активация кислотой Льюиса. Найден новый метод стабилизации и окисления аддуктов, обратимо образующихся при взаимодействии 3-арил-1,2,4-триазинов с фенолами в кислой среде. Впервые разработанные методы были использованы для модификации бензоаннелированных краун-эфиров и каликсгетероциклов 1,2,4-триазинами. Впервые установлено эффективное влияние высокого давления на присоединение ароматических нуклеофилов к связи С=К азинов. Предложен новый простой подход к синтезу производных азапуринов с использованием сочетания двух методологий - и .

Практическая значимость. Разработаны простые и удобные методы одностадийного введения сложных ароматических и гетероароматических фрагментов в цикл различных производных 1,2,4-триазина, что открывает новые возможности для синтеза широкого ряда соединений, безусловно, интересных для биологических испытаний. Предложен новый путь синтеза производных 6-азапуринов. Среди полученных соединений выявлен ряд веществ, обладающих туберкулостатической активностью.

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на семинарах в Техническом Университете г. Дармштадт (Германия, 1997), международном симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995), на европейском

коллоквиуме по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), на международной конференции по органической химии (Екатеринбург, 1998), а также молодежной школе по органической химии, посвященной памяти академика И.Я.Постовского (Екатеринбург, 1998).

Структура н объем работы. Диссертационная работа состоит из 4 глав. Б первой главе обобщены литературные данные о путях превращений 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. Вторая глава посвящена обсуждению результатов собственных исследований. В третьей главе приведены методики синтезов, разработанные в ходе исследования. Глава 4 - результаты исследования туберкулостатической активности полученных соединений. Материал диссертации изложен на № стр., содержит ' д таблиц, рисунков, ссылок на литературные источники.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Прямое арилнрование и гетарнлированне некоторых 3-замыцепных 1,2,4-трмазинов и их азолоаннелированных аналогов. Влияние азолоаннелирования па реакционоспособность триазииового цикла.

Установлено, что взаимодействие 3-метимеркапто (1), 3-амино- (2) и их азолоаннелированных аналогов - 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]-(9) и тетразоло[4,3-Ь]-1,2,4-триазинов (10) с тс-избыточными карбо- и гетероциклами невозможно без активации субстрата. Взаимодействие триазинов 1, 2, 9 и 10 в растворах трифторуксусной кислоты приводит к образованию стабильных (в отличие от соответствующих производных 3-арил-1,2,4-триазин-5-онов 32) как в солевой, так и в нейтральной форме продуктов присоединения 3, 4,1_1 и 12.

Резорцин выступает в этой реакции в качестве бинуклеофила: взаимодействие с 3-метилмеркапто- (1) и 3-амино-1,2,4-триазинами (2) в смеси трифторуксусной кислоты и бензола (или хлороформа) при нагревании или при

комнатной температуре приводит к образованию фуроаннелированных триазинов 5 и 6.

N

1 Х-11

н

К = Я Мс (1.3.5.71; Ш7 (2.4.6.8).

№Н

м

С1-3СООН/ К' ^ да

сна, I ^

XX,.

СЪСООП к бензол

Ы

Табл. 1. Результаты взашомодействшг 3-замещенных 1,2,4-триазинов(1) с ароматическими нуклеофилалт.

№ соед. я № Выход, % № соед. К N11 Выход, %

1 2 3 4 1 2 3 4

3 вСНз № -^-он № 86 4 ЫН2 Ме -^-ОН № 74

3 8СН3 ОН ^¿О 95 4 ш2 ""-¿О 76

3 БСН3 НО-^Ду"^ 31 4 ин2 н 74

3 ЭСНз -^НОМа МеО 63 4 ИНг Л} 58

1 2 3 4 1 2 3 4

бснз 57 5 бснз — 82

т

н

3 бснз 48 6 ын2 — 75

3 бснз Л) 58 7 бснз 23

Сигналы прогонов Сэр'-Н в спектрах ПМР фуротриазинов 5 и 6 представляют собой плохо разрешенные мультиплеты и не могут быть однозначно интерпретированы. Поэтому для доказательства строения этих соединений была сделана попытка получить промежуточно образующийся продукт моноприсоединения резорцина 7 или 8. Это интересно также с точки зрения установления последовательности стадий присоединения, а также региоориентацин фуранового цикла. При использовании более мягкого активирующего агента,-а именно при реакции 3-метилмеркапто-1,2,4-триазина (X) с резорцином в смеси метанола с трехфтористым бором удалось изолировать дигидропроизводное 7, которое претерпевает дальнейшую циклизацию при кипячении в трифторуксусной кислоте. Таким образом образование фуротриазинов 5 и 6 происходит в результате первоначального образования С-С связи при присоединении резорцина к С5-атому и последующего присоединения гидроксигруппы к атому С .

