Изомерные 1,2,4-триазиноны в реакциях с нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Зырянов, Григорий Васильевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЗЫРЯНОВ Григорий Васильевич
ИЗОМЕРНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗИНОНЫ В РЕАКЦИЯХ С НУКЛЕОФИЛАМИ
02.00.03-0рганическая химия
Автореферат диссертации на соисканне ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург-2000
Работа. выполнена на кафедре органической химии Уральского государственш технического университета (г. Екатеринбург).
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: академик РАН
ЧУПАХИН Олег Николаевич; доктор химических наук РУСИНОВ Владимир Леонидович. ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук
НЕНАЙДЕНКО Валентин Георгиевич; Кандидат химических наук БЕРЕСНЕВ Дмитрий Геннадиевич.
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии УНЦ РАН (г. Уфа)
Защита диссертации состоится 4 декабря 2000 г. па заседании диссертационного совет; Д. 063. 14. 09 в Уральском государственном техническом университет, по адресу ул. Ми| 28, третий учебный корпус УГТУ, аудитория Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственно технического университета.
Автореферат разослан 4 ноября 2000 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
Т.1 . Кокшарова
~о аи я - о х. 4 а Г)
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Реакции я-дефицитных ароматических и гетероароматических соединений, включающие нуклеофильную атаку на незамещенный ароматический атом углерода «Сяро„-Н» (Q = гетероатом), имеют ряд преимуществ перед аналогичными троцессами, в которых нуклеофил атакует связь «Сар0„ - X» (X = Hal, (S)OR, SR, SChR, NC2 i т.д.). В первом случае (вгДреакции):
..1©
Sу-H + Nu
©
-Q
[О]
-Q
Nu + H,0
1уклеофил напрямую вводится в л-дефицитиый субстрат, минуя предварительное введение [егкоуходяшей группировки «X»:
..1©
¿V.
lq
X + Nu
©
-Q
■¿у.
LQ
Nu + X
©
Сегодня некоторые промышленные процессы, в основе которых лежат реакции [уклеофильного замещения водорода (в^1), относят к идеальным технологиям но оображениям экологической безопасности, поскольку побочным продуктом реакции в них вляется вода.
В ряду карбо- или гетероциклических соединений, основная масса превращений, :ротекающих по схеме Ям", как правило, касается азинов или их активированных форм, атионов и Ы-окисей. Имеются лишь отдельные работы, посвященные взаимодействию с уклеофилами азинов, несущих в цикле карбонильную группу. Недостаточно изученными стаются структура и свойства интермедиатов в реакциях для азинонов, условия их роматизацин. Стереозлектронные эффекты присоединения к незамещенному С-атому, мало зучеиные в химии азинов вообще, в рядах азиноиов, а также в ряду триазинов абсолютно еисследованы.
В связи со сказанным выше объектами исследования в данной диссертационной работе влялись 3- или 6-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны и 5- или 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оиы 1-4.
/М-
r^ NH
Г? NH NH
N^R3 O N^ АГААО ЧАО
1 3 2 3 4
Выбор этих соединений обусловлен тем, что в последнее время обнаружены представители 1,2,4-триазинонов, входящие в состав природных биологически активных веществ. Широко известно биологическое действие производных 1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н)-диона (6-азаурацила), в частности, 2-рибозил-1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н)-дионы (6-азауридины) проявляют активность в качестве антидепрессантных средств. 5,6-Ди-(4-мстоксифенил)-2-циклопрошшметил-1,2,4-триазин-3(2Н)-он имеет показания к использованию в качестве анальгетического средства. 4-Карбометокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3,6-дион присутствует в составе семян Buteu Monosperma и используется как средство контрацепции.
Целью данной диссертационной работы является: изучение путей функционализации изомерных 1,2,4-триазинонов с использованием методологии SN" и родственных превращений. Исследование процесса образования, а также структуры и свойств, промежуточных о"-аддуктов, в особенности влияния стереоэлектронных эффектов при нуклеофильной атаке на незамещенный углеродный атом триазинона. Определение влияния положения оксогруппы и арильных заместителей на реакционную способность 1,2,4-триазинонов.
Научная новизна. Впервые обнаружена диастереоселективность в реакциях ахиральных 1,2,4-триазин-5-01юв с оптически активными О-нуклеофилами в отсутствие вспомогательных асимметрических реагентов. Показана возможность влияния на диастереоселективность реакции изменением объемов заместителей при реакционном центре.
При изучении Sn" реакций в рядах 1,2,4-триазинонов найдено, что 3- или 6-замещенные-1,2,4-триазин-5(2Н)-оиы и 5- или 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны, активированные действием карбоновых кислот или ангидридов, ангидридов ароматических кислот, а также действием кислот Льюиса, взаимодействуют с алифатическими и (гетеро)ароматическими С-нуклеофилами, давая устойчивые С6- или С5- и С3-си-аддукты, соответственно, которые в условиях окислительной ароматизации или автоароматизации приводят к продуктам нуклеофильного замещения водорода.
Предложен простой одностадийный синтез продуктов. Sn" в рядах 3-замещенных-1,2,4-трназин-5(2Н)-онов и 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов при взаимодействии их с С- и N-нуклеофилами в окислительных условиях.
Установлено, 'по при взаимодействии 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с алифатическими аминами происходит образование 6-арил-5-амино-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов, которые могут быть окислены до соответствующих продуктов замещения водорода.
Практическая ценность. С использованием методологии нуклеофильной атаки но незамещенный атом углерода в гетероаренах разработаны способы прямого введения в 1,2,4-триазиноны 1-4 остатков:
♦ О-нуклеофилов: спиртов, воды.
♦ С-нуклеофилов: енаминов, ж-избыточных гетероциклов (индолов, пирролов, фурана, тиофена), я-амфотерных гетероциклов (2-аминотиазолов, имидазола), дикарбонильных соединений (димедона, 1,3-индандиона, барбитуровых кислот), других СН-активных соединений.
♦ №нуклеофилов: алкиламинов.
Предложенные и работе простые, часто однореакторные, методы позволяют получать [роизводные 1,2,4-триазинонов с различными комбинациями заместителей с хорошими ыходами и могут быть использованы как препаративные.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 6 тезисов ;окладов.
Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI 1сероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» Саратов, 1996), Международной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 998,1999), Международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию со ня рождения академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998), 17-м Международном онгрессе по гетероциклической химии (Вена, 1999).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим обьемом 197 страниц остоит из введения, четырех глав: обзора литературы, обсуждения результатов, кепериментальной части, данных о биологической активности полученных соединении и ыводов по работе. Список литературы включает 223 публикации. Диссертация содержит 42 аблицы и 21 рисунок.
Основное содержание работы
Реакции 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с нуклеофильными реагентами
1. Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов (1) с алифатическими О-нуклеофилами в присутствии ацилирующих агентов
3-Арнл-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны (1) не реагируют с О-нуклеофилами без дополнительной ктивации субстрата. Поэтому при выполнении работы были рассмотрены различные варианты ктивирования азинов к нуклеофнльной атаке. В частности было установлено, что в рисутствии уксусного или трифторуксусиого ангидрида при комнатной температуре 1 легко заимодействуют с первичными и вторичными спиртами и водой, что приводит к образованию -алкокси(гидрокси)-3-арил-1-ацетил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов 5-11 а-в.
л
ион
Ас^О
N Аг Н1 а-в
6,6
Н+ или Д
Ас
САГАаг
н 5 а,в, 6-11 а-в
ЯОН
8
11
Н20 С2Н6ОН С3Н7ОН ¡-С3Н7ОН С3Н4ОН СбН^ОН Ас = СР3СО (5), СН3СО (6-11)
№ Выход, № Выход, № Выход, № Выход, № Выход, № Выход,
% % % % % %
5а 45 66 50 76 80 86 46 9в 48 11а 21
5в 50 6в 42 7в 88 8в 25 10а 48
6а 60 7а 70 8а 70 9а 50 10в 44
Попытки дезацшшрованш продуктов 5-11а-в с 1,2-элиминированием альдегида подобно тому, как это наблюдается, например, в реакции Райссерта, в условиях кислого катализа или при термолизе приводит к их диссоциации на исходные соединения.
В отличие от соединений 1, 6-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 2, а также 6-арил- и 5-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 3-4 в рассмотренных условиях во взаимодействие с О-нуклеофилами не вступали.
2. Диастереоселективность в реакциях 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с
/-ментолом
Образование 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оиами продуктов присоединения по незамещенному С-атому приводит к тому, что прохиратьный атом углерода С6 становится гибридизованным и асимметрическим. Таким образом, продукт реакции может существовать в виде смеси Я- и 8-энантиомеров, а в случае хирального нуклеофила - смеси диастереоизомеров.
СН,
м (ЯС0)20, А
ХХ-^ Ж
О N "С.н.
н. 6 5
1 а
+ N
О N С.Н
Н 6 ;
н+
СН(СН3)2^ ^
он
(СН3)2СН
R = СН3, ¡-С3Н7
о N с6н5
12,14 а
он<сн^Лс,н,
н
13,15а
С целью изучения влияния стереоэлектронных факторов на селективность нуклеофильного присоединения в 1,2,4-триазинах, а также изучения механизма реакции, исследовано ззаимодействие 3-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она 1а с оптически активным О-нуклеофилом.
Обнаружено, что /-ментол [(2-изопропил-5-метил-(1 К,28,5К)-циклогексил-1-ол)] шастереосслективно присоединяется к 3-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-ону 1а в уксусном шгидридепри комнатной температуре, по-видимому, через промежуточное образование !М-аци-теевой соли, что дает смесь сгереоизомеров 12а и 13а в мольном соотношении (1.5:1).
Преимущественно образующийся изомер 12а был выделен в энантиомерно чистом виде, и ;го геометрические параметры были установлены на основании данных РСА (рис. 1).
Рис.1. Молекулярная структура 1-ацетил-6-(2-изопропил-5-метил-(1К',25',5К')-циклогексил-окси)-3-фенил-(63)-1,б-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 12а
Логично было предположить, что при усилении стерического препятствия возле реакционного центра селективность процесса будет возрастать. Действительно, применение в качестве ацилирующего агента пространственно более затрудненного изомаслянного ангидрида значительным образом повышает диасгереоселективность реакции, и 1-метилпропионил-б-(2-изопропил-5-метил-(1К',28',5К')-шклогексилокси)-3-фенил-(б8)-1,б-дип1Дро-1,2,4-триазин 5(4Н)-он 14а и 1-метилпропионил-б-(2-изопропил-5-метил-(1Я',28',5Я')-циклогексилокси)-3-фе1шл-(6К)-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(411)-он 15а образуются в мольном соотношении (5:1).
По-видимому, асимметрический характер реакции связан с тем, что образующиеся диастереомеры обладают разным запасом энергии и поэтому возникают и разрушаются с различной скоростью. Для понимания причин доминирующего образования диастереомеров 12,14а в рамках полуэмпирического квантово-химического метода РМЗ были определены оптимальная геометрия молекул образовавшихся термодинамически и конформационно неравноценных продуктов 12-13,14-15а, их энергетические, зарядовые, орбитальные характеристики (табл. 1).
Из табл. 1 видно, что (1!1'6Я)-стсрс01П0меры 12а, 14а обладают оптимальными энергети-
ческими параметрами (Етотль ДНО, а также минимальными величинами энергии торсионнь взаимодействий (Ето!«), что в целом обусловливает их преимущественное образование.
