Получение и некоторые свойства 1,2,4-триазинонов-3 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Буйлова, Евгения Андреевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Буйлова Евгения Андреевна
ПОЛУЧЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА 1,2,4-ТРИАЗИНОНОВ-З
Специальность 02 00,03 - «Органическая химия»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
иил 7 1эео
Уфа-2008
003171960
Работа выполнена на кафедре прикладной химии и физики Уфимского государственного нефтяного технического университета
Научный руководитель
доктор химических наук, с.н.с Мазитова Алия Карамовна
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор Докичев Владимир Анатольевич, доктор химических наук, доцент Проскурнина Марина Валентиновна
Ведущая организация
ГУ «Научно-исследовательский технологический институт
гербицидов и регуляторов роста растений» АНРБ
Защита состоится 02 июля 2008 года в Ю30 на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212 289 01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу 450062, Республика Башкортостан, г Уфа, ул Космонавтов, 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского государственного нефтяного технического университета.
Автореферат разослан «3 ¿7» илМЛ^ 2008 года.
Ученый секретарь совета профессор
АМ Сыркин
_ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время в сельскохозяйственном производстве получили широкое применение производные симметричных (1,3,5)-триазинов, обладающие пестицидной активностью Но препараты на их основе трудно подвергаются биодеградации и аккумулируются в почве В связи с чем перед исследователями остро встает вопрос целенаправленного синтеза новых веществ, обладающих биологической активностью и отвечающих требованиям экологической безопасности Наиболее экологически пртшекахельными с этой точки зрения являются производные несимметричных (1,2,4)-триазинов, известные методы синтеза которых ограничены доступностью исходного сырья, трудоемкостью способов получения и низкими выходами целевых продуктов
Анализ литературных данных показывает, что производные 1,2,4-триазинонов изучены недостаточно, особенно мало уделено внимания 1,2,4-триазинам с оксогруппой в положении -3 Поэтому актуальными и перспективными представляются исследования по разработке методов синтеза и изучению физико-химических и некоторых биологических свойств 1,2,4-триазинонов-З
Цель работы. Разработка методов направленного синтеза 1,2,4-триазинонов-3 и выявление среди них соединений, обладающих биологическими свойствами.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи.
- анализ и обобщение литературных данных о методах синтеза и возможных областях применения производных 1,2,4-триазинов,
- усовершенствование методов получения соединений ряда ди-
тетрагидро-1,2,4-триазинонов-3,
разработка метода получения гексагидро-1,2,4-триазинона-3 конденсацией 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом,
4 ---- --
- получение гидропроизводных 1,2,4-триазинонов-З и исследование биологической активности некоторых соединений
Научная новизна. Предложен новый метод синтеза гексагидро-1,2,4-триазинона-3 Показано, что реакция протекает с промежуточным образованием - 1-хлорэтилсемикарбазида, а также с образованием побочных продуктов (1,2-биссемикарбазидэтана, 1,4-ди-( 1 -хлорэтил)-семикарбазида, гидразодикарбонамида)
Изучено влияние природы растворителя, температуры, продолжительности протекания реакции на выход и состав продуктов реакции Определены условия, позволяющие получить целевой триазин с максимальным выходом
Разработана новая схема синтеза 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 конденсацией моногидразона глиоксаля с мочевиной, полученного взаимодействием глиоксаля с гидразингидратом
Практическая ценность работы. Разработаны новые методы получения гидропроизводных 1,2,4-триазинонов-З конденсацией 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом и моногидразона глиоксаля с мочевиной В качестве исходных реагентов использовано доступное нефтехимическое сырье
Испытания биологической активности синтезированных соединений ряда 1,2,4-триазинона-З показали, что 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 и гексагидро-1,2,4-триазинон-З проявляют высокую гербицидную активность, 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3-ростстимулирующую активность (филиал ФГУ «Россельхозцентр»), 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-З способствует стимуляции иммунной системы и активации в кишечнике нормофлоры (БГАУ), гексагидро-1,2,4-триазинон-З и гидразодикарбонамид обладают способностью активизировать факторы естественной резистентности (БГАУ)
Апробация работы. Представленные в диссертации результаты были доложены на XIX Международной научно-технической конференции
- - - 5
«Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2006), Х1ЛУ Международной научно-технической студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2006), XI Международной научно-технической конференции «Проблемы строительного комплекса России» при XI специализированной выставке «Строительство Коммунальное хозяйство - 2007» (Уфа, 2007, «Секция химическая»), XII Международной научно-технической конференции «Ппобчемы строительного комплекса России» при XII специализированной выставке «Строительство Коммунальное хозяйство. Насосы Трубопроводы
- 2008» (Уфа, 2008, «Секция химическая»), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2008)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах и 17 работ в сборниках материалов конференций.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 139 страницах Работа состоит из 5 глав, основных выводов, списка литературы и приложения Содержит 26 таблиц, 5 рисунков Список литературы включает 166 источников
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Основной тенденцией развития химического производства в настоящее время является поиск новых экологически безопасных веществ, обладающих заданными свойствами, производство которых основано на доступном нефтехимическом сырье Особый интерес для исследователей представляют соединения ряда несимметричных триазинов с оксогруппой в различных положениях, являющихся биологически активными веществами
1 Синтез гидропроизводных 1,2,4-триазинона-З
Реакцией семикарбазида с а-галоген- и а-дикарбонильными соединениями были синтезированы девять производных ряда 1,2,4-триазинонов-3
О
н2шн-с-ш2-
н,шн2
^Н2
нсонсо
НТО—С-н
о II
я
2
,0
хсььсо^
2-6 г
Н
7-9
где Я1 =Я2 = С6Н5 (2), Я'=Н, Я2 =С6Н5 (3), И1 = Я2 =С7Н15 (4),
Я' = Я' = С8Н17 (5), Я' = Я' = С9Н,9 (6), Я3 = Н (7), Я3 = СН3 (8), Я3 = С6Н5 (9)
Взаимодействием семикарбазида с а-дикарбонильными соединениями получены следующие производные 1,2,4-триазинонов 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3 (1), 5,6-дизамещенные 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-З (2, 4-6), 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3 (3)
Синтез 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 (!) осуществлен двумя методами В первом случае проводили одностадийную конденсацию глиоксаля с семикарбазидом в водном этиловом спирте, во втором - целевой триазин (X) синтезировали двухстадийным превращением глиоксаля сначала
" - 7
получали моногидразои глиоксаля, который затем подвергали конденсации с мочевиной
При взаимодействии глиоксаля с семикарбазидом можно предположить, что синтез целевого триазина (I) начинается с нуклеофильной атаки атомом азота И1 молекулы семикарбазида карбонильного атома углерода глиоксаля. При подборе условий реакций нуклеофильного присоединения семикарбазида исходили из того, что он проявляет слабые нуклеофильные свойства, поэтому основная трудность возникала при целенаправленном синтезе промежуточного моносемикарбазона глиоксаля, выделить который не удалось Его высокая реакционная способность обусловлена, вероятно, наличием двойной связи, способствующей перераспределению электронной плотности и повышению основности атома азота >51 моносемикарбазона Можно предположить, что следующим этапом исследуемой реакции является внутримолекулярная перегруппировка образующегося моносемикарбазона в результате нуклеофильной атаки атомом азота Ы4 второго карбонильного углерода глиоксаля
С целью определения условий протекания реакции конденсации глиоксаля с семикарбазидом, обеспечивающих максимальный выход целевого продукта (1), проведен ряд экспериментов по методу «опыт -точка» Изучалось влияние мольного соотношения исходных реагентов, температуры, продолжительности реакции и свойств растворителей на выход 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-З (I)
Установлено, что для получения целевого продукта (1) с максимальным выходом необходимо применение избытка глиоксаля Оптимальное соотношение глиоксаль ■ семикарбазид составляет 1,1 1 Дальнейшее уменьшение количества глиоксаля приводит к образованию побочного продукта линейной структуры - семикарбазона глиоксаля Необходимо отметить, что циклизовать его не удалось
Семикарбазон глиоксаля как побочный продукт образуется во всех случаях проведения синтеза, и его выход зависит от соотношения исходных реагентов
Исследование влияния температуры на выход 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 (1) показало, что оптимальной является температура кипения реакционной массы в водном этиловом спирте (60 65°С) При понижении температуры ниже 60°С наблюдается резкое снижение выхода целевого продукта, а при повышении температуры выше 65°С увеличивается выход побочного продукта - семикарбазона глиоксаля
Определено, что достаточным временем проведения реакции является 1,5 часа, при котором достигается максимальный выход 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 - 58 % При времени проведения реакции 1 час выход целевого триазина - 49 %, при 0,5 часа - 30 %
В качестве растворителя применялись уксусная кислота, этиловый спирт и его водный раствор В качестве циклизующих реагентов использованы карбонат калия и ацетат натрия Судя по полученным результатам, благоприятным является проведение синтеза в водном этаноле, при этом достигается максимальный выход 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 (58 %) Вероятно, это объясняется способностью легкого отщепления водорода в виде протона и вследствие этого протонирование карбонильного атома углерода молекулы глиоксаля с последующим взаимодействием слабого нуклеофила - семикарбазида с атомом углерода Добавление воды повышает ионизирующую способность водного этанола и, вероятно, создает условия кислотного катализа, облегчая протекание реакции конденсации семикарбазида с глиоксалем
При проведении встречного синтеза 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3 (1) получен в две стадии На первой стадии получали моногидразон глиоксаля (10) взаимодействием глиоксаля с гидразингидратом, который на второй стадии конденсировали с мочевиной
О
нс=о
нс=о
+ Н2ШН2
нс=шн2 10
нс=о
+ Иг!4!- С—№12
II
О
о
1
II
II
н2к-с- ни- с-ш2
Методы получения моногидразонов описаны в литературе, их синтезируют взаимодействием гидразина и его производных с альдегидами и кетонами Однако выход их невелик, так как протекают параллельные реакции образования дигидразонов и гидразонов
Подобраны оптимальные условия получения моногидразона глиоксаля - соотношение исходных реагентов 1,5 моль • 1 моль (гидразингидрат глиоксаль), температура 40 50°С, время реакции 0,5 часа, позволившие повысить выход (10) до 69 %
На второй стадии проводили конденсацию моногидразона глиоксаля (10) с мочевиной Синтез проводили в водных растворах гидроксидов калия и натрия, карбоната калия, натрия и бикарбоната натрия, спиртовых растворах гидроксида калия и натрия, уксусной кислоте, диметилформамида (ДМФА)
Максимальный выход 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 (67 %) получен при проведении циклоконденсации в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида Добавление уксусного ангидрида, вероятно, поддерживает водородный показатель на определенном уровне, так как уксусный ангидрид медленно реагирует с водой с образованием уксусной кислоты (время реакции 3 часа, температура синтеза - 65 70°С) Изменение условий проведения циклоконденсации (увеличение продолжительности реакции, повышение температуры) не приводит к значительному повышению выхода целевого триазина (I), так как протекает побочная реакция -образования биурета
5-Замещенный и 5,6-дизамещеные производные 1,2,4-триазинонов-З (2-6) синтезированы взаимодействием а-дикетонов с семикарбазидом
к1—с—о ?