Взаимодействие бифункционального резорцина с триазинами 1,2,9,10 иллюстрирует снижение электрофильности триазинового цикла при переходе от З-замещенных триазинов 1 и 2 к их азолоаннелированным аналогам: обработка соединений 1^2 резорцином приводит к ступенчатому образованию конденсированных соединений 5 и 6, в то время, как взаимодействие азолотриазинов 9 и 10 с резорцином останавливается на стадии образования продукта моноприсоединения:

к к № = /Т 1+№И СРзСООН. /Т V —4—

снс1з у^кл сг|оон ш Л Щ2 Л СНСЬ'А

н

Х=СН (9.11); N(10,12:

н

Табл. 2. Результаты взаимодействия азоло-1,2,4-триазинов с ароматическими нуклеофияами.

№ X Ыи Выход, % № X Ыи Выход, %

И сн № -40-он Ме 65 п N М» -Ч0-ОН Ме 63

П сн но^Ц-^ 77 и N он но 80

и с;н -^Н-он но 88 12 N с4 н 45

и сн н 95

С помощью неимперических квантовохимических расчетов в базисе БТО-30 определены возможные факторы, обуславливающие циклизацию продуктов присоединения резорцина 7 и 8 и образование продуктов моноприсоединения резорцина 11 и 12. Так, возможность циклизации определяют: • таутомерное и конформационное состояние соединений, определяющее близость гидроксильной группы к центру циклизации (атому С6) у соединений типа 7 и 8 и удаленное её расположение в молекулах П и 12;

• заряд на атоме С6 для соединений 7 и 8 максимален в наиболее выгодной конформации, что способствует реакции циклизаци, для молекул И и 12 минимален в наиболее выгодной конформации;

« энергии ВЗМО и ННМО соединений Ц и 12 ниже, чем у 7 и 8, что снижает вероятность электронных переходов в молекулах 1Т, 12 и стабилизирует продукты моноприсоединения.

Выводы о снижении рекционной способности триазинового цикла в результате азолоаннелирования подтверждены исследованием реакций триазинов 1,2,9 и 10 с 2,6-диметилфенолом в трифторуксусной кислоте при 35°С в ячейке ЯМР-спектрометра. Изображенные на рисунке зависимости степени конверсии 1,2,4-триазинов от времени реакции наглядно отображают снижение скорости превращения при переходе от 3-амино-1,2,4-триазина к азолотриазинам.

а З-амино-1,2,4-триазин

♦ 3-метилмеркапто-1,2,4-триазин

и тетразоло[5,1-Ь][1,2,4]триазин

о 1,2,4-триазоло[4,3-Ь][1,2,4]триазин

М СО (П

Время реакции, мин

Рис. 1. Конверсия производных 1,2,4-тритина при изаимодействии с 2, б-диметилфенолом в трифторуксусной кислоте при 35° С

2. Образование конденсированных 1,2,4-триазннов при взаимодействии 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триаз1ша с 1,3-бинуклеофилами.

Учитывая склонность 1,2,4-триазинового цикла к образованию конденсированных соединений в реакции с 1,3-бинуклеофилами, как с практической, так и с теоретической точки зрения представляло интерес ввести в пятое положение триазинового цикла уходящую группу, т.к. это позволило -бы существенно расширить препаративные возможности реакции сочетанием двух методологий - £'$(Аг) и 5§50(Аг). С этой целью был получен 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазин (13). Однако провести его реакции с нуклеофилами в кислой среде не представилось возможным, вероятно в вследствие низкой равновесной концентрации протонированной формы субстрата с одной стороны и дезактивации нуклеофила с другой. Избежать этого недостатка позволяет метод активации азинового цикла алкилированием. Нами показано, что алкилирование 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина тетрафторборатом триметилоксония приводит к селективному образованию только одного изомера - тетрафторбората 1-метил-5-метокси-З-фенил-1,2,4-триазиния (14). Структура этого соединения была однозначна доказана методом рентгеноструктурного анализа.