Таблица
Энергетические характеристики стереоизомеров 12,14а и 13,15а
Продукт Etors, ккал/моль Etotal. ккал/моль АН,-, ккал/моль Евзмо. эВ Енсмо, эВ Енсмо " Ецзмо> эВ
12а 7.173 -99242.3 -93.808 -9.063 -0.739 8.324
13а 49.212 -99237.5 -89.027 -9.118 -0.296 8.822
14а - -106136.5 -101.802 -8.957 -0.573 8.384
15а - -106133.9 -99.137 -8.769 -0.510 8.259
Закономерности взаимодействия З-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 1а с /-ментол о свидетельствуют о стереоэлектронной предпочтительности аксиальной нуклеофильной атак азинового цикла. Синклинальная структура переходного состояния «А» (рис. 2) в этом случа способствует образованию аддуктов, более устойчивых термодинамически, применимо данному взаимодействию, преимущественно с Б-конфигурацией углеродного атома С1 азинового цикла, по сравнению со структурой переходного состояния «Б» антиперипланарног типа, которая имеет место при экваториальной нуклеофильной атаке.
РИ
Н
\
N
Ph-
u t"
СН
т
.У-Л я-Т
3
S')\
3 I Б
Рис. 2. Проекции Ньюмена для переходного состояния продуктов присоединения / ментол; к N-ацилиевым солям З-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 1а
Полученные результаты позволяют также аргументировать возможный мехашш взаимодействия З-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-она 1 с /-ментолом при активации ангидридам] кислот. На начальном этапе in situ образуются высокореакционные N-ацилазиниевые соли (пуп взаимодействия б), которые под действием нуклеофила (/-ментола) стереоселективно образую соответствующие аддукты. Данное предположение должно быть справедливо и да взаимодействия 1,2,4-триазин-5-онов с другими нуклеофилами.
Путь реакции (а) выглядит менее предпочтительным, так как в этом случае плоская структура 1,2,4-триазинона 1 с равной вероятностью обусловливает образование соответствующих 3-Я3-6-Ыи-1 ,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов как с (Я)-, так и с (5)-конфигурацией углеродного атома С6 (в идеальном варианте в виде рацемической смеси).
3. Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов (1-2) и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов (3-4) с С-нуклеофилами в присутствии ацилирующих и карбамоилирующих агентов Реакции с пятичленными гг-избыточнымн гетероцнклами и еиаминами. Установлено, что кратковременное нагревание 3-замещенных-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов 1а-г с индолами в растворах ацилирующих (уксусного, трифторуксусного, бензойного, янтарного ангидридов, муравьиной кислоты) и карбамоилирующих (фенилизотиоциаиата) агентов с высокими выходами приводит к образованию соответствуюицгх 1-ацил-3-К-6-(индолил-3)-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов 16-30а-г.
При взаимодействии триазинов 1а-в с индолами в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты картина осложняется способностью индолов подвергаться трифторацетилированию. Так, только индол и 1-метилиндол в данных условиях давали продукты 23-24а.
№ Из Ас Ri Rí Выход, % № R3 Ас Ri R2 Выход, %
16а СбН5 а Н н 87 216 СбН4С1 б СНз Н 92
166 С6ЩС1 а н н 85 21в СбЬЦСНз б СНз н 90
16в QH4CH3 а н н 80 21г SCH3 б СНз н 85
16г SCH3 а II н 96 226 С6Н4С1 б Н СНз 80
17а СбН5 а СН3 н 90 22в С6Н4СН3 б Н СНз 82
17в СбНдСНз а СН3 н 97 > 23а С6н5 в Н Н 40
18а с6н5 а Н СНз 45 24а CgHS в СНз Н 17
186 C6H4C1 а Н СНз 84 25а С6н5 г Н Н 92
18в С«Н4СН3 а н СНз 86 25в СбНдСНз г Н н 90
19а С6н5 а н ОН 20 26а СбН5 г СНз н 90
20а СбН5 б н Н 90 26в СбНдСНз г СНз н 93
206 С6Н,С1 б н н 92 27а СбН5 г Н СНз 90
20в С6Н4СН3 б н н 90 28а C6Hs д Н Н 90
20г SCH3 б н Н 91 29а С6Н5 е Н н 95
21а CÓHS б СНз Н 90 30а С6н5 с СНз н 90
Ас - CH3COfüJ; НСО (б)\ CF3CO (в); С6Н5СО (г)- НО2СС2Н4СО (д)\ C6H5NHSO fe).
Характер присоединения к 1,2,4-триазин-5(4Н)-онам 1а-г пирролов, тиофена и фурана зависит от условий проведения реакции и соотношения реагентов (см. схему 1 на с. 12). В уксусном ангидриде 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 1а-в с фураном и пирролами образуют моно- или диаддукты 31-33а-в и 34-35а-в. С менее нуклеофильным реагентом, тиофеном, реакция не идет. При использовании более сильного ацилирующего агента, трифторуксусного ангидрида, соединения 1а-в реагируют с тиофеном, с выходами 92-95 % образуя З-арил-6-(тиенил-2)-1-трифторацетил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны Зба-в. Подобным образом реагирует фуран, но выходы продуктов 37а-в несколько ниже. Незамещенный пиррол в этих условиях ацилируется и в реакцию не вступает.
В муравьиной кислоте 1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 1а-в не реагируют с фураном и тиофеном. Пиррол с невысокими выходами дает исключительно 3-арил-1-формил-6-(пирролил-2)-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 38а-в.
При взаимодействии триазинонов 1а,в с 1-метилпирролом в муравьиной кислоте и трифторуксусном ангидриде обнаружена нехарактерная для большинства пятичленных гетероциклов высокая реакционная способность р-положеыия последнего: с выходами 60-80 % образуются З-арил-1-трнфторацетил- и соответственно 3-арил-1-формил-6-(пирролил-3)-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 39а, 40а,в.
Образование 1-метилпирролом в данных условиях продуктов Р-замещения можно >бъяснить их большей термодинамической стабильностью по сравнению с аналогичными тродуктами по а-положешпо.
О
ск,
I
ял
N
.....N
Л
"Аг А: (СР3С0)20, СНС13 ■О'"^ Аг' н 1 а,в Б: НС02Н н 39 а
40 а,в
XI
Структура соединений 39а, 40а,в была установлена на основании данных двумерной пектроскопии ЯМР "С-'Н (СОЮС и хксоггсГ). Так, взаимодействие протонов метилыюй руппы пиррола с двумя а-С-атомами пиррольного цикла в спектре СОЮС однозначно видетельствует в пользу его Р-присоединения к 1,2,4-триазинону. ¡^'-Положение формилыюй руппы обосновывается фактом взаимодействия формильного протона с атомом С° азинового щкла в спектре ЯМР 'Н-13С СОЮС.
Триазины 1а-в в присутствии уксусного ангидрида' или муравьиной кислоты оказались «способными к взаимодействию с азааналогами пиррола и тиофена - тиазолом и имидазолом -силу пониженной нуклсофилыюсти последних. Однако, при нагревании З-фснил-1,2,4-риазин-5(2П)-она с имидазолом в трифторуксусном ангидриде происходит образование 4,5-ис- (Г-трифторацетил-3'-фснил-Г,6'-дигидро-1,'2',4'-триазин-5'(4'Н) -он -6' - ил) - импдазола 1 а (схема 1).
Введение электрондонорных заместителей в цикл в ряде случаев повышало нуклеофильные войства азолов. Так, взаимодействие 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с 2-амино-1,3-тиазолом [ 2-амино-4-фешш-1,3-тиазолом в присутствии уксусного ангидрида или муравьиной кислоты [ри нагревании приводит к образованию продуктов 42-44а-в (схема 1).
Используемые в работе индолы и 1-метилпиррол можно считать своего рода циклическими налогами енаминов. Логично было предположить, что триазиноны 1 способны реагировать и о свободными еиаминами.
Было установлено, что при взаимодействии 3-фенил-1,2,4-триазин-5-она 1а с 1-морфо-;иноциклогексеном в уксусном ангидриде стереоселективное протекание реакции приводит к йразованию 1 -ацетил-3-феиил-6-(циклогексил-1 -он-2-ил)-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-она, ;оторый был получен в виде смеси диастереомеров 45:46 в мольном соотношении (4:1).
Схема I
Р3СОС
Аг
Н 41 а
•о о
(СР3С02)0, 36 °с
N(4 Ас
42-44 а-в
Л (АГДаг
н
1 а-в
А: (СН3С0)20,
134 °С Б: НС02Н
31-44, X = О (31,34,37), 1ЧСН3 (33,35), ЫН (32,38), Э (36);Я = Н, С6Н5 (44); 36-37 а-в Ас = СН3СО (31-35, 42,44), СР3СО (36-37), НСО (38,43). 38 а"в
Диастереомерный состав продукта установлен на основании данных спектроскопии ЯМР 4 по различию в величинах химсдвигов резонансных сигналов протонов С6Н стереоизомеров 5:46 (6 = 5.76, 8 = 4.99 м.д.).
О
N
Л
О- чсйн (снзс°)2°. Н1а 25 °С
Являясь ан-адцуктами, интермедиатами в реакциях 8МН, некоторые из соединений 16-44а-в згут быть подвергнуты ароматизации с образованием продуктов нуклеофильного замещения «орода.
Ми = индолил-3 (16-18, 23-24,47-49), тиенил-2 (36, 50), фурил-2 (37, 51);
Ас = СН3СО (17-19); СР3СО (23-24, 36-37).
В частности, выдерживание соединений 16-18а-в в растворе абсолютного метанола с бавлением каталитических количеств хлорной кислоты или хлористого ацетила или в створе метанола, насыщенного хлороводородом, при комнатной температуре в течение 30-50 сов, а также нагревание 1-трифторацетильных аддуктов 23-24а-в, 36-37а-в в абсолютном таноле в присутствии метилата натрия или аминов в течение 2-4 часов приводит с выходами -60 % к соответствующим 3-арил-6-№>1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онам 47-51а-в. пких выходы конечных продуктов можно объяснить частичной диссоциацией образующихся зацилированных производных на исходные соединения.
,; Полученные адцукты окисляются либо м .чИи при длительном барботаже кислорода воздуха через реакционную массу, либо посредством 2-3-часового кипячения в растворе ДМФА, с образованием с выходами 40-50 % продуктов нуклеофилыюго замещения водорода 52-54а-в.
Ароматизация образующихся К-ацилированных стн-аддуктов наблюдается при использовании тозилхлорида. Так, при взаимодействии 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов 1а-в с индолами в присутствии (Т<«С1) в хлороформе при кратковременном нагревании происходит образование ароматизованных 3-арил-6-индолил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов 52-55а-в.
Вероятный механизм взаимодействия, по-видимому, также включает образование 1-тозил-3-арил-6-гетарил-1,6-днгидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов, которые ароматизуются с элиминированием молекулы сульфиновой кислоты.
При введении ароматического заместителя в положение С6 триазинового цикла нуклеофильная атака направляется по сгернчески незатрудненному атому С3, значительным образом дезактивированному наличием в а-положении «пирролыюго» атома азога. Поэтому 1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 2а,б взаимодействуют менее интенсивно с пятичленными избыточными гстероциклами. Лишь длительное нагревание с индолами в уксусном ангидриде с выходами 20-60 % приводит к образованию 6-арил-2,4-ацетил-3-(индолил-3)-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов 56-58а,б.
С пирролами, тиофено.ч и фураном триазиноны 2а,б не реагируют.
Наоборот, изменение местоположения карбонильной группы повышает восприимчивость к действию нуклеофильных реагентов у изомерных 5-фенил- и 6-фснил-1,2.4-триазин-3(2Н)-онов 3-4.
Так, триазиноны 3-4 в присутствии ангидридов алифатических и ароматических кислот ¡аимодействуют с индолами, количественно образуя аддукты нуклсофильного присоединения 5 атому С5, 5-(индолил-3)-5-фенил- и 6-арил-5-(индолил-3)-4,5-дигилро-1,2,4-триазин-3(2Н)-1ы 59-61а и 62-64а. Ацилирования образующихся аддуктов не происходит, что может бьгть >условлено «амидиьш» характером М4-атома азота в данных аддуктах.
анмодействие с СН-активными карбонильными соединениями. Триазины 1а-в агируют с антипирином, димедоном и 1,3-индандноном с образованием соответствующих луктов 65-70а-в.