2 , + НгИШ-С—М12 ---I
>¿4 "
К~С=0
2-6
где Я1 =112 = С6Н5 (2), Я^Н, Я2 =С6Н5 (3); Я1 = Я2 =С7Н15 (4), Я1 = Я2 = С8Н17 (5), Я1 = Я2 = С9Н19 (6)
Производные 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 (2-6)получены с выходом не ниже 70 % при проведении синтеза в уксусной кислоте при температуре не выше 90°С и эквимолярном соотношении исходных реагентов
Следующим этапом исследований был синтез тетрагидропроизводных несимметричных триазинонов-3 Были получены три соединения 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 (7), 5-метил- и 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазиноны-З (8, 9)
0 9
и ч ,
Н2М№ЬС-№2 + ХСН2-С— Я3
где Я =Н(7), Я = СНз(8), К =С6Н5(9), X = С1, Вг
Реакцией взаимодействия хлорацетальдегида с семикарбазидом получен 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 (7).
Максимальный выход 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 (7) (72 %) достигнут проведением синтеза при соотношении исходных реагентов - 0,5 моль хлорацетальдегида на 0,48 моль семикарбазида и продолжительности реакции 1,5 часа Исследования проведены методом «опыт - точка»,
При изучении влияния природы растворителя и циклизующих агентов на выход целевого триазина (7) были использованы системы этанол и ацетат натрия, этанол и карбонат натрия, водный раствор этанола и ацетата натрия, водный этанол и карбонат калия Максимальный выход 2,3,4,5-тетрагидро-
и
1,2,4-триазинона-З достигнут при проведении синтеза в этаноле в присутствии ацетата натрия
Конденсацией семикарбазида с производными альфа-бромкетонов получены 5-метил, 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазиноны-3 (8,9)
В качестве растворителей были опробованы этиловый спирт, ДМФА, диметилсульфоксид (ДМСО) в присутствии циклизующего агента - ацетата натрия Целевые триазины (8, 9) получены с выходом не ниже 57 % при проведении синтеза в ДМФА (мольное соотношение а-бромкетон семикарбазид составляет 1 1,1 моль)
Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинонов-3 представлены в таблице 1
2 Взаимодействие 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом 2.1. Синтез гексагидро-1,2,4-триазннона-3
Целью исследования было получение гексагидро-1,2,4-триазинона-З конденсацией 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом
Н
О
н
С1СНг-СН2С1+ н2шн— с—ын2—
II
1
н 11
о
II
С1- сн2- сн2-шш- с-ш2 12
Таблица 1 - Физико-химические и спектральные характеристики производных 1,2,4-триазинонов-З
№ соед Название соединения Выход, % Температура плавления, °С ИК-спектр, V см"1 УФ-спектр, Хтоах, НМ Масс-спектр, ш/е
1 2,3 -дигидро-1,2,4-триазинон-3 58 248-250 (разл ) 2950, 1570, 1660 210, 240, 295 97, 67
2 5,6-дифенил-1,2,4-триазинон-3 80 225-226 3190, 1660, 1560,710 210, 249, 295 249, 248, 178, 77
3 6-фенил-1,2,4-триазинон-З 78 234-235 3200, 1650, 1550,740 210,240,295 173, 172, 102, 77
4 5,6-дигептил-1,2,4-триазинон-З 75 208-210 3190,1660, 1560 210, 252, 290 293, 292, 222, 99
5 5,6-диоктил-1,2,4-триазинон-З 72 194-196 3190, 1660, 1560 210, 250, 290 321,320, 250, 113
6 5,6-динонил-1,2,4-триазинон-З 75 172-174 3195, 1660, 1550 215,252,295 349, 348,278, 127
7 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-З 72 238-240 3200, 1680,1590 210, 240, 290 99, 69
8 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-З 66 170-172 3190, 1660, 1560 210, 250,295 113,40,28
9 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-З 72 228-230 3200, 1650, 1550, 740 210, 254, 295 175, 174, 104, 77
... 13
С целью определения условий протекания реакции 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом, обеспечивающих максимальный выход гексагидро-1,2,4-триазинона-3 (11), проведен ряд экспериментов по методу «опыт - точка». Изучалось влияние мольного соотношения исходных реагентов, продолжительности реакции, температуры и свойств растворителей на выход триазина (11).
Изучение продолжительности реакции проводилось в интервале от одного до пяти часов. Полученные результаты приведены на рисунке 1.
0 1 2 3 4 5 6
Продолжительность реакции, ч Рисунок 1 - Зависимость выхода гексагидро-1,2,4-триазинона-З от продолжительности реакции (соотношение 1,2-дихлорэтан : семикарбазид -1,8 : 1; растворитель ДМСО; температура —
Благоприятным является проведение реакции в течение 4 - 4,5 часов, при котором достигается выход (И) 65 %. Дальнейшее увеличение продолжительности реакции не приводит к значительному повышению выхода целевого триазина (0,1 % за 0,5 часа).
Изучение влияния температуры на протекание реакции показало, что оптимальной является температура 60...65°С. При уменьшении температуры до 50°С реакция не протекает, в реакционной смеси в незначительных количествах обнаруживается промежуточный продукт (12). При увеличении температуры выше 65 °С выход целевого продукта резко падает за счет образования побочного продукта - гидразодикарбонамида (15) (рисунок 2).
20 40 60 80 100 Температура, °С
Рисунок 2 - Зависимость выхода гексагидро-1,2,4-триазинона-З от температуры (соотношение 1,2-дихлорэтан : семикарбазид -1,8 : 1; растворитель ДМСО; продолжительность реакции - 4 часа)
Реакция 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом является частным случаем нуклеофильного взаимодействия галогеналканов с азотсодержащими нуклеофилами, на протекание которых большое влияние оказывает природа растворителя. Поэтому при исследовании реакции 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом был опробован широкий спектр растворителей, как протонных, так и апротонных: этанол, метанол, ДМФА, ДМСО, ацетон, толуол, ацетонитрил, уксусная кислота, вода. Протонные растворители способны образовывать водородные связи, дилолярные апротонные растворители водородных связей не образуют, однако их молекулы высоко полярны. При сравнении протонных и диполярных апротонных растворителей выбор пал на растворители, которые имеют диэлектрическую проницаемость больше 15.
