Прямая функционализация 1,2,4-триазин-3-оксидов в реакциях с C-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Кожевников, Дмитрий Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1998
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ГГЗ ОД - 1 Д К 1998
На правах рукописи
КОЖЕВНИКОВ Дмитрий Николаевич
Прямая функционализация 1,2,4-триазин-4-оксидов в реакциях с С-нуклеофилами
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург 1998
Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: академик РАН
ЧУПАХИН Олег Николаевич,
доктор химических наук РУСИНОВ Владимир Леонидович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор
ВЕЛИК Александр Васильевич
старший научный сотрудник, кандидат химических наук, ЛЕВИТ Галина Львовна
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Институт органической химии РАН им.
Н.Д.Зелинского
Защита состоится 14 декабря 1998 г. на заседании диссертационного совета Д. 063.14.09 в Уральском государственном техническом университете по адресу 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19 (3 учебный корпус) в аудитории Х-242.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета
Автореферат разослан 14 ноября 1998 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета,
кандидат химических наук ^ ~ = .. Кокшарова Т.Г.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Нуклеофильное замещение в я-дефицитных ароматических соединениях, сопровождающееся вытеснением водорода или легкоуходящих групп (8м'р5°), является, подобно реакциям элекгрофильного замещения, одним из наиболее общих свойств этих систем. Что касается реакции Бм"- то это одна из наиболее прогрессирующих за последнее десятилетие областей органической химии. Эти реакции позволяют осуществить за один прием функционлизацию ароматического ядра с введением разнообразных по своей природе заместителей путем формирования связей С-С, С-Н1§, С-К, С-О, СР, С-Б и др. Реакции Бк11, протекающие по схеме «присоединение-отщепление», охватывают большую группу химических превращений, общей чертой которых является двустадийный механизм - первоначальное образование промежуточных стн-аддуктов с последующим отщеплением водорода. Ввиду малой вероятности отщепления гидрид-иона, как такового, ароматизация <тн-аддуктов протекает путем либо окислительных процессов, либо, при наличии в них вспомогательной нуклеофугной группы, по пути так называемой авто-ароматизации. В подавляющем большинстве случаев для осуществления подобного типа взаимодействий с нуклеофилами требуется активация ароматического субстрата с помощью электроноакцепторного заместителя либо гетероатома.
В ряду гетероароматических соединений достаточно хорошо исследованы Бы11 процессы в ряду азинов и азиниевых катионов. Вместе с тем, имеется явное отставание, особенно для полиазотистых соединений, в исследовании гетероароматических М-оксидов. В то же время, эти вещества являются исходными и исключительно интересными, поскольку введение К-оксидноой группировки активирует азин не только к электрофильной, но и к нуклеофильной атаке, а также позволяет проводить ароматизацию ск-адцуктов как путем окисления, так и отщепления водорода вместе с элиминированием кислородсодержащего фрагмента.
Цель настоящей диссертационной работы - разработка методов функ-ционализации 1,2,4-триазин-4-оксидов при взаимодействии с С-нуклеофилами. Выбор этих соединений в качестве объектов исследования обусловлен и тем, что фрагмент 1,2,4-триазинов входит в состав природных и синтетических веществ, обладающих физиологической активностью и рядом других полезных свойств.
Научная' новизна. При изучении Sn" реакций найдено, что 6-ар ил-1,2,4-триазин-4-оксиды реагируют с алифатическими, ароматическими или гетероа-роматическими С-нуклеофилами с образованием 5-№>6-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазинов (С5-сн-адцуктов), окисление которых дает соответствующие продукты SN" - S-Nu-6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды. В условиях аци-лирования происходит аеото-ароматизация сгн-адцуктов с образованием 5-Nu-6-арил-1,2,4-триазинов. В реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с генерируемым in situ CN" получены 6-арил-5-циано-1,2,4-триазины. Впервые выделены интер-медиаты в реакциях нуклеофильного замещения водорода в азин-1Ч-оксидах -С5-стн-аддукты. Методами ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСЛ подробно исследовано строение таких аддуктов, изучены их дальнейшие превращения, связанные с окислением, ае/яо-ароматизацией или их изомеризацией в С3-сн-аддукты. Показана возможность региоселективности нуклеофильной атаки в 1,2,4-триазин-4-оксидах. Найдено, что раскрытие 1,2,4-триазинового цикла стабилизирует образование продуктов присоединения нуклеофила по положению 3. В связи с этим, изучено явление кольчато-цепной таутомерии в ряду 4-гидрокси-3,4-дигидрокси-1,2,4-триазинов, моделирующих структуру С3-<тн-аддуктов. Впервые установлено, что возможна окислительная ароматизация С3-аи-аддуктов с образованием соответствующих 1,2,4-триазин-4-оксидов. В свете квантово-химическйх расчетов и экспериментальных данных рассмотрен механизм реакции Snhb 1,2,4-триазин-4-оксидах.
Практическая денность. Предложен новый способ синтеза 1,2,4-триазин-4-оксидов. В результате применения методов SNH разработаны эффективные приемы введения остатков различных алифатических, ароматических и гете-роароматических С-нуклеофилов в 1,2,4-триазиновое ядро. Некоторые из полученных соединений проявляют противовирусное действие. Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано б статей и сделано 8 докладов на международных конференциях.
Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 11 Международной конференции по органическому синтезу в Амстердаме (1996 г.), на 17 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии в Регенсбур-ге (Германия, 1996 г.), на 16 Международном конгрессе по гетероциклической
химии (Боузман, США), на Международной конференции по органической химии памяти академика И.Я.Постовского в Екатеринбурге (1998 г.) Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 153 страницы машинописного текста состоит из введения, краткого обзора литературы (полностью обзор опубликован [1]), обсуждения результатов, выводов и экспериментальной части. Библиографический список - 63 работы. Диссертация содержит 36 таблиц и 14 рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Исследование реакции Б.ч" в 1,2,4-триазин-4-оксидах при действии С-нуклеофилов
Взаимодействие с ароматическими С-нуклеофилами
В ходе выполнения данной работы установлено, что 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды (1) не реагируют с ароматическими С-нуклеофилами без дополнительной активации. Поэтому мы рассмотрели поведение 1,2,4-триазин-4-оксидов в условиях протонирования и ацилирования.
Реакция 1,2,4-трназин-4-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами в условиях протонирования
Взаимодействие с индолами. Индол, его 1- или 2-метилпроизводные легко реагируют с 3-К.3-6-11б-1,2,4-триазин-4-оксидами (1а-в,ж) в присутствии трифто-руксусной кислоты. В результате образуются стабильные 0Н-аддукты - соответствующие 4,5-дигидро-4-гидрокси-5-(индол-3-ил)-3-113-б-фенил-1,2,4-триазины. Эти соединения были выделены как в виде трифторацегатов (2-4), так и в виде свободных оснований (5-7).
Присутствие в масс-спектрах этих соединений интенсивных пиков [М-Н20]+ должно было бы свидетельствовать о их легкой термической дегидратации. Однако, реакция авто-ароматизации с отщеплением воды в данном случае не наблюдается. В то же время, легко реализуется окислительная ароматизация. Так, при обработке соединений (2-7) перманганатом калия с высокими выходами были получены 5-(индол-3-ил)-1,2,4-триазин-4-оксиды (8-10).
* С^СООН
I _ О
1а-в,ж,п,т
1пс1
■СХХ
1пс1'
X
[В]
„ гг ^
Н ¿н -СРзСООН
2а-в,т, За-в,ж, 4а-в
КМпО.
1пс1 н и ОН
5а-в,п, 6а-в,ж, 7а-в
л.
11ж
8а-в,ж, 9а-в,ж, 10а-в
И1 = Я2 = Н (2, 5, 8); Я1 = СН3, Я2 = Н (3, 6, 9); Я1 = Н, Я2 = СН3 (4, 7, 0);
И8 = С6Н5, Я3 = Н (а); Я6 = С6Н5, И3 = СН3 (6); И6 = С6Н5, Я3= С6Н5 (ж);
Я6 = С6Н5> К3 = С2Н5 (в); Я6 = 4-Р-С6Н4, Я3 = С2Н5 (п); Я6 = 4-С1-С6Н4, Я3 = Н (т)
Строение соединений (2-10) подтверждено данными ЯМР !Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, а для (4в и 8ж) и данными РСА (рис. 1,2).
Рис. 1. Геометрия молекулы (4в).
Рис. 2. Геометрия молекулы оксида (8ж)
Взаимодействие с фенолами. Взаимодействие 3-113-6-арил-1,2,4-триазин-4-
оксидов (1а,б,ж,т) с резорцином в трифторуксусной кислоте приводит к устойчивым С5-ан-аддуктам - 4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазинам (Х2а,б,ж,т). При двукратном избытке 1,2,4-триазин-4-оксида (1а) образуется 2,4-бис(6-фенил-4-гидрокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-ил)-5-гидроксифенол (13).
