Синтез и некоторые свойства несимметричных аминотриазинов

Галиева, Динара Рамилевна

Синтез и некоторые свойства несимметричных аминотриазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Галиева, Динара Рамилевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и некоторые свойства несимметричных аминотриазинов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и некоторые свойства несимметричных аминотриазинов"

10-1 3920

На правах рукописи

Галиева Динара Рамилевна

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА НЕСИММЕТРИЧНЫХ АМИНОТРИАЗИНОВ

Специальность 02.00.03 - «Органическая химия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2009

Работа выполнена на кафедре прикладной химии и физики ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Научный руководитель доктор химических наук, с.н.с.

Мазитова Алия Карамовна.

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Докичев Владимир Анатольевич; доктор химических наук, с.н.с. Хлебникова Татьяна Дмитриевна.

Ведущая организация ГУ «Научно-исследовательский

технологический институт

гербицидов и регуляторов роста растений» АНРБ.

/л 2?

Защита состоится «_££_» декабря 2009 года в гЯ^ на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.289.01 при ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г, Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат разослан «_» ноября 2009 года.

Ученый секретарь совета

Сыркин А.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Перспективным направлением развития химии гетероциклических соединений является направленный синтез веществ, обладающих широким спектром практически ценных свойств.

Производные несимметричных триазинов предложены в качестве гербицидов и регуляторов роста растений, инсектицидов и фунгицидов, лекарственных и ветеринарных веществ, а также стабилизаторов-антиоксидантов полимеров. В литературе широко освещены соединения ряда 1,2,4-триазинонов, а несимметричные аминотриазины изучены недостаточно. Особенно мало публикаций о методах их синтеза. Известные способы получения соединений этого ряда основаны на использовании труднодоступного сырья.

Поэтому разработка методов получения несимметричных аминотриазинов на основе доступного нефтехимического сырья, исследование некоторых свойств и возможных областей их применения является актуальной задачей.

Цель работы. Разработка методов направленного синтеза несимметричных аминотриазинов и выявление среди них соединений, обладающих биологическими и антикоррозионными свойствами.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1 Анализ и обобщение литературных данных о методах синтеза и возможных областях применения несимметричных аминотриазинов.

2 Усовершенствование существующих и разработка новых методов получения соединений ряда 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинов.

3 Разработка метода получения 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 на основе монохлоруксусной кислоты (МХУК) и гидразингидрата.

4 Исследование биологической активности синтезированных

соединений.

5 Исследование антикоррозионных свойств некоторых

несимметричных аминотриазинов.

Научная новизна. Разработана новая схема синтеза 4-амино-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5. Показано, что синтез целевого триазина протекает с образованием побочных продуктов: 1,2-ди(хлорацетил)гидразина, 1,2-ди(гидразиноацетил)гидразина, 3,5-ди(хлор-метил)-1,2,4-триазола.

Изучено влияние некоторых факторов (природы растворителя, температуры, продолжительности реакции) на выход и состав продуктов реакции. Определены условия, позволяющие получить 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 с максимальным выходом.

Предложен новый метод синтеза З-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 конденсацией 5-фурфурилидентиазолидиндиона-2,4 с аминогуанидином.

Практическая ценность работы. Разработаны новые методы синтеза 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинов на основе доступного сырья (МХУК, гидразингидрата и тиомочевины).

Испытания биологической активности синтезированных соединений ряда 1,2,4-аминотриазинов показали, что 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 проявляет высокую гербицидную активность, З-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинон-5 - ростстимулирующую активность (филиал ФГУ «Россельхозцентр).

Апробация работы. Представленные в диссертации результаты были доложены на XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), XXI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы

технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2008), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2009), VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, ОРХИМЕД - 2009».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в т.ч. одна статья в ведущем рецензируемом журнале в соответствии с перечнем ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 144 страницах. Работа состоит из 5 глав, основных выводов, списка литературы и приложения. Содержит 29 таблиц, 8 рисунков. Список литературы включает 150 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В первой главе приведен анализ литературных данных по исследованию методов синтеза, химических свойств и возможных областей применения несимметричных аминотриазинов.

Во второй главе приведены характеристики исходного сырья, методики проведения экспериментов и методы анализа целевых продуктов,

В третьей главе диссертации приведены результаты исследований методов синтеза 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 на основе МХУК и гидразингидрата.

4-Амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 получен тремя синтетическими путями, которые представлены на рисунке 1.

Из рассмотренных способов получения 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 путь А, состоящий из трех стадий, оказался наиболее эффективным. Суммарный выход целевого продукта 5 составил 66 %. Данная схема отличается высокими выходами промежуточных продуктов на всех стадиях синтеза, меньшим количеством побочных продуктов.

По второму пути (путь В) целевой триазин получали в четыре стадии. Основными недостатками этого способа является многостадийность, наличие

большого количества побочных продуктов; 1,2-ди(хлорацетил) гидразин, 3,5-ди(хлорметил)-1,2,4-триазол.

Рисунок 1. - Общая схема получения 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4'

В третьем случае (путь С) предпринята попытка получения гидразида гидразиноуксусной кислоты из этилового эфира МХУК в одну стадию без выделения промежуточного продукта, Выход целевого триазина в пересчете на исходную кислоту составил 43%.

Сравнительно низкий выход 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 можно объяснить высокой реакционной способностью эфирной группы в этиловом эфире МХУК, что в условиях реакции приводит к образованию смеси полимерных продуктов на второй стадии синтеза, и, следовательно, к снижению выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты.

Синтез 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 по пути А был осуществлен в три стадии

{а

триазинона-5

С1СН2С^

,о

¡0

•ОН

•ОС2Н5

Ш2ШСН2-С-Ш-Ш-С-СН2ЫШНг 4

ш2

На первой стадии синтезировали этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты по общеизвестной методике, Для этого смешали МХУК с пятикратным избытком гидразингидрата. Не выделяя получившуюся гидразиноуксусную кислоту, провели ее этерификацию с получением соединения 1 (86 %).

На следующей стадии взаимодействием гидразингидрата с этиловым эфиром гидразиноуксусной кислоты получали гидразид гидразиноуксусной кислоты.

Гидразин обнаруживает высокую нуклеофильность по отношению к углеродным центрам с зр2-гибридизацией, связанных с уходящими группами. Благодаря этому гидразин и его производные активно взаимодействуют с ацилирующими агентами.

С целью определения условий протекания реакции гидразинолиза этилового эфира гидразиноуксусной кислоты, обеспечивающих максимальный выход продукта 3, нами проведен ряд экспериментов по методу «опыт-точка». Изучалось влияние мольного соотношения исходных реагентов, продолжительности реакции, температуры и природы растворителя на выход гидразида гидразиноуксусной кислоты.

При исследовании влияния мольного соотношения реагентов этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты : гидразингидрат было установлено, что

для получения соединения 3 с максимальным выходом необходимо применение двукратного избытка гидразингидрата. Дальнейшее увеличение избытка гидразингидрата нецелесообразно, так как это не приводит к существенному увеличению выхода соединения 3. При эквимолярном соотношении эфира и гидразингидрата выход гидразида гидразиноуксусной кислоты не превышает 26 %, уменьшаясь с увеличением избытка эфира. Такая зависимость может быть объяснена тем, что при применении избытка эфира увеличивается вероятность протекания побочных реакций. Так, проведение синтеза с использованием двукратного избытка эфира приводит к образованию 1,2-ди(гидразиноаце,гал)гидразина.