.К

гААоМе РААОМс

13 14 70%

При взаимодействии 14 с .«ета-фенилендиамином происходит присоединение нуклеофила к атому С6 триазинового цикла и затем замещение метоксигруппы с образованием индолотриазина 15.

Ме

'X ОН

к ОМе 17 25%

N ОСН3 13 6%

13+11 +

3% 20% РЬ

• ДМФА

О

18 6%

ОН

На первый взгляд неожиданный результат был получен при взаимодействии 1-метил-5-метокси-1,2,4-гриазиниевой соли 14 с резорцином. При выдерживании эквимолярной смеси реагентов в метаноле при 20°С в течение 48 часов образования продуктов зафиксировано не было. После кипячения реакционной массы вместо ожидаемого продукта 16 был выделен продукт нуклеофильного замещения водорода в цикле 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина (13) - 6-(2,4-дигидроксифенил)-5-метокси-3-фенил1,2,4-триазин 17. При проведении реакции при 20°С, но не в метаноле, а в ДМФА происходит внутримолекулярное замещение метоксигруппы в 17 и образование фуроаннелированного триазина 18, дающего в этих условиях комплекс с одной молекулой диметилформамида. Образование этих продуктов можно объяснить разложением соли 14. Возникающий при этом 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазин (13), активированный к нуклеофильной атаке трифторидом бора, вступает во

взаимодействие с резорцином с образованием аддукта, ароматизирующегося в присутствии кислорода воздуха до -продукта 17.

Внутримолекулярное замещение метоксигруппы в этом продукте дает фуротриазин 18.

Для доказательства этого предположения была проведена реакция 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина с резорцином в присутствии трифторида бора и кислорода воздуха. В результате соединение 18 было выделено с выходом 33%:

ОН

РИ-

НО.

N ОСН3 13

он

В1-3 в20 ДМФА __

20Ь

02

N РЬ'

ДМФА

О

18 33%

Образование конденсированных продуктов наблюдается и в реакциях соли И с Ы,Ы'-бинуклеофилаг.:и, Так, в качестве основного продукта при взаимодействии 14 с семикарбазидом в присутствии триэтиламина образуется имидазоаннелированный дигидротриазин 19. Кроме того, из реакционной смеси методом колоночной хроматографии был выделен 5- метокситриазин 13 (3%) и продукт замещения метокси-группы в нем на остаток семикарбазида 20 (30%).

Аналогично протекает взаимодействие соли 14 с тиосемикарбазидом. При небольшой продолжительности реакции удалось выделить промежуточный продукт присоединения тиосемикарбазида к двойной связи Сб=Ы' триазинового цикла 21, что важно для определения последовательности стадий, а также региоориентации имидазольного цикла.

Мс

I в

Л вр'

л л

N ОМе 14

МеОН Ш,, 2<Рс N

ЫН,

"У N4

Р ЪГ N I

н

XV

и'

н

+ 13

•НВР4 РЬ""^ К'*^"2 3%

19 48%

Ме ИН2 N

И Т

20 30% 0

лЛ

»у5

N11,

МеОН,Ш3,2(РС X Ш2

21 28%

РЬ N I

22 11

14%

N

Таким образом, как и следовало ожидать, атака нуклеофила по незамещенному С6-атому идет с большей скоростью, чем по атому С5, не смотря на то, что наибольший дефицит электоронной плотности сосредоточен именно на этом атоме.

Строение всех- синтезированных продуктов доказано при помощи спектроскопии ПМР и 13С-ЯМР с использованием эффекта Оверхаузера и гетероядерной корреляционной спектроскопии.

3. Взаимодействия 5-мегокси-3-фе1Шл-1,2>4-триатнна с мочевинами в ангидридах кислот: новый подход к синтезу азапуринов.