Наиболее высокий выход целевого продукта (11) получен при применении апротонных растворителей, что совпадает с теоретическими закономерностями.
Максимальный выход гексагидро-1,2,4-триазинона-З (65 %) достигнут при проведении синтеза в ДМСО, т.е. в растворителе, у которого наибольшее значение ионной силы и диэлектрической проницаемости. Взаимодействие
------------15
молекул 1,2-дихлорэтана и семикарбазида обусловлено не только межмолекулярными, но и специфическими силами, связанными с образованием связей донорно-акцепторного механизма На реакции нуклеофилыюго замещения галогеналканов с азотсодержащими нуклеофилами большое влияние оказывает сольватация уходящего аниона, которая осуществляется с участием водородных связей
Конденсация 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом протекает через стадию образования 1-хлоротилсемикарбазида (12), выделение которого оказалось наиболее сложной задачей, вероятно промежуточный продукт проявляет более иыСикуш реакционную способность по сравнению с исходными соединениями С целью получения 1-хлорэтилсемикарбазида с максимальным выходом изучалось влияние продолжительности реакции, температуры и природы растворителя на его выход. Исходные соединения брали в эквимолярных количествах
Изучение влияния продолжительности протекания реакции показало, что максимальный выход (12) достигается при проведении синтеза в течение четырех часов При уменьшении времени реакции наблюдается резкое уменьшение выхода целевого продукта (12), а в реакционной смеси присутствуют, в основном, исходные реагенты 1,2-дихлорэтан и семикарбазид Так, при проведении синтеза в течение трех часов содержание 1-хлорэтил семикарбазида не более 20 %, что затрудняет его выделение из реакционной смеси Увеличение продолжительности синтеза приводит к незначительному повышению выхода целевого продукта (12)
Максимальный выход 1-хлорэтил семикарбазида (73 %) достигнут при проведении синтеза при комнатной температуре (25 30°С) и времени реакции четыре часа
При изучении влияния природы растворителя на выход продукта (12) были использованы следующие растворители метиловый и этиловый спирты, ДМФА С максимальным выходом 1-хлорэтилсемикарбазид (73 %) получен при проведении синтеза в водном метаноле в присутствии
16 ____________
гидрокарбоната натрия. Зависимость выхода 1-хлорэтилсемикарбазида от природы растворителя представлена в таблице 2.
Таблица 2 - Зависимость выхода 1-хлорэтилсемикарбазида от природы растворителя (соотношение 1,2-дихлорэтан . семикарбазид 1.1, температура 25 - 30°С, время реакции четыре часа)
Растворитель Выход, %
Водный метанол (ЫаНС03) 73
ДМФА ^аНСОз) 64
Метанол 01аНС03) 14
Абс этанол (КаНСОз) -
Без растворителя <5
Незначительную разницу в выходах целевого продукта (12) в ДМФА и водном метаноле, вероятно, можно объяснить тем, что нуклеофильные реакции типа молекула - молекулы наименее чувствительны к переходу от протонного к полярному апротонному растворителю, если только при этом не изменяется заметно диэлектрическая проницаемость и ионная сила растворителя, которые определяют различную степень сольватации анионов в начальной стадии, а не в переходном состоянии
Проведенные квантово-химическис расчеты полностью подтвердили экспериментальные данные
Циклоконденсацию 1-хлорэтилсемикрабазона проводили кипячением в диметилформамиде в присутствии гидрокарбоната натрия Выход соединения (11) составил 62 %
2.2 Побочные продукты реакции 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом
При исследовании продуктов реакции 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом кроме промежуточного 1-хлорэтилсемикарбазида и целевого гексагидро-1,2,4-триазинона-3 было выделено еще три побочных продукта гидразодикарбонамид, 1,4-ди-( I -хлорэтил)-семикарбазид, 1,2-
биссемикарбазид этана
О О 11 II С1СН2-СН2С! +Н2ШН-С-МН2 -^С1-СН2-СН2-НШН—с—ш2
о
15
О II —с — №12 0 и - С—]\[Н7 С1СН,- сн7а
О II
-сн2 -ндан- с-ш.
О II
о
11
С1-СН2-СН2-НШН—С—ЫН-СН2-СН2-С1
и
Исследования были направлены на получение гексагидро-1,2,4-триазинона-3 (Ц) с максимальным выходом, поэтому условия проведения реакции подбирались таким образом, чтобы снизить выход побочных продуктов Исследовалось влияние природы растворителей, время реакции, соотношение исходных реагентов Зависимость выхода побочных продуктов от условий синтеза представлена в таблице 3
Строение синтезированных соединений установлено с помощью ИК-, масс-спектров
Физико-химические и спектральные характеристики продуктов конденсации 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом представлены в таблице 4
Таблица 3 - Зависимость выхода побочных продуктов от условий синтеза
Мольное соотношение Темпера- Время Растворитель Выход Выход 1,4-ди- Выход
семикарбазид: 0 гу тура, С реакции, гидразоди- (1-хлорэтил)- 1,2-бис-
1,2-дихлорэтан, ч карбонамида, семикарбазида, семикарбазид
циклизующий агент % % этана, %
1 : 1,2 (Ка2СО,) 60-65 18 Толуол 65 <5 <5
1:1,2 60-65 2 Вода 48 <5 <5
2:1 60-65 2 Этанол 71 - -
1:1,5 60-65 0,5 ДМФА 25 <5 <5
1 1 (СНзСООИа) 60-65 3 20% водный 35 <5 <5
этанол
1 1,8 (ЫаОН) 60-65 3 Вод ДМФА 15 <5 <5
1 2 (КаНСОз) 60-65 3 Метанол 17 15 <5
1 1,8(№2С03) 60-65 4 ДМСО 10 <5 <5
1 1,5 ИагСОз) 60-65 4 Ацетонитрил 75 - -
1 4 (ЫаОН) 60-65 4 50 % водный 25 <5 <5
ДМФА
1 .2 (СН3СО(Жа) 60-65 4 Уксусная к-та 30 <5 30
1 : 1 (К2С03) 50-55 3 ДМСО 58 - -
70-80 8
1 :2,5 (СН3СОО№) 55-60 4 Ацетон - - -
Таблица 4 - Физико-химические и спектральные характеристики продуктов конденсации 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом
№ соед Название соединения Выход, % Температура плавления, °С ИК-спектр, V см"1 Масс-спектр, ш/е Элементный анализ
найдено, К, % вычисл N. %
И Гексагидро-1,2,4-триазинон-3 65 194-196 1680, 1550, 3300,3450 101, 81 40,7 41,61
12 1 -хлорэтил семикарбазид 73 120-122 1660,3500 13 7 45, 102 30,05 30,58
13 1,2-бис-семикарбазидаэтан 29 228-230 1470, 1660, 3200 — 39,75 39,5
14 1,4-ди-( 1 -хлорэтил) семикарбазид 15 150-152 1500, 1650, 3400 199, 128 21,00 21,02
15 гидразодикарбонамид 71 244 - 245 1490,1660, 3200,3450 75,44 32.5 47,5 47,49
20 ------------
3 Исследование биологической активности соединений ряда 1,2,4-триазинонов-З и полупродуктов их синтеза
В отделе защиты растений филиала Федерального государственного учреждения «Российский сельскохозяйственный центр» по Республике Башкортостан были проведены испытания производных несимметричных триазинонов и полупродуктов их синтеза 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3 (1), 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 (2), 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 (9), гексагидро-1,2,4-триазинон-3 (П.), 1-хлорэтилсемикарбазид (12) (таблица 5)
Таблица 5 - Влияние несимметричных триазинонов и полупродуктов их
синтеза на проростки растений
№ соед Конц, Вика Огурцы Пшеница Овес
мг/л длина масса длина масса длина масса длина масса
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Контроль - 100 100 100 100 100 100 100 100
1 +19 +31 +10 +17 +10 +11 +8 +4
1 10 +15 +23 +16 +22 +7 +12 +4 +4
50 +9 +10 +9 +11 +8 +19 +2 +3
100 +4 +5 +7 +6 0 +5 +2 0
500 0 +2 +4 +5 0 +2 0 0
1 -2 -4 0 -2 -4 0 0 -7
10 -32 -23 -19 -14 -19 -11 -14 -12
7 50 -40 -34 -34 -27 -24 -19 -27 -21
100 -54 -45 -45 -47 -32 -27 -32 -29
500 -62 -58 -52 -50 -40 -39 -40 -35
1 -7 -10 -5 -7 -5 -7 -3 0
10 -19 -30 -17 -19 -21 -18 -21 -10
9 50 -28 -31 -21 -23 -34 -29 -36 -27
100 -40 -42 -28 -38 -57 -42 -52 -55
500 -51 -49 -47 -45 -64 -64 -60 -62
Продолжение таблицы 5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 -6 - -9 - -11 - -14 -
11 10 -14 - -15 - -15 - -18 -
100 -16 - -19 - -17 - -23 -
500 -30 - -34 - -56 - -54 -
1 +22 +17 +19 +24 +11 +9 +10 +8
10 +25 +21 +14 +24 +18 +9 +15 +7
12 50 +16 +12 +6 +19 +14 +8 +13 +5
100 +10 +8 +5 +12 +8 +2 +11 +4
500 +4 +6 +2 46 +2 0 +2 0 1
Соединения (!, ¿2) проявили ростстимулирующую активность, остальные могут представлять интерес как потенциальные гербициды
Проведены иммунологические и микробиологические испытания шести соединений ряда 1,2,4-триазинонов-З и полупродуктов их синтеза на базе лаборатории микробиологии и иммунологии кафедры паразитологии, микробиологии и вирусологии Башкирского государственного аграрного университета (БГАУ) Определено, что 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3, гидразодикарбонамид и гексагидро-1,2,4-триазинон-З в большей степени способствуют стимуляции иммунной системы, способствуют затормаживанию стафилококков и умеренной активации в кишечнике бифидобактерий
ВЫВОДЫ
1 Разработан новый двухстадийный способ получения 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-З Показано, что первую стадию конденсации глиоксаля с гидразингидратом необходимо проводить при соотношении исходных реагентов 1 1,5 (моль) и температуре 40 50°С Вторую стадию взаимодействия моногидразона глиоксаля с мочевиной - в уксусной кислоте
22 --------
в присутствии уксусного ангидрида при температуре 65. .70 °С в течение трех часов.