При исследовании влияния природы растворителя на протекание реакции нами были опробованы следующие растворители: этанол, метанол, водный этанол, диизопропиловый эфир, гексан, диметилформамид (ДМФА). Полученные результаты по исследованию зависимости выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от природы растворителя представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Зависимость выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от природы растворителя (соотношение этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты : гидразингидрат 1 :2)

Растворитель Выход гидразида гидразиноуксусной кислоты, %

Метанол 59

Безводный этанол 53

Водный этанол (25 % об. доля воды) 65

Гексан 12

Диизопропиловый эфир 32

ДМФА 83

Из полученных данных видно, что максимальный выход соединения 3 был достигнут при применении в качестве растворителя ДМФА (83 %). ДМФА относится к апротонным растворителям и имеет большое значение дипольного момента, можно предположить, что между молекулами растворителя имеется сильное диполь-дипольное взаимодействие, поэтому полярные молекулы исходных реагентов гораздо легче включаются в структуру этих растворителей, чем в структуру протонных или апротонных неполярных растворителей, и протекание реакции в таких условиях более вероятно.

Изучение зависимости выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от температуры показало, что синтез необходимо проводить при температуре 20 - 25 °С. Снижение температуры уменьшает скорость гидразинолиза и соответственно увеличивается время реакции, более высокая температура не приводит к существенному увеличению выхода продукта. Зависимость выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от температуры представлена на рисунке 2.

Рисунок 2 - Зависимость выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от температуры (соотношение этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты : гидразингидрат 1 :2, растворитель - ДМФА, продолжительность реакции - один час)

40 Т.-С

Изучена зависимость выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от продолжительности реакции. Выявлено, что соединение 3 с максимальным выходом получается при времени реакции один час. При продолжительности реакции 0,5 часов выход промежуточного продукта 3 составляет 67 %. Увеличение времени реакции более одного часа не приводит к значительному повышению выхода 3 (0,2 % за 0,5 часа). Зависимость выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от продолжительности реакции представлена на рисунке 3.

Рисунок 3 - Зависимость выхода гидразида гидразиноуксусной кислоты от

продолжительности реакции (соотношение этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты : гидразингидрат 1 : 2, растворитель - ДМФА, температура 20 - 25 °С)

Максимальный выход гидразида гидразиноуксусной кислоты (83 %) по пути А достигнут при следующих условиях: мольное соотношение этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты : гидразингидрат 1:2, растворитель -ДМФА, температура - 20 - 25 "С, продолжительность реакции - один час, выход 83%.

На последней стадии синтеза проводили циклизацию гидразида гидразиноуксусной кислоты в целевой триазин 5,

Циклизация протекает достаточно легко при кипячении исходных реагентов, взятых в мольном соотношении гидразид гадразиноуксусной кислоты : муравьиная кислота - 1 : 2,5, в течение трех часов. Выход составляет 93 %.

Целевой 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 представляет собой кристаллическое вещество коричневого цвета, растворимое в воде, этаноле, метаноле, ограниченно в ДМФА.

Параллельно 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 был синтезирован в четыре стадии (путь В)

асн^—асн2<°оСгН-

- С1СН2СО - ИНИН - СОСН2С1 7

,СОСН2С1 ■СОСН2С1

С1СН,С^

шын2

.10

,СН2С1

н 11

Ш2ШСН2С*.

Л0

мнын,

На первой стадии МХУК переводили в эфир по общеизвестной методике. На следующей стадии проводили гидразинолиз этилхлорацетата при следующих условиях: мольное соотношение гидразингидрат : этилхлорацетат 2:1, растворитель - ДМФА, продолжительность реакции

один час, температура 0-5 °С. При проведении синтеза следует избегать избытка эфира, т.к. возможно образование вторичного гидразида 7.

При проведении синтеза гидразида гидразиноуксусной кислоты установлено, что реакцию необходимо проводить при температуре 80 °С. Дальнейшее повышение температуры приводит к образованию побочного продукта - 3,5-ди(хлорметил)-1,2,4-триазола (11).

Определение условий получения гидразида гидразиноуксусной кислоты по методу В показало, что реакцию необходимо проводить кипячением исходных реагентов в водном этаноле при мольном соотношении гидразид МХУК : гидразингидрат 1 : 2 в течение трех часов. При этом достигается выход 69 %.

На последней стадии проводили циклизацию промежуточного продукта 3 в целевой 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 по вышеописанной методике.

Третий путь синтеза целевого триазина 5 (путь С) включает в себя три стадии

N1-1,

сюн2с:

"ОН

С1СН2С?

,-0

•0-с2н5"

Ч/Ч

Ш2ШСН2С?

МНМН,

V-

С1СН2СО - Ш-№1- СОСН2С1

/СОСН2С1 Г О 5 1

^-•гпгногч I * * J п

ЧЮСН2С1 8

На первой стадии синтезировали этиловый эфир МХУК, На второй стадии получали гидразид гидразиноуксусной кислоты, выход которого был низким (59 %). Исследование влияния различных факторов на выход соединения 3 показало, что синтез следует проводить в водном этаноле при

мольном соотношении этиловый эфир МХУК : гидразингидрат: 1 : 2,2 в течение трех часов при температуре кипения растворителя, На последней стадии проводили циклизацию гидразида гидразиноуксусной кислоты по вышеописанной методике.

Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных соединений приведены в таблице 2.

Четвертая глава диссертации посвящена исследованию методов синтеза 3-амино-1,2,4-триазинов и некоторых химических превращений 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинов.

3-Амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинон-5 получен на основе МХУК и тиомочевины в четыре стадии: конденсация МХУК с тиомочевиной, гидролиз 2-аминотиазолидинона-4, синтез 5-фурфурилидентиазолидиндиона-2,4, конденсация 5-фурфурилидентиазолидиндиона-2,4 с аминогуанидином, Первые три стадии были изучены ранее профессором Хамаевым В.Х, Нами исследовано получение 3-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5

взаимодействием аминогуанидина с 5-фурфурилидентиазолидиндионом-2,4

Экспериментальное изучение конденсации 5-фурфурилиден-тиазолидиндиона-2,4 с аминогуанидином показало, что на выход целевого триазина влияют температура, мольное соотношение реагентов. Полученные данные отображены на рисунке 4 (растворитель - вода, продолжительность реакции - три часа).

Установлено, что максимальный выход целевого триазина 13 (75 %) достигается при проведении синтеза в щелочной среде при температуре 75°С в течение трех часов и при мольном соотношении 5-фурфурилидентиазолидандион-2,4 : аминогуанидин - 1:1,6.

Таблица 2 — Физико-химические и спектральные характеристики продуктов конденсации МХУК с гидразингидратом

Номер соед. Название соединения Выход, % t °г ИК-спектр, v см"1 Масс-спектр, ш/е Элементный анализ

найдено N, % вычислено N, %

1 Гидрохлорид этилгидразиноацетата 86 150-151 3350, 1720, 1640 118,73,45 23,50 23,72

3 Гидразид гидразиноуксусной кислоты (путь А) 83 78-80 3470,1745, 1635 104, 73, 54,45, 31 53,95 53,85

3 Гидразид гидразиноуксусной кислоты (путь В) 69 78-80 -//- -//- 54,01 53,85

3 Гидразид гидразиноуксусной кислоты (путь С) 59 78-80 -//- -//- 53,98 53,85

4 1,2-Ди(гидразиноацетил)гидразин 63 167-169 3440, 3300, 1630 176,103,, 88, 73 47,43 47,72

5 4-Амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 93 149- 151 3400,1460, 1630 113,71,42 49,96 49,56

7 1,2-Ди(хлорацетил)гидразин 48 182-184 3453,1650, 750 185,107, 92, 77 14,98 15,13

9 Гидразид МХУК 60 93-95 3300, 1560, 770 108, 77, 59, 49, 31, 25,67 25,92

11 3,5-Ди(хлорметил)-1,2,4-триазол 19 177-179 2870,1565, 800 166, 137, 91, 75, 29 25,60 25,30

575

0,8 1,2 1,6 \ 1 Мольное соотношение ,

15.-фурфуршндент1»золиж1НД1ШЯг24^миндг5анидий

I75 Я

3,5 4,5 5,5

Мольное соотношение ^фурфур11Лиденти1Иолвдиндион-214+*идроксия-калю!