Л
сААаг
Н ,
1 а-в
NuH
A: ACjO, Д Б: НС02Н
Ас
Nik
"X t
н 65-70 а-в
№
NuH
65,66
67
68-70
О
N-N
Н3С
с6н5
ОН
н3с О НзС
OR
65-70, Ас = СН3СО (65,67,70), НСО (66,68), CF3CO (69); R = Ас (70 в).
6-Лрил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 2а,б при длительном нагревании с антипирином с <одом 76-78 % образуют 3-(ант1тирил-4)-6-арил-2,4-диацетил-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-Н)-оны 71а,б. С другими СН-активными соединениями образования продуктов {соединения не фиксируется.
n-n
16 с6н5
oV1
н,с-ч
"ncoch3 сн
O^N
(СН3С0)20, 134 °С
н 2 а,б
71 а,б
сосн
N-CH3
ссн.
4. Структура он-аддуктов при взаимодействии 1,2,4-триазин-5-онов (1) с
нуклеофилами
Модельными экспериментами с использованием 2-метил- и 4-метил-1,2,4-триазин-5-онов 1 д,е установлено, что 3-арил-1,2,4-триазин-5-оны 1 во взаимодействие с нуклеофилами условиях ацилирования вступают в виде более реакционноспособного 4Н-таутомера. 21-Таутомер в данных условиях не является рсакционносиособным. Структура полученны соединений однозначно доказана данными спектроскопии ЯМР 'Н, ИК и встречным синтезом.
>JH CH3J
О" N ^С6Н5 1 а
индол
O N С.Н. Ас20,
n
^ Л O^N^C Н АСг°' f Ч ~ А А
> и 6 5 НС02Н
Ас = СН3СО (16); Ас = НСО (20).
индол
, II -
O^N^CA
I „ 6 5 нсо,н СН3 1 е 2
CH,J
О^ N CRHc
U о 5
16 а, 20 а
С>
16, 20 ж
5. Реакции окислительного нуклеофильного замещения водорода
Предложен простой однореакторный метод получения продуктов Эм". Установлено, что замещеш1ые-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 1а-г, ж взаимодействуют с С-нуклеофилами с обр зованием продуктов нуклеофильного замещения водорода без дополнительной активаш субстрата и реагента. Так, при нагревании эквимолярных количеств 1а-г с индолами и. антипирином, а также 2-метил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5(2К.)-она 1ж с индолом в плаве
з
присутствии серы с выходами (50-90 %) образуются 6-(индолил-3)-2-К-3-Кз-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 52-55а-в,з, 52ж и 3-арил-6-(антипирин-4-ил)-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 72а-в.
(АгА^"*"
1 а-г, ж
NuH
№
NuH
Nu
Н Н
"NR
O^AR3
52-55
NuV%r
Г,- -M'
И: ДМСО, DDQ, Д и N кз 52-55 а-в,ж,з, 72 72 а-в
-N-Nc н
N» Rj Ri R2 Выход,% № RJ Ri R2 Выход,%
2а с6н5 п н 83 54а СбН, н СНз 71
26 c6li,cl н н 85 546 Cf^Cl н СНз 61
2в С6Н4СН3 н н 61 54 в C6H4CH3 н сн, 50
Зв C6H4CH3 СН3 н 76 55а СбН4С1 н он 12
2з SH н и 60 72а С6н5 - - 70
За СбН, СИ, н 60 726 CfÄCI - - 60
36 С(,П4С1 СНз н 70 72в С6Н4СИЗ - - 53
Нагревание 1а-в с индолами в растворе ДМСО в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дициано-ора-бензохинона с выходами 15-40 % приводит к образованию 3-арил-6-индолил-1,2,4-риаэин-5(2Н)-онов, аналогичных 52-55.
Аналогичным образом реагируют 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 4а,б и 2-метил-б-фенил-,2,4-триазин-3(2Н)-он 4в. При нагревании з плаве с индолами и серой с выходами 70-80 % ^ответственно получены 6-арил-5-(индолил-3)-2-К-1,2,4-триазин-3(211)-оны 73-74а,б и 73в.
Л
N О 4 а-в
NR,
S, Д
"NR,
73-74 а,б 74 в
4, 73-74, Аг = С6Н5 (а), 4-С1С6Н4 (б), Я, = Н, СН3; Я = СН3 (4, 73 в)
5-Фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-он 3 в данных условиях присоединяет индолы по положению ' с образованием продуктов, аналогичных 57-59.
6-Арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 2 ведут себя чрезвычайно инертно и с С-нуклеофилами без полнительной активации не реагируют.
6. Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с С-нуклеофилами в условиях кислотного катализа
Одним из путей активации азинов к нуклеофильной атаке является протонирование. работе было изучено взаимодействие изомерных 1,2,4-триазинонов 1-4 с С-нукпеофиламн условиях кислого катализа.
Обнаружено, что 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 1а-в реагируют с гетероароматическии пятичленными л-избыточными соединениями, индолами, пирролом и тиофеном, а така антипирином в присутствии карбоновых кислот или кислот Лыоиса, образуя З-арил-6-гетарн 1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны 47-50а-в, 75а-в, за малым исключением с высокии выходами.
Полученные стн-аддукты могут быть легко окислены либо in situ, либо после выделен! путем дальнейшего нагревания в растворе ДМФА или этилацетата при барботаже воздух образуя ароматизованные продукты, аналогичные 52-54,72а-в.
О
N
¿Л
Н
NuH
Nik
^Др Ж; CF3CO2H / CHCI3
1 а-в
3: СН3С02Н, 118 °С
О^ГАаг
Н
NuV%H
O N
ДМФА или , .
13С02С2Н5, Д О N Аг
47-50,75 а-в 52-55, 72 а-в
№ Аг Выход,% № Аг Выход,% № Аг Выход,"А
47а СбН5 99 486 CelbCl 95 49 в С6Н4СН* 90
476 C6H4CI 90 48в С6Н4СН3 89 50а СбН, 31
47в С6Н4СН3 90 49а C6HS 93 506 С6Н4С1 22
48а С6н5 93 496 CeKiCl 95 75а с6н5 30
6-Арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 4а,б взаимодействуют с С-нуклеофилами бол интенсивно и в условиях протонирования алифатическими карбоновыми кислотами ш кислотами Льюиса с выходами 60-98 % образуют 6-арил-5-Ми-4,5-дигидро-1,2.4-триази 3(2Н,4Н)-оны 62а,б; 63-64, 76-82а.
5-(Индолил-2)-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны б2-63а подвергаются ок слительному дегидрированию при действии перманганата калия в уксусной кислоте и привода к 6-арил-5-(индолил-3)-1,2,4-триазин-3(2Н)-онам 73-74а.
и л
N^0
ЫиН
4 а,б
№ 62 а,б, 73 а 63, 74 а
Ж: СР3С02Н / СНС13 Ми-3: СН,С0,Н, ВР*Д
ын кмп04
Н*
Л
Л.
64 а
н N 0 " Ыи' "ЬГ "-"О 62 а,б 73-74 а
63-64, 76-82 а
76 а 77 а 78 а
Г<иН №
о5от
79 а
80 а
81 а 82 а
он.
о
ЫиН
ы-ы
н,с'
о н СИ,
°ГМТ°
с„н,ИТ <
он
н,с
у
он
г
он
5-Фснил-1,2,4-триазин-3(2Н)-он 3 в растворе трифторуксусной кислоты в хлороформе или ри кипячении в уксусной кислоте в присутствии комплексов трифторида бора заимодействует с индолами, количественно образуя 5-(индолил-3)-5-фснил-4,5-дишдро-1,2,4-риазин-3(2Н)-оны, аналогичные 59-61 а.
С пирролами, фураном, тиофеном образование продуктов присоединения не фиксируется, то вызвано блокированием реакционного центра фснильным остатком.
Активация при помощи протонирования оказалась недостаточно эффективной в случае аименее электрофильных 6-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов 2а,б. Данные гетсроциклы в этих ;ловиях с С-нуклеофилами не реагируют.
7. Взаимодействие с М-нуклеофилами
Введение в 1,2,4-триазиновый цикл алифатических или гетероциклических производных .шнов представляет особый интерес с точки зрения практического применения полученных эоизводных ввиду обнаружения в рядах амино-1,2,4-триазинов физиологически активных )единений.
Взаимодействие с алифатическими аминами. 6-Арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 4а,б :агирутот при комнатной температуре с первичными аминами с образованием 5-амино-6-арил-5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 83-84а,б, промежуточных си-аддуктов, окислительное :гидр1фование которых в ряде случаев приводит к образованию Эч" продуктов 85.
Aiv ^N
NH AlkNH2 , 25 °C
А
N О 4 а,б
AlkNH
^ NH
Л
н H
KMnO, 6 NH
ацетон , „ , _
NO4 C6H„NH N "O
' 83-84 а,б 65 a
Ar = C6H5 (a), 4-CIC6H, (6); Alk = C6H„ (83), CH2=CHCH2 (84)
При нагревании 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 4а,б с бснзиламином, этилендиамином циклогексиламином, гексаметилендиамином количественно были получены бис-(6-арил-4,5 дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он-5,5'-илы) 86а,б. Наиболее вероятным является свободно радикальный механизм образования димериых продуктов 86а,б.
Ar^ .N„ Т* NH/
I j + AlkNH,
4 а,б
Arv. ^N
"NH
■Л.
v
J^ I + AlkNH
H N О ©
А-
Ar Ar
^ NH
H H Н Н
Ao
86 a,6
Ar = C6H6 (a), 4-CIC6H4 (6); Alk = CH2C6H6, C2H4NH2, Сун,,, C8H10NH2.
Реакция 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов 4a,б,г с данными аминами в присутствии серы npi нагревании приводит к 5-амино-6-арил-1,2,4-тразин-3(2Н)-онам 85а,б,г, 87-89а,б,г.
5-Амино-6-арил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны 90-95а,б,г удается выделить i выходами (40-90 %) при нагревании триазинов 4а-в с циклоалкиламинами.
Ar^ ^N
R,R2NH, А
•N R,R2NH, S
Л —
N O 4 а,б,г
Ar^ .N.,
N
"N
Л,
4 LI N О
pj Н 90-95 а,б,г
r 85, 87-89 а,б,г 2 96-97 а, 99 а,б
Ar^ ^.N
а
н 98 а,г
x:n:
S N О
85, 87-97,99, R,R2N = циклогексиламино (85), бензиламино (87), аминоэтиламино (88), аминогексиламино (89), пирролидино (90, 96), пиперидино (91,99), морфолино (92, 97), тиоморфолино (94), гексаметиленимино (95).
При окислении адцуктов 90, 92а серой в плаве образуются 5-амино-6-арил-1,2,4-триазин 3(2Н)-оны 97, 98а, тогда как соединения 91а, 93-95а, 90-92г количественно приводят к 5
иоксо-6-арил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онам 98а,г, что может служить новым способом голучения труднодоступных 5-меркапто-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов.
Соединения 96-97а, 99а,б получены также и при непосредственном окислении оответствующих аддуктов 91-93 in situ путем длительного нагревания триазинов 4а,б в вбытке соответствующего амина в присутствии серы.
З-Арил- и 6-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны 1-2 и 5-фенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-он 3 в данных словиях аддуктов с аминами не образуют.
8. Реакционная способность и электронные структуры изомерных 1,2,4-
триазинонов (1-4).
С целью оценки факторов, определяющих направление нуклеофильной атаки в изомерных ,2,4-триазинонах 1-4 были проведены квантово-химические расчеты (метод ah initio в базисе TO-3G). Показано, что наибольший положителышй гс-заряд во всех случаях расположен на томе углерода карбонильной группы (рис. 3,а). То же справедливо и для протонированных юрм гетероциклов 1-4* (рис. 3,6). Следовательно, при зарядовом контроле реакции этот центр аиболее восприимчив к нуклеофильной атаке. Однако, как видно из предыдущего материала, еакции не идут по карбонильной группе и, таким образом, зарядовый фактор не определяет аправление реакции. Результаты расчетов и-орбитальной плотности НВМО в нейтральных риазинонах 1-4 практически во всех случаях (рис. 3,а) показали отсутствие максимальной лотности на истинных реакционных центрах.