2 Впервые исследована реакция семикарбазида с 1,2-дихлорэтаном. Показано, что основным продуктом реакции является - гексагидро-1,2,4-триазинон-3
3 Установлено, что промежуточным продуктом взаимодействия 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом является 1-хлорэтилсемикарбазид, побочными - 1,2-биссемикарбазидэтан, 1,4-ди-(1-хлорэтил)семикарбазид и гидразодикарбонамид.
4 Разработан способ получения гексагидро-1,2,4-триазинона-3 взаимодействием 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом Установлено, что максимальный выход целевого триазина (65 %) достигается при проведении синтеза при температуре 60 65°С в течение 4 часов и эквимолярном соотношении исходных реагентов
5 Исследована биологическая активность синтезированных соединений Установлено, что 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3 проявляет ростстимулирующую активность, гексагидро-1,2,4-триазинон-3 -гербицидную активность, 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 в большей степени способствует стимуляции иммунной системы
Основное содержание работы изложено в публикациях:
1 Мазитова А К Синтез соединений ряда 1,2,4-триазинонов /
А К Мазитова, Е А Буйлова, Г К Аминова // Баш хим ж - 2006 - Т 13,№2 -С 5-9.
2 Буйлова Е А Закономерности протекания реакций нуклеофильного замещения / Е А Буйлова, И Ш Мазитова, Д У Рысаев, А.К Мазитова // Баш хим ж -2006 -Т 13, №5 - С 12-17
3 Буйлова Е А Синтез несимметричных триазинов на основе галогенорганических соединений / Е А. Буйлова, А.К. Мазитова, М С Маркова // Актуальные проблемы технических, естественных и
гуманитарных наук материалы Международной научно-технической конференции. - Уфа УГНТУ, 2006 - С 61-63
4 Буйлова Е А Катализаторы межфазного переноса в реакциях нуклеофильного замещения / Е А Буйлова, И Ш Мазитова, Д У Рысаев // Химические реактивы, регенты и процессы малотоннажной химии материалы XIX Международной научно-технической конференции «Реактив - 2006» - Уфа Реактив, 2006 - С 78-79
5 Буйлова ЕА Расчет реакции взаимодействия 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом / Е А Буйлова, И Ш Мазитова, Д У Рысаев // Там же - С 117-119
6 Буйлова Е А Реакция взаимодействия хлорацетилхлорида с семикарбазидом / Е А Буйлова, А М Султанова // Студент и научно-технический прогресс материалы XLIV Международной научной студенческой конференции -Новосибирск НГУ, 2006 - С 122-123
7 Буйлова Е А Несимметричные триазины как биологически активные соединения / Е А. Буйлова, А К Мазитова, Э Н Абдрахманова // Материалы XI Международной научно-технической конференции при XI Международной специализированной выставке «Строительство Коммунальное хозяйство-2007» - Уфа УГНТУ, 2007-Т 2-С 187-189.
8 Буйлова ЕА Синтез производных несимметричных триазинов с оксогруппой в положении 3 / Е А Буйлова, Г Ф Амипова // Там же - С 189191
9 Буйлова Е А Взаимодействие вицинальных галогенпроизводных с азотсодержащими нуклеофилами / Е А Буйлова, А К Мазитова // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии-материалы XIX Международной научно-технической конференции - Уфа: Реактив, 2006 - Т 2 - С 31
10 Буйлова ЕА Синтез 2,3-дигидро- и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинонов-3 / Е А Буйлова, Г К Аминова, Э Н Абдрахманова, А К. Мазитова // Материалы XII Международной научно-технической
конференции при XII Международной специализированной выставке «Строительство Коммунальное хозяйство Насосы. Трубопроводы - 2008».-Уфа УГНТУ, 2008-Т 2 -С -76-79
11 Буйлова Е.А Синтез 1 -хлорэтилсемикарбазида / Е А. Буйлова, Г К. Аминова, А К Мазитова, Р Р. Гареев // Там же - С 74-76
12 Буйлова Е А Исследование продуктов реакции семикарбазида с 1,2-дихлорэтаном / Е А Буйлова, Г К Аминова, И Ш Мазитова, А М Султанова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук материалы Международной научно-технической конференции - Уфа. УГНТУ, 2008 -С 178-180
13 Буйлова ЕА Получение 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 / ЕА Буйлова, Г К Аминова, Г.Ф Аминова, А К Мазитова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Международной научно-технической конференции - Уфа УГНТУ, 2008 -С 180-181
Подписано в печать 30 05 08 Бумага офсетная Формат 60x84 1/16 Гарнитура «Тайме» Печать трафаретная Уел - печ л 1 Тираж 90 Заказ 109 Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета
Адрес типографии 450062, Республика Башкортостан, г Уфа, ул Космонавтов, 1
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ПРОИЗВОДНЫХ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ТРИАЗИНОНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Методы синтеза 1,2,4-триазинов с кислородсодержащей функциональной группой.
1.1.1. Методы получения производных 1,2,4-триазинонов-З.
1.1.2. Методы получения производных 1,2,4-триазинонов-5.
1.1.3. Методы получения производных 1,2,4-триазинонов-б.
1.1.4. Методы получения производных 1,2,4-триазиндионов.
1.2. Замещенные производные 1,2,4-триазинов как биологически активные соединения.
Актуальность темы. В настоящее время в сельскохозяйственном производстве получили широкое применение производные симметричных (1,3,5)-триазинов, обладающие пестицидной активностью. Но препараты на их основе трудно подвергаются биодеградации и аккумулируются в почве. В связи с чем перед исследователями остро ^ встает вопрос целенаправленного синтеза новых веществ, обладающих биологической активностью и отвечающих требованиям экологической безопасности. Наиболее экологически привлекательными с этой точки зрения являются производные несимметричных (1,2,4)-триазинов, известные методы синтеза которых ограничены доступностью исходного сырья, трудоемкостью способов получения и низкими выходами целевых продуктов.
Анализ литературных данных показывает, что производные 1,2,4-триазинонов изучены недостаточно, особенно мало уделено внимания 1,2,4-триазинам с оксогруппой в положении -3. Поэтому актуальными и перспективными представляются исследования по разработке методов синтеза и изучению физико-химических и некоторых биологических свойств 1,2,4-триазинонов-З.
Цель работы. Разработка методов направленного синтеза 1,2,4-триазинонов-З и выявление среди них соединений, обладающих биологическими свойствами.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
- анализ и обобщение литературных данных о методах синтеза и возможных областях применения производных 1,2,4-триазинов; ■
- усовершенствование методов получения соединений ряда ди- и тетрагидро-1,2,4-триазинонов-З; разработка метода получения гексагидро-1,2,4-триазинона-3 конденсацией 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом;
- получение гидропроизводных 1,2,4-триазинонов-З и исследование биологической активности некоторых соединений.