1Я-алкильная соль 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина оказалась неактивной в реакции с производными мочевины. К положительным результатам в этом случае привело использование для активации Ы-ацилирования. На основе - и _ реакций ацильных солей 1,2,4-триазина с использованием мочевины и ее производных в качестве нуклеофилов нами предложен новый удобный метод синтеза 6-азапуринов. Показано, что Ы-ацильная соль, обратимо образующаяся при растворении 5-метокси-З-фенил-1,2,4-триазина в уксусном ангидриде, ступенчато реагирует с производными

мочевины (мочевиной, Ь'-метилмочевиной, Ы.М'-диметшшочевиной, тиомочевиной, М-метилтиомочевиной) с образованием производных азапуринов. Причем в зависимости от условий реакции и строения реагента удается выделить как С6-аддукты, так и продукты их дальнейших трансформаций. Реакция начинается, как и в случае алкильных солей, с атаки нуклеофила на незамещенный С6-атом триазинового цикла. Так, мочевина и М-метилмочевина при 20°С вступают во взаимодействие с 5-метокси-З-фенил-1,2,4-триазином (13) в растворе уксусного ангидрида с образованием продуктов присоединения 23, причем с метилмочевиной селективно образуется только один изомер:

Попытка циклизации аддукта 23 кипячением в ацетонитриле привела к его разложению до исходного 5-метокси-1,2,4-триазина 13; продукт замещения метокси-группы был выделен лишь с выходом 22%.

13

В отличие от мочевины и её И-метильного производного при реакции с тиомочевиной и N-мeтилтиoмoчeвинoй уже в мягких условиях (20°С, Ас20) происходит образование конденсированных продуктов 27 в результате присоединения к атому С6 триазинового цикла с последующим замещением метоксигруппы. Методом ЯМР в сыром продукте удалось зафиксировать следы промежуточного соединения 26.

М,1М'-диметшшочевина по своей реакционоспособности носит промежуточный характер. Так, взаимодействие с триазином 13 при 20°С был выделен единственный аддукт 28. (Образование аналогичного продукта наблюдается и при циклизации 23, но только при нагревании в уксусном ангидриде.) Повышение температуры до 70°С способствует элиминированию молекулы метанола из 28 и образованию 29.

н н

У №

о

-

АсгО, 20°С 64%

Л

Л Л

Р11 N ОМе 13

н н

« Т *

(СР3С0)20

20°С В.=Н 5 Г/а

Ме. ,0

Ме^О

X Ме I Ме

* Ас'0-7^

/ 0 " || N 87%

I ОМе Ме РЬ К чМе

Н 29

Ш N

XV

28

АС2О, ПСРС

48%

ЪС О

I Я я

31 а 30 К-

При 110°С происходит ароматизация дигидротриазина 29 до азапуринона 30. Интересно отметить, что при использовании трифторуксусного ангидрида

ароматизация протекает значительно легче и уже при 20°С происходит образование -продукта - азапуринона 30. При использовании в качестве нуклеофила мочевины удается выделить промежуточный продукт 31, который легко ароматизируется уже при незначительном нагревании.

4. Прямое арилирование 3-арнл-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и З-арнл-5-метокси-1,2,4-триазннов.

В порядке исследования границ применения предложенного метода прямого арилирования триазинового цикла а также исследования селективности этой реакции мы провели изучение превращений аналогов 3-арил-5-метокси-1,2,4-триазинов - 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с ароматическими нуклеофилами с использованием активации протонированием и ацилированием.

Исследуя реакционную способность 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов (32) мы нашли, возможно только в случае использования активированного субстрата. Так, реакция протонных солей 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, образующихся при растворении 32 в трифторуксусной кислоте, приводит к обратимому образованию ан-адцуктов 33, стабильных только в сильно кислых растворах и зафиксированных методам ПМР-спектроскопии по наличию в спектре реакционной смеси уширенного синглета протонов Сб(Бр3)-Н в области 5 = 5.2 м.д. При проведении реакции 3-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она с 2,6-диметилфенолом в дейтеротрифторуксусной кислоте при 35°С в ячейке -ЯМР-спектрометра в течение 3.8 часов степень конверсии триазинона достигает -30% и не меняется в течение последующего часа; при повышении температуры доля прореагировавшего триазинона повышается, при понижении температуры система возвращается в исходное состояние.