И2 = Я4 = ОН, Я3 = Я2 = Н (12,19); Я2 = ОН, Я3 = Я4 = Я5 = Н (14);
Я2 = ОЕ1, Я3 = И4 = Л5 = Н (15); Я4 = ОЕЪ Л2 = Я3 = Я5 = Н (16); Я4 = ОН, Я2 = Н,
Я3 = Я5 = Ме (17, 20); Я2 = Я4 = ОН, Я3 = Н, И5 = С6Н13 (18)
Реакция 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с фенолом в этих же условиях приводит исключительно к орто-продуктам присоединения фенола (14а,б,т). В тоже время, с фенетолом образуется смесь орто- (15а) и пара-замещённых (16а) фенетолов в соотношении 1:1. Использование в той же реакции 2,6-диметилфенола даёт 6-арил-5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-4-гидрокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазины (17а,т).
Аддукты (12-18) - устойчивые соединения и ведут себя аналогично ад-дуктам с индолами. Так, их окислительная ароматизация происходит очень легко с образованием соответствующих 5-гидроксифенил-1,2,4-триазин-4-оксидов (19а,т и 20а,т), а авто-ароматизация с отщеплением воды практически не идет.
До настоящего времени считалось, что в 1,2,4-триазинах и 1,2,4-триазин-И-оксидах нуклеофильная атака направлена на С5-атом цикла. Если положение 5 занято, то атакуется С6-атом, а затем и С3. Мы обнаружили, что, в отличие от рассмотренных фенолов, флороглюцин присоединяется исключительно к Сжатому 1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с последующим раскрытием 1,2,4-триазинового цикла, что приводит к 1-гидрокси-3-фенил-6-(2,4,6-тригидроксифенил)-1,4,5-триазагексатриену (21).
Реакции с ЫМ-диметиланилином и 1-метилпирролом. >1,]М-Диметиланилин и 1-метилпиррол реагируют с 1,2,4-триазин-4-оксидами аналогично фенолам. Так, кипячение 1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с диметиланилином или 1-метилпирролом в уксусной кислоте приводит к образованию стабильных С5-ан-аддуктов 4-гидрокси-4,5-дигидро-6-фенил-5-(4-диметиламинофенил)- и 5-(1 -метилпиррол-2-ил)-1,2,4-триазинов.
Взаимодействие 1,2,4-трназин-4-оксидов с ароматическими С-нуклсофилами в условиях ацилирования
При реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов (1) с ароматическими или гетероа-роматическими С-нуклеофилами (фенолами, индолами, пирролами) в присутствии хлористого бепзоила в мягких условиях с хорошими выходами образуются соответствующие 5-замещенные 1,2,4-триазины, выделенные в виде свободных оснований (24-28) или гидрохлоридов (29-33).
МиН/ВгС1 у? N 'НС1__ ^^
I —" ХА,"^ л А ,
N к Ыи N Я N4 N к
! _
0 1 29,30,31,32,33 24,25,26,27,28
N11 = индолил-3 (24,29), 1-метилиндолил-З (25,30), 2-метилиндолил-З (26,31), пирролил-2 (27), 1-метилпирролил-2 (28), 2,4-дигидроксифенил (32), 5-гексил-2,4-дигидроксифенил (33)
Направление нуклеофильной атаки меняется при взаимодействии незамещенного в положениях 3 и 5 6-фенил-1,2,4-тризин-4-оксида (1а). В этом случае происходит присоединение нуклеофила не по С5, а по С3-атому 1,2,4-триазина, сопровождаемое раскрытием цикла. В результате реакции 1,2,4-триазин-4-
оксида (1а) с индолом или 2-метилиндолом получены гидрохлориды 6-индол-3-ил- и 6-(2-метилиндол-3-ил)-1-гидрокси-3-фенил-1,4,5-триаза-гексатриенов (34, 35). Обработка (34) триэтиламином дает свободное основание (36). Эти же соединения образуются и при проведении реакции в хлороформе в присутствии соляной кислоты.
1вн„ NEt3 Ph V% tadCHO^VSlH.
V N IndH 7 Y 11 'Hcl — T if ^
J B2CI или HCI kN k|nd 4 Snd
¿- ¿H OH OH
1a 34,35 36 37a
Ind = индол-3-ил (34,36), 2-метилиндол-З-нл (35)
Структура 6-(индол-3-ил)-1-гидрокеи-3-фенил-1,4,5триазагексатриена (36) подтверждена встречным синтезом реакцией гидразона изонитрозоацетофено-на (37а) с индол-3-карбальдегидом.
Взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианид анионом
Найдено, что нуклеофильное замещение водорода на циано-группу в 1,2,4-триазин-4-оксидах гладко идет при генерировании CN" in situ. Так, при обработке 3-К3-6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов (1а,б,ж,к,л,р,с) ацетонцианогидри-ном в присутствии триэтиламина с высокими выходами образуются 3-R3-6-арил-5-циано-1,2,4-триазины (38а,б,ж,к,л,р,с).
Агч
IX
N
ЧаДж.к.л.с.у
но cn
R3NEt3 Н> NC N
1 О
NC^I^R3 ОН
-ОН
XI
38а,б,ж,к,л,с,у
1,38 Аг = С6Н5, К3 = Н (а); Аг = С6Н5, И3 = СН3 (б); Аг = С<Н5, И3= С6Н5 (ж); Аг = СбН5, Я3 = 4-С1-С6Н4 (к); Аг = С6Н5, К3 = 2-К-С6Н4 (л); Аг = 4-Г-СеН4, Я3 = 2-К-СбН4 (с); Аг = 4-С1-С6Н4, К3 = С6Н5 (у)
Реакция идёт исключительно по 5 положению 1,2,4-триазинового кольца (даже при отсутствии заместителя в положении 3) и сопровождается потерей
!\т-оксидной функции. Очевидно, что после присоединения цианид-аниона происходит ядаио-ароматизация о-аддукта с отщеплением гидроксид-аниона.
Использование цианистого калия как цианирующего агента в спирте (метиловом, этиловом, пропиловом или изо-пропиловом) при взаимодействии с 3-113-6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидами (1а,б,ж,л,р,с) неожиданно приводит с высокими выходами к 3-К3-5-алкокси-6-арил-1,2,4-триазинам (39ж, 40а,б,ж,л,р, 41ж,л, 42а,б,ж,с). Очевидно, что на первой стадии взаимодействия 1,2,4-триазин-4-оксидов (1) с цианистым калием в спирте происходит образование 5-циано-1,2,4-триазинов (38), затем замещение циано-группы на остаток спирта. Подтверждением этой схемы является образование 5-алкокси-1,2,4-триазинов (6-8) при обработке предварительно полученных 5-циано-1,2,4-триазинов (38) соответствующим спиртом в присутствии каталитических количеств КОН.
Я = СНз (39), С2Н5 (40), С3Н7 (41), изо-С3Н7 (42), Н (43); Аг = С6Н5, Я3 = Н (а); Аг = С6Н5, Я3 = СНз (б); Аг = С6Н5, Я3= С6Н5 (ж); Аг = С6Н5, Я3 = 4-С1-С6Н4 (к); Аг = С6Н5, Я3 = 2-Р-С6Н4(л); Аг = 4-Р-С6Н4, Я3 = 2-Р-С6Н4 (с); Аг = 4-С1-С6Н4, Я3 = С6Н5 (у)
Обработка 5-циано-1,2,4-триазинов (4а,б,ж,л,с,У) водой в кислых или щелочных условиях приводит не к гидролизу циано-группы, как это можно было предположить, а к ее замещению на гидроксил, в результате чего были получены соответствующие 1,2,4-триазин-5-оны (43а,б,жгл,с,т,у).
Взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов со стабилизированными карба-иионами и СН-кислотами
Реакции с циклическими (З-дикетонами. 1,2,4-Триазин-4-оксиды (1) не реагируют с СН-активными соединениями в нейтральных условиях. Протонирова-
О
1а,б,ж,л,с,у
39ж,у, 40а,б,ж,п,у, 41ж,л, 42а,б,ж,с,у
43
38а,б,ж,л,с,у
ние 3-113-6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов (1а-в,ж) (активация субстрата) делает последние восприимчивыми к нуклеофильной атаке. Так, в присутствии триф-торуксусной кислоты они реагируют с циклическими р-дикетонами (димедоном, индаядионом, барбитуровой кислотой или N,14'-диметилбарбитуровой кислотой) с образованием устойчивых С5-ан-аддуктов (44-47). Проведение реации в основных условиях (активация нуклеофила) приводит к тем же результатам. Так, при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов (1а,б) с N.-диметилбарбитуровой кислотой в этаноле в присутствии КОН были выделены вещества (45а,б). сти-Аддукты (44-47) устойчивы и легко выделяются из реакционной массы. Свойственная для азин-Ы-оксидов автоароматизация аддуктов за счёт элиминирования молекулы воды не наблюдается. Однако, обработка он-аддуктов (45а,ж, 47ж) перманганатом калия в ацетоне приводит к соответствующим 1,2,4-триазин-4-оксидам (48а,ж, 49ж).