Температура, °С

Рисунок 4 - Зависимость выхода 3 -амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 от условий проведения реакции

Циклоковденсацией аминогуанидинов с глиоксалем, этиловым эфиром МХУК, сс-кетокислотами нами получен ряд 3-амино- и 3,4-диамино-1,2,4-триазинов (14 - 23)

где Н2 = Н (14); Я2 = Н (15); Я1 = СН3, Я2 = Н (16); Я1 = С2Н3, II2 = Н (17); Л1 = СзН7) Л2 = Н (18); Я1 = СбЩСНз, Я2 » Н (19); ^ = СН3, II2 = Ш2 (20); Л1 = С2Н5, И2 = Ш2 (21); Я1 = С3Н7, Л2 = Ш2 (22); И1 = С6Н4СН3, Я2 = ЫН2 (23)

Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных соединений приведены в таблице 3.

Изучены некоторые химические превращения 4-амино-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 (5). Общая схема превращений триазина 5 приведена на рисунке 5.

Конденсацией производных карбоновых кислот с триазином 5 получены соответствующие ацетилпроизводные (37, 38) с выходом 61-62 %. Проведена реакция конденсации триазина 5 с альдегидами с получением

Л'

16-23

Таблица 3 - Физико-химические свойства и спектральные характеристики несимметричных аминотриазинов

Номер соед. Название соединения, % Выход, % * ар чиь ^ УФ-спектр, нм ИК-спектр, см"1 Масс-спектр, т/г

13 3 -Амино-5 -оксо-6-фурфурил-1,2,4-триазин 75 240 - 241 235 1630, 1690,1590 232, 189,172,60,43,28

14 З-Амино-1,2,4-триазин 58 179-181 225 3300, 1680 96, 80,68

15 3-Амиво-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-6 75 105 - 106 230,240 1520, 1680,1710,3240 114,84,68,42,30

16 З-Амино-5-оксо-б-метгаг- 1,2,4-триазин 75 343 - 346 222 1620, 1680, 1570 126,83, 66,60,28

17 3-Амино-5-оксо-6-этш1-1,2,4-триазин 70 255 с разлож. 241 1620,1690,1570 128,125,108, 60, 43,28

18 3-Амитго-5-оксо-6-ггропил-1,2,4-триазип 80 317-318 275,220 1625,1680,1580 187,144, 127, 60,43,28

19 3-Ашшо-5-оксо-6-и-метилбензил-1,2,4-триазин 82 270 - 272 230 1630,1680, 1580 217,174,157, 60,43,28

20 3,4-Диамино-5-оксо-6-метил-1 ,2,4-триазин 81 236 - 237 203,242, 303 3450, 3350, 1620,1580 141,98,81

21 3,4-Диамино-5-оксо-6-этил-1,2,4-триазин 71 234-235 203,245, 328 3445,3340, 3620, 1575 184, 147,130

22 3,4-Диамино-5-оксо-6-пропил-1,2,4-триазин 80 242 с разлож. 200,245, 326 3440,3350, 1630, 1570 203, 160,143

23 3,4-Диамино-5-оксо-б-и-меггалбензил-1,2,4-триазин 75 250-252 200,255, 330 3450,3340, 1640,1580 232,189,172

азометинов (39, 40) с выходом 71 - 74 %. Взаимодействием 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 с кислотами получены аммониевые соли 41 -44(51-61 %).

Физико-химические и спектральные характеристики синтезированных производных триазина 5 приведены в таблице 4,

Ь)НСОС6Н5

ШСОСНз I л

О. ^

к' н

№ N

41-44

ш,

Ы=СНС6Н5 N.

ысн-д

г\

Рисунок 5 - Схема химических превращений 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 (5): а - С6Н3СОС1; Ь - (СН3С0)2О; с -С6Н5СНО; а - С4Н3ОСНО; е - НА (где А = С1, ИБО* Ш3, С^СОО)

В пятой главе приведены результаты испытаний пестицидных и антикоррозионных свойств синтезированных 1,2,4-триазинов и полупродуктов их синтеза.

В отделе защиты растений филиала ФГУ «Российский сельскохозяйственный центр» по Республике Башкортостан 14 синтезированных соединений прошли первичные лабораторные испытания,

Таблица 4 - Физико-химические характеристики производных 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 X

о N .

К'

№ X Выход, % ИК-спекггр, и, см"1 УФ-спеюр, 'чтшю НМ Масс-спектр, т/е

37 №1СОС6Н5 62 225 - 227 1460,1560, 1600 228, 260 203,120, 112, 91,83

38 ШСОСНэ 61 216-217 1320,1600, 1710 230, 262 112, 83,58, 29

39 И*=СНС6Н} 71 230 - 232 1560, 1700, ЗОЮ 236, 290 187,158,118, 69

40 к=нсс4н3о 74 255 - 257 1600,1720, 3020 242, 290 178,109, 69

41 ЫНзС! 57 196-197 1680,1740 - -

42 ШзШО* 59 205 - 206 1520, 1680, 3240,1130

43 ШзШз 61 191 -192 1525,1700, 3300,1380 - -

44 С6Н5СООШз 51 226 - 228 1520, 1690, 3440,1600 - -

восемь из которых проявили пестицидную активность: З-амино-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-б (1), 3-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинон-5 (2), 4-фурфурилиденамино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 (3), 4-бензоиламино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 (4), этиловый эфир гидразиноуксусной кислоты (5), 1,2-ди(хлорацетил)гидразин (6), гидразид гидразиноуксусной кислоты (7), 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 (8). Для уточнения вида биологической активности веществ соединения прошли испытания в тепличных и полевых условиях.

Полевой деляночный опыт по выявлению биологической активности соединений был проведен в СПК им. Салавата Мелеузовского района в посевах кукурузы. Полученные результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5 - Гербицидная активность несимметричных аминотриазинов и

полупродуктов их синтеза в полевом опыте

Номер соед. Доза, кг/а Гибель сорняков, % Урожайность, %

двудольных однодольных

масса кол-во масса кол-во

контроль 0 0 0 0 0 100

1 2 58 50 45 42 100

4 75 69 49 50 100

2 2 64 30 30 25 100

4 80 74 32 25 100

3 2 50 41 25 31 100

4 71 59 30 40 100

4 2 31 34 42 54 100

4 45 50 65 71 100

5 2 42 32 12 21 100

4 60 54 21 30 100

6 2 50 64 24 32 100

4 65 71 42 50 100

7 2 20 32 50 50 100

4 35 40 75 64 100

8 2 85 79 65 60 100

4 100 100 70 71 100

прототип (мета-митрон) 2 65 54 37 40 100

4 89 90 51 45 100

Определено, что синтезированные 1,2,4-аминотриазины и полупродукты их синтеза обладают гербицидной активностью. Наиболее активно соединение 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5. Это вещество эффективно в дозе 2-4 кг/га по отношению как к двудольным, так к однодольным сорнякам. Высокую ростстимулирующую активность проявил 3 -амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинон-5.