Рис. 3. Распределение зарядов и орбитальной плотности НВМО в изомерных 1,2,4-риазинонах 1-4 (а) и протонированных формах 1-4* (б)
Напротив, в протонированных формах наблюдается полное совпадение данных расчетг экпериментальными результатами (рис. 3,6). Это означает, что реакция катионных фо| триазшюнов 1-4* с нуклеофилами протекает в условиях орбитального контроля.
Реакционная же способность неактивированнных гетероциклов 1-4 хорошо объясняет относительной термодинамической стабильностью продуктов реакции 47а, 59а, 62а (табл. Действительно, полученные соединения на величину 2-20 Ккал/моль стабильнее продукт нуклеофильной атаки по другим атомам углерода в азиновом цикле.
Таблиц
Энергетические характеристики продуктов нуклеофильной атаки в 1,2,4-триазинонах 1,3-4
Продукт Етога/., 1 АН Продукт Етотл1 1 АН
ккал/моль ккал/моль
6-Индолил-3-фенил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(2Н)-он (47а) -73111.80 72.71 б-Индолил-5-фенил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-он -73103.74 80.78
5-Гидрокси-5-индолил-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазин -73103.40 81.12 5-Индолил-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-три-азин-3(2Н)-он (62а) -73117.18 67.33
3-Индолил-3-фенил-3,4-дигидро-1,2,4-триази н-5(2Н)-он -73098.72 85.80 6-Индолил-б-фенил-1,6-дигидро-1,2,4-триазии-3(2Н)-он -73097.33 87.Н
5-Индолил-5-фенил-4,5-дигидро-1,2,4- гриазин-3(2Н)-он (59а) -73111.03 73.48 З-Гидрокси-З-иидолил-б-фенил-3,4-дигидро-1,2,4-фиазин -73101.54 82.9!
З-Гидрокси-З-индолил-5-фенил-3,4-дигидро-1,2,4-триазин -73100.84 83.68
В целом обобщая реакционную способность изомерных 1.2.4-триазинонов 1-4 в реакция
нуклеофильными реагентами, можно отметить следующее:
♦ 1,2,4-Триазиноны 3-4 сохраняют свойства 1,2,4-трназиновых систем и легко реагирую широким кругом С-(М)-пуклеофилов с образованием продуктов присоединения по наибо реакционноспособному в 1,2,4-триазинах положению С5, причем ароматические заместит не влияют на направление нуклеофильной атаки в азиновом цикле.
♦ Наоборот, введение карбонильной группы в положение С5 1,2,4-триазннонов 1-2 изме/ направление нуклеофильной атаки и в целом снижает их восприимчивость к дейст| нуклеофилов. Ароматические заместители приводят к изменению направле нуклеофильной атаки в азиновом цикле в 1-2.'
♦ Порядок возрастания активности изомерных 1,2,4-триазинонов 1-4 в. реакция? нуклеофилами следующий:
Аг О
%н < Ли < Лн 2 з 1
Аг «
Аг
' ЫН
9. Биологические испытания
При испытании антивирусного действия некоторых соединений по отношению к вирусу -рнппа птиц (ВГП, РНК-содержащий вирус) и инфекционного ларинготрахеита птиц (ИЛТ, !ЦЖ-содержащий вирус) выявлена их умеренная вирусостатическая активность, что позволяет 1родолжать поиск потенциальных антивирусных препаратов на основе 1,2,4-триазинонов.
Соединение (516) прошло этап первичных испытаний противоопухолевой активности в 1ациональном Институте Рака (США) и запрошено для дальнейшего тестирования. Это юказывает перспективность поиска противоопухолевых препаратов в данных рядах.
Выводы
. Впервые в ряду 1,2,4-триазинов обнаружено стереоселективное присоединение /-ментола к 1,2,4-триазнн-5(4Н)-онам в отсутствие асимметрической индукции Преимущественное образование одного из стереоизомеров контролируется объемом заместителя, соседствующего с реакционным центром азинона.
Разработаны пути функционализации 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с использованием методологии нуклеофилыюго замещения водорода:
Обнаружено, что 1,2,4-триазин-5(2Н)-оны и 1,2,4-триазин-3(2Н)-оны взаимодействуют с С-нуклеофилами без дополнительной активации, образуя продукты Бл". Найдено, что 1,2,4-триазиноны реагируют с ароматическими и алифатическими С-нуклеофилами, образуя соответствующие С5,С6-ан-адцукты, окислительное дегидрирование которых приводит к образованию ароматизованных структур.
Обнаружена возможность стабилизации 6(3)-Ми-3(6)-К-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов путем ацилирования и карбамоилирования.
Предложен простой метод синтеза 6-К-5-амино-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов - 6-азааиалогов цитозина.
Найден новый метод получения 6-арил-5-меркапто-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов. . Впервые при исследовании вм11 реакций выделены и охарактеризованы устойчивые ан-адду-кты в рядах 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов. На примере 1^-ацильных производных 3-арил-6-Ыи-1,6-дигидро-1,2,4-тризин-5(4Н)-онов показана возможность их автоароматизации с образованием продуктов Бц!11.
4. Изучено влияние расположения карбонильной группы и арильных заместителей на направление нуклеофильной атаки и тип образующихся продуктов в ряду 1,2,4-триазинонов 1-4.
5. Показана противовирусная и противоопухолевая активность некоторых соединений.
Основные положения диссертации опубликованы в следующих работах:
1. Direct Introduction of Heterocyclic Residues into 1,2,4-Triazin-5(2H)-ones. / Vladimir L.Rusinov, Cirigori V.Zvryanov, Tatjana L.Pilitcheva, Oleg N.Chupakhin, Hans Neunhoeffer. // Journal of Heterocyclic Chemistry (USA). 1997. Vol. 34. P.1013-1019.
2. Нуклеофильное замещение водорода в 1,2,4-триазин-5(2Н)-онах при взаимодействии с индолами. / Г.В.Зырянов. Т.Л.Пиличева, B.JI.Русинов, О.Н.Чупахин, Г.Иойнхеффер. // Журнал органической химии, 1997, Т.ЗЗ, Вып.4, с.612-614.
3. Простой синтез аналогов азацитозина. / Зырянов Г.В., Пиличева Т.Л., Егоров И.Н., Русинов В.Л., Чупахин О.Н.. // Журнал органической химии, 2000, Т. 36, Вып. 4, с. 626-628.
4. Zvryanov Grigory У.. Pilitcheva Tatjana L., Egorov Ilja N.. Synthesis of cytozine analogs in the series of 6-substituted-l,2,4-triazin-3(2H)-ones. // The 17th International Congress in Heterocyclic Chemistry, Book of abstracts, Vienna, 1999.
5. .1,2,4-triazinones in interactions with C-nucleophiles. / Chupakhin O.N., Zyryanov G.V.. Pilitcheva Т.Е., Rusinov V.L. // The International Memorial I. Postovsky Conference, Book of abstracts, Ekaterinburg, 1998.
6. A simple method for animation of l,2,4-triazin-3(2II)-ones. / Chupakhin O.N., Zyryanov G.V., Pilitcheva T.L., Egorov I. N., Rusinov V.L.. // The International Memorial I. Postovsky Conference, Book of abstracts, Ekaterinburg, 1998.
7. О взаимодействии 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с индолами. / Русинов В.Л., Пиличева Т.Л., Зырянов Г.В., Чупахин 0.11., Нойнхеффер Г.. // Тезисы докладов 6 Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», г. Саратов, 1996, с.36.
8. Зырянов Г.В.. Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Пиличева Т.Л.. Применение двумерной спектроскопии ЯМР 13С-'Н для установления структуры 1-формил-3-арил-6-пирролил-1,6-дигидро-1,2,4-триазин-5(4Н)-онов. // Тезисы докладов XIV Уральской конференции но спектроскопии, г. Заречный, 1999, с. 175.
9. Зырянов Г.В., Егоров И.Н., Русинов В.Л.. Прямое введение эстеров аминокислот в 1,2,4-триазин-3(2Н)-оны. // Тезисы докладов 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000, с. 189.
10. Direct stereocontrolled addition reaction of 1-menthole to an activated l,2,4-triazin-5(4H)-one./ Chupakhin O.N., Zyryanov G.V.. Rusinov V.L., Krasnov V.P., Levit G.L., Korolyova M.L., Kodcss M.I.. // Tetrahedron Letters, 2000-2001, in press.
Подписано в печать 26.10.00 Формат 60x84 1/16
Бумага типографская. Офсетная печать. Уел. печ. листов 1,39
Уч.-изд. л. 1,3 Тираж 100 экз. Заказ 287 Бесплатно.
Ризография НИЧ УГТУ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19
Введение.
1 Глава 1. Превращения 1,2,4-триазинонов под действием нуклеофилов (литературный обзор).
1.1 Общие сведения о синтезе 1,2,4-триазинонов.
1.1.1 Синтез [3+3].
Построение тШ2)Ш)+1Ч(4)С(5)С(б).
1.1.2 Синтез [4+2].В
Построение тШ2)С(ЗЩ4НС(5К(6).
Построение тШ2НШЖ(4)а5)аб).
1.1.3 Синтез [5+1].
1.1.4 Синтез [6+0].
1.1.5 Синтез 1,2,4-триазинонов на основе трехчленных циклов.
1.1.8 Синтез на основе пятичленных гетероциклов.
1.1.9 Синтез на основе шестичленных гетероциклов.
1.2 Взаимодействие 1,2,4-триазинонов с нуклеофильными реагентами.
1.2.1 Замещение уходящей группы гетероатомным нуклеофилом.
1.2.2 Замещение уходящей группы С-нуклеофилом.
1.2.3 Образование 1,2,4-триазинонами полициклических гетероциклов путем внутримолекулярной нуклеофильной атаки.
1.2.4 Нуклеофильное присоединение по атому углерода.
1.2.5 Реакции нуклеофильного замещения водорода.
2 Глава 2. Обсуждение результатов.
2.1 Квантово-химические расчеты 1,2,4-триазинонов.
2.2 Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с нуклеофилами в присутствии ацилирующих агентов.
2.2.1 Взаимодействие с О-нуклеофилами.
2.2.2 Диастереоселективность в реакциях 3-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с /-ментолом.
2.2.3 Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с С-нуклеофилами в присутствии ацилирующих и карбамоилирующих агентов.
2.2.4 Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с СН-активными соединениями.
2.2.5 Структура N-ацильных с11-аддуктов при взаимодействии 1,2,4-триазин-5-онов 143 с нуклеофилами.
2.3 Реакции окислительного нуклеофильного замещения водорода.
2.4 Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с С-нуклеофилами в условиях кислого катализа.
2.5 Взаимодействие 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с N-нуклеофилами.
2.6 Обобщение реакционной способности 1,2,4-триазинонов.
3. Экспериментальная часть.
4. Обсуждение биологической активности.
Выводы.
Актуальность проблемы. Реакции 7г-дефицитных ароматических и гетероароматических соединений, включающие нуклеофильную атаку на незамещенный ароматический атом углерода «Саром-Н» (Q = гетероатом) имеют ряд преимуществ перед аналогичными процессами, в которых нуклеофил атакует связь «Саром-Х» (X = Hal, (S)OR, SR, S02R, N02 и т.д.). В первом случае (Б^-реакции): нуклеофил напрямую вводится в я-дефицитный субстрат, минуя предварительное введение легкоуходящей группировки «X»:
Сегодня некоторые промышленные процессы, в основе которых лежат реакции нуклеофильного замещения водорода (вм11), относят к идеальным технологиям по соображениям экологической безопасности, поскольку побочным продуктом реакции в них является вода.