^ N ЫиН
Л. ТсрГсоон*
1 ^я3 3 Ыи
44 Ыи=
о
о
1а-в,ж
Р1, N
Г1
КМпО.
<кон> ОН
44в,ж, 45а-в,ж, 46а-в,ж, 47а,в,ж
он он
1 I; 45,48 Ыи= } Т ; 46 N11=
0*4-4 н,с
н
1,44-49
I
сн3
СН,
Я3
б в ж
Н СН3 СгН5С6Н6
АЛ,
Ыи N Я3 О"
48а,ж, 49ж
; 47,49 N11=
Лето-ароматизация аддукта (45ж) происходит при бензоилировании И-гидроксильной группы с выбросом бензойной кислоты и образованием 3,6-дифенил-5-(1,3-диметил-6-гидрокси-2,4-оксопиримидин-5-ил)-1,2,4-триазина (50ж).
Обнаружено, что повышение температуры реакции при взаимодействии 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой меняет направление нуклеофильной атаки. Так, проведение этой реакции в кипящей уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств трифторуксус-
ной кислоты приводит к 1-гидрокси-6-(1,3-диметил-2,4,6-триоксопиримидин-5-илиден)-3-фенил-1,4,5-триазагёкса-1,3-диену (51). Аналогичный С3-аддукт (52) образуется при взаимодействии с индандионом при выдержке в течении 2 недель.
Р1К
N
J
V. АсОН (117 °С) 0 или КОНЩМСО
н3сх
X, У =
I
гран у
рь3о4
О^Ы' -"О i
сн
(51); X, У =
рь н^н
- к. I.
ОН У 51, 52, 53, 54
I _ О У
55, 56
(52); X = Ы02, У = СН3 (53, 55); О X = N0^ У = СгН5 (54, 55)
Очевидно, при образовании аддуктов (51, 52) происходит присоединение нуклеофила по 3 положению 1,2,4-триазина (1а) и раскрытие цикла с разрывом
связи С3-!\'4.
Реакции с нитроалканами. В отличие от циклических р-дихстонов, при действии нитроэтана или нитропропана на 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (1а) в ДМСО в присутствии КОН образуются только продукты присоединения нуклеофила по 3 положению 1,2,4-триазинового цикла, раскрывающиеся в 7-алкил-1 -гидрокси-7-нитро-З-фенил-1,4,5-триазагепта-1,3,6-триены (53,54).
Данные спектроскопии ЯМР говорят, что аддукты (53, 54) существуют в основном в открыто-цепной форме. Несмотря на это, присутствие в квазистационарных концентрациях циклической формы Позволяет провести окислительную ароматизацию при обработке окислителем и получить а-алкил-а-[гатрометилен-2,3-дигидро-б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (55,56).
2. К механизму реакции нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах
С целью изучения механизма реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с нуклеофилами в данной диссертационной работе проведены квантово-химические расчеты 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксидов и их катионов, подробно рассмотрена структура 0-аддуктов, а также их окислительная или авто-ароматизация. Активация 1.2,4-триазин-4-оксидов. Результаты выполненных полуэмпирическим методом МГЬГООХЗ квантово-химических расчетов показывают, что наиболее вероятным местом протонирования, алкилирования или ацилирования происходящих при активации 1,2,4-триазин-4-оксидов к реакции является атом кислорода №оксидной группы. На этом атоме в исходных 1,2,4-триазин-4-оксидах сосредоточен наибольший отрицательный заряд. Образование ОН- и 0-А1к-катионов (К1) энергетически на 16-30 ккал/моль и 20-35 ккал/моль более выгодно, чем М1- (К2) или И2- (К3) изомеров (рис. 3).
-0.074
РК оантГ
N 0.685 СН3 ° -0-634 ОГо.639
л -0.125{-0.0-10)
0.025(40.110)
0.157(-0.03ог| 1у0-085(+0-04°) 0.237(+0.ia)t| n 0.065(40.020) 0.262(+0.136)tj ж0(+0.295)
ü -<ш5(+0.123) о j -0.077(40.081) ^-0.169(-0.011)
-0.408(40.226) 0Н (К,) (К2) ¿--0.474(40.160) (Кз) О* -°.«8(4<шз)
Е = -2182.53 ккал/моль Е = -21бб.48(+16.05)ккал/моль Е = -2161.99 (+20.54) ккал.моль 0.031(40.105)
ph\ .isk г>. ' + 0.140(40.214)
0.143(-0.0^ ^>'0.025(40.011) .0.040,0.054,
0.45.|(-0.234) 3 < 0.70^(40.024) 3
-0.396(40.243) О^ (К,) (Kj) ¿~-0.435(40.]9q) CHj
Е = -2747 ккал/моль Е = -2717(+30)ккал/молъ
Рис. 3. Заряды на атомах 1,2,4-триазин-4-оксидов (1а,б), заряды на атомах про-тонированных и алкилированных изомеров (в скобках изменение заряда относительно нейтрального 1,2,4-триазин-4-оксида) и их энергии связей.
Алкилирование и протонирование по кислороду вызывает значительное понижение положительного заряда (А -(0.213-0.234)) на атоме азота N-4 по сравнению с исходными 1,2,4-триазин-4-оксидами и значительное увеличение положительного заряда на соседних с ним атомах углерода С3 (А +0.123-0.172) и С5 (А +0.119-0.149). Эти даннные хорошо согласуются с наблюдаемыми изменениями в спектрах ЯМР 13С при алкилировании б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксидов. В спектре регистрируется слабопольное смещение сигналов атомов С3 (Д5 +4.55-4.68 м.д.) и С5 (Д8 +10.14-10.16 м.д.). Аналогичный результат дают расчеты О-ацильных катионов.
Таким образом, можно считать, что протонирование, алкилирование и ацилирование идет по кислороду ^оксидной группы, что облегчает нуклео-фильную атаку на С5 и С3-атомы 1,2,4-триазинового цикла, причем нуклео-ф ильная атака по этим положениям равновероятна.
Структура промежуточных сг-аддуктов в реакциях нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксндах и механизм их ароматизации
Ключевым моментом в реакции нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах по общей схеме «присоединения-отщепления» является природа промежуточных ан-аддуктов. В данной работе впервые выделены стабильные интермедиаты в реакциях 1,2,4-триазин-4-оксидов с нуклеофилами, что позволило провести изучение их структуры.
Структура продуктов присоединения нуклеофилов по 5 положению 1,2,4-триазин-4-оксидов и механизм их авто-ароматизации. Спектральные характеристики аддуктов, полученных при взаимодействии индолов, фенолов, циклических (З-дикетонов с 1,2,4-триазин-4-оксидами в условиях кислого катализа, хорошо согласуются со структурой 5-№-4-гидрокси-4,5-дипздро-1,2,4-триазинов (А) или 2,5-дигидро-1,2,4-триазин-4-оксидов (Б).
ОН А
О Б
Квантово-химические расчеты методом AMI показали, что 4,5-дигидро-изомеры (А) являются энергетически более стабильными соединениями (АЕ = -
7-15 ккал/моль). Формуле (А) соответствуют данные РСА трифторацетата 4-гидрокси-4,5-дигиДро-5-(2-метилиндол-3-ил)-6-фенил-3-этил-1,2,4-триазина (4в) (рис. 1, стр. 6)
Данные РСА показывают, что двугранный угол Hs-C5-N4-0 составляет 25°. Отсутствие да/яи-расположения протона Н5 и гидроксила N-OH группы не мешает окислительной ароматизации адцуктов типа (2-7,12-18), но затрудняет ароматизацию отщеплением молекулы воды по синхронному Е2 механизму. Возможное элиминирование по схеме Е1 в кислой среде осложняется из-за того, что благодаря значительной основности дигидротриазина образование катиона (К) затрудняет второе протонирование по кислороду гидроксильной группы и дальнейшее отщепление воды. Наиболее вероятным путем ароматизации в этом случае представляется отрыв протона Н5 на первой стадии, а затем отщепление гидроксиланиона (Elcb). Однако, эта схема может реализоваться только при значительной кислотности этого протона и основности среды. Видимо, поэтому мы не наблюдали ароматизацию С5-ан-аддуктов типа (2-7) при проведении реакции в кислых условиях. С другой стороны, легкая ароматизация с отщеплением воды промежуточных адцуктов при цианировании 1,2,4-триазин-4-оксидов хорошо укладывается в эту концепцию. Наличие электроно-акцепторной циано-группы делает более подвижным протон около sp3-гибридизованного атома углерода, а щелочная среда реакции цианирования облегчает его отрыв.