В инженерно-производственном центре ОАО «Каустик» проведены предварительные испытания антикоррозионной активности семи синтезированных соединений (4-бензоиламино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-

триазинона-5 (1), 4-ацетиламино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 (2), 4-бензилиденамино-1,4,5,6-тетрагидро-1,234-триазинона-5 (3), 4-фурфурили-денамино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 (4), З-глицидиламино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 (5), З-бензилиденамино-б-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 (6), 3-фурфурилиденамино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 (7). Испытания проводили по ГОСТ 9.905-82, двумя методами электрохимическим и гравиметрическим.

Полученные данные свидетельствуют о том, что несимметричные аминотриазины обладают защитной способностью (от 82 до 96 %),

ВЫВОДЫ

1 Исследованы новые методы синтеза 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинов и некоторые их химические превращения.

2 Разработан новый способ получения 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5. Показано, что конденсацию МХУК с гидразингидратом необходимо проводить при мольном соотношении исходных реагентов 1:5 и температуре 80 °С. Гидразинолиз этилового эфира гидразиноуксусной кислоты необходимо проводить в ДМФА при температуре 20-25°С. Циклоконденсация гидразида гидразиноуксусной кислоты с муравьиной кислотой в целевой триазин проведена при мольном соотношении исходных реагентов 1:2,5 при 105-110 °С. Суммарный выход целевого триазина составил 66 %.

3 Установлено, что побочными продуктами синтеза 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 являются 1,2-ди(хлорацетил)гидразин, 1,2-ди(гидразиноацетил)гидразин, 3,5-ди(хлорметил)-1,2,4-триазол.

4 Предложен способ получения 3-амино-б-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 взаимодействием 5-фурфурилидентиазолидиндиона-2,4 с аминогуанидином. Установлено, что максимальный выход целевого триазина (75 %) достигается при проведении синтеза в щелочной среде

при температуре 75 °С в течение трех часов и при мольном соотношении 5-фурфурилидентиазолидиндион-2,4 : аминогуанидин - 1:1,6.

5 Исследованы некоторые химические превращения 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5. Взаимодействием его с производными карбоновых кислот получены соответствующие ацетилпроизводные (61 -62 %), конденсацией с альдегидами синтезированы азометины с выходом 71 - 74 %. Взаимодействием 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 с кислотами получены аммониевые соли (51-61 %).

6 Исследована биологическая активность синтезированных соединений. Установлено, что высокую гербицидную активность проявляет 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5, ростстимулирующую - З-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинон-5.

7 Проведены предварительные испытания антикоррозионной способности некоторых синтезированных соединений. Установлено, что все испытанные соединения обладают высокой защитной способностью от 82 до 96 %.

Основное содержание работы изложено в 12 публикациях, в том числе:

1 Галиева Д.Р. Исследование методов синтеза 1,2,4-аминотриазинов / А.К. Мазитова, И.А. Сухарева, Г.Ф. Аминова, Д.Р. Галиева // Башкирский химический журнал. - 2007, - Т. 14, № 2. - С. 25 - 29.

2 Галиева Д.Р. Меркапто-и аминопроизводные 1,2,4-триазинов / Д.Р. Галиева, Г.Ф. Аминова, А.К. Мазитова И Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы ХГХ Международной научно-технической конференции «Реактив - 2006». - Т.1. - Уфа: Изд-во «Реактив», 2006. - С.24-26.

3 Галиева Д.Р. Спектральные характеристики аминопроизводных / Д.Р. Галиева, И.Ш. Инграм, Г.К. Аминова // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XXI Международной

научно-технической конференции «Реактив - 2008». - T.I. - Уфа: Изд-во «Реактив», 2008. - С. 78-80.

4 Галиева Д.Р. Получение аминопроизводных 1,2,4-триазинов / Д.Р. Галиева, Е.А. Буйлова, А.К. Мазитова // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: материалы XXI Международной научно-технической конференции «Реактив - 2008». - T.I. - Уфа: Изд-во «Реактив», 2008. - С. 76-78.

5 Галиева Д.Р. Реакции гидразингидрата с монохлоруксусной кислотой / Д.Р. Галиева, Е.А. Буйлова, Г.Ф. Аминова, А.К. Мазитова // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: материалы Международной научно-технической конференции. - Уфа: Изд-во УГНТУ, 2009.-Вып. 4.-С. 137-139.

Подписано в печать 18.11.09. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1. Тираж 90. Заказ 263. Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

2009195033

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Галиева, Динара Рамилевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НЕСИММЕТРИЧНЫХ АМИНОТРИАЗИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Методы синтеза аминопроизводных 1,2,4-триазинов.

1.1.1. Методы получения производных З-амино-1,2,4-триазинов.

1.1.2.Методы получения производных 4-амино-1,2,4-триазинов.

1.1.3 .Методы получения производных 5-амино-1,2,4-триазинов.

1.1.4. Методы получения производных 6-амино-1,2,4-триазинов.

1.1.5.Методьг получения производных диамино-1,2,4-триазинов.

1.2. Химические превращения 1,2,4-аминотриазинов.

1.3. Производные 1,2,4-аминотриазинов как биологически активные вещества.i.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и некоторые свойства несимметричных аминотриазинов"

Производные несимметричных триазинов предложены в качестве гербицидов и регуляторов роста и развития растений, инсектицидов и фунгицидов, лекарственных и ветеринарных веществ, а также стабилизаторов-антиоксидантов полимеров. В литературе широко освещены соединения ряда 1,2,4-триазинонов, а несимметричные аминотриазины изучены не достаточно. Особенно мало публикаций о методах их синтеза. Известные способы получения соединений этого ряда основаны на использовании труднодоступного сырья.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Анализ и обобщение литературных данных о методах синтеза и возможных областях применения несимметричных аминотриазинов.

2. Усовершенствование существующих и разработка новых методов получения соединений ряда 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинов.

3. Разработка метода получения- 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 на основе монохлоруксусной кислоты (МХУК) и гидразингидрата.

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений.

5. Исследование антикоррозионных свойств некоторых несимметричных аминотриазинов.

Научная новизна. Разработана новая схема синтеза 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5. Показано, что синтез целевого триазина протекает с образованием побочных продуктов: 1,2-ди(хлорацетил)гидразина, 1,2-ди(гидразиноацетил)гидразина, 3,5-ди(хлор-метил)-1,2,4-триазола.

Исследования, направленные на определение защитной способности производных 4-амино- и 3-амино-1,2,4-триазинона-5 от коррозии, показали, что испытанные соединения обладают защитной способностью от 82 до 96 % (инженерно-производственный центр ОАО «Каустик»).

Апробация работы. Представленные в диссертации результаты были доложены на XIX Международной научно-технической конференции

Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006), XXI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2008), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2009), VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, ОРХИМЕД - 2009».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 публикаций, в т.ч. одна статья в ведущем рецензируемом журнале в соответствии с перечнем ВАК Минобразования и науки РФ.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1 Исследованы новые методы синтеза 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинов.

4 Предложен способ получения 3-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 взаимодействием 5-фурфурилидентиазолидиндиона-2,4 с аминогуанидином. Установлено, что максимальный выход целевого триазина (75 %) достигается при проведении синтеза в щелочной среде при температуре 75°С в течение трех часов и мольном соотношении 5-фурфурилидентиазолидиндион-2,4: аминогуанидин - 1:1,6.