Научная новизна. Предложен новый-метод синтеза гексагидро-1,2,4-триазинона-3. Показано, что реакция протекает с промежуточным образованием - 1-хлорэтилсемикарбазида, а также с образованием побочных продуктов (1,2-биссемикарбазидэтана, 1,4-ди-( 1 -хлорэтил)-семикарбазида, гидразодикарбонамида).
Изучено влияние природы растворителя, температуры, продолжительности протекания реакции на выход и состав продуктов реакции. Определены условия, позволяющие получить целевой триазин с максимальным выходом.
Разработана новая схема синтеза 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-3 конденсацией моногидразона глиоксаля с мочевиной, полученного взаимодействием глиоксаля с гидразингидратом.
Практическая ценность работы. Разработаны новые ^ методы получения гидропроизводных 1,2,4-триазинонов-З конденсацией 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом и моногидразона глиоксаля с мочевиной. В качестве исходных реагентов использовано доступное нефтехимическое сырье.
Испытания биологической активности синтезированных соединений' ряда 1,2,4-триазинона-З показали, что: 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-3 и гексагидро-1,2,4-триазинон-З проявляют высокую гербицидную активность, 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-3 - ростстимулирующую активность (филиал ФГУ «Россельхозцентр»); 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-З способствует стимуляции иммунной системы и активации в кишечнике нормофлоры (БГАУ); гексагидро-1,2,4-триазинон-З и гидразодикарбонамид обладают способностью активизировать факторы естественной резистентности (БГАУ).
Апробация работы. Представленные в диссертации результаты были доложены на XIX Международной научно-технической конференции
Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2006), XLIV Международной научно-технической студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2006), XI Международной научно-технической конференции «Проблемы строительного комплекса России» при XI специализированной выставке «Строительство. Коммунальное хозяйство - 2007» (Уфа, 2007, «Секция химическая»), XII Международной научно-технической конференции «Проблемы строительного комплекса России» при XII специализированной выставке «Строительство. Коммунальное хозяйство. Насосы. Трубопроводы - 2008» (Уфа, 2008, «Секция химическая»), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах и 17 работ в сборниках материалов конференций. t
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 139 страницах. Работа состоит из 5 глав, основных выводов, списка литературы и приложения. Содержит 26 таблиц, 5 рисунков. Список литературы включает 166 источников.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1 Разработан новый двухстадийный способ получения 2,3-дигидро-1,2,4-триазинона-З. Показано, что первую стадию конденсации глиоксаля с гидразингидратом необходимо проводить при соотношении исходных реагентов 1:1,5 (моль) и температуре 40.50°С. Вторую стадию взаимодействия моногидразона глиоксаля с мочевиной - в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида при температуре 65.70 °С в течение трех часов.
2 Впервые исследована реакция семикарбазида с 1,2-дихлорэтаном. Показано, что основным продуктом реакции является - гексагидро-1,2,4-триазинон-3.
3 Установлено, что промежуточным продуктом взаимодействия 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом является 1-хлорэтилсемикарбазид, побочными - 1,2-биссемикарбазидэтан, 1,4-ди-(1-хлорэтил)семикарбазид и гидразодикарбонамид.
4 Разработан способ получения гексагидро-1,2,4-триазинона-З взаимодействием 1,2-дихлорэтана с семикарбазидом. Установлено, что максимальный выход целевого триазина (65 %) достигается при проведении синтеза при температуре 60.65°С в течение 4 часов и эквимолярном соотношении исходных реагентов.
5 Исследована биологическая активность синтезированных соединений. Установлено, что 2,3-дигидро-1,2,4-триазинон-З проявляет ростстимулирующую активность, гексагидро-1,2,4-триазинон-З — гербицидную активность; 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинон-З в большей степени способствует стимуляции иммунной системы.
1. Общая органическая химия / Под.-Ред. Д. Бартона, У. Оллиса. Пер. с англ., под ред. Н.К. Кочетова. Т. 8. М.: Мир, 1985. - 751 с.
2. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. — М.: Химия, 1987.-547 с.
3. Мельников Н.Н., Новожилов К.В. и др. Справочник по пестицидам. -М.: Химия, 1985.-352 с.
4. Патент № 1496469, Великобритания. МКИ С 07 Д 253/06. N-(1,2,4-Triazin-5-on-4-yl) glycine derivatives, process for theirpreparation and their use as herbicides / Bayer A.G. Заявл. 10.09.76., опубл. 30.12.77. № 4631.
5. Заявка № 2454760, Франция. МКИ A 01N 43/64, С 07 Д 253/06. Гербициды 1,2,4-триазиноны-5 / Ceserani Roberto, etc. Заявл. 01.07.78., опубл. 26.12.80.
6. Заявка № 1560918, Великобритания. МКИ С 07 Д 253/06, A 01N 43\64. Substituted N-(l,2,4-Triazine-3-yl)aminocarbonyl-sulfonamides and their use as herbicides and plant growth regulants. Du pout de Nemours. Заявл. 07.03.77., опубл. 13.02.80. № 4742.
7. Патент № 4474601, США. МКИ A 01N 43/64, С 07 Д 239/02. Herbicidical Alkenil Benzenesulfonamide. / Chen Chi wan, Schwing Georgy W. Заявл. 01.06.80., опубл. 20.10.84.
8. Патент № 130517, ЕПВ. МКИ С 07 Д 253/06. 3,6-Disubstituierte 4-amino-l,2,4-triazin-5-one / Bayer A.G. Заявл. 25.06.84., опубл. 09.01.85. № 8512.
9. Патент № 4614799, США. МКИ С 07 Д 253/06, НКИ 544/182. N-Methiol 4-amino-l,2,4-triazine-5-ones / Tocker. Опубл. 30.09.86.
10. Laakso P.V., Robinson R., Vandrewala H.P. Studies in the triazine series including a new synthesis of 1,2,4-triazines. // Tetrahedron. 1957. - V. 5. -P. 103.
11. Paudler W.W., Barton J.M. The syntheses of 1,2,4-triazines. // J. Org. Chem.- 1966.-V. 31.-P 1720.
12. Werber G., Buccheri F., Vicona N., Bianchni R. Reactivity of the A-CH=N-NR-CX-B system. 4-Methyl -5-hydroxy-5-phenyl (or thiethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ones. // J. Heterocyc. Chem. 1979. -V. 16. - P. 145.
13. El Sebai A. Ibrahim, S.A. Shams El Dine, Farid S.D. Soliman, Ibrahim M. Labouta. Synthesis of 5,6-diaryl-l,2,4-triazines. // Z. Natuforsch. 1978. -33b.-P. 1503.
14. Vinot N., MPacko J.P. Preparation et proprietes des as-trazinones-3 disubstituees en 5-6. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, № 12. - P. 4637.
15. Latezari I., Shafice A. Mechanism of base catalyzed cyclization of substituted glyoxal aldoxime semicarbazons. // Tetrahedron Lett. — 1969 -V. 10, №36.-P. 3059.
16. Wollf Z. 1,2,4-triazine. //Ann. 1902. -V. 325. - P. 348.'
17. Fusco R., Rossi S., Mantegazca G., Zommasini К. 1,2,4-Triazine.// Ann. Chem. 1952. - V. 42. -P. 94, 1953. - V. 47. - P. 4301.
18. Lalezary I. Cyclization and rearrangement of substituted glyoxal aldoxime semicarbazones to 6-substituted as-triazine-3,5 (2H, 4H)-diones. // The J. Org. Chem. 1968. - V. 33, № 11. - P. 2481.
19. Lalezary I., Golgolab H. A one-step synthesis of the as-triazen ring system // J. Heterocyc. Chem. 1970. - V. 7, № 3. - P. 689.
20. Daunes J., Jacoquier R., Viallefont Ph. Syntheses et transpositions de-stiaholo-as-triasins. //Bull. Soc. Chim. Fr. -1969, № 10. -P. 3670.
21. The chemistry heterocyclic compounds / Ed. H. Neunhoeffer, P. Wily. // New York; Chichester; Brisbane; Toronto. Intersci. 1978. - V. 33. - P. 189-685.
22. Юрьев Ю.К., Мезенцова H.H., Кашутина Э.А. Химия селенофена. XIX. 2-ацетоселенофен в синтезе аир- кетоальдегидов ряда селенофена. // ЖОХ. 1959. - Т. 29. - С. 2597.
23. Z. и Zhang E., Zou Jian - Ping. Синтез 5-замещеннных фениламино-6-фенил-1,2,4-триазин-З-онов // Acta Chim. Sin. - 1995. - V. 53, № 2. - P. 193.
24. Busch M, Kuspert K. // J. Part. Chem. 1936. - V. 144. - P. 273.
25. Лозанова X., Симов Д., Колчева В. Синтез 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-онов. // ХГС. 1987, № 9. - С. 1277.