->б
YI
Nu-i^-^R3 ОЕ
RyyH
Nu^N^R3 Н^ К
"У^ Е1сь,
,АЛ,
N R
Nu hN R3 н'%
Е = Н, Bz
RY.IH
RJ
Для исследуемых реакций 1,2,4-триазин-4-оксвдов (1), проводимых в присутствии ацилирующих агентов, можно предположить, что структура 1,2,4-
триазинового кольца С5-стн-аддуктов при переходе от М-гидрокси группы к >1-бензоилокси группе значительных изменений не претерпевает. Однако, в этом случае меняются электронные свойства. М-ОСОС6Н5 группа является более акцепторным фрагментом, чем М-ОН, то есть, О-ацилирование способствует подвижности протона Н5, к тому же отщепление бензоат-аниона более вероятно, чем отщепление такой плохой уходящей группы как гидроксил-апион. Таким образом, аешо-ароматизация О-ацильных аддуктов с выбросом бензойной кислоты должна протекать намного легче, чем элиминирование воды из № гидрокси-аддуктов. Действительно, при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с нуклеофилами в присутствии бензоилхлорида зафиксировать процесс на стадии образования аддукта типа (I) не удается.
Схему образования аддуктов типа (I) можно рассмотреть как ацилирова-ние 1,2,4-триазин-4-оксида до 4-бензоилокси-1,2,4-триазиниевых солей типа (II), которые реагирует с нуклеофилом, образуя С5-а-аддукты типа (I). Однако, в рамках данной работы установлено, что равновесие между О-ацильной солью и исходным 1,2,4-триазин-4-оксидом практически целиком сдвинуто в сторону последнего.
В то же время, присутствие HCl, неизбежное при использовании хлористого бензоила, приводит к протокированию 1,2,4-триазин-4-оксида и образованию при взаимодействии с нуклеофилами (подобно реакции соединений (1) с индолами или фенолами в присутствии трифторуксусной кислоты) стабильных
он-адцуктов типа (IV). Последние при дальнейшем О-ацилировании превращаются в он-аддукты типа (I), явото-ароматизация которых, сопровождающаяся элиминированием бензойной кислоты, приводит к 1,2,4-триазинам (III).
В пользу такой схемы говорит следующее. В моделирующем этот процесс эксперименте обработка хлористым бензоином предварительно полученных из 1,2,4-триазин-4-оксида (16) и индолов в присутствии трифторуксусной кислоты аддуктов (26-76) приводит к гидрохлоридам соответствующих 5-индолил-1,2,4-триазинов (96-116).
Структура и причины образования С1 -аддуктов в реакциях ¿Vя в 1,2,4-триазин-4-оксидах. В разделе 1 настоящей работы показано, что в некоторых случаях С-нуклеофилы при взаимодействии с 1,2,4-триазин-4-оксидами образуют С3-аддукты, которые раскрываются в 2,3,6-триаза-1,3,5-гексатриены. Это побудило нас подробнее исследовать кольчато-цепные превращения в ряду 4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4-триазинов (С^-ан-аддуктов) и селективность нук-леофильной атаки в реакциях БлН в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов.
Кольчато-цепные_превращения_4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4- ^¡^
триазины б-гидуокси-2,3,6-триазагексатриены. Для изучения структуры С3-аддуктов и их кольчато-цепных превращений конденсацией гидразонов (37) с альдегидами и кетонами был получен широкий ряд 6-R2-6-R3-3-R'-l -гидрокси-1,4,5-триазагексатриенов (57А). Методом ЯМР 'Н спектроскопии установлено, что соединения (57А) в растворе ДМСО-ё6 находятся в равновесии с циклической формой 3-^-3-^-6-^-3,4-дигидро-4-гидрокси-1,2,4-триазина (57Б).
«yv V —''\V№'oac!-rYx
N N R3 ^ r3 N R2
I 1 Аы I -
ОН ОН он О
37а,б,г 57А а-я 57Ба-я 1а.у
R1 = СН3, С6Н5,4-F-C6H4,4-С1-С6Н4;
R: = Н, СНз, С2Н5, изо-СзНт, СеНц, С7Н15, C6Hs, 4-N02-C6H4,4-Вг-С6Н4,4-С1-С6Н4,2-F-С6Н4, 2,4-СЬ-СбНз, фурил-2 и другие арильные и алкнльные заместители; R3 = Н, Alk
На соотношение таутомеров влияют заместители R2 и R3. Алифатические заместители сдвигают равновесие в сторону циклических дигидро-1,2,4-триазинов (57Б), ароматические и гетероароматические - в сторону раскрытых гидразонов (57А). В случае же циклоалкильных заместителей увеличение цикла последнего приводит к сдвигу равновесия в сторону открыто-цепной формы (57А). Повышение температуры приводит к увеличению доли триазагексатрие-нов. В результате анализа масс-спектров соединений (57) установлено, что преобладающей формой в газовой фазе является циклическая форма.
3,4-Дигидро-4-гидрокси-1,2,4-триазины (57Б) - одна из таутомерных форм соединений (57) - по своей структуре соответствуют С3-стн-аддуктам в реакциях Snh и, как все он-аддукты, могут быть ароматизованы путем окисления. Это наблюдение послужило основой разработки нового метода синтеза 1,2,4-триазин-4-оксидов, включающем конденсацию гидразонов изонитрозоацето-фенона с альдегидами и окисление полученных соединений тетераацетатом свинца. Метод не требует использования труднодоступных ортоэфиров и позволяет получать с высокими выходами 6-арил-3-113-1,2,4-триазин-4-оксиды (la-у) с практически любым заместителем в 3 положении 1,2,4-триазинового кольца.
Селективность нуклеофилъной атаки в ряду 1,2,4-триазин-4-оксидов. Кванто-во-химические расчеты показывают, что в б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиде заряды на атомах С3 и С5 при протонировании становятся практически одинаковыми. Это говорит о равной вероятности нуклеофильной атаки по этим атомам. И как было сказано выше, при взаимодействии б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с индолом в присутствии хлористого бензоила или HCl, с N,N'-диметилбарбитуровой кислотой в уксусной кислоте, с некоторыми СН-активными соединениями в основных условиях присоединение нуклеофила идет по незамещенному С3-атому 1,2,4-триазиновой системы, сопровождаясь раскрытием цикла. Существование кольчато-цепной таутомерии в ряду 3,4-дигидро-4-гидрокси-1,2,4-триазинов позволяет рассматривать получаемые в этих реакциях триазагексатриены (34-35) как открыто-цепную форму 3-аддуктов (VI).
При взаимодействии 4-гидрокси-1,2,4-триазиниевого катиона с индолом возможно обратимое образование стн-аддуктов как по положению 5 (IV), так и по
положению 3 (VII). В результате устанавливается равновесие между этими ин-термедиатами, которое смещается в сторону С3-аддукта (VI). Легкость раскрытия 1,2,4-триазинового цикла с разрывом связи C3-N4 делает продукты присоединения нуклеофила более стабильными соединениями. Квантово-химические расчеты (MNDO) показывают, что раскрытие цикла понижает энергию С3-аддукта по сравнению с С5-аддуктом. В пользу этого свидетельствует и превращение С5-ан-аддукта - 4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2-метшшндол-3-ил)-6-фенил-1,2,4-триазина (4а) при действии каталитических количеств соляной кислоты в триазагексатриен (35) (3-аддукт в открыто-цепной форме). Аналогично, при взаимодействии 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с диме-тилбарбитуровой кислотой, при комнатной температуре реализуется кинетическая региоселектявность присоединения нуклеофила, что приводит к С5-ан-аддукту (45а). Обратимость присоединения нуклеофила по положению 5 позволяет при повышение температуры до 117 °С (кипящая уксусная кислота) сместить равновесия в сторону термодинамически более стабильного продукта присоединения по положению 3 в открыто-цепной форме (51). Как подтверждение этой схемы было установлено, что кипячение чистого С5-сгн-адцукта (45а) в уксусной кислоте в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к его полной конверсии в С3-аддукт (51).
Реакция с индандионом в трифторуксусной кислоте при выдержке 2 дня позволяет получать С5-стн-аддукт типа (IV). Выдержка же в течении 14 дней приводит к образованию только соединения (VII). Очевидно, что это говорит о большей термодинамической стабильности С3-аддукта.
Реакции же 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (1а) с флороглюцином и нитроал-канами сразу приводят к открыто-цепным С3-аддуктам (52,53). Полученные экспериментальные данные хорошо согласуются с расчетами (MNDO) энергии продуктов присоединения нуклеофила по С3 и С5-атомам.