Многочисленные попытки выделить аддукты 33 в свободном виде привели к количественному распаду на исходные соединения.

Табл. 3. Способы получения и выходы соединений (30-31).

Соединение .Аг Аг' Метод Выход, %

1 2 . 3 4 5

34 СбН5 3,5-(СН3)2-4-ОН-С6Н2 А 75

34 СбН5 3,5-(СНз)2-4-ОН-С6Н2 А 61

34 С6н5 3,5-(СН3)2-4-ОН-С6Н2 А* 41

34 4-С1С6Н4 3,5-(СН3)2-4-ОН-С6Н2 А 84

35 с6н5 3,5-(СНз)2-4-ОН-С6Н2 Б 41

35 С6н5 2-ОН-4-ОСОСН3-С6Н3 Б 91

В 81

35 4-СН3С6Н4 2-ОН-4-ОСОСНз-С6Нз В 85

35 4-С1С6Н4 2-ОН-4-ОСОСНз-С6Нз В 78

35 с6н5 2,4-(ОМе)2С6Н3 В 82

35 4-СН3С6Н4 2,4-(ОМе)2С6Нз в 80

35 4-СН3С6Н4 4-ОСН3-С6Н4 Б 30

1 2 3 4 5

35 с6н5 4-NCH3-C6H4 В 88

35 4-СНзСбН, 4-NCH3-C6H4 В 95

35 4-С1СбН4 4-NCH3-C6H4 в 90

35 4-СНзСбН, 4-NEt2-C6H4 в 89

* Адцукт окислен тетраацетатом свинца.

Окисление гексацианоферратом(Ш) калия или тетраацетатом свинца способствует выведению аддуктов 33 из равновесия и образованию

jj

продуктов -превращений - З-арил-5-гидроксифенил 1,2,4-триазинов 34.

Нами был найден способ стабилизации аддуктов 33 при помощи ацилирования. При обработке растворов 33 в трифторуксусной кислоте уксусным ангидридом образуются 1,6-дигидропроизводные 35, которые оказались значительно стабильнее своих неацилированных аналогов и были выделены в кристаллическом виде и охарактеризованы. Уксусный ангидрид может быть использован не только в качестве стабилизирующего средства, но и в качестве активирующего реагента и растворителя для проведения реакции. Так, резорцин, диметиловый эфир резорцина и N.N-диалкил нилины вступают во взаимодействие с ацильными солями 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, образующимися in situ, в растворе уксусного ангидрида с образованием устойчивых 3,6-диарил-1-ацшь1,6-дигидро1,2,4-триазинов 35.

Аналогично протекает взаимодействие тг-избыточных карбо- и гетероциклов с 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазином (13):

Н3С^О

Л Лс20 W

х X + ^ ——- 11 г^

ph Л 0снз • piAn^och3

12 36

Табл. 3. Результаты армирования и гетарилирования 5-метокси-З-фент-1,2,4-триазина (13).

Аг Выход,% Аг Выход,%

-ч^нон 52 Н 71

он

¡гхУн 52 ъ 45

СН]

70 м

сн3

Активация при помощи ацилироваиия уксусным ангидридом оказалась недостаточной для реакции с менее нуклеофильными ароматическими соединениями - фенолом, анизолом и 2,6-ксиленолом. К положительному результату в этом случае приводит использование трифторуксусного ангидрида.

'Ч-^Ц , ъссоьо н^ * " 7 1+ АгН -—V р-Аг'

32

37

Табл. 4. Результаты нуклеофипыюго присоединения 2,6-диметил-фенола, фенола и анизола к З-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онам (28) в среде трифторуксусного ангидрида.