26. Polonusky М., desson М. Sur la comdensation de la thiosemicarbazide et des benziles // Compt. Rend. 1951. -V. 232. - P. 1260.
27. Gianturco M. 3-Mercapto-5,6-diaril-l,2,4-triazins. // Gazz. Chim. Ital. -1952.-V. 82.-P. 595.
28. Klosa J. Ring opening of 1,2,4-triazins to ketons. // Arch. Pharm. 1955. -V. 288.-P. 465.
29. Ekeley J.B., Carlson R.E., Roerio A.R. Reactions between aminoguanidine and phenylglyoxal. // Rec. Trav. Chim. 1940. - V. 59. - P. 496.
30. Metze R., Meyer S. Uber 1,2,4-triazine. V. Seitenhettenoxydationen- am 1,2,4-triazinring // Chem. Ber. 1957. - V. 90, № 4. - S. 481.
31. Paudler W.W., Lee J. 1,2,4-Triazines. VI. Tautomerism in substituted 2,3-dihydro-3-oxo-l,2,4-triazines. // J. Org. Chem. 1971. - V. 36, № 25. - P. 3921.
32. Kongo S., Orba S., Agata M. Studies on as-triazine derivatives. VIII. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazines // Heterocycles. — 1987. V. 26, № 12.-P. 3259.
33. Kongo S., Sagi M., Agata M. Studies on as-triazine derivatives. IV. Synthesis of ansymmetrical 5,6-disubstituted 1,2,4-triazines //Heterocycles. 1984. - V. 22, № 10. - P. 2241.
34. Kongo S., Sagi M., Yuri Y., Yamanaha H. Studies on as-triazine derivatives. VI. Introduction on aryl groups to the 2-position on 1,2,4-triazines // Heterocycles. 1985. - V. 23, № 11. - P. 2807.
35. Ried W., Czak A. // Ann. 1964. - V. 676. - P. 121.
36. Daunis J., Jacguier R., Pigiere C. Etude en serie as-triazine — XIV. Etude de la synthese et de la tautomerie de1 phenyl-3 ft phenyl-6 triazinones-5 //
37. Tetrahedron. 1974. -V. 30, № 17. - P. 3175.
38. Regitz M., Stadler D. Reactionen CH-aktiver verbindungen mit aziden XX. Synthese und ringcheub-reaktionen von 4,4-dinitro-a-amino-a-cyan-benzaldazinen. // Chem. Ber. 1968.-V. 101.-P. 2351.
39. Pochat F. Nouvelles voies dacces aux diaryl-3,6 hydroxy-5 triazines-1,2,4 a partir des nitriles a-thioethers. // Tetrahedron Lett. 1981, - V. 22, № 37. -P. 3595.
40. Fusco R., Rossi S. Asymetric triazins XIII. Reaction of phospharus pentacloride with 4-nitrosopyrazols // Tetrahedron. - 1958. - V. 3 - P 209.
41. Мазитова A.K., Хамаев B.X. Несимметричные триазины. Получение, свойства и применение. Уфа: ГИНТЛ «Реактив», 1999. - 112 С.
42. Rossi S // Rend ist. Lambardo sci Pt. S. Classe set mat e. nat. 1955. - V. 88.-P. 185; C. A. 1956.-V. 50.-P. 10743.
43. Daunis J., Jacoquier R., Vialefonn Ph. № 457-Recher ches en serie triazine-1,2,4 // Bull. Soc. Chem. Fr. 1967, № 17. - P. 2551.
44. Niedballa U., Vorbruggen H. A general synthesis of N-glycosids IV. Synthesis of nucleosides of hydro and mercapto N-heterocycles // J. Org. Chem. 1974. - V. 39, № 25. - P. 3668.
45. Lee J., Paudler W.W. Triazine chemistry VIII. 2,5-Dihydro-5-oxo-1,2,4-triazines // J. Heterocycl. Chem. 1972. - V. 9, № 5. - P. 995.
46. Uchytilova V., Fiebler P., Prystas M. et. al. On the chemistry of 1,2,4-triazine I. Synthesis of substituted l,2,4-triazin-5-ons from a-ketoacid amidrazone derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. 1971. - V. 36, № 5. -P 1955.
47. Hadacek J., Slouka J. Chemie der monocyclischen asymmettischen triazine //Folia.- 1966.-V. 7.-P. 119.
48. Хамаев B.X., Лазина E.B., Мазитова A.K. О получении 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинонов-6. // Баш. хим. ж. 2002. - Т. 9, № 2. - С. 5.
49. Лазина Е.В. Синтез, химические превращения и возможные области применения производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинонов-6. // Дис. на соискание ученой степени кан. хим. наук. — Уфа. 2003. -161 с.
50. Nalepa К., Slouka J. Umsetzung von azlactonen mit aminoverbindunden. // Monatsh. Chem. 1967. - V. 98, № 2. - P. 412.
51. Conforth J.W. Chemistry of penicillin // Princeton University Press. 1949. - 789 P.
52. Клыков М.А., Повсявной М.В., Кочергин П.М. Синтез производных1.2,3,4-тетрагидроимидазоло1,5-с.-1,2,4-триазина. // ХГС. 1979, №1..-С. 1540.
53. Беленький Л.И., Поддубный И.С., Краюшкин М.М. О начальных • стадиях восстановительной конденсации трихлорметиларенов сгидроксиламином и гидразинами в пиридине // Изв.- АН. Сер. Хим. -1993, № 11.-С. 1928.
54. Camparini A., Celli A., Pontecilli F. et. al. // J. Heterocycl. Chem. 1978. -V. 15, №8.-P. 1271.
55. Светкин Ю.В., Минлибаева A.H. Синтез производных 1,2,4-триазинов // Сб. ст. «Синтетические методы на основе металлических соединений» Пермь. - 1977. - С. 101.
56. Kjaer А. // Chem. Abstr. 1955. - Vol. 49. - P. 7558
57. Domany Gy., Nyitray G., Simig Gy. The reaction of diethyl 2-methyl-3-oxosuccinate with benzamidrazons. Isolation of isomeric as-triazinones // Tetrahedron Lett. 1977, № 16. - P. 1394.
58. Becker H.G.O., Beyer J., Israel G. et. al. // J. Prakt. Chem. 1970. -V. 312, № 4. - S. 669.
59. Hirao Т., Masunaga Т., Ohshiro Y. et. al. // synthesis (BRD). 1983, № 6. - S. 477.
60. Патент № 56-115777, Япония. МКИ С 07 D 253/06 А 01 N 43/64 / Мидзутаки С., Саиэмицу Ю., Осно х. и др. Заявл. 19.02.80, опубл. 11.09.81.
61. Патент № 83709, СРР. МКИ С 07 D 253/06 / Cristescu С., Sitaru S. Заявл. 24.11.81, опубл. 30.03.84.
62. Hajpal I., Berenyi Е. Synthesis of 6-(2-Nitrobenzyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-as-triazine and some derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1982. -V. 19.-P. 309.
63. Novecek A., Sedlacrova V., Vondracek В., Sevcik В., Bebrnik P., Gut J. Synthesis of l-benzyl-6-azauracyl derivatives, chlorinated in the nucleus. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1981. -V. 46, № 6. - P. 2203.
64. Novacek A., Hesoun D. Nucleic acids components and their analogues. LXXIII. A study on bensylation of 6-azauracil. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1965. - V. 30, № 11. - P. 3890.
65. Pauline K. Chang. Synthesis of some 5-alkyl-6-azauracile // J. Org. Chem. — 1958.-V. 23, № 12.-P. 1951.
66. Мазитова Э.Ш. Синтез, свойства и возможные области применения несимметричных триазинонов. Дис. на соискание степени кан. хим. наук. Уфа. - 2002. - 158 с.
67. Shafiee A., Lalezary J. Selenium heterocycls V. (1). Synthesis of substituted as-triazine 3-selenone and 6-substituted-7H-selenozolo3,2-b.-2/3-dihydro-1,2,4-triazine-3,7-diones // J. Heterocycl. Chem. 1971. - V. 8, № 6. - P. 1011.
68. Lalezary J., Golgolab H. // Synthesis of the as-triazine ring system. // J. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 7, № 3. - P. 689.
69. Хамаев B.X., Сэйнт-Клэр Э.Ш., Сухарева И.А., Лазина Е.В., Мазитова А.К. О синтезе диоксо-1,2,4-триазинов. // Баш. хим. ж. 2002. - Т. 9, № 1.-С.29.
70. Томчин А.Б., Урюков О.Ю., Смирнов А.В. Антитоксическое и противовоспалительное действие производных 1,2,4-триазино-6,5.-индола. // Хим-фарм. ж. 1997, № 12. - С. 12.