В ряду карбо- или гетероциклических соединений, основная масса превращений, протекающих по схеме SN , как правило, касается азинов или их активированных форм, катионов и Ы-окисей. Имеются лишь отдельные работы, посвященные взаимодействию с нуклеофилами азинов, несущих в цикле карбонильную группу.
Недостаточно изученными остается структура и свойства интермедиатов в реакциях н
8м для азинонов, условия их ароматизации. Стереоэлектронные эффекты присоединения к незамещенному С-атому мало изученные в химии азинов вообще, в рядах азинонов, а также в ряду триазинов абсолютно неисследованы.
В связи со сказанным выше объектами исследования в данной диссертационной работе являлись 3- или 6-арил-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны и 5- или 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны.
Выбор этих соединений обусловлен тем, что в последнее время обнаружены представители 1,2,4-триазинонов, входящие в состав природных биологически активных веществ. Широко известно биологическое действие производных 1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н)-диона (6-азаурацила), в частности, 2-рибозил-1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н)-дионы (6-азауридины) проявляют активность в качестве антидепрессантных средств. 5,6-Ди-(4-метоксифенил)-2-циклопропилметил-1,2,4-триазин-3(2Н)-он имеет показания к использованию в качестве анальгетического средства. 4-Карбометокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3,6-дион присутствует в составе семян Butea Monosperma и используется как средство контрацепции.
Целью данной диссертационной работы является:
Изучение путей функционализации изомерных 1,2,4-триазинонов с тт использованием методологии Sn и родственных превращений. Исследование процесса образования, а также структуры и свойств промежуточных сгн-аддуктов, в особенности влияния стереоэлектронных эффектов при нуклеофильной атаке на незамещенный углеродный атом триазинона. Определение влияния положения оксогруппы и арильных заместителей на реакционную способность 1,2,4-триазинонов.
Научная новизна. Впервые обнаружена диастереоселективность в реакциях ахиральных 1,2,4-триазин-5-онов с оптически активными О-нуклеофилами в отсутствие вспомогательных асимметрических реагентов. Показана возможность влияния на диастереоселективность реакции изменением объемов заместителей при реакционном центре,
При изучении SNH реакций в рядах 1,2,4-триазинонов, обнаружено, что 3- или 6-замещенные-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны и 5- или 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-оны, активированные действием карбоновых кислот или ангидридов, ангидридов 3 ароматических кислот, а также действием кислот Льюиса, взаимодействуют с алифатическими и (гетеро)ароматическими С-нуклеофилами, давая устойчивые С6- или
5 3 н
С - и С -а -аддукты соответственно, которые в условиях окислительной ароматизации или автоароматизации приводят к продуктам нуклеофильного замещения водорода.
Предложен простой одностадийный синтез продуктов в рядах 3замещенных-1,2,4-триазин-5(2Н)-онов и 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов при взаимодействии их с С- и Ы-нуклеофилами в окислительных условиях.
Обнаружено, что при взаимодействии 6-арил-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов с алифатическими аминами происходит образование 6-арил-5-амино-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов, которые могут быть окислены до соответствующих продуктов замещения водорода.
Практическая ценность. С использованием методологии нуклеофильной атаки на незамещенный атом углерода в гетероаренах разработаны способы прямого введения в 1,2,4-триазиноны остатков: О-нуклеофилов: спиртов, воды.
С-нуклеофилов: енаминов, л-избыточных гетероциклов (индолов, пирролов, фурана, тиофена), л-амфотерных гетероциклов (2-аминотиазолов, имидазола), дикарбонильных соединений (димедона, 1,3-индандиона, барбитуровых кислот), СН-активных соединений (антипирина, 2-ацетотиенона) 1Ч-нуклеофилов: алкиламинов
Предложенные в работе простые, часто однореакторные методы позволяют получать производные 1,2,4-триазинонов с различными комбинациями заместителей с хорошими выходами и могут быть использованы как препаративные.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 6 тезисов докладов.
Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996), Международной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1998,1999), Международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию со дня рождения академика И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998), 17-м Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, 1999).
Выводы:
1. Впервые в ряду 1,2,4-триазинов обнаружено стереоселективное присоединение /-ментола к 1,2,4-триазин-5(4Н)-онам в отсутствие асимметрической индукции. Преимущественное образование одного из стереоизомеров контролируется объемом заместителя, соседствующего с реакционным центром азинона.
2. Разработаны пути функционализации 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов и 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов с использованием методологии нуклеофильного замещения водорода:
Обнаружено, что 1,2,4-триазин-5(2Н)-оны и 1,2,4-триазин-3(2Н)-оны взаимодействуют с С-нуклеофилами без дополнительной активации, образуя продукты S>-H.
Найдено, что 1,2,4-триазиноны реагируют с ароматическими и алифатическими С-нуклеофилами, образуя соответствующие С\Сб-ан-аддукты, окислительное дегидрирование которых приводит к образованию ароматизованных структур.
Обнаружена возможность стабилизации 6(3)-К[и-3(6)-11-дигидро-1,2,4-триазин-5-онов путем ацилирования и карбамоилирования.
Предложен простой метод синтеза 6-11-5-амино-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов -6-азааналогов цитозина.
Найден новый метод получения 6-арил-5-меркапто-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)-онов.
3. Впервые при исследовании SnH реакций выделены и охарактеризованы устойчивые он-аддукты в рядах 1,2,4-триазин-5(2Н)-онов. На примере Nацильных производных З-арил-6-Nu-1,6-дигидро-1,2,4-тризин-5(4Н)-онов показана возможность их авто ароматизации с образованием продуктов SnH
4. Изучено влияние расположения карбонильной группы и арильных заместителей на напра-вление нуклеофильной атаки и тип образующихся продуктов в ряду 1,2,4-триазинонов 129, 143, 148, 158.
5. Показана противовирусная и противоопухолевая активность некоторых соединений.
1. El-Abadlah М., Hussein A., Thaher В. Heterocycles from nitrile imines. Part IV. Chiral 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones. // Heterocycles 1991. - Vol. 32. - N 10. - P. 18791895.
2. El-Abadlah M., Nazer M., El-Abadlah N., Meier H. Synthesis of methyl 4-amino-l-aryl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-l,2,4-triazin-3-carboxylates. // J. Prakt. Chem. / Chem. -Ztg. -1997.-Bd. 339.-N l.-S. 90-91.
3. El-Abadlah M. A one step synthesis of 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-ones. // Zagazig J. Pharm. Sei. 1994. (pub. 1994). -N3(3B). - P. 156-61.
4. Purohit M., Badiger G. Synthesis of 5-oxo-l,2,4-triazines. // Indian. J. Chem. 1993. -Vol 32(Sect B). - Vol. 32. - N 2. - P. 257.
5. Singh В., Lesher G. Synthesis of aza analogs of amrinone. // Heterocycles 1990 - Vol 31. -N 12. -P. 2163-2172.
6. M'Packo J.-P., Vinot N. Sur la liason 4,5 dans les triazines 1,2,4.//C.R. Acad Sc. Paris.-1970. Teil. 271(Ser. C). - S. 1201-1204.
7. M'Packo J.-P., Vinot N. Preparation et properties des as-triasinones-3 disubstituted en 56. //Bull. Chem. Soc. Fr. 1972. -N 12. - P. 4637-4642.
8. Daunis J., Jacquer. As-triazine series. IV. Preparation des 3-substituted-1,2,4-triasinones. // Bull. Chem. Soc. Fr. 1969. -N 10. - P. 3675-3678.
9. Vinot N., M'Packo J. Reaction of semicarbazide hydrochlorid with a-diketones. // C.R. Acad Sc. Paris. 1970. - Teil. 270(Ser. C). - N 11. S. 1042-1044.
10. Lin Z., Deng S., Huang X., Lu C., Zhuang H. Synthesis and cristal structure of A6-4-amino-5,6-diphenyl-l,2,4-triazin-3-thione monohydrat. Jiegou Huaxue. - 1994. - Vol. 13.-N 1.-P. 40-44. C.A. 121: 9359 y.
11. Патент 3020370 ФРГ (CI C07D253/06). 4-Amino-6-tertbutyl-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(4H)-one. / Kleeman A., Lehman В., Klenk H. (Desussa A.-G., ФРГ). Заявлено 29.05.80. Опубликовано 03.12.81. CA. 96: 104283 t.
12. Патент 3106707 ФРГ (CI C07D253/06). Herbicidally active l,2,4-triazin-5(4H)-one derivatives. / Schwarze W., Kleeman A., Leuchtenberger W (Desussa A.-G., ФРГ) Заявлено 23.02.81. Опубликовано 09.09.82. CA 97 2 16241 e
13. Патент 494 16 Европа (CI C07D253/06). Substituted 64ialo-tertlnityl-1 ,2.4-triazin-5-ones and their application as herbicides. / Kranz l7., f;indstein К , Г.ие 1. , Schmidt 11 (Bayer \-(1.ФР!') Заявлено 23.02.8 I Опубликовано ОЧ n'1 Х2 (' \ 7i"92c
14. Богачев В., Смагин С., Ушаков 3. 5,6-Дизамещенные 3-тио-4,5-дигидро-1,2,4-триазины. // Открытия, Изобретения, Патенты, Товарные знаки. 1982 - Вып. 9. -С.84-85.
15. Патент 3004610 ФРГ (CI C07D253/06). 4-Amino-6-tertbutyl-3-methylthiol,2,4-triazin-5-one. Schmidt Т., Selmem Н., Kraetzer Н., Sihger R. (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 31.01.80. Опубликовано 06.08.81. СА. 95: 187303 с.
16. Патент 3135413 ФРГ (CI C07D253/06). 4-Amino-6-halo-tertbutyl-l,2,4-triazin-5-one azomethynes and their herbicidal use. Schwarze W., Kleeman A., Leuchtenberger W. (Desussa A.-G., ФРГ). Заявлено 07.09.81. Опубликовано 24.05.83. СА. 98: 215625 s.
17. Патент 44696 Европа. 5-Oxo-2,5-dihydro-l,2,4-triazines, herbicidal compositions comprizing them and their use. / Sanemitsu Y., Shiroshita M., Hashimoto S., Kato H., Matsumoto H. (Sumitono Chemical Co., Ltd). ). Заявлено 16.07.80. Опубликовано2701.82.
18. Eid ML, Ghazala M., Ibrahim. Y. Reactions of some new 1,2,4-triazine derivatives with hydrazine, amines, alkylating agents and benzaldehide. //Egypt. J. Chem. Vol 24. - N 4. - 1983.-P. 281-287.
19. Патент 3323934 ФРГ (CI C07D253/06). 3,6-Disubstituted-4-amino-l ,2,4-triazin-5(4H> ones. / Kranz E., Findstein H., Eue L., Schmidt R (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено0206.83. Опубликовано 03.01.85. СА. 102: 185106 е.
20. Хамаев В., Данилов В., Ханнанов Р., Мазитова А. Производные 1,2,4-триазин-5-она //ЖОрХ. 1994 - Т.30. - Вып. 5. - С. 777-781.
21. Eid М., Badawy М., Ghazala М., Ibrahim Y. Reaction of 4-amino-l,2,4-triazines with phosphorus pentasulfide. Deamination during aromatization. // J. Heterocyclic Chem. -1983. Vol. 20. - N 6. - P. 1709-1711.
22. Semonsky M., Beran M., Nenmannova J., Skvorova H., Jelinek V. Preparation of 6-ß-p-tolylvinyl-3-mercapto-5-oxo-4-amino-l,2,4-triazines. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1969.-Vol. 32.-P. 4439.
23. Патент 3009044 ФРГ (Cl C07C103/90). a-Oxo-N-acyl-carboxamides. / Bonse G., Blank
24. H. (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 08.03.80. Опубликовано 24.09.81. CA. 95: 203362 d.
25. Патент 4252944 США (Cl 544-182, C07D253/06). 4-Amino-6-(2-carboxylphenyl)-3-methyl-1,2,4-triazin-5(4H)-ones. / W. Richard. (США). Заявлено 24.03.80. Опубликовано 24.02.81. CA. 95: 25145 а.