P.ys NUHPIYS NUH PV4. _
AJ-— t J —- IA ~ k 'I
Nu N N N Nu N Nu
I I I 1
он о" OH OH
5-аддукг 3-аддукт (циклический) 3-аддукт (цепной)
z=/ -/ X 5
2w r°
3
z
z z—о >
^ //
Суммируя полученные данные, общую схему взаимодействия 1,2, триазин-4-оксидов с С-нуклсофилами можно представить в следующем виде: п еле активации 1,2,4-триазик-4-оксида протонированием по атому кислорода (д: СН-активных соединений возможна активация нуклеофила основанием) прои ходит присоединение нуклеофила к С3 или С5 атому углерода с образованием а, дуктов (IV или VI). Аддукты (VI) находятся в равновесии с открыто-цепной фо мой (VII), что делает энергетически более выгодным их образование. И С аддукты (IV), и С3-адцукты (VI) подвергаются окислительной ароматизации с о1 разованием 5-Nu- или 3-Ма-1,2,4-триазин-4-оксидов (V, VIII). С5-ан-Аддукт (IV) в присутствии ацилирующих агентов после ацилирования по атому кислор* да яв>ио-ароматизуются до 5-Ыи-1,2,4-триазинов (III).
Биологические испытания некоторых полученных соединений с вирусам гриппа птиц (ВГП, РНК-содержащий вирус) и инфекционного ларинготрахеи" птиц (ИЛТ, ДНК-содержащий вирус) на 10-дневных развивающихся куриных эг брионах показали их вирусстатическое (ингибирующее) действие на РНК-ДНК-содержащие вирусы, что позволяет продолжать поиск потенциальных npi тивовирусных препаратов на основе 1,2,4-триазинов и их 4-оксидов.
Выводы.
I. Разработаны пути функционализации 1,2,4-триазин-4-оксидов с использован] ем методов нуклеофильного замещения водорода:
• Найдено, что 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды реагируют с алифатическим (нитроалканы), циклическими (димедон, индандион) и гетероциклическим (барбитуровая кислота, 1,3-диметилбарбитуровая кислота) СН-активными с( единениями, ароматическими (фенолы и их эфиры, диметиланилин) и гетеро; роматическими (индолы, пирролы) С-нуклеофилами с образованием устойч! вых 5-Ки-6-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазинов (С5-он-аддуктов окислительная ароматизация которых приводит к 5-замещенным 1,2,4-триазш 4-оксидам;
Обнаружено, что в присутствии хлористого бензоила 6-арил-1,2,4-триазик-4-оксиды реагируют с С-нуклеофилами с образованием 5-замещенных 1,2,4-триазинов;
Установлено, что 1,2,4-триазин-4-оксиды легко цианируются при использовании в качестве цианирующего агента ацетонцианогидрина в присутствии три-этиламина с образованием 5-циано-1,2,4-триазинов.
Найдено, что при реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов, незамещенных по положению 3, с некоторыми нуклсофилами (флороглюцин, индолы, СН-активные соединения) нуклеофильная атака направлена на С3-атом 1,2,4-триазииового кольца. Впервые показано, что раскрытие цикла в таких реакциях является об-
ратимым, и несмотря на то, что равновесие почти полностью сдвинуто в сторону открыто-цепных 3-арил-1-гидрокси-6-№-1,4,5-триазагексатриенов, С3-аддукты при окислении дают 3-замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды.
2. В результате квантово-химических расчетов и анализа спектров ЯМР 13С 1,2,4-триазин-4-оксидов установлено, что при их активации в реакциях Б?/1 протониро-вание, алкилирование и ацилирование 1,2,4-триазин-4-оксидов протекает по кислороду И-оксидной группы.
3. Впервые выделены устойчивые С5-сгн-аддукты - интермедиаты в реакциях нук-пеофильного замещения водорода азин-ТЯ-оксидов. Методами ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА подробно исследована их структура. Показано, что С5-ан-аддукты под действием окислителей превращаются в 5-замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды, в присутствии ацилирующих агентов происходит их овто-ароматизация до 5-Ми-1,2,4-триазинов.
%. Обнаружены и изучены кольчато-цепные превращения в ряду 4-гидрокси-3,4-ЗИгидро-1,2,4-триазинов - модельных для С3-аддуктов соединений. Выявлены факторы, влияющие на соотношение циклической и открыто-цепной форм. На основании этого явления разработан новый метод синтеза 1,2,4-триазин-4-жсидов, заключающийся в конденсации альдегидов с гидразонами изонитрозо-сетонов и дальнейшем окислениии промежуточных продуктов, позволяющий по-гучать 1,2,4-триазин-4-оксиды с практически любым заместителем в положении
). Легкость раскрытия 1,2,4-триазинового цикла определяет большую , по срав-гению с С5-аддуктами, термодинамическую устойчивость продуктов присоеди-1ения нуклеофилов к С3-атому, что позволяет смещать равновесие в сторону их
образования. Проведен анализ влияния природы нуклеофила на направление nyi леофильной атаки.
6. Показано противовирусное действие некоторых из полученных 1,2,4-триазш 4-оксидов.
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
1. Д.Н. Кожевников, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин. 1,2,4-Триазин-^оксиды и и аннелированные производные // Успехи химии. - 1998. - Т. 67. - № 8. - С. 707-72:
2. O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, E.N. Ulomski, D.N. Kojevnikov, H. Neunhoeffe Stable ст-adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with phenols // 11-th International Confe ence on Organic Synthesis. Book of abstracts, Amsterdam. -1996. - p. 179.
3. O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, E.N. Ulomsky, D.N. Kojevnikov, H. Neunhoeffe Direct cyanation of 1,2,4-triazine 4-oxides // 17-th international colloquium on heten cyclic chemistry, Book of Abstracts, Regensburg (Germany). -1996. - p. 93.
4. O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, E.N. Ulomsky, D.N. Kojevnikov, H. Neunhoeffe Reactions of 1,2,4-triazine 4-oxides with indoles // 17-th international colloquium с heterocyclic chemistry, Book of Abstracts, Regensburg (Germany). -1996. - p. 98.
5. O.N. Chupakhin, V.L, Rusinov, E.N. Ulomsky, D.N. Kojevnikov, H. Neunhoeffe Nucleophilic substitution of hydrogen in the reaction of 1,2,4-triazine 4-oxides wit cyanides //Mendeleev Comm. - 1997. - №2. - p. 66-67
6. D.N. Kojevnikov, E.N. Ulomsky, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, H. Neunhoeffe Stable c-adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with phenols // Mendeleev Comm. - 1997. №3.- P. 166-167
7. D.N. Kozhevnikov, V.N. Kozhevnikov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin. A Gener; Method for Synthesis of 1,2,4-Triazine 4-Oxides // Mendeleev Comm. - 1997. - Jfe 6. p. 238
8. V.L. Rusinov, D.N. Kojevnikov, V.N. Kojevnikov, E.O. Sidorov, O.N. Chupakhii Ring-chain tautomerism in the series of 3,4-dihydro-4-hydroxy-l,2,4-triazines // Tfc Sixteenth International Congress of Heterocyclic Chemistry, Book of abstract Bozeman, USA. - 1997. - p. 197.
9. В.Л. Русинов, Д.Н. Кожевников, E.H. Уломский, О.Н. Чупахин, Г.Г. Алексащ ров, Г. Нойнхоффер. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофило! I. Прямое введение индолов в 1,2,4-триазин-4-оксиды. // ЖОрХ. - 1998. - Т. 24. Вып. 3,- с. 429- 435.
10. Д.Н. Кожевников, В.Н. Кожевников, B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, Е.О. Сидоров, Н.А. Клюев. Кольчато-цепные превращения в ряду 3,4-дигидро-1,2,4-триазинов и новый метод синтеза 1,2,4-триазии-4-оксидов // ЖОрХ. - 1998. - Т. 34. - Вып. 3. - с. 423-428
11. O.N. Chupakhin, I.S. Kovalev, V.N. Kozhevnikov, D.N. Kozhevnikov, V.L. Rusi-nov. Nucleophilic substitution of the cyano group in 1,2,4-triasines // Abstr. of International Memorial I.Postovsky Conference on Organic Chemistry. - 1998. - p.78
12. D.N. Kozhevnikov, O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov. cr-Adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with nucleophiles. I. Site selectivity for the addition reaction controlled by strength of acids // Abstr. of International Memorial I.Postovsky Conference on Organic Chemistry. - 1998. - p. 79.
13. O.N. Chupakhin, I.S. Kovalev, D.N. Kozhevnikov, V.L. Rusinov. a-Adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with nucleophiles. II. Oxidation and elimination as two pathways of ст-adducts aromatization // Abstr. of International Memorial I.Postovsky Conference on Organic Chemistry. - 1998. - p. 80.