71. Иоффе И.С., Томчин А.Б., Русанов Е.А. Семикарбазрны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. Превращения изатин-р-семикарбазонов в щелочной среде. // ЖОрХ. 1969. - Т. 39, № 10. - С. 2345.
72. Иоффе И.С., Томчин А.Б., Русанов Е.А. Семикарбазрны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. IX. Превращение N-метил-изатин-Р(2-метил)-тиосемикарбазона // ЖОрХ. 1970. -Т.40, № З.-С. 682.
73. Иоффе И.С., Томчин А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. X. Взаимные превращения 1,3,4-триазакарбазолов и 5-кето-6-(2-аминофенил)-1,2,4-триазины. // ЖОрХ. 1970. - Т. 40, № 4. - С. 859.
74. Томчин А.Б., Урюков О.Ю., Жукова Т.И. и др. Антитоксическое действие производных 1,2,4-триазино-5,6-Ь.-индола. Строение, превращение. // Хим-фарм. ж. 1997, № 3. - С. 19.
75. Андрейчиков Ю.С., Кольцова С.В., Жинина И.А., Некрасов Д.Д. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов. // ЖОрХ. 1999. -Т. 35, № 10.-С. 1567.
76. Beranek J., Gut J. // Ibid. 1969. - V. 34, № 7. - P. 2306.
77. Патент № 1437065, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06. заявл. 2.05.74, опубл. 26.05.76.
78. Slouka J., Bekarek V. Synthesis and cyclization of some N-oxides of 2-pyridylhydrazones of mesoxalic acid derivatives // Collect. Czech. Chem. Commun. 1988. - V. 53, № 3. - P. 626.
79. A.C. № 226931, ЧССР. МКИ С 09 В 56/20, С 09 В 28/06 / Slouka J. Заявл. 24.06.82, опубл. 15.05.08.
80. Патент № 2606850, ФРГ. МКи С 07 D 254/06 А 61 К 31/53 / Jeckel D., Militzer Н., Raether W. Заявл. 20.02.76, опубл. 15.09.77.
81. Хамаев В.Х., Сэйнт-Клэр Э.Ш., Сухарева И.А., Лазина Е.В., Мазитова А.К. О синтезе диоксо-1,2,4-триазинов // Баш. Хим. ж. 2002. - Т. 9, № I-C. 29.
82. Zer 5,5-disubstituted 3,6-dioxohexahydro-l,2,4-triazines // Chem. Abstr. -1960.-V. 54.-P. 5717/
83. Lindenmann A., Khan N.H., Hofmann K. Studies on polypeptids. IV. Remarks regarding the use of the phenylthiocarbonyl protecting group in peptide synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1952. - V. 74, № 1. - P. 476.
84. Milne H.B., Razniak S.L., Bayer R.P., Fish D.W. The use benzylthiocarbonyl-a-amino acids in the papain-catalyzed synthesis of acylated amino acid phenylhydrazide // J. Am. Chem. Soc. 1960. — V. 82, №5.-P. 4582.
85. Кудаярова P.P. Синтез и исследование производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6. Дис. на соискание ученой степени кан. хим. наук. Уфа. - 2004. - 170 с.
86. Лукницкий Ф.И., Вовси Б.А. Синтез и реакции (3-лактонов. X. Взаимодействие р-трихлорметил-р-пропилактона с оксимами // ЖОрХ. 1969. - Т. 5, № 11. - С. 2039.
87. Metze R., Scherowsky G. Uber die hyndrierung von 1.2.4-triazinen // Chem. Ber. 1958. V. 91. - S. 2481.
88. Патент № 4157392, США. МКИ С 07 D 253/06. Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines / Cullo Jams M., Neilma Willian P., Wayner-Robert E., Moser Robert E. Заявлено 19.04.78., № 897803. Опубл. 05.10.79.
89. Патент № 6621, Япония. МКИ 16 Е 475 (С 07 d). Способ получения 4,5-дизамещенных 2Н, 4Н-1,2,4-триазиндионов-3,5 / Сайгава Исаму, Суэда Томино, Хори Танако, Моэда Хатакэ. Заявлено 22.05.75. Опубл. 25.02.76.
90. Патент № 2181360, Япония. МПК7 С 07 D 253/06, А 61 К 31. Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе. Опубл. 20.04.2002. // Б.И. -2002. -№ 11.
91. Патент № 27977, Япония. МКИ С 07 D 253/06. 2-Алкил-3-алкилтио-5-оксо-6-2-(5-ниторофурил-2)-винил.-2,5-дигидро-1,2,4-триазин.
92. Патент № 27978, Япония. МКИ С 07 D 253/06. 3,5-Диоксо-4-й-6-2-(5-нитрофурил-2)-винил.-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин.96. 5-Нитрофенил-2Н -1,2,4-триазин-З-тиоацетатные кислоты и их эфиры как биологически активные соединения // РЖХ, 2006. 01.19Ж.345.
93. Демирбос Н, Демирбос А, Нараоглу С.А. Синтез и изучение биологической активности некоторых производных 1.2,4-триазол-З-она // Биоорган. Химия, 2005. Т. 31, № 4 . - С. 430 - 440.
94. Солдатенков А.Т., Колядина Н.М., Шендрин И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. 2-е изд., исп., доп. М.: Мир, 2003.- 192 с.
95. Русинов В.М., Чупахин О.Н., Чарушин В.Н. 1,2,4-Триазины, обладающие противовирусным действием // Проблемы создания новых лекарственных средств. Уфа: Гилем, 2003. С. 18.
96. Оганесян А.Ш., Григорян Г.О., Норавян А.С., Джагацнанян И.А., Меликян Г.Г. Синтез и нейротропные свойства новых производных пирано4',3':4,5.тиено[2,3:4",5"]пиридино[2,3-с]-(1,2,4)-триазины // Хим-фарм. ж. 2001. - Т. 35, № 3. - С. 6.
97. Патент № 2145602, GB. МКИ 7 С D 253/06. Способ получения ламотриджина, промежуточного соединения и способ получения фармацевтической композиции / Уинтер Реймонд Джеффри, Сойер Дейвиз Алан, Джейман Эндрью. Заявлено 29.12.1995, № 97112881/04.
98. Brodie M.J., Freuch J.A. Role of levelinacelom in the treatment of epilepsy // Epileptic desord. 2003. - V. 5 (Suppl. 1). - P. 65.
99. Власов П.Н. опыт клинического применения ламотриджина, топираната и леветирацетана у взрослых за рубежом и в России. // Психиатрия и психотерапия. 2000. - Т. 2, № 3.
100. Томчин А.Б., Оковитый С.В., Велетева B.C., Смернов А.В. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. Гепатопротекторное действие триазино-индозолидолов // Хим-фарм. ж. 1998. - Т. 32, № 7. -С. 20.
101. Томчин А.Б., Кронтов А.В. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. IV. Защитное действиепроизводных 1,2,4-триазино-индола при отеке легких // Хим-фарм. ж. 1998. - Т. 32, № 1. - С. 22.
102. Азев Ю.А., Постовский И.Я., Пидэмский E.JL, Голенева А.Ф. Синтез и некоторые фармакологические свойства производных изорезвенумина // Хим-фарм. ж. 1980, № 4. - С. 39.
103. Кокшарова Т.Г., Дианова JI.H., Волкова Н.В. и др. Синтез некоторых производных гетероциклической системы — пиримидо3,4-Ь.-1,2,4-триазина и их противоопухолевая активность // Хим-фарм. ж. -1988, №3.-С. 805.
104. Русинов В.Л., Уюмский Е.Н., Чупахин О.Н. и др. Синтез и противоопухолевая активность 1,2,4-триазинов // Хим-фарм. ж. 1990, № 9. - С. 44.
105. Азев Ю.А., Габель Д., Доерфлер У. и др. Новые превращения и возможности функционализации пиримидо4,5-е. [1,2,4]-триазин-6,8-дионов // Хим-фарм. ж. 2003, № 5. - С.20.
106. Патент № 2166946, Великобритания. МПК А 61 К 31/53. Состав, содержащий 1,2,4-триазин-3-амин-1,4-диоксид, для парентерального введения и способ лечения с его помощью. Опубл. 20.05.2001 // Б.И. -2001, № 14.
107. Патент № 2173551, Великобритания. МПК А 61 К 9/48, 31/53. желатиновая капсула, содержащия 1,2,4-бензотриазинооксиды для парентерального введения. Опубл. 20.09.2001 //Б.И. -2001, № 26.
108. Фирсов А.А., Геодакян С.В., Лигинцер М.Р., Шутка В .Я. Клиническая фармокинетика противоопухолевого антибиотика реумицина: анализ индивидуальной вариабельности // Антибиотики и медицинские технологии. 1985. - Т. 8, № 8. - С. 604.