Аг Аг' Выход, % Соотношен ие изомеров

1 2 3 4

С6Н5 3,5-(СНЗ)2-4-ОН-С6Н2 89 —

4-СН3С6Н4 3,5-(СН3)2-4-ОН-С6Н2 98 --

4-С1С6Н4 3,5-(СН3)2-4-ОН-С6Н2 97 —

1 2 3 4

с6н5 4-ОН- и 2-ОН-СбН4 98 19:1

4-СН3С6Н4 4-ОН- и 2-ОН-С6Н4 99 14:1

4-С1С6Н4 4-ОН- и 2-ОН-С6Н4 97 15:1

С6Н5 4-ОСНз- и 2-ОСН3-С6Н4 99 2.5:1

4-СН3С6Н4 4-ОСНз- и 2-ОСН3-С6Н4 99 3.0:1

4-С1СбНд 4-ОСНз- и 2-ОСН3-С6Н4 98 3.4:1

5. Влияние высокого давления на образование аддуктов при взаимодействии 1,2,4-триазинов с ароматическими нуклеофиламн.

Обнаружено, что реакции 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с ароматическими С-нуклеофилами инициирует высокое давление. Так, нуклеофильности 2,6-диметилфенола не достаточно для взаимодействия с 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онами 32 в уксусном ангидриде при 20°С и атмосферном давлении. Нагревание приводит к осмолению реакционной массы и образованию трудноразделимых смесей продуктов. При взаимодействии 3-фенил- или 3-(4-толил)-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с 2,6-диметилфенолом в уксусном ангидриде при 5 Кбар с высокими выходами образуются 3-арил-1-ацил-6-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны (38).

Увеличение давления до 6.5 Кбар при реакции 3-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-5(2Н)-она приводит также и к ацилированию гидроксифуппы в продукте реакции 34.

Таким образом, мы столкнулись с первым случаем стимулирования образования аддуктов при взаимодействии 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с С-нуклеофилами в условиях высокого давления.

6. Модификация некоторых макроциклов фрагментами 1,2,4-трназина.

Впервые разработанные методы были использованы нами для модификации триазиновым циклом некоторых макроциклических соединений. Так, взаимодействие 3-метилмеркапто-1,2,4-триазина с каликспирролом в условиях активации трифторидом бора привело к образованию продукта предполагаемой структуры 39.

СН3ОН У н У.

, Г\н ш ] Н

\ м (-—

^—8СН3 И—N

чн

Полученный в результате присоединения бензо-12-краун-4 к 3-амино-1,2,4-трназину (2) в трифторуксусной кислоте нестабильный С5-аддукт типа 4 был окислен водным раствором перманганата калия до продукта3^-реакции 40.

^ Л, ^ СТзСООН КМп04 к ^

Активация триазинового цикла ацилированием трифторуксусным ангидридом была использована нами и для введения фрагмента краун-эфира в молекулу 3-фенил-1,2,4-триаш,ин-5(2Н)-она Так, при взаимодействии 3-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она с бензо-12-краун-4 в растворе трифторуксусного

ангидрида соответствующее дигидропроизводное было получено с выходом

Таким образом, предложенные реакции являются не только эффективным методом функционализации триазинового цикла вообще, но и могут быть рассматриваться с другой стороны - как путь прямой функционализации супрамолекул.

7. Биологическая активность полученных производных 1,2,4-триазина.

В Уральском НИИ фтизиопульмонологии Министерства Здравоохранения РФ под руководством канд.биол.наук М.А. Кравченко была исследована туберкулостатическая активность некоторых полученных соединений.

Ряд веществ проявил активность в опытах in vitro, одно из соединений рекомендовано к дальнейшим испытаниям.

1. Изучена применимость различных способов активации (протонирование, алкилирование, ацилирование, активация кислотами Льюиса) 1,2,4-триазинового цикла для взаимодействия с карбо- и гетероароматическими нуклеофилами, производными мочевины и семикарбазида. Активация триазинового цикла к нуклеофильной атаке при помощи ацилирования и активация кислотой Льюиса (В^) использованы впервые.

2. Разработаны простые и эффективные методы введения ароматических и гетероароматических заместителей в цикл 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов, 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина, 3-замещенных 1,2,4-триазинов их

77%:

ВЫВОДЫ

азолоаннелированных аналогов с использованием нуклеофильного присоединения к связи С=1Ч или ^-превращений.

3. Впервые установлено, что азолоаннелирование снижает реакционную способность триазинового цикла по отношению к нуклеофилам.