5 Исследованы некоторые химические превращения 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 и 3-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5. Взаимодействием их с производными карбоновых кислот получены соответствующие ацетилпроизводные (61 - 62 %), конденсацией с альдегидами синтезированы азометины с выходом 71 - 74 %. Взаимодействием 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинона-5 и 3-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5 с кислотами получены их аммониевые соли (51-61 %).

6 Исследована биологическая активность синтезированных соединений. Установлено, что 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазинон-5 проявляет гербицидную активность, З-амино-6-фурфурил-1,2,4-триазинон-5 — ростстимулирующую.

7 Проведены испытания антикоррозионной активности семи производных 3-амино- и 4-амино-1,2,4-триазинона-5. Установлено, что синтезированные соединения способны снижать скорость коррозии (от 82 до 96%).

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Галиева, Динара Рамилевна, Уфа

1. Миронович JI.M., Промоненков В.К. 1,2,4-Триазины. // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Ораническая химия. 1990. - 22. - С.267.

2. Мазитова Э.Ш. (Эльмира Сэйнт-Клэр). Синтез, свойства и возможные области применения несимметричных триазинонов. / Дис. на соискание ученой степени канд.техн.наук. Уфа, 2002. - 149 с.

3. Hadacek J., Slouka J. Chemie der monocyclishen asymmetrischen Triazine //Folia, 1966.-V. 7.-P. 119.

4. Мазитова A.K., Хамаев B.X. Несимметричные триазины. синтез, свойства и применение. — Уфа: Изд. гос. науч.-техн. лит. «Реактив», 1999.-112с.

5. Dornow A., Pietsch Н., Narx P. Desaminierng von 4-amino-l,2,4-triazinen // Chem. Ber., 1964. V. 97. - P.2647-2651.

6. Lalesari J., Shafiec A., Yalpani M. // J.Heterocycl. Chem. 1971. - 78, № 4-P. 689-691.

7. Slouka J., Nalepa K. // Collect. Czeck. Chem. Communs, 1970. № 8/ - P. 2508.

8. Maydet D., Granet R., Piekarski S. Action de la quanidine et du thiosemicarbazide sur les esters oxalacetijes: obtention de la triazine-1,2,4et du pyrazol par cyclisation alcanile // Bull. Soc. Chem. France, 1975. -V. 11. № 12.-Part 2.-P. 2696-2702.

9. Zoew В., Goodman M. The correct structure of the supposed 1,2,4-triazacyclooctetranes // Tetrahedr. Zett., 1968. - V. 7. - P. 789-794.

10. Sugimoto Т., Matsuura. A new synthesis of pyrimido-4,5-e.-1,2,4-triazines from 5,5-dibrompyrimidines // Bull. Chem. Soc. Japan, 1975. V. 48.-№5.-P. 1679-1680.

11. Carbon J., Tabota S. Adjacent nitro and guanidine groups.III. Preparation and rearrangement of some pyrido-2,3-e.-as-triazine 1-oxides // J. Org. Chem., 1962. V. 27. - № 7. - P. 2504-2509.

12. Merck & Co. 3-Amino-as-triazines. // C.A., 1957 V. 51. - P.8151.

13. Заявка 4915274, Япония. МКИ С 07 D 55/10. Способ получения 3-амино-5(пиридил-4'-)-1,2,4-триазина. Опубл. 13.04.1974.

14. Nuffenegger Coralie, Fournet Guy, Soseph Benoin. Synthesis of 3-amino-5H-pyrrolo2,3-e.-l,2,4-triazines by sonogashira (cooper (I) catalyzec heteroannulation.// Tetrahedron. - 2007. - № 29. - C. 5069-5072.

15. Polonovsky M., Pesson M. Sur la condensation de la thiosemicarbazide et des benziles // Compt. rend. 1951. - V.232. - P. 1260-1262.

16. Fusco R., Rossi S., Rend ist. lomb. sci. Pt. Classe sci. mat. e nat. 1955. -V. 88.-P.173.

17. Миронович A.M. Реакции 4-нитрозо- 1,2,4-триазина с производными гидразина // ХГС. 1996. - № Ю. - С. 1421-1423.

18. Dornow A., Menzel Н., Marx Р. // Chem. Вег. 1964. - V.97. - Р.2173-2178,2185-2195.

19. Dornow A., Abele W., Menzel Н. // Chem. Вег. 1964. - V.97. - Р.2179-2185.

20. Fusco R., Rossi S. Asymetric Triazines XII. Reaction of Phosphrus Pentachloride with 4-nitroso-pyrazoles // Tetrahedron, - 1958. - V.3. -P.209-224.

21. Патент 4058525 США, МКИ С 07 D 253/06 / Hofer W., Murer F., Ribel H. J. et al.; Bayer AG. - № 670911; Заявл. 26.03.76; Опубл. 15.11.77.

22. Патент 2517654 ФРГ, МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 55/00/ Hofer W., Ribel Н, Rohe L. et al.; Bayer AG. № 2517654.3; Заявл. 22.04.75; Опубл. 04.11.76.

23. Патент 1503432 Великобритания, МКИ С 07 D 253/06/ Bayer AG. № 17863/77; Заявл. 06.04.77; Опубл. 08.03.78.

24. Зеленин К.Н., Алексеев В.В. Синтез производных пиразола и 1,2,4-триазина из тиокарбоногидразидов и 1,2- и 1,3-диоксосоединений // ХГС. 1993. - № 2. - С. 267-268.

25. Патент 433681, ФРГ, МКИ С 07 D 253/06. Verfahren zur Herstellung von l,2,4-triazinen-5-onen. Опубл. 10.03.63.

26. Патент 2165554, ФРГ, МКИ С 07 D 253/06. Способ получения 1,2,4-триазин-5-он производных. Опубл. 05.06.73.

27. Busch М., Kuspert К. // J. Prakt. Chem., 1936. V. 144. - P. 273.

28. Андрейчиков Ю.С., Кольцова С.В., Жикина И.А., Некрасов Д.Д. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов // ЖОХ, 1999. -Т.35. -Вып.10. С.1567-1572.

29. Патент 4361437 США, МКИ С 07 D 253/06 А 01 N 43/64/ Hashimoto S., Oshio Н, Mizutari М., Sumitomo Chemical Co., Ltd. № 235123; Заявл. 17.02.81; Опубл. 30.11.82. Приор. 19.02.80, № 55-19913, Япония.

30. Ibrahim Y.A., Eid М.М., Abdel-Hady S.A.L/ et al. // Heterocycl. Chem. -1980. 17, № 8. - P. 1733-1735.

31. Ibrahim Y.A., Eid M.M., Bodawy H.A. et al. // Heterocycl. Chem. 1981. -18,№5.-;P. 953-956.

32. Mansour A.K., Eid M.M., Hassan R.A. et al. // Heterocycl. Chem. 1988. -25, № l.-P. 279-283.

33. Патент 2556835 ФРГ, МКИ С 07 D 253/06, Neunhoeffer H., Degen H. -J.; BASF AG. № P2556835.3; Заявл. 17.12.75.; Опубл. 30.06.77.

34. Патент 3102318 ФРГ, МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 43/64/ Schmidt Т., Timmler Н., Bonse G. et al; Bayer AG. № P3102318.3; Заявл. 24.01.81.; Опубл. 26.08.82.