26. Патент 3003541 ФРГ. Патент 3323934 ФРГ (Cl C07D253/06). 4-Amino-6-tertbutyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-ones. / Schmidt T., Wittig A. (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 31.01.80. Опубликовано 06.08.81. CA. 95: 187303 с.
27. Патент 3003541 ФРГ. Патент 3323934 ФРГ (Cl C07D253/06). 4-Amino-6-tertbutyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5(4H)-ones. / Schmidt T., Wittig A. (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 31.01.80. Опубликовано 06.08.81. CA. 95: 187303 с.
28. Патент 168766 Европа (Cl C07D253/06). S-Substituted isothoureas. / Jackmann D., Westphal D., Schmidt T. (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 18.07.84. Опубликовано 22.01.86. CA. 104: 224920 d.
29. Зеленин К.H., Алексеев Т.И., Пехк Т.Н., Кузнецова О.Б. Синтез производных 3-тио1.2,4-триазина из диацетила и замещенных тиосемикарбазидов. // ХГС. 1989. - N 9.-С. 1288.
30. Ahmad R., Ajaz S. Synthesis of 6-(p-halobenzyl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dithiones having potential antimicrobal activity. // J. Chem. Soc. Pak. 1985. - Vol 7. - N 4. - P. 315-320.
31. Патент 2908964 ФРГ (Cl C07D253/06). Herbicidal 6-cyclohexyl-3-dimethylamino-4-methyl-l,2,4-triazin-5(4H)-ones. / Dickore K., Sesse K., Eue L., Schmidt R (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 07.03.79. Опубликовано 18.09.80. CA. 94: 65728 d.
32. Lovelette G., Geagan K. l,2,4.Triazines. 4. Regiospecific Ring Closure Reactions Involving 6-amino-5-hydrazidno[l,2,4]triazin-3(2H)-ones and orthoesters. / J. Heterocyclic. Chem. 1982. - Vol. 19.-P. 1345-1351.
33. Патент 3426253 ФРГ (CI C07D253/06). 6-(3-Aminophenyl)-l,2,4-triazin-5(4H)-ones. / Draber W., Eue L., Santel H., Schmidt R (Bayer A.-G., ФРГ). Заявлено 17.07.84. Опубликовано 23.01.86. CA. 104: 229919 k.
34. Томчин А., Урюпов О., Жукова Т., Кузнецова Т., Костычева Н., Смирнов А. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. // Хим.-Фарм. Журнал. -1996. Т. 30. - № 3. - С 14-16.
35. Патент 8700306 SAZA (CI А61К). Preparation of 2-substituted-5-aryl-l,2,4-triazin-3(2H)-ones as central nervous sistem agent. Pitet G., Stenger A., Briley M., Chopin P. (S. African). Заявлено 02.07.83. Опубликовано 03.01.85. CA. 109: 37837 у.
36. Holla S., Gonsalves R., Sarojini B. Synthesis of biologically active 4-amino-6-arylmethyl-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(4H)-ones and their Sciff bases. // Indian. J. Chem., Sect В.: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1997. - Vol. 36(B). - P. 343-346.
37. Ram V., Dube V. Triazolotriazines as potential chemoterapeutic agents. // J. Heterocyclic Chem., 1987. - Vol 24. - P. 1435-1437.
38. Eid M., Badawy M., Ibrahim Y. Condensed 1,2,4-triazines. Regioselective condensationes with benzoh.quinoline-5,6-dione. // J. Heterocyclic Chem. 1983. - Vol 20.-P. 1255-1258.
39. Lalezari I., Golgolab H. A one-step sinthesis of the as-triasine ring system. // J. Heterocyclic Chem., 1970. - Vol 7. - P. 689-691.
40. Neuenlioeffer H., Hammann H. Synthese und reactionen von 6-amino-l,2,4-triazin-5(2H)-onen und. 6-amino-l,2,4-triazin-5(2H)-thionen // Lebigs Ann. Chem. 1984. - N 2. - S. 283-295.
41. Pesson M., Antone M. Cyclization of l-(N,N-dialkyloxycarbomoyl)-3-thiosemicarbazones. // C. R. Acad. Sei., Paris., Ser. C. 1968. - Vol. 267. - N 15. - P. 904-907.
42. Huang J. Synthesis of fused 1,2,4-triazines: 6- and 7-azapteridine and 6-azapurine ring systems. //J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. -N 13. - P. 2293-2298.
43. Heinisch L. Darstellung neuer substituerter 1,2,4-triazin-6-carbonsäuren und 1,2,4-triazin-6-yl-alkancarbonsäuren // J. Prakt. Chem. 1987. -N 2. - S. 290-300.
44. Патент 63225366 Япония (CI C07D263/06). 1,2,4-Triazine derivatives as drugs and agrochemicals or their intrmediat. / Kaneko Ch., Katagiri Sh. (Asahi Glass Co Ltd., Япония). Заявлено 12.03.87. Опубликовано 20.09.88. CA. 110: 154342 к.
45. Патент Япония 63225378 (CI C07D263/06). Triazabicyclo4.2.0.octen derivatives as drugs and agrochemicals or their intrmediat. / Kaneko Ch., Katagiri Sh. (Asahi Glass Co Ltd, Япония). Заявлено 12.03.87. Опубликовано 20.09.88. CA. 110: 154342 к.
46. Neunhoeffer H., Reichel D., Cullman В., Reim I. Synthese und Reaktionen von 5-Chlor-1,2,4-triazien. // Liebigs. Ann. Chem. 1990. - Bd. 776. - N 9. - S. 631-640.
47. Ibrahim M., Sadek K. A convenient sinthesis of l,2,4-triazin-5-ones derivatives. // Pol. J Chem.- 1983.-Vol 57.-N 1-3. P. 153-160.
48. Neunhoeffer H., Reichel D., Cullman В. Synthese von 6-Oxo-l,2,4-triazienonen. // Liebigs. Ann. Chem. 1992. - Bd. 1.-N9. - S. 1271-1274.
49. Bruch L., Garant L., Zecch G. The reaction of c-azidohydrazones with enamines. // J. Chem. Soc.(Perkin Trans 1). 1984. -N 7. - P. 1427-1429.
50. Slouka J. l-Aryl-6-azauracile. // Die Pharmazie. 1979. -Bd. 34. -N 12. - S. 976-978.
51. El-Housseni M., Hassan H. Fadda A, Habib O. Reaction of Cyanoacetamide with Some Diazonium Salts, Carbonyl Compounds & Michael Donors. // Indian J. Chem. 1984 -Vol. 23(B).-N 11.-P. 1119-1121.
52. Slouka J. l-Aryl-6-azauracile. 9. Mitt synthese von l-aryl-6-azauracile 5-carbonsaurenitrilen unter benutzung von newen cyclisierugsmitolen. // Monatsh. Chem. -1968.-Vol. 99.-N5.-P. 1808-1813.
53. Патент 195193 Чехословакия. Substituted derivatives of 6-azauracile / Novacek A, Sedlackova V, Vondracek B, Sevcik B, Berdnik P, Gut J. Заявлено 26.01. 78. Опубликовано 15.05.82.
54. Slouka J, Hejsek M. Cyclization reactions of hydrazones XXIII. Synthesis and study of cyclization reactions of some futher 2-(6-azauracil-5-yl)-phenylhydrazones. // Acta Univ. Palackianae Olomuc, Fac,Rerum. Nat. 1986. - Vol. 85. - P. 85-92.
55. Патент 4755217 США. (CI 71-93; A01N43/84). Preparation of (2,3-dihydro-3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-yl)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-diones as herbicides. / Chang J, Lyga J. (FMC Corp, США). Заявлено 15.01.87. Опубликовано 05.07.88. СЛ. 109: 211095 s.
56. Slouka J, Bekarek V. Synthesis and cyclization of some 2-pyridyl hydrazones of mezoxalic acid dervatives. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1989. - Vol. 53. - P. 626632.
57. Leschinnsky K, Chupp J. Heterocycles from substituted amides. IX. Dihydro-1,2,4-triazin-6(lH)-ones from 2-izocyanoazetales and hydrazine. // J. Heterocyclic Chem. -1980.-Vol. 17.-N7.-P. 1621-1622.
58. Afaf A. Synthesis of some new 1,2,4-triazine, 1,2,3-triazole and pyridazine derivatives. // Die Pharmazie. 1987. - Bd. 42. -N 10. - S. 695-696.
59. Badr M, Aly M, Khalil Z, Attala A. Synthesis and reactions of 1,3-diphenyl-as-triazin-6-one. // Indian. J. Chem. 1982. - Vol 2 l(Sect. В). - P. 115-119.
60. Smodis J, Zupert R, Petric A, Stanovnic B, Tisler M. Amino acides as sinthons for heterocycles. Formation of 1,2,4-triazine derivatives. // Heterocycles. 1990. - Vol 30. -N 1,-P. 393-405.
61. Прокофьева А, Сапожникова Ж, Пуцикина E, Волкова В, Мельников Н. Синтез, строение и реакция карбамоилирования 5-алкил-Н(1)-(Р-оксиэтил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-онов. //ХГС. 1992. - N9.-C. 1237-1242.
62. Taylor Е, Macor J. An unusually facile Diels-Alder reaction with novel 6-alkylthio derivatives of 1,2,4-triazine. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - N 20. - P. 24152418.
63. Taylor E, Macor J. Efficient synthesis of 5-substituted 4,5-dihidro-l,2,4-triazin-6-ones and 5-substituted 1,2,4-triazin-6-ones // Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - P. 409411.
64. Reid W, Schopke H. Nucleophile reaktion an clor-2-(oxyacyl)-formamidines. // Liebigs Ann. Chem. 1988.-N 2,-S. 141-148.
65. Andersen Т., Ghattas А.-В., Lawesson S.-O. Studies On Amino Acids and Peptides IV. 1,2,4-triazines from thioacylated amino-acid esters. // Tetrahedron. - 1983. - Vol. 39. -N20.-P. 2419-2427.
66. Yuki H.,Ohmura Т., Kawasaki H., Yajima Т., Saito K. Clinical analisis of urea nitrogen. Chemical structure of colored reaction product of urea with diacetyulmonooxime and thiosemicarbazid. // Chem.Pharm. Bull. 1981. - Vol 29. - N 4. - P. 1096-1100.
67. Daniel J., Dhar D. Cyclization of clorsulfonyl isocyanate with phenylhydrazines. A synthetic route to triazinooxothiazine dioxides and triasines. Synth Commun. 1991. -Vol. 21.-N 15-16. - P. 1695-703.
68. Прокофьева А., Сапожникова Ж., Волкова В., Негребецкий В., Покровская JL, Мельников Н. Синтезы в ряду 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-она. // ХГС. 1991. - N 7.- С. 963-970.
69. Лобанов П., Гребелкин А., Зайцев Д., Гиндин В., Потехин А. 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-оны и 3-амино-1-имидазолин-4-оны из 2-аминоацилгидразинов. // ХГС. 1991.-N 10.-С. 1388-1391.
70. El-Hussein М., Hassan Н., Fadda F., Habib D. // Indian. J. Chem. 1984. - Vol 23(Sect. B).-N 11.-P. 1119-1121.
71. Abdel-Rahman M., El-Gendy Z. Synthesis of some new l,2,4-triazin-5-ones bearing ryrazolo-pyridazin moiety. // Asian. J. Chem. 1992. - Vol. 4. -N 3. - P. 500-507.
72. Shafer H.,. Geward K. Darstellung und reactionen von 2-arylazo-2-nitro-keten-aminalen. //J.Pract. Chem.- 1980,-Bd. 322.-N 1. S. 87-93.
73. Konz M., Cuccia S., Sengel S. // ACS Symp. Ser. Org. Chem. 1987. - N 355(Synth. Chem. Agrochem). - P. 122-129.
74. Дубенко P., Дыченко А., Горбенко E., Лозинский H., Пелькис Г. Амидразоны нитроформальдегида в реакциях с ароилизоцианатами. // ЖОрХ. 1983. - Т. 19. -Вып. 1. - С. 65.