109. Гомоданов С.А., Семенова В.М., Олейник Г.М. Антибластические свойства реумицина (экмпериментальное исследование) // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 1991, № 2. - С. 13.
110. Заявка № 1586413, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06. Замещенные 2-фенил-1,2,4-триазинон-3,5-(2Н, 4Н), способ их получения и содержащие их препараты для лечения кокцидиоза. Опубл. 18.03.81.
111. Патент № 4640917, США. МКИ С 07 D 253/06. 2-Фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионы и способ лечения протозоаз. Опубл. 03.02.87.
112. Заявка № 2931203я, Франция. МКИ С 07 D 253/06. Замещенные 2-фенил-1,2,4-триазин-(2Н, 4Н)-дионы-3,5, способ их получения и кокцидиостатические составы, их содержащие. Опубл. 19.01.79.
113. Заявка № 5070091, США. МКИ С 07 D 43/707. Замещенные 1,2,4-триазиндионы, применяемые для борьбы с простейшими у насекомых. Опубл. 03.12.91.
114. Заявка № 3908030, ФРГ. МКИ А 01 N 43/707. Средство против насекомых и паразитов. Опубл. 13.09.90.
115. Патент № 2146674, Япония. МКИ С 07 D 253/06. Производные триазина, способы их получения, антипротозойская композиция, добавка в пишу животных, способ ингибирования протозои у животных. Опубл. 12.10.1994.
116. Заявка № 0150677, ЕПВ. МКИ С 07 D 253/06. Гербицидные и инсектицидные триазиноны. Опубл. 07.08.75. № 32.
117. Патент № 2048772, Россия. МКИ А 01 N 43/707. Гербицидный состав. Опубл. 27.11.95., № 93010527 /04 //РЖХим. 1996. - 12.02.97П.
118. Заявка № 340333 ФРГ. МКИ А 01 N 43/707. Селективные гербициды на основе триазинона / Bayer A., Eue J., Schimidt R., Dickore К. — Заявлено 01.02.84. № 31, опубл. 01.08.85.
119. Заявка № 0393423 ЕПВ. МКИ 5 С 07D 253/06. 6-(2,2-Дихлор-1,1-диметил(этил))-1,2,4-триазиноны-5, замещенные в положении 3 и 4, способ их^ получения и применения в качестве гербицидов. Опубл. 24.10.90. №43.
120. Заявка № 39112507, ФРГ. МКИ 5С 07 D 253/075. Замещенные 6-(1,1-дихлор-2-метил-2-пропил)-4-метиламино-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны, способ их получения и применения в качестве гербицидов. Опубл. 18.10.90. №42.
121. Заявка № 2856750, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Гербицидные производные 1,2,4-триазинона-5. Опубл. 17.07.80.
122. Заявка № 1442963, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06. 6-Фторбутил-1,2,4-триазин-4Н-оны-5, способ их получения* и ' применения в качестве гербицидов. Опубл. 21.01.76.
123. Заявка № 2938384, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Способ получения 6-фторбутил-диметиламино-4-метил-1,2,4-триазинона-5(4Н)< и его применение в качестве гербицида. Опубл. 23.04.81.
124. Заявка № 2517654 ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Способ получения 4-амино-5-тион-1,2^4-триазинов и их применение в качестве гербицидов. Опубл. 04.11.76.
125. Заявка № 0196126, ЕПВ. МКИ С 07 D 253/06. Триазиновые гербициды. Опубл. 01.10.86.
126. Заявка № 0307622, ЕПВ. МКИ С 07 D 253/075. 3,4-Бис(метиламино)-6-(2,3-диметилбутил-2)-4Н-1,2,4-триазинон-5, способ его получения и применение в качестве гербицида. Опубл. 27.06.90.
127. Опубл. заявка № 93019009/04. Производные 1,2,4-триазинонов, обладающие рострегулирующей активностью // Б.И. 1996, №6.
128. Опубл. заявка № 93019283/04. Производные 1,2,4-триазинонов, обладающие рострегулирующей и гербицидной активностями // Б.И. -1996, №6.
129. Заявка № 3917044, ФРГ. МКИ С 07 D 253/065. 6(Пентил-3)-4Н-1,2,4-триазиноны-5, способ их получения и применения в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Опубл. 06.12.90. № 49.
130. Заявка № 1560918, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06. Замещенные Ы-(1,2,4-триазинил-3)-аминокарбонилсульфомиды и их применение в качестве гербицидов и- регуляторов роста растений. Опубл. 13.02.80. № 4742.
131. Заявка № 56-65879, Япония. МКИ С 07 D 253/06. Производные 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-3,5.опубл. 03.06.81.
132. Заявка № 56-6115779 Япония. С 07 D 253/06. 5-оксиамино-3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин. Заявл. 19.02.80.
133. Заявка № 56-115778, Япония. МКИ С 07 D 253/06. З-Оксо-гексагидро-1,2,4-триазин. Опубл. 11.09.81.
134. Аминова Г.К., Исраилов А.А. Фунгициды одна из составляющих средств защиты растений // История науки и техники, 2006. - № 1. — С. 117-118.
135. Патент № 2156242, Россия. МКИ С 07 D 253/065. 3,5-Дизамещенные 1,2,4-триазиноны-6, обладающие рострегулирующей активностью. Опубл. 20.04.1999.
136. Патент № 2146251, Россия. МКИ С 07 D 253/06. Азометины 1,2,4-триазинов, обладающие рострегулирующей и гербицидной активностями. Опубл. 18.01.1999.
137. Патент № 2146251, Россия. МКИ С 07 D 253/06. азометины 1,2,4-триазинонов-5, обладающие рострегулирующей активностью. Опубл. 18.01.1999.
138. Заявка № 99108375/04, Россия. МКИ С 07 D 253/075. Производные 1,2,4-триазинов-5, обладающие рострегулирующей активностью. Опубл. 20.01.2001.
139. Аминова Г.К. Направления развития химии и технологии производства регуляторов роста и развития растений. Дис. На соискание ученой степени докт. тех. наук. Уфа. - 2007. - 358 с.
140. Аминова Г.К., Исраилов А.А. Назначение и применение химических средств защиты растений // История науки и техники, 2006. № 1. — С. 67-71.
141. Langley W.D. // Organic Syntheses. 1929. -V. 9. P. 20.
142. Вейганд-Хильгетаг и др. Методы эксперимента в органической химии. -М.: Химия, 1981. 189 с.
143. Пери С., Амос Р., Брюер П. Практическое руководство по жидкостной хроматографии / Пер. с англ. под ред. К.В. Члизтова. М.: Мир, 1974.- 144 с.
144. Стыскин E.JL, Илыксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. — М.: Химия, 1986. — 288 с.
145. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. В 4-х частях, Ч. 3. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 544 с.
146. Чичибабин А.Е. Основные начала органической химии. Т. 1. М.: Госхимиздат, 1963. - 912 с.
147. Матье Ж., Панико Р. Курс теоретических основ органической химии / Пер. с франц. к.х.н. Б.А. Руденко, под ред. д.х.н. Л.А. Яновской. М.: Мир, 1975.-556 с.
148. Райхард К.Н. Растворители и эффекты среды в органической химии / Пер. с англ А.А. Кирюшкина, под ред. проф. В:С. Петросяна; Ml: Мир, 1991. - 763 с.
149. Борисенко B.C., Бобылев В:А., Терещенко Г.Ф. Кинетика и механизм реакции 1-(2-х л орэтил)эти лен диамина с этилендиамином // ЖОХ.• 1987.-Т. 57, №12.-С. 2755. ' Л . V ;
150. Черницкий К.В., Бобылев; В.А. Кинетика и механизм реакции 1,2-дихлорпропана с аммиаком // ЖОХ. - 1990; - Т. 60, № 7. - С. 1636.
151. Сизова Е.В., Сизов В.В., Целинский И.В. Производные: 1,1,2,2. тетрамитиламина. II. Конденсация 1,3-диацетил-4,5диацетоксиимидозолидина и 1,4-диацетил-2.3-диацетоксипипиридина с азотистььми нуклеофилами // ЖОрХ, 2007. Т. 43, № 3. - С. 1235.
152. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизм и структура. Т. 2 / Пер. с англ.-М.: Мир, 1987.-504 с.
153. Власов В;М. Энергетика бимолекулярных нуклеофильных реакций в растворе // Успехи химии, 2006. Т. 75, № 9. - С. 851 - 884. .
154. Хаускрофт К., Констебл Э. Современный курс органической химии. В 2-х т. Т. 2: Пер. с англ. М.: Мир, 2002. - 528 С.
155. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. Ленинград: Химия, 1991. — 560 с.
156. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. — М.: Мир, 1973.- 1055 с.