35. A.c. 150015 ЧССР, МКИ С 07 D 253/06/ Gut J., Uchytilova V. № 636670; Заявл. 17.09.70; Опубл. 15.08.73.

36. Uchytilova V., Gut J. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1971. - 36, № 7.-P. 2383-2384.

37. Beranek J., Gut J. // Ibid. 1969. - 34, № 7. - P. 2306-2315.

38. Патент 1770750 ФРГ, МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 9/22/ Meiser W., Eue L., Hack H. et al; Bayer AG. № PI770750.3; Заявл. 29.06.68.; Опубл. 31.01.80.

39. Патент 2003144 ФРГ, МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 9/22/ Lautelat М., Kabbe Н., Ley К.; Bayer AG. № Р2003144.3; Заявл. 29.07.71.; Опубл. 03.05.79.

40. Zu Zhong-E., Zou Jian-Ping. Синтез 5-замещенных фениламино-6-фенил-1,2,4-триазин-3-онов // Acta chim.Sin., 1995. V.53. - № 2. - P. 193-198.

41. Zu Zhong-E., Run-Sceng Zeng, Hai-Tao Xi. Синтез 3-фенил-5(замещенный анилино)-6-метил-1,2,4-триазина // Chem. J. Chin. Univ., 1995. V.16. - № 8. - P. 1257-1258.

42. Fusco R., Rossi S., Mantegazza G., Zommasini R. 1,2,4-Triazine // Ann. Chem., 1952.-V.42.-P. 94; 1953.-V. 47.-P.4301.

43. Winternitz P. // Helv. Chim. Acta. 1978. - 61, № 113. - S.l 175-1185.

44. Русинов B.JI., Драгунова T.B., Зырянов B.A., Александров Г.Г., Клюев Н.А., Чупахин О.Н. Синтез и превращения 3-азидо-5-амино-1,2,4-триазинов // ХГС. 1984. - № 4. - С. 557-561.

45. Алексеева Н.В., Яхонтов Л.Н. Новая рециклизация 2,4,6-триэтоксикарбонил-1,3,5-триазина при взаимодействии с семикарбазидом // ХГС. 1984. - № 11. - С. 1572-1575.

46. Bobek М., Farkas J., Sorm F. // Ibid. 1967. - 32, № 11. - P. 3581-3586.

47. Beranek J., Sorm F. // Ibid. 1963. - 28, № 2. - P. 469-480.

48. Mizuno Y., Ikehara M., Watanabe K. // Chem. Pharm. Bull. 1962. - 10, №8-P. 647-652.

49. Чернецкий В.П., Алексеева И.В. // Химия гетероцикл. соед. 1967. -№ 6. — С.1109-1113.

50. А.с. 175483 СССР, МКИ С 07 D 253/06/ Чернецкий В.П., Алексеева И.В. № 775818 / 23-4; Заявл. 25.04.62; 0публ.16.10.65; 1965. - Бюл. №20. .

51. А.с. 175482 СССР, МКИ С 07 D 253/06/ Чернецкий В.П., Алексеева И.В. № 775818 / 23-4; Заявл. 25.04.62; Опубл.16.Ю.65; 1965. - Бюл. №20.

52. Патент 55835 СРР, МКИ С 07 D 55/10 / Cristescu С., Sitaru S.; Institutul de cercetari Chimiko-farmaceutice. № 63682; Заявл. 18.06.70; Опубл. 12.08.73.

53. Piskala A., Gut J., Sorm F. // Ibid. 1975. - 40, № 9. - P.2680-2688.

54. Zemlicka J., Sorm F. // Ibid. 1965. - 30, № 7. - P. 2052-2067.

55. Аксенов A.B., Аксенов И.В. Применение реакций раскрытия цикла 1,3,5-триазинов в органическом синтезе. // ХГС. 2009. - № 2. - С. 167-191.

56. Taylor Е., Martin S. A new synthesis of as-triazines and pyrimido-4,5-e.-as-triazines(6-azapteridines) // J. Org. Chem., 1970. V. 35. - № 11. - P. 3792-3795.

57. Nayler R.N. // J. Chem. Soc., 1961. V.2. - P. 4845.

58. Томчин А.Б., Иоффе И.С., Русаков E.A. Превращения тиосемикарбазонов о-окси и о-аминогиоксалевых кислот // ЖОХ. — 1971. Т.41. - Вып.8. - С.1791.

59. Rees R., Russell P., Foell Т., Bright R. Antimalarial activities of some 3,5-diamino-as-triazine derivatives // J. Med. Chem., 1972. Vol. 15. - № 8. -P. 859-861.

60. Grundmann G., Schroeder H., Ratz R. // J. Org. Chem. 1858. - 23, № 11. -P. 1522-1524.

61. Neunhoeffer H., Lehmann B. // Chem. Ber. 1976. - 109, № 3. - S. 11131119.

62. Патент 1055331 СССР, МКИ С 07 D 253/06/ А 61 К 31/53 /Мартин Джордж Бакстер, Альберт Реджннальд-Элфик, Алнстер Айнсли Миллер; Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед. № 2932704 / 23-04; Заявл. 2.06.80; Опубл. 15.11.83; Бюл. № 42.

63. Патент 802122, Великобритания, МКИ С 07 D 55/10 / А 61 Р 35/00. Состав, содержащий 1,2,4-бензотриазин-3-амин-1,4-диоксид, для парентерального введения и способ лечения и его применения. Опубл. 20.05.2001. // Б.И. 2001. - № 14.

64. Vorbruggen Н. //Angew. Chem. 1972. - 84, № 8. - S. 348-349.

65. Патент 2163873 ФРГ, МКИ С 07 D 253/06 / Vorbruggen Н.; Заявл. 18.12.71; Опубл. 20.06.73.

66. Патент 70-25903 Япония, МКИ С 07 D 253/06 / Сайкава Исаму, Маэда Тоео, Тояма Кагаку Коге Кабусики Кайса. № 43-5412; Заявл. 31.06.68; Опубл. 27.08.70.

67. Taylor Е., Morrison R. A synthesis of pyrimido-4,5-e.-as-triazines(6-azapteridines) //J. Am. Chem. Soc., 1965. -V. 87. № 5. - P. 1976-1979.

68. Rossi J. Jazz. chim. ital. 83,133, (1953) C.A. 48, 176, (1954)

69. Ekeley B.I., Garson R.E., Rousio A.H. Reacnions between Aminoguanidine and Phenylglyoxal // Rec. trav. chim. 1940. - Vol. 59: -P. 496/

70. Basso A.J., Neil O. // Chem. Abstr. 1957.- Vol. 51. - P.5130.

71. Laakso P.V., Robinson R., Vanderwala H.P. Studies in the Triazine Series Including a New Synthesis of 1,2,4-triazines // Tetrahedron. 1957. - V.l. -P. 103-118.1

72. Gut J., Prystas M., Jonas J. Nucleic Acid Components and their Analogeus. Methyl Derivatives of 6-Azauracil Thioxo Analogues // Collect/ Csechosl. Chem. Communus. 1961. - Vol. 26, № 4. - P. 986.

73. Rossi S., Trave R. Florescent rigment derivatives from 1,4,7,9-tetrazaindene // Chim. e. ind. 1958. - Vol. 40. - P. 827-830.

74. Kappep П. Курс органической химии. JI.: Госхимиздат, 1962. -1216с.

75. Мазитова А.К., Хамаев В.Х., Сухарева И.А., Улямаева Э.Ш. Химические превращения производных 1,2,4-триазинов // Мат. XII Междунар. конф. по производству и применению хим. реактивов и реагентов. Уфа-Москва, 1999. - С. 123-127.