75. Benkhound М., Вассаг В. A convenient sinthesis of l,2,4.triazine derivatives. // J. Chem. Soc. Tunis 1994. - Vol. 3. -N 8. - P. 497-503.
76. Slouka J., Hejsek M. l-Aryl-6-azauracils. XXXV. Synthezis of 6-azauracil derivatives of phenazone. // Arch. Pharm. 1991. - Vol. 324. -N 7. - P. 467-468.
77. Slouka J., Hejsek M l-Aryl-6-azauracile: Synthesis of 6-azauracil derivatives with a potential biological activity. // Acta Univ. Palackianae Olomuc., Fac.,Rerum. Nat. -1989.-Vol. 62.-P. 175.
78. Slouka J. l-Aryl-6-azauracile: Synthese einiger 8-Chinolylderivate. // Die pharmazie. -1979 N 3. - S. 199.
79. Zon J., Lu Z., Wan J., Chen K. Synthesis of 5-substituted phenilamino-6-phenyl-1,2,4-triazin-3-thiones. //Huaxue Xuebao. 1993. - Vol 51. - N 10. -P. 1030-1034.
80. March L., Wast K., Joullic H. l,6-Dihydro-l,2,4-triazines. // J. Chem. Soc. (Perkin. Trans. I). 1976. -N 1. - P. 83-87.
81. Lutze G., Kirschke K., Krausse N. 1-Aminopirazole betaines, pyrazoles and 1,2,4-triazines from 3-arylazapropeonic acid. // J. Prakt. Chem.-Chem. Ztg. 1993. - Bd. 335. -N7. - P. 616-22.
82. Mohga M., Eid S. Abdel-Hady H. Structure and reactiones 6-oxo-l,2,4-triazine. // Heterocycles. 1989. - Vol. 29. -N 12. - P. 2279-2285
83. Lalezari I. Cyclization and rearrangement of substituted glioxal aldoxime semicarbazones to 6-substituted as-triazine-3,5(2H,4H)-diones. // J. Org. Chem 1968. -Vol. 33.-N 11.-P. 4281-4283.
84. Catarzi D., Cecchi L., Colotta V., Filacchioni G, Melani F. Tricyclic heteroaromatic sistems, l,2,4-triazolol,5-a.quinixaline. // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - P. 1161-1163.
85. Yusoff M., Tataly E. Ring-expansion of an aziridinone to hexahydrotriazine through the agency of the novel rearrangment. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - N 48. - P. 8695-8698.
86. Hirao Т., Hasuwaca Т., Ohshiro Y., Agawa T. Synthesis of 1,2-ditertbutyl-6-oxo-1,2-dihydro-1,2,4-triazines. // Synthesis. 1983. -N 6. - S. 477-478.
87. Nishiwaki Т., Saito T. Heterocyclic chemistry. Reaction of 2-(carbonyl)-2H-azirines with hydrazine. Synthesis of l,2,4-triazin-6-ones. // J. Chem. Soc. 1971. - Vol 15. - P. 2648-2652
88. Amitamey S., Beverly V., Heimgarther H. 54. Dipolar (1:1) adduct aus der reaktion von 3-amino-2H-azirinen mit 1,3,4-oxodiazol- und l,3,4-tiadiazol-2(3H)-onen. // Helvetica Chim. Acta. 1990.-Vol. 73. - N 2. - P. 492-510.
89. Hlavak J., Slouka J. 5-Substituted-6-AzauraciIes. XII. Synthesis of some derivatives l,2,4-triazino5,6-b.indole-6-carboxylic acid. // Acta Univ. Palacki. Olomuc., Fac. Rerum. Nat. 1995. -N 34. - P. 27-28.
90. Islam A., Hannaout I., Souka L., Aref M. Reactiones of some 2-aryl-4-arilidene-l,3-oxazolin-5-ones. // Egypt. J. Chem. 1977 (Pub. 1980). - Vol. 20. - N 5. - P. 473-482.
91. Afifi A., El-Hashash H., El-Kady S. // Rev. Roum. Chem. 1983. - Vol. 28. - N 8. - P. 849-855.
92. Nalepa К., Bekarek V., Slouka J. Darstellung und structure einiger 3,5-disubstituted-6-hydroxy-1,2,4-triazine. //J. Pract. Chem. 1972. - Bd. 315. -N 5-6. - S. 851-856.
93. Tikdari A., Mukerjee A. Hydrazinolysis of unsaturated azlactones & Cyclisation of the acrylic acid hydrazides into tetrahydrotriazine, pyrazolidine & imidazoline derivatives. // Indian J. Chem. 1988. - Vol. 27B. - N 1. - P. 81-83.
94. Holla S., Gonsalves R., Sarojini V. Synthesis of biologically active 4-amino-6-arylmethyl-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(4H)-ones and their Shiff bases. // Lnd. J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1997. - Vol. 36(B). - N 10. - P. 943-946.
95. Holland D., Mamalis P. Thiazolidines. Part II. Some reactiones of 5-phenyl-2-thiothiazolidine-3-carboxilic acid. // J. Chem. Soc. 1958. - P. 4588-4595.
96. Omar M., Yossef A. Conversione of 3-aroylmethyl-5-aroylmethylene-2,4-dioxo-l,3-thiadiazolines into 6-aryl-4,5-dihydro-i,2,4-triazin-3(2H)-ones. // Org. Prep. Proced. -1991.-Vol 23.-N 3. P. 379-382.
97. Лозанова X., Симов Д., Каляева В. Синтез 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-онов. //ХГС. 1987. -№ 9. -С. 1277-1279.
98. Лозанова-Бойчева X., Симов Д., Калчева В. Синтез 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазнн-3-онов. // Год Висш. Хим-Тех. Ин-т (Бургас). 1983. - Вып. 18. - № 2а. -С. 87-98.
99. Faull A., Hull R. Reaction of heterocycles with thiophosgene. Part 9. Preparation and some reactions 2-isothiocianatovinilacetat. // J. Chem. Res. 1979. - N 9. - P. 240-241.
100. Патент 20292863 Канада (CI C07249/12). Preperation of 6-substituteb-4-amino-1,2,4-triazin-3(4H)-ones. / Beriger E., Kristinsson H. Заявлено 15.11.89. Опубликовано 16.05.91. C.A. 115: 232296 x.
101. Русинов В., Драгунова Т., Зырянов В., Александров Г., Клюев Н., Чупахин О. Синтез и превращения 3-азидо-5-амино-1,2,4-триазинов. // ХГС. 1984. - № 4. - С. 577-561.
102. Ueda Т., Sakakiba J. Novel ring transformation of 5-amino-4(3H)-pirimidinones into imidazoles and imidazoles into 1,2,4-triazines. // Chim. Pharm. Bull. 1984. - Vol. 32. -N7.-P. 2863-2865.
103. Алексеева H., Яхонтов JI. Новая рециклизация 2,4,6-триэтоксикарбрнил-1,3,5-триазина при взаимодействии с семикарбазидом. // ХГС. 1984. - № 11. - С. 1572.
104. Миронович Л., Промоненков В. Итоги Науки и Техники. Органическая Химия. 1,2,4-триазины. М.: ВИНИТИ, 1990. - 268 с.
105. Hurst D., Jennings N. The reaction of aryl diazonium ions with 3-alkyl-4,6-pyrimidinediols. A novel pyrimidinr to 1,2,4-triazine ring transformation. // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - N 28. - P3719-3720.
106. Molina P., Tarrga А., Репа M., Lorenzo H., Vilaplana M. Reaction of 2-functionalized pyrilium sats with amidrazones. // Tetrahedr. Let. 1982. - Vol. 23- N 9. - P. 29852986.
107. Jovanovich M. Fluoroheterocycles II. Synthesis of 3-fluoro-l,2,4-triazin-2-oxides. // Heterocycles. 1985,- Vol. 23.-N 8. - P. 1969-1981.
108. Koyama M., Kozuka H., Taneda D. Study on the musexide reactione. // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol.28 - N 3. - P. 801 -804.
109. Neunhoeffer H., Wiley P.P. // Chemistry of 1,2,3-T ricizincs. 1.2 4-1 i iazines. f clriizincs and Pentazines. N.Y.: J. Wiley, 1978. 1020 p.
110. Neunhoeffer H. 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. 11 In Comprehensive Heterocyclic Chemistry. / Ed. by A. Katrizky and C. Rees. N.-Y, Pergamon Press. -1984.-Vol. 3.-P. 385-456.
111. Neunhoeffer H. 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry. / Ed. by A. Katrizky and C. Rees. N.-Y, Pergamon Press. -1996.-Vol. 6.-P. 507-572.
112. Weis A. Recent advances in the chemistry of dihydroazines. /7 Adv. Heterocycl. Chem. 1885,-V. 38.-P. 1-103.
113. Daunis J, Pigiere C. Etude en serie as-triazine. XII. Action de reactifs grignard sur les as-triazinones-3. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - N 9-10. - P. 2818-2822.
114. Slouka J, Bekarek V. l-Aryl-6-Azauracil. XVIII. l,2,4-Triazino2,3-a.quinazoline derivatives. //J. Prakt. Chem. 1974.-Bd. 316. -N 6. - S. 943-951.
115. J. Slouka. l-Aryl-6-Azauracil. XXII. Synthesis of some derivatives of l,2,4-triazino2,3-ajbenzimidazole. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1977. - Vol. 42. -N 3. - P. 894-901.
116. Иоффе И, Томчин А. Семикарбазиды и тиосемикарбазиды гетероциклов. X. Обратимые реакции 1,3,4-триазакарбазолов и 5-оксо-6-(2-аминофенил)-1,2,4-триазинов. // Журнал Общей Химии. 1970. - Т. 40. - Вып. 4. - С. 859-862.
117. Hlavac J., Slouka J. Cyclocondensation reactions of heterocyclic carbonyl compounds. II. Synthesis of some derivatives of 6-amino-l,2,4-triazino5,6-b.indole. // Acta Univ. Palackianae Olomuc., Fac.,Rerum. Nat. 1994. - Vol. 117. - P. 65-69.
118. Slouka J., Bekarek V., Nalepa К. 5-Substituted-6-Azauracils. IX. Synthesis of 1,2,4-triazino2,3-a.quinnoline and imidazolo[4,5-b] quinnoline. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1984. - Vol. 49. - N 11. - P. 2628-2634.
119. Hajpal 1., Berengi E. Synthesis of l,2,4-triazino5,6-b.quinnoline a new heterocyclic ring sistem. // J. Heterocyclic Chem. 1982. - Vol. 19- - N 2. - P. 313-315.
120. Патент 7292353 Япония (CI C07D513/04). 4H-Benzol,2,4.triazino[5,6-e][l ,4]thiazin-3(2H)ones preparation. / Kaji K., Nagashima H., Masaki Y., Yoshida M., Kamiya К (Япония). Заявлено 14.09.72. Опубликовано 11.05.74. С.А. 82: 43470 р.
121. Патент 7448968 Япония (CI C07D513/04). 4H-Benzol,2,4.triazino[5,6-e][l,2]thiazin-3(2H)ones preparation. / Kaji К., Nagashima H., Masaki Y., Yoshida M., Kamiya К (Япония). Заявлено 13.09.72. Опубликовано 11.05.74. С.А. 85: 43471 q.
122. Патент 7605399 Япония (CI C07D513/04). 5H-Benzo 1,2,4.triazino[5,6-e][ 1,2]thiazin-3(2H)ones preparation. / Kaji K, Nagashima H., Masaki Y., Yoshida M. Kamiya К (Япония). Заявлено 13.09.72. Опубликовано 19.02.76. С.А. 85: 94413 s.
123. Doleschall G. Simon-Ormai К. 1,2,4-Triazine derivatives. XXII. A novel synthesis of 5-substituted-3-alkylamino-5H-l,2,4.triazino[5,6-b]indole derivatives. // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1980.-Vol. 104.-N 2.-P. 107-112.