14. D.N. Kozhevnikov, V.N. Kozhevnikov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, N.A. Klyuev, E.O. Sidorov. a-Adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with nucleophiles. IV. A reversible cleavage of the 1,2,4-triazine ring // Abstr. of International Memorial LPostovsky Conference on Organic Chemistry. - 1998. - p.82
Введение.
1. Взаимодействие 1,2,4-триазин-Ы-оксидов с нуклеофилами (литературный обзор).
1.1 Реакции нуклеофильного замещения легкоуходящих групп (Бы4550).
1.2 Реакции нуклеофильного замещения атомов водорода (8мН).
1.3 Взаимодействие 1,2,4-триазин-оксидов с нуклеофилами, сопровождающееся деструкцией цикла.
2. Исследование реакции нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах при действии С-нуклеофилов.
2.1 Синтез 1,2,4-триазин-4-оксидов.
2.2 Взаимодействие с ароматическими С-нуклеофилами.
2.2.1 Реакция 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами в условиях протонирования.
2.2.2 Взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов с ароматическими С-нуклеофилами в условиях ацилирования.;.
2.3 8кН-реакции и родственные превращения при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианид анионом.
2.4 Взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов со стабилизированными карбокатионами и СН-кислотами.
3. К механизму реакции нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах.
3.1 Квантово-химические расчёты 1,2,4-триазин-4-оксидов и их катионов.
3.2 Структура промежуточных стн-аддуктов в реакциях нуклеофильного замещения водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах и их ароматизация.
3.2.1 Структура продуктов присоединения нуклеофилов по 5 положению 1,2,4-триазин-4-оксидов и их авто-ароматизация.
3.2.2 Структура и причины образования С -аддуктов в реакциях Эк в 1,2,4-триазин-4-оксидах.
4. Биологические испытания.
5. Выводы.
6. Экспериментальная часть.
7. Литература.
Если достаточно хорошо понята природа каждого интермедиата, то механизм реакции можно считать в значительной мере проясненным.
Ф.Керри, Р.Сандберг
Нуклеофильное замещение в я-дефицитных ароматических соединениях, сопровождающееся вытесненнием водорода (Бы") или легкоуходящих групп (8ы1р!!0), является, подобно реакциям электрофильного замещения, одним из общих свойств этих систем [1,2]. Что касается реакции БмН- то по мнению Ф.Терье, одного из видных ученых, работающих в области химии аренов, это одна из наиболее прогрессирующих за последнее десятилетие областей органической химии [2]. Эти реакции позволяют осуществить за один прием функционализацию ароматического ядра с введением разнообразных по своей природе заместителей путем формирования связей С-С, С-Н^, С-К, С-О, С-Р, С-Б и др. Реакции 8мН, протекающие по схеме «присоединение-отщепление», охватывают большую группу химических превращений, общей чертой которых является двустадийный механизм - первоначальное образование промежуточных стн-аддуктов с последующим отщеплением водорода. Ввиду малой вероятности отщепления гидрид-иона, как такового, ароматизация ан-аддуктов протекает путем либо окислительных процессов, либо, при наличии в них вспомогательной нуклеофугной группы А, по пути так называемой автоароматизации.
В подавляющем большинстве случаев для осуществления подобного типа взаимодействий с нуклеофилами требуется активация ароматического субстрата введением электроноакцепторного заместителя в ароматическое кольцо ^ = N02, С^ БОзН и др.), наличием гетероатома в цикле (С) = И, ^-Н, К^-О", Т^-СЖ, ^-ССЖ, 0+, Б4"), комплексообразованием и др.
В ряду гетероароматических соединений достаточно хорошо исследованы процессы 8мН в ряду азинов и азиниевых катионов. Вместе с тем, имеется явное отставание, особенно для полиазотистых соединений, в исследовании гетероароматических И-оксидов [1]. Введение Ы-оксидного фрагмента в азиновое ядро в достаточной степени активирует его не только для электрофильной, но и для н нуклеофильной атаки, а также позволяет проводить ароматизацию а -аддуктов как путем окисления, так и отщепления водорода вместе с элиминированием кислородсодержащего фрагмента.
В связи со сказанным, целью настоящей диссертационной работы явилось исследование реакционной способности 1,2,4-триазин-4-оксидов в реакциях с С-нуклеофилами. Выбор этих соединений в качестве объектов исследования обусловлен и тем, что фрагмент 1,2,4-триазинов входит в состав природных и синтетических веществ, обладающих физиологической активностью и рядом других полезных свойств. В качестве примера можно привести противоэпилептический препарат последнего поколения «ламотриджин» («ламиктал») [6-(2,3-дихлорфенил)-3,5-диамино-1,2,4-триазин] [3] и противоопухолевый препарат «тирапазамин» [3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид] [4], в ряду хлорфенильных производных 1,2,4-триазин-Т^-оксидов найдены активные гербициды.
В работе рассмотрено взаимодействие 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов с С-нуклеофилами: цианид-анионом, СН-активными соединениями, активированными карбонильной или нитрогруппами, и ароматическими С-нуклеофилами. Методами ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА подробно исследовано строение сгн-аддуктов в этих реакциях. Изучены дальнейшие превращения этих интермедиатов, связаные с окислением до соответствующих ароматичных замещенных 1,2,4-триазин-4-оксидов или авто-ароматизацией в условиях ацилирования и образованием соответствующих замещенных 1,2,4-триазинов. Обнаружен новый, неизвестный раньше механизм реакции нуклеофильного замещения водорода в ряду азин-Ы-оксидов в условиях ацилирования.
Рассмотрена возможность для незамещенных по положениям 3 и 5 1,2,4-триазин-4-оксидов нуклеофильной атаки по обоим этим положениям. Изучены условия образования и превращения 3 и 5 аддуктов. Исследовано явление кольчато-цепной таутомерии в ряду 6-гидрокси-2,3,6-триазагексатриенов, являющиихся модельными соединениями для 3-аддуктов.
5. Выводы
1. Разработаны пути функционализации 1,2,4-триазин-4-оксидов с использованием методов нуклеофильного замещения водорода:
• Найдено, что 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды реагируют с алифатическими (нитроалканы), циклическими (димедон, индандион) и гетероцилическими (барбитуровая кислота, 1,3-диметилбарбитуровая кислота) СН-активными соединениями, ароматическими (фенолы и их эфиры, диметиланилин) и гетероароматическими (индолы, пирролы) С-нуклеофилами с образованием с о устойчивых 5-Ми-6-арил~4-гидрокси-4,5-дигидро-1,2,4-триазинов (С -а -аддуктов), окислительная ароматизация которых приводит к 5-замещенным 1,2,4-триазин-4-оксидам;
• Обнаружено, что в присутствии хлористого бензоила 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксиды реагируют с С-нуклеофилами с образованием 5-замещенных 1,2,4-триазинов;
• Установлено, что 1,2,4-триазин-4-оксиды легко цианируются при использовании в качестве цианирующего агента ацетонцианогидрина в присутствии триэтиламина с образованием 5-циано-1,2,4-триазинов.
• Найдено, что при реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов, незамещенных по положению 3, с некоторыми нуклеофилами (флороглюцин, индолы, СН-активные соединения) нуклеофильная атака направлена на С3-атом 1,2,4-триазинового кольца. Впервые показано, что раскрытие цикла в таких реакциях является обратимым, и несмотря на то, что равновесие почти полностью сдвинуто в сторону открыто-цепных 3-арил-1 -гидрокси-б-Ыи-1,4,5-триазагексатриенов, С3-адцукты при окислении дают 3-замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды.
2. В результате квантово-химических расчетов и анализа спектров ЯМР 13С 1,2,4-триазин-4-оксидов установлено, что при их активации в реакциях Бм" протонирование, алкилирование и ацилирование 1,2,4-триазин-4-оксидов протекает по кислороду Ы-оксидной группы.
101
3. Впервые выделены устойчивые С5-ан-адцукты - интермедиаты в реакциях нуклеофильного замещения водорода азин-Ы-оксидов. Методами ЯМР-спектроскопии,
5 н масс-спектрометрии и РСА подробно исследована их структура. Показано, что С -ст -аддукты под действием окислителей превращаются в 5-замещенные 1,2,4-триазин-4-оксиды, в присутствии ацилирующих агентов происходит их да/ио-ароматизация до 5-Ыи-1,2,4-триазинов.
4. Обнаружены и изучены кольчато-цепные превращения в ряду 4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4-триазинов - соединений, модельных для С -адцуктов. Выявлены факторы, влияющие на соотношение циклической и открыто-цепной форм. На основании этого явления разработан новый метод синтеза 1,2,4-триазин-4-оксидов, заключающийся в конденсации альдегидов с гидразонами изонитрозокетонов и дальнейшем окислениии промежуточных продуктов, позволяющий получать 1,2,4-триазин-4-оксиды с практически любым заместителем в положении 3.