4. Исследована устойчивость аддуктов, образующихся при присоединении ароматических нуклеофилов к 1,2,4-триазинам. Найден удобный метод их стабилизации при помощи ацилирования. Исследованы способы ароматизации с использованием окислителей (К3Ре(СЫ)б, КМЮ4, РЬ(ОАс)4) или ароматизации путем элиминирования альдегидов (уксусного и трифторуксусного) из ацилироваиных Сб-аддуктов.

4. В результате изучения взаимодействия 5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазина, его алкильных и ацильных солей с 1,3-бинуклеофилами осуществлен новый подход к синтезу конденсированных систем (индоло- и фуро-1,2,4-тиазинов и азапуринов) с использованием сочетания двух методологий - и в 1,2,4-триазинах. Показано, что во всех случаях реакция начинается с нуклеофильной атаки по незамещенному Сб-атому 1,2,4-триазина и только затем происходит замещение нуклеофуга в наиболее электронодефицнтном положении цикла.

5. Впервые показана эффективность воздействия высокого давления на присоединение нуклеофилов к связи С=Ы азинов.

6. Впервые предложенные методы использованы для модификации триазиновым циклом некоторых макроциклических соединений: бензоаннелированных краун-эфиров и каликспиррола.

Основное содержание работы работы отражено в следующих публикациях:

1. Reactions of l,2,4-Triazin-5(2H)-ones with Phenols and Aromatic Amines / O.N.Chupakhin, V.L.Rusinov, D.G.Beresnev, H.Neunhoeffer. // J. Heterocyclic Chem. - 1997. - Vol. 34, No 2. - P. 573-578.

2. Взаимодействие 2Н-1,2,4-триазин-5-онов с 2,6-диметилфенолом при высоком давлении / Д.Г.Береснев, Г.Л.Русинов, В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин. // ЖОрХ. - 1998. - Т. 34, вып.З. - С. 480.

3. Г.Л.Русинов, Д.Г.Береснев, О.Н.Чупахин. Прямое арилирование и гетарилирование некоторых производных 1,2,4-триазина // ЖОрХ. - 1998,-Т.34, вып.З. - С. 450-454.

4. Прямая модификация бензоаннелированных краун-эфиров остатками 1,2,4-триазинов / О.Н.Чупахин, Г.Л.Русинов, Д.Г.Береснев, Н.А.Ициксон // ЖОрХ. - В печати.

5. Прямое введение остатков фенолов в 1,2,4-триазин-5(2Н)-оны / В.Л.Русинов, Д.Г.Береснев, Г.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, Г. Нойнхёффер // Тезисы докладов симпозиума по органической химии «Петербургские встречи», 21-24 мая, Санкт-Петербург, 1995. Стр.248.

6. Direct arylation and heteroarylation of some 1,2,4-triazines / G.L.Rusinov, D.G.Beresnev, V.L.Rusinov, O.N.Chupakhin // XVlIth European Colloguium on Heterocyclic Chemistry (Regensburg, Germany). Abstracts book. - 1996. - P. 100.

7. Condensed 1,2,4-triazines from the reaction of 5-methoxy-l,2,4-triazinium salts with 1,3-dinucleophiles / D.G.Beresnev, G.L.Rusinov, O.N.Chupakhin, H.Neunhoeffer // International conference on organic chemistry (Ekaterinburg, Russia). - 1998.- P.49.

8. Interaction of 5-methoxy-1,2,4-triazines with urea: a new way to the synthesis of azapurine derivatives / D.G.Beresnev, G.L.Rusinov, O.N.Chupakhin,

H.Neunhoeffer // International conference on organic chemistry (Ekaterinburg, Russia).-1998. - P.50.

9. Прямое арилирование и гетарилирование 3-фенил-5-метокси-1,2,4-триазина / Д.Г.Береснев, Г.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, Г.Нойнхёффер // Молодежная научная школа по органической химии. Сборник тезисов стендовых и пленарных докладов. (Екатеринбург). - 1998. - Стр. 107.

Береснев Дмитрий Геннадьевич

$мН-реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода

Подписано в печать 17.11.98. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 2,2. Тираж 100. Заказ 132.

Размножено с готовых оригинал-макетов

в типографии УрО РАН 620219, Екатеринбург, С.Ковалевской, 18.