124. Nalepa K. Symhesis of some hydrazones of 5,6-disubstituted-6-oxo-1,6-dihydro-1.2.4-triazines and their cyclisation to pyrazolo4,3e.[l,2,4]triazines. // Acta Univ. Palackianae Olomuc. Fac.Rerum. Nat. - 1985 (Chem. 24). - Vol. 82. - P. 155-162.
125. Abdel-Hady S., Badawy M., Ibrahim Y., Afleider W. Synthesis and structure of as-triazinoquinazolines. // Chem. Ber. 1984. - Bd. 117. - N 3. - P 1077-1082.
126. Badawy M., Abdel-Hady S., Eid M., Ibrahim Y. Synthesis and structure of as-triazinoquinazol ines. //Chem. Ber. 1984. - Bd. 117. -N 3. -P 1083-1088.
127. Eid M., Hassan R., Kadry A. Synthesis of some 1,2,4-triazine derivatives with potential biological activity. // Die Phannazie. 1988. - Vol. 43. -N 3. - P. 166-167.
128. Nenhoeffer H., Hansa J., Hammann H. Synthese von l,2,4-triazino5,6-b.[l,4]benzodiazepinen. // Liebigs Ann. Chem. 1985.-Bd. - N. - S. 640-643.
129. Molina P., Alajarin M., Ferco A. Carbodiimide-mediated anneletion of a l,2,4.triazol ring into hetero ring. Synthesis of [l,2,4]triazole and [l,2,4]triazolo[l,5-d][l,2,4]triazine derivatives. // Heterocycles. 1988. - Vol. 27. - N 1. - P. 161 -171.
130. Wamhoff H., Schupp W. Reactiones of uracils. 10. Novel Michael adducts of uracils and new synthesis of imidazo5,l-f.[l ,2,4]triazines. // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. - N 14. - P. 2787-2789.
131. Макоша M. Электрофильное и нуклеофильное замещение-аналогичные и взаимно дополняющие процессы. // Известия Академии наук. Серия химическая. 1996. -N З.-С. 531-543.
132. Mustafa A., Mansour A., Zäher H. Das verhalten einiger 1,2,4-triazin-derivate gegenüber alkylmagneziumhalogeniden, diazomethan und in der Mannich-reaction. // L. Ann. Chem. 1970. - Bd. 733. - N3.-S. 177-179.
133. Mansour A., Awod S., Antoun S. 1,2,4-Triazine derivatives .VI. Synthesis and reactiones of 1,2,4-triazine derivatives with potential antimicrobal activity. // Z. Naturforsch. 1974. - Bd. 29 (Teil. В.). - N 11-12. - S. 792-796.
134. Daunis J., Pigier С. Etude en serie as-triazine. XI. Reaction de Grignard sur les methyl-mercapto-3 et methoxy-3 as-triazines.// Bull. Chem. Soc. Fr. 1973. - N 7-8. - P. 24932497.
135. Азев Ю., Сидоров Е., Мудрецова И. О присоединениии индола к фервенулин-3-ону и его 4-N-oKCHfly. // ХГС. 1986. -N 4. - С. 563.
136. Азев Ю., Мудрецова И., Пидэмский Е., Голенева А., Александрова Г. // Хим,-Фарм. Журнал. 1986.-Т. 20.-N 10. - С. 1228-1233.
137. Neunhoeffer Н., Azev Y., Alexeev S. Reactions of 5-phenyl-l,2,4-triazin-3-one with indoles and ortho-phenylendiamine. /,' Mend. Commun. 1996. -N 3. - P. 115-116.
138. Laakso P., Robinson R., Vandtrewala H. // Tetrahedron. 1957. - Vol. 1. - N 1. - P. 103-105.
139. Paudler W., Lee J. 1,2,4-Triazines. VI. Tautmerizm in substituted 2,3-dihydro-3-oxo-1,2,4-trizines. //J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. -N 25.- P. 3921-3925.
140. Daunis J., Guindo R., Jacquer R., Viallefont P. Etude en serie as-triazine. VII. Preparation et properties de thioxv-3 oxoo ct dioxo 3,5-phenyl-6 tetrahydro-2.3.4.^-triazines-1,2,4. ' Bull. Chem. Soc. Гм. 1472. N 4. P. 151 1-1520.
141. Shibamoto S., Nishimura T., Fukuyasu H. Antiviral compounds. XV. Reaction of 5,6-diphenyl-l,2,4-triazin-3-thiol with alkohols and antiviral activity. // Yakaguku Zasshi. -1986.-Vol. 106.-N l.-P. 54-59.
142. Mehrotra M., Sternbach D. Reaction of fervenulone. An unexpected ring contraction of a 7-azapteridine ring system. //J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. -N 21. - P. 7063-7065.
143. Dolescholl G., Lempert K. 1,2,4-Triazines and condensed derivatives. XVI. l-Oxo-1,2-dihydro and l-oxo-l,2,6,7-tetrahydrol,2,4.triazino[l,6-c]quinazolin-5-ium salts. // Tetrahedrone. 1976. -Vol. 32.-N4.-P. 1735-1740.
144. Cheng T., Han M., Shi X., Yang Z. Chemistry of 1,2,4-triazines. XVI. Anomalous tosylation of 3-methylthio-5-oxo-l,2,4-triazin and properties of product. // Huaxue Xuebao. 1991. - Vol. 49. - N 9. - P. 921-924.
145. Русинов В, Чупахин О. Синтез и свойства нитроазинов. // Росс. Хим. Журнал. -1997. Т. 61. - С. 103-148.
146. Русинов В, Чупахин О. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. // Журнал Органической Химии. 1998. - Т. 34. - Вып. 3. - С. 327358.
147. Кожевников Д, Русинов В, Чупахин О. 1,2,4-Триазин-Ы-оксиды и их аннелированные производные. // Успехи Химии. 1998. - Т. 67. - N 8. - С. 707722.
148. Lahana R, Cracner F, Labarre J., Cousse H, Pitet G, Patoiseau J. Theoretical conformational analisis and analgesic activity of new triazine derivative, dizatrifone and related compounds. // THEOCHEM. 1987. - Vol. 36. - P. 379-383.
149. Патент 123605 Европа (CI C07D253/06). 3-(Cycloalkylmethyl)-3-oxo-5,6-diaryl-1,2,4-triazines and their use for pharmaceutical preparetiones. / Pitet G, Cousse M, Mouzin G (Fabre, Pierre S.A.). Заявлено 14.04.83. Заявлено 31.10.84. C.A. 102: 95681j.
150. Ceeland R, Squires E. Antimicrobal activity of cefriaxone: a rewiew. // Am. J. Med. -1984. Vol. 77(Sect. C).-N4.-P. 3-11.
151. El-Bahaie S. Assy M, Hassanien M. Synthesis and biological activity of some azoles and azines. // Die Pharmazie. 1990. - Vol. 45. -N 10. - S. 791-792.
152. Русинов В, Уломский E, Чупахин О, Зубаиров М, Капустин А, Митин Н., Жиравский М, Виноград И. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов. // Хим.-Фарм. Журнал. 1990. - Т. 24. -Вып. 9. - С. 41-44.
153. Randiratsoa J. Biologically active 1,2,4-triazine derivatives. // Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1987. - Vol. 21. -N 5. - P. 417-421.
154. Патент 80296 Европа (CI C07P285/16). / Brown D., Margreaves R., McLonghlin В. Mills S (Великобритания). Заявлено 12.11.82. Опубликовно 01.06.83. C.A. 22672 f.
155. Koshigami M., Natanapa К., Kimura Т., Yamamoto Т. Control depressant effects of N3-substituted 6-azauridines in mice. // Chem. Pharm. Bull. 1991. - Vol. 39. - N 10. - P. 2997-2599.
156. Allimony H. Synthesis of some biologically active pyrimido-l,2,4-triazines as thermal stabilazing agents for vinyl cloride vinyl acetate copolimer. // Mansoura Sei. Bull., A. Chem. - 1997. - Vol. 24 (1, Suppl. 1). - P. 13-25.
157. Патент 278425 ГДР (CI G03/G34). / Berndt Е., Roewer G., Heinrich В., Linch Н. Gahler S., Pannenberger D., Rocthing T ((VEB Filmfabrik Wolfen, Fotochemisches Kombinat, ГДР)). Заявлено 22.12.88. Опубликовано 02.05.90. C.A. 114: 111832 q.
158. Edrissi M., Massoum A. 6-Phenyl-2,3-dihydro-asym-triazine-3-thione as a selective reagent for the spectrometric determinatrion of cooper. // Anal. Lett. 1992. - Vol. 24. -N4.-P. 753-762.
159. Rossi F., Sorrass S. 3-Indoleglyoxylic acid. Reaction with alkyl and arylamines. // Ann. Chem. (Rome). 1961. - Vol. 51. -N 1. - P. 64-70.
160. Пожарский А. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985. -280 с.
161. Потапов М. Стереохимия. М.: Химия. 1976. - 696 с.
162. Comins D. Asymmetric synthesis and synthetic utility of 2,3-dihydro-4-pyridones. // J. Heterocyclic. Chem. 1999. - Vol. 36. - N 12. - P. 1491-1500.
163. Comins D., Dehghani A. Enantiopure N-acyldihydropyridones as synthetic intermediates: the first asymmetric synthesis of frww-decahydroquinoline alkaloid (+)-219A. // J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - N 4. - P. 794-795.
164. Comins D, Chen X., Morgan L. Enantiopure N-acyldihydropyridones as synthetic intermediates: asymmetric synthesis of (-)-septicine and (-)-tylophorine. // J. Org. Chem.- 1997. Vol. 62. - N 21. - P. 7435-7438.
165. Comins D, LaMunyon D., Chen X. Enantiopure N-acyldihydropyridones as synthetic intermediates: asymmetric synthesis of indolizidine alkaloids (-)-205A, (-)-207A and (-)-235B.//J. Org. Chem. 1997.-Vol. 62.-N23.- P. 8182-8187.
166. Yamaguchi R., Tanaka M., Matsuda Т., Ken-ichi Fujita. A highly enantioselective addition reaction of a chiral allylsilane to an activated N-acylisoquinolinium ion. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1999. - P. 2213-2214.
167. Днепровский А., Темникова Т. Теоретические основы органической химии. JI: Химия, 1991.-560 с.
168. Беленький JI. Активность и селективность при электрофильном замещении пятичленных гетероциклов. // ХГС. 1980. -N 12. - С. 1587-1605.
169. Беленький JI. Влияние кислотно-основных свойств гетероароматических соединений на их реакции электрофильного замещения. // ХГС. 1986. - N 6. - С. 749-773.
170. Защитные группы в органической химии. / Под ред. Дж. МакОми. М.: Мир, 1976.395 с.
171. Eliel Е., Wilen S., Mander L. Stereochemistry of organic compounds. N.Y. J.Wiley, 1994, 1920 p.
172. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976. 545 с.
173. Rykowski A., van der Plas H. A N^-study of the conversion of 3(methylthio)-l,2,4-triazine with potassium amide in liquid ammonia at -75 °C. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas.- 1975. V. 94. - N 8. - P. 204-206.
174. Ki ass D, Chen Т. — K., Paudler W. 1,2,4-Triazines. XI. Dimerizations of 1,2,4-triazines. // J. Heterocyclic. Chem. 1973. - Vol. 10. -N 3. - P. 343-345.
175. Krass D., Paudler W. 1,2,4-Triazines. XI. Synthesis of 5-carboxamido-l ,2,4-triazines via addition-oxidation reaction. // J. Heterocyclic. Chem. 1974. Vol. 1 1. - N 1. - P. 4344.
176. Дябло О. Пожарский A. N-Аминоазотионы и N-a\miinnиигтиокы. // ХГС. 1996.1. Х»1!'12. С. 1494-1509.
177. Большое спасибо также всему коллективу кафедры органической химии за поддержку и участие.