5. Легкость раскрытия 1,2,4-триазинового цикла определяет большую, по сравнению с С5-аддуктами, термодинамическую устойчивость продуктов присоединения л нуклеофилов к С -атому, что позволяет смещать равновесие в сторону их образования. Проведен анализ влияния природы нуклеофила на направление нуклеофильной атаки.
6. Показано, что некоторые полученные соединения, содержащие фрагмент 1,2,4-триазин-4-оксида, обладают противовирусной активностью.
6. Экспериментальная часть
Квантовохимические расчеты проведены с использованием пакета «HyperChem Release 3 for Windows». Первичная геометрическая оптимизация рассчитываемых молекул проводилась методом молекулярной механики ММ+ (градиент <0.1 ккал/моль). Окончательные геометрические параметры, заряды на атомах и энергии молекул уточнялись квантово-химическим методом МО JIKAO в приближениях MNDO, AMI и MINDO/3 с полной оптимизацией геометрии молекулы (основное состояние молекулы, предел сходимости в каждой итерации 0.00001, градиент < 1 ккал/моль).
Спектры ЯМР !Н записаны на спектрометрах Bruker WM-250 (250.1 МГц) и Bruker WM-300 (299,9 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Спектры ЯМР 13С регистрировались на спектрометрах Bruker WM-300 (75,4 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Varian МАТ-311А, ионизация потоком электронов. Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществлялся методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент - этилацетат, проявление - УФ светом.
Рентгеноструктурный анализ соединения (53в) проводили на автоматическом дифрактометре «Inraf-Nonius, Cad-4» (А-МоКа , графитовый монохроматор, omega-CKa-нирование, 20тах 50°). Кристаллы моноклинные, а 16.305(8), b 30.929(9), с 9.323(7)А, (3 119.43(7)°, Z 4, V 2771(3)A3, d 1.257 г/см3, ц 0.097 мм"1, пространственная группа Сс. Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК по программе SHELX-93 Л в изотропном приближении до R 0.061 (wR2 0.156) для 1504 отражений с F >3а1, при величине фактора подгонки GOOF 1.039.
Рентгеноструктурный анализ соединения (58ж) проводили на автоматическом дифрактометре Syntex-P2i (ХМоКа , графитовый монохроматор, 0/20-сканирование, 2®тах 45°). Кристаллы ромбические, а 7.061(3), b 14.140(5), с 18.491 (5)А, V 1833(2)А3, d 1.371 г/см3, Z 4, (j, 0.81 см"1 пространственная группа Р 2i2i2i, Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК по программе SHELX-76 до R 0.057 (Rw 0.060) для 779 отражений с F >3а1, при величине фактора подгонки GOOF 0.58.
3-К3-6-К6-1,2,4-триазин-4-оксиды (29 a-y) (табл. 5.1). Кипятили 2 г (3 ммоль) Pb304 в 5 мл уксусной кислоты, охладили и добавили 3 ммоль соответствующего 4-гидрокси
3.4-дигидро-1,2,4-триазина (49). После 2-х часового перемешивания при комнатной температуре реакционную массу разбавили 50 мл воды, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.
1-И2-Ш3-4-К1-6-гидрокси-2,3,6-триазагексатриены и 3-R2-3-R3-6-RI-3,4-AHrHApo-4-гидрокси-1,2,4-триазины (49а-я) (табл. 5.1). Растворили 815 мг (5 ммоль) гидразона изо-нитрозоацетофенона и 5 ммоль соответствующего альдегида или кетона в 10 мл этанола и оставили стоять при комнатной температуре на 1-24 ч. Выпавший осадок отфильтровали и промыли эфиром, сушили на воздухе.
Трифторацетаты 4,5-дигидро-4-гидрокси-5-индолил-3-Е -6-фенил-1,2,4-триазинов (51а-в,с, 52а-в,ж, 53а-в) (табл. 5.1). 3-К3-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а-в,ж,с) (4 ммоль) и соответствующий индол (4 ммоль) растворили в 6 мл хлористого метилена и добавили 1 мл трифторуксусной кислоты. Через 2 часа реакционную массу упарили в вакууме. Остаток перетерали в эфире, мелкокристаллический осадок отфильтровали.
4.5-Дигидро-4-гидрокси-5-индолил-3-К3-6-фенил-1,2,4-триазины (54а-в,п, 55а-в,ж, 56а-в) (табл. 5.1). Метод А: 3 ммоль соединения (51-53) растворили в 8 мл ацетона и нейтрализовали триэтиламином. Выпавший осадок отфильтровали. Получили аналитически чистые мелкокристаллические осадки соединений (54-56).
Метод Б: 4 ммоль 3-113-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж,п) и 4 ммоль соответствующего* индола растворили в 5 мл хлороформа, добавили 0.3 мл трифторуксусной кислоты. Оставили на 2 ч при комнатной температуре. Реакционную массу промыли водным раствором карбоната калия. Выпавший осадок перекристаллизовали.
•1
5-Индолил-З-К -6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (57а-в,ж, 58а-в,ж и 59а-в,ж) (табл. 5.1). К раствору (51-53) или (54-56) (2 ммоль) в 70 мл ацетона добавили 1.7 ммоль перманганата калия и перемешивали при 20°С 0.5-1.5 ч. Диоксида марганца отфильтровали, ацетон упарили в вакууме. Раствор упарили и остаток перекристаллизовали.
5-(1-Метилиндол-3-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин (60ж) (табл. 5.1). Кипятили 0,3 г (0,8 ммол) 5-(1-метилиндол-3-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин-4-оксида (55ж) и 1 г Р(ОС2Н5)з в течение 2 часов. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровали и промыли эфиром. Выход 0,18 г (63%).
4-Гидрокси-4,5-дигидро-5-(1-метилпиррол-2-ил)-6-фенил-1,2,4-триазин (61а) (табл. 5.1). 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и 1-метилпиррол (0,32 мл, 4 ммоль) кипятили в 15 мл уксусной кислоты 2 ч. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из уксусной кислоты. Сушили в вакууме.
5-(1-метилпиррол-2-ил)-6-фенил-3-этил-1,2,4-триазин-4-оксид (626) (табл. 5.1). 6-фенил-3-этил-1,2,4-триазин-4-оксид (29в) (804 мг, 4 ммоль) и 1-метилпиррол (0,32 мл, 4 ммоль) кипятили в 15 мл уксусной кислоты 2 ч. Растворитель упарили в вакууме. Остаток растворили в 70 мл ацетона ацетона добавили 1.7 ммоль перманганата калия и перемешивали при 20°С 0.5-1.5 ч. Диоксида марганца отфильтровали, ацетон упарили в вакууме. Раствор упарили и остаток перекристаллизовали из изопропанола.
-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазины (63а,б,т) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,б,т) (4 ммоль) и резорцин (440мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтиламином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Получили аналитически чистые образцы.
4,6-бис(4-гидрокси-4,5-дигидро-6-фенил-1,2,4-триазин-5-ил)-резорцин (64) (табл. 5.1). Метод А: 6-Фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и резорцин (220мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтиламином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Получили аналитически чистый образец.
Метод Б: Аддукт (63а) (283 мг, 1 ммоль) и 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) растворили в 2 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтил амином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Получили аналитически чистый образец.
Трифторацетаты 3-^-6-фенил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2-гидроксифенил)-1,2,4-триазинов (65а,б) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,б,т) (4 ммоль) и фенол (376мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили эфиром, образовавшийся осадок отфильтровали. Получили аналитически чистые соединения.
6-фенил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(2- или 4-этоксифенил)-1,2,4-триазины (66а, 666) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и фенетол (0.5 мл, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Раствор разбавили водой и нейтрализовали триэтиламином. Образовавшийся осадок отфильтровали и промыли этанолом. Методом спектроскопии ЯМР 'Н установлено, что этот осадок представляет из себя смесь орто- и пара-замещенных фенетолов в соотношении (1:1).
6-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазины (67а,т) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,т) (4 ммоль) и 2,6-диметилфенол (488 мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили в вакууме, добавили бензола и еще раз упарили. Осадок прокипятили с бензолом и отфильтровали.
6-арил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-(5-гексил-2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазины (68а,т) (табл. 5.1). 1,2,4-Триазин-4-оксид (29а,т) (4 ммоль) и гексилрезорцин (776 мг, 4 ммоль) растворили в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставили на ночь при комнатной температуре. Растворитель упарили in vacuo, добавили бензола и еще раз упарили. Осадок прокипятили с бензолом и отфильтровали.