76. Хамаев В.Х., Мазитова А.К., Данилов В.А., Ханнанов Р.Н. Производные 1,2,4-триазин-5-она // ЖОХ, 1994. Т.30. - Вып. 330. -С. 777-781.

77. Брицун В.Н., Есиленко А.Н. Гетероциклизации тиоамидов, содержащих активную метальную группу. // Укр. хим. журн. 2007. -№4.-С. 114.

78. El-Telbani Е.М., Swettem R.H. Легкий синтез 6-гетарил1,2,4.-триазоло[3,4-в][1,3,4]тиадиазолов и 7-гетарил[ 1,3,4]-тиадиазоло[2,3-с][1,2,4]триазинов, проявляющих фунгицидную активность. // Журн. орг.хим.-2007.-№ 12.-С. 1813-1818.

79. Мельников Н.Н., Новожилов К.В. и др. Справочник по пестицидам. -М.: Химия, 1985.-352 с.

80. Заявка 0374622, ЕПВ. МКИ С 07 D 253/075, А 01 N 43/707. 3,4-Бис(метиламино)-6-(2,3-диметилбутил-2)-4Н-1,2,4-триазинон-5, способ его получения и применения в качестве гербицида. Опубл. 27.06.1990.

81. Патент 4451283, США. МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 43/64. 5-Оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазины. Опубл. 29.05.1984.

82. Заявка 2856750, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Гербицидные производные 1,2,4-триазинона-5. Опубл. 17.07.1980.

83. Заявка 1442963, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06. 6-Фторбутил-1,2,4-триазин-4Н-оны-5, способ их получения и применение в качестве гербицидов. Опубл. 21.07.1976.

84. Заявка 2938384, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Способ получения 6-фторбутилдиметиламино-4-метил-1,2,4-триазинона-5(4Н) и его применение в качестве гербицида. Опубл. 23.04.1981.

85. Заявка 2517654, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 5/00. Способ получения 4-амино-5-тион-1,2,4-триазинов и их применение в качестве гербицидов. Опубл. 04.11.1976.

86. Заявка 2133011, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06. Производные триазина и полупродукты их синтеза, применяемые как инсектицид. Опубл. 18.07.1984.

87. Заявка 3912507, ФРГ, МКИ 5С07Д 253/06, A 01N 43/707. Замещенные 6-(1,1-дихлор-2-метил-2-пропил)-4-метиламино-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны. Способ их получения и применение в качестве гербицидов. , Опубл. 18.10.90. №42.

88. Заявка 3035021, ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Способ получения 3-диметиламино-4-метил-6-фенил-1,2,4-триазинона-5 и его применение в качестве гербицида. Опубл. 22.04.82. № 16.

89. Заявка 5179094, США. МКИ С07Д 253/06. Гетероциклические соединения азота с пестицидной активностью1. Опубл. 12.01.93. № 2.

90. Заявка 0033163, ЕПВ, МКИ С07Д 253/06. Производные 3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазина, композиции, содержащие их, и применение в качестве инсектицидов и акарицидов. Опубл. 05.08.81. №31.

91. Патент 2146251, Россия. МКИ С 07 D 253/06, А 01 N 43/707. Азометины 1,2,4-триазинов, обладающие рострегулирующей и гербицидной активностями. Опубликован 10.03.2000.

92. Опубл. заявка 93019009/04. Производные 1,2,4-триазинов, обладающие рострегулирующей и гербицидной активностями// Б.И. -1996.-№6.

93. Опубл. заявка 93019283/04. Производные 1,2,4-триазинонов, обладающие рострегулирующей и гербицидной активностями// Б.И. -1996. -№ 6.

94. Заявка 1560918, Великобритания. МКИ С 07 D 253/06, A 01N 43/64. Замещенные N-( 1,2,4-триазинил-3)-аминокарбонилсульфомиды и их применение в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Опубл. 13.02.80. № 4742.

95. Соловых Н.Н., Короткое А.Г. Применение ламиктала в лечении эпилепсии у детей и подростков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Вып.4. - Т.94. - 1994. - С.9-12.

96. Бакунц Г.О., Бурд Г.С., Вайнтруб М.Я. и др. Ламиктал в лечении больных эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С."' Корсакова. Вып.З. - Т.95. - 1995. - С.41-44.

97. Ламиктал (ламотриджин) в лечении эпилепсии // Практикующий врач. Вып. 1. - 1996. № 4 . - С. 27-28.

98. Патент 2162081, Великобритания. МПК С 07 D 253/07. Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение , используемое при его получении / Ли Грейм Рой. Опубл. 20.01.2001. // Б.И. 2001. - №2.

99. Papadoyannis I.W., Zotou А.С., Samanidou V.F. / Solid-phase extraction study and RP-HPLS analysis of lamotrigine in human biological fluids and in antiepileptic tablet formulations // J. Liquid Chromatogr. 1995. -Vol.18.-№ 13. —P. 2593-2609:

100. ЮОКудаярова P.P. Синтез и исследование производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 / Дис. на соискание ученой степени канд.техн.наук. Уфа, 2004. - 170 с.

101. Заявка 0196126, ЕПВ, МКИ С07Д 253/06, A 02N 47/06. Триазиновые гербициды. Опубл. 01.10.86. № 40.

102. Заявка 2133011, Великобритания. МКИ С 07D253/06. Производные триазина и полупродукты синтеза, применяемые как инсектицид. Опубл. 18.07.84.

103. Заявка 130517, ЕПВ, МКИ С07Д 253/06, A 01N 43/707. 3,6-Дизамещенные 4-амино-1,2,4-триазин-5-оны. Опубл. 09.01.85. № 2.

104. Заявка 1-61106, Япония. МКИ С 07 D 253/06. Способ получения 4-амино-6-третбутил-З-метилтио-1,2,4-триазин-5(4Н)-она. Опубл. 27.12.1989.

105. Заявка 3917043, ФРГ, МКИ С07Д 263/07. 6-Циклобутил-4Н-1,2,4-триазиноны-5, способ их получения и применение в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Опубл. 29.11.90. № 48.

106. Заявка 3917044, ФРГ, МКИ С07Д 253/065, 253/07. 6-(Пентил-3)-4Н-1,2,4-триазиноны-5, способ их получения и применение в качестве-, гербицидов и регуляторов роста растений. Опубл. 06.12.90. № 49.

107. Патент 5030272, США, МКИ A 01N 43/707. Избирательные гербицидные составы синергетического действия, содержащие 4-амино-3-метил-6-фенил-1,2,4-триазин 5 (4Н)-он (метамитрон) в смеси с замещенными триазолинонами. Опубл. 09.07.91. № 2.

108. Заявка 3912508, ФРГ, МКИ 5С07Д 253/075, A 01N 43/707. 3,4-Дизамещенные 6-( 1,1 -дихлор-2-метил-2-пропил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны. Способ их получения и применение в качестве гербицидов. Опубл. 18.10.90. №42.

109. Заявка 2908963, ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Способ получения 6-третбутил-3-диметиламино-4-метил-1,2,4-триазинона-5(4Н) и его применение в качестве гербицида. Опубл. 18.09.80. № 38.

110. Заявка 2908964, ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Способ получения 6-циклогексил-3-диметиламино-4-метил-1,2,4-триазинона-5(4Н) и его применение в качестве гербицида. Опубл. 18.09.80. № 38.1. J f

111. Заявка 2938384, ФРГ, МКИ С07Д 253/06. Способ получения 6-фторбутил-3-диметиламино-4-метил-1,2,4-триазинона-5(4Н) и его применение в качестве гербицида. Опубл. 23.04.81. № 17.

112. Патент. Япония. С 07Д 253/06, A 01N 43/707. Производные меркаптотриазина и гербициды, содержащие их в качестве активных компонентов. Опубл. 09.02.93.

113. Заявка 2391203, Франция. МКИ С 07 D 253/06. Замещенные 2-фенил-1,2,4-триазин-(2Н,4Н)-дионы-3,5, способ их получения и кокцидиостатические составы, их содержащие. Опубл. 19.01.79. № 3.

114. Заявка 4120138, Германия. МКИ С 07 D 253/06. Замещенные гексагидро-1,2,4-триазиндионы, способ их получения, промежуточные продукты и их применение. Опубл. 24.12.92. № 52.

115. Патент 5424310, США. МКИ С 07 D 253/075, А 61К 31/53". Замещенное 1,2,4-триазин-3,5-дионовое производное и антикокцидозный лекарственный препарат, содержащий его в-качестве активной компоненты. Опубл. 13.06.95.

116. Ram Vischnu J., Nath Mahendra. Chemotherapeutic agents XXVL Synthesis and evaluation of тг-deficient symmetrical and unsymmetrical triazines as antamalarials. // Indian J. Chem. 1995.- V. 34. - № 5. - P. 423-426.

117. Заявка 2391202, Франция. МКИ С 07 D 253/06. Фармакологически активные замещенные 1,2,4-триазины и содержащие их лекарственные препараты. Опубл. 19.01.79. № 3.

118. Заявка 0036357, ЕПВ, МКИ С07Д 253/06. Кетопроизводные 5,6-диарил-1,2,4-триазинов, обладающие анальгетической активностью, предотвращающие образование тромбов и применяемые при лечении мигреней. Опубл. 23.09.81. № 38.

119. Патент 4188387, США. МКИ С 07Д 253/06. Аминоарил-1,2,4-триазины, обладающие анальгетической активностью. Опубл. 05.02.80. № 1.

120. Hearn M.J., Levy F. Последние достижения в области синтеза и реакций 1,2,3- и 1,2,4-триазинов // Organic preparations and procedures int. 1984. - V. 16. - P. 199-277.

121. Патент 295836, Германия. МКИ С 07 D 253/07. Способ фотохимического получения 1,2,4-триазин-3(2Н)-онов. Опубл. 14.11.91. № 46.

122. Патент 3989831, США. МКИ С 07 D 253/06. Обладающие местным противовосполительным действием 3-хлор-5,б-диарил-1,2,4-триазины. Опубл. 02.11.76. № 1.

123. Заявка 0086502, ЕПВ, МКИ С07Д 253/06, А 61К 31/53. Замещенные фенилтриазины. Опубл. 24.08.73. № 34.

124. А. с. 1154907, Россия. МКИ С 07 D 295/12, А 61 Р 31/40. Дигидрохлорид 3 -(2-диэтиламиноэтилтио)-5-(2-морфолиноэтил)-1,2,4-триазино-(5,6-б)-индола, обладающий стресспротективной активностью. Опубл. 20.09.96. // Б.И. 1996. - № 26.

125. Заявка 0459829, ЕПВ, МКИ С07Д 253/06. Соединения, фармакологически активные для центральной нервной системы. Опубл. 04.12.91. №49.

126. Заявка 2707294, Франция. МКИ С 07 D 403/12 А 61 К 31/53. Способ получения новых производных 3,5-диоксо-2Н,4Н.-1,2,4-триазина и их терапевтическое использование. Опубл. 13.01.95.

127. Заявка 0238357, ЕПВ. МКИ С 07 D 253/06. Производные 1,2,4-триазинона, способ их получения и применения. Опубл. 23.09.87. № 39.

128. Заявка 0142306, ЕПВ. МКИ С 07 D 253/06. Производные триазина с сердечно-сосудистой активностью. Опубл. 22.05.75. № 21.

129. А. с. 1014550, Россия. МКИ С 07 D 513/14,, А 61 К 31/53. 2,3-Дифенилтиазоло3',2',2,3.-1,2,4-триазино-[5,6-б]индол, обладающий противовоспалительной активностью. Опубл. 20.09.96.

130. А. с. 1014550, Россия. МКИ С 07 D 487/04, А 61 К 31/40. Гидрохлорид 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино-5,6-б. индола, обладающий противовоспалительной и противогипоксической активностью. Опубл. 20.09.96.

131. А. с. 1032758, Россия. МКИ С 07 D 487/04, А 61 К 31/33. З-Этилтио-5-(2-диэтиламино)-зтил-1,2,4-триазино-5,6-б.индола гидрохлорид, обладающий противовоспалительной активностью и повышающий устойчивость организма к гипоксии. Опубл. 20.09.96.

132. Заявка 23893176, Франция. МКИ С 07 D 253/06. Аминоарил-1,2,4-триазины и их применение для лечения различных заболеваний. Опубл. 10.11.78. №45.

133. Заявка 3128388, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Способ получения конденсирующих несимметричных триазиновых производных и их применение в качестве лекарственных средств. Опубл. 24.06.82. № 25.

134. Патент 2166946, Великобритания. МПК А 61 Р 31/53, 9/08, А 61 Р 35/00. Состав, содержащий 1,2,4-бензотриазин-3-амин-1,4-диоксид, для парентерального введения и способ лечения и его применения; Опубл. 20.05.2001. // Б.И. 2001. - № 14.

135. Заявка 3240308, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. 4-Амино-З-диметиламино-6-(2,3-диметил-2-бутил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он, способ получения и применение в качестве фунгицида. Опубл. 03.05.1984.

136. Заявка 3240308, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. 4-Амино-З-диметиламино-6(2,3-диметил-2-бутил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он, способ его получения и применение в качестве фунгицида. Опубл. 03.05.84.

137. Патент 5985875, США. МПК6 С 07 D 253/075. l,2,4-Triazine-3,5-dione derivatives, their production and use thereof. Заявл. 29.08:1997, опубл. 16.11.1999.

138. Патент 2181360, Япония. МПК7 С 07 D 253/06, А 61 К 31/495. Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтическийсостав и ингибиторы протеаз на их основе. Опубл. 20.04.2002. // Б.И. — 2002. -№ 11.

139. Губен Вейль. Методы органической химии. - М.: Госхимиздат, 1969. - 1032 с.

140. Общий практикум по органической химии / Под общей ред. А.Н. Коста. М.: Мир, 1965.

141. Словарь органических соединений. T.I, Т.2, Т.З. М.: Изд-во иностр. Лит., 1949.

142. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Т.2. Пер. с англ. М.: Мир, 1987. - 504 с.

143. Вейганд-Хильгетаг и др. Методы эксперимента в органической химии. М.: Мир, 1965.

144. Органические реакции. Сборник 3. / Под ред. К.А. Кочешкова. М.: Изд-во иностранной литературы. - 1951. - 464 с.

145. Греков А.П., Сухорукова С.А. Полимеры на основе гидразина. -Киев.: Наукова думка. 1976. - 216 с.

146. Фьюзон Р. Реакции органических соединений. М.: Мир. - 1966. -С.645.

147. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. Ч.З. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004, 544.148Чичибабин А.Е. Основные начала органической химии. T.l. М.: Госхимиздат, 1963, 912.

148. Мазитова А.К. Синтез, свойства и возможные области применения несимметричных триазинов / Автореф. дисс. д.х.н. — Уфа, 1999. — 293с.

149. Gilman Н.С. // J. Chem. Soc. 1949.- V.68. - P. 1291-1296.