6-арил-5-(2,4-дигидроксифенил)-1,2,4-триазин-4-оксиды (69а,т) (табл. 5.1). К раствору аддукта (63а,т) (2 ммоль) в 50 мл ацетона добавили перманганат калия (300 мг, 2 ммоль) и перемешивали 1-2 ч. При комнатной температуре. В конце добавили 5 мл этанола и кипятили 5 мин. Оксид марганца отфильтровали, филитрат упарили in vacuo, остаток перекристаллизовали из изопропанола.
6-арил-5-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1,2,4-триазин-4-оксиды (70а,т) (табл. 5.1). Аддукт (68а,т) (2 ммоль) окисляли и выделяли по вышеописанной методике для соединений (69а,т).
1-Гидрокси-3-фенил-6-(2,4,6-тригидроксифенил)-1,4,5-триазагексатриен (71) (табл. 5.1). Растворили 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и флороглюцин дигидрат (648 мг, 4 ммоль) в смеси 3 мл ацетона и 0.5 мл трифторуксусной кислоты и оставили на 2 ч. При комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали и промыли эфиром.
4-Гидрокси-4,5-дигидро-5-(4-К^-диметилфенил)-6-фенил-1,2,4-триазин (72а) (табл. 5.1). 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и n-N,N-диметиланилин (0,5 мл, 4 ммоль) кипятили в 15 мл уксусной кислоты 2 ч. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из уксусной кислоты. Сушили в вакууме.
4-Бензоилокси-3-метил-6-фенил-1,2,4-триазиния хлорид (116) (табл. 5.1). Растворили 374 мг (2 ммоль) 3-метил-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (296) и 0.24 мл хлористого бензоила в 5 мл сухого диоксана при температуре 40 °С и оставили на ночь при комнатной температуре. Выпавший бесцветный осадок отфильтровали и промыли сухим эфиром. Полученное соединение разлагается при стоянии на воздухе.
3-К-5-1Чи-6-фенил-1,2,4-триазины (73в,ж, 74в,ж, 75ж, 76ж, 77ж) (табл. 5.1). К раствору соответствующего 1,2,4-триазин-4-оксида (29в,ж) (2 ммоль) и индола, пиррола или 1-метилпиррола (2 ммоль) в 5 мл хлористого метилена добавили 0.240 мл (2 ммоль) хлористого бензоила, выдержали при комнатной температуре 2 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из метанола. Для соединений (73в, 74в) растворитель упарили в вакууме, остаток промыли гексаном и эфиром и перекристаллизовали из этанола.
Гидрохлориды 3-К-5-индолил-6-фенил-1,2,4-триазинов (786,л,м, 796, 806) (табл. 5.1). Метод А. К раствору 1,2,4-триазин-4-оксида (296,л,м) (2 ммоль) и соответствующего индола (2 ммоль) в 4 мл сухого 1,4-диоксана добавили 0.240 мл (2 ммоль) хлористого бензоила, выдержали при комнатной температуре 4 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана.
Метод Б. К раствору 1 ммоль соответствующего 4-гидрокси-4,5-дигидро-5-индолил-3-метил-6-фенил-1,2,4-триазина (546-566) или его трифторацетата (516-536) в 4 мл сухого диоксана добавили 0.12 мл (1 ммоль) бензоилхлорида и оставили при комнатной температуре на 4 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана. Выходы 40-75%.
Метод В. К раствору 389 мг (1 ммоль) бензоилокситриазиния (116) в 4 мл сухого 1,4-диоксана прибавили 117 мг (1 ммоль) индола и выдержали при комнатной температуре 1 ч. Выпавший осадок гидрохлорида индолил-1,2,4-триазина (546) отфильтровали и промыли эфиром. Выход 210 мг (65 %). Тпл > 300 °С.
Гидрохлорид 3-К-5-(2,4-дигидроксифенил)-6-фенил-1,2,4-триазинов (81ж, 82к,л) (табл. 5.1). Соответствующий 1,2,4-триазин-4-оксид (29ж,к,л) (2 ммоль), резорцин или гексилрезорцин (2 ммоль) и 0.5 мл трифторуксусной кислоты кипятили в 20 мл ацетона 0.5 часа. К горячему раствору прибавили 0.24 мл хлористого бензоила и выдержали 1 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из диоксана.
Гидрохлориды 1-гидрокси-6-(2-К-индол-3-ил)-3-фенил-1,4,5-триазагексатриены (83, 84) (табл. 5.1). К раствору 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (29а) (692 мг, 4 ммоль) и индола или 2-метилиндола (4 ммоль) в 5 мл хлороформа добавили хлористого бензоила (0,28 мл, 4 ммоль) и оставили при комнатной температуре на 1 ч. Выпавший осадок отфильтровали и помыли эфиром.
1-Гидрокси-6-(2-11-индол-3-ил)-3-фенил-1,4,5-триазагексатриен (85) (табл. 5.1). Метод А: К раствору гидрохлорида триазагексатриена (83) в 5 мл этанола добавили 0.5 мл триэтиламина и разбавили водой, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.
Метод Б: Гидразон изонитрозоацетофенона (652 мг, 4 ммоль) и индол-3-карбальдегида (580 мг, 4 ммоль) растворили в 10 мл этанола и оставили на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.
2-Ацетил-4-ацетокси-3,5-бис-(индол-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-6-фенил-1,2,4-триазин (86) (табл. 5.1). Метод А: 6-Фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) (692 мг, 4 ммоль) и индол (936 мг, 8 ммоль) суспендировали в 6 мл уксусного ангидрида и добавили 0.5 мл трифторуксусной кислоты. Образовавшийся раствор оставили при комнатной температуре на 0.5 ч. Выпавший осадок отфильтровали и перкристаллизовали из уксусного ангидрида.
Метод Б: К раствору аддукта (51а) (403 мг, 1 ммоль) в 4 мл уксусного ангидрида добавили 117 мг (1 ммоль) индола. Выпавший через 5 мин. осадок отфильтровали и перекристаллизовали из уксусного ангидрида.
6-Аг-3-К-5-циано-1,2,4-триазины (87а,брк,к,л,р,с) (табл. 5.1). Кипятили 4 ммоль соответствующего 1,2,4-триазин-4-оксида (29), 2 мл ацетонцианогидрина и 1 мл три-этиламина кипятили в 20-50 мл ацетона 20 мин. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровали. Для получения аналитически чистого образца осадок перекристаллизовали из ацетона. Для (87а,б) реакционную массу упарили в вакууме и остаток перекристаллизовали из изопропанола.
5-Алкокси-6-арил-1,2,4-триазины (88ж, 89а,б,ж,л,р, 90ж,л, 91а,б,ж,с) (табл. 5.1). Метод А: Кипятили 30 мин. 4 ммоль соответствующего 1,2,4-триазин-4-оксида (29) и 200 мг KCN в 50 мл спирта (метилового, этилового, пропилового или изопро-пилового). Раствор упарили до объема 5 мл и разбавили водой. Осадок отфильтровали, сушили и перекристаллизовали из гексана.
Метод Б: Кипятили 30 мин. 4 ммоль соответствующего 5-циано-1,2,4-триазина (87) и КОН на кончике шпателя в 50 мл. спирта (метиловом, этиловом, пропиловом или изо-пропиловом). Выделяли так же, как и в методе А.
6-Аг-3-К-1,2,4-триазин-5(4Н)-оны (92а,б,ж,л,р,с) (табл. 5.1). Метод А: Кипятили 2 ммоль соответсвующего 5-циано-1,2,4-триазин (87) в 2 н растворе КОН 30-60 мин.
Раствор отфильтровали и нейтрализовали уксусной кислотой, выпавший осадок отфильтровали. Перекристаллизовали из 50% этанола.
Метод Б: Растворили 2 ммоль соответсвующего 5-циано-1,2,4-триазин (87) в 4 мл уксусной кислоты и добавили 0.1 мл концентрированной соляной кислоты. Кипятили 5 мин. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 50% этанола.
3-К3-4,5-дигидро-4-гидрокси-5-(6-гидрокси-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-6-фенил-1,2,4-триазины (93в,ж) (табл. 5.1). Растворили 2 ммоль триазин-4-оксида (29в,ж) и 236 мг (2 ммоль) барбитуровой кислоты в 3 мл ДМСО, добавили 0.5 мл трифторуксусной кислоты. Оставили на ночь. Выпавший осадок отфильтровали и промыли этанолом и сушили в вакууме.
3-К3-5-(6-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-4-гидро-кси-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазины (94а-в,ж) (табл. 5.1). Метод А: 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж) и 624 мг (4 ммоль) НИ'-диметилбарбитуровой кислоты растворили в 10 мл хлористого метилена, добавили 0,5 мл трифторуксусной кислоты и оставили при комнатной температуре на 24 часа. Осадок отфильтровали, промыли эфиром и сушили в вакууме.
Метод Б: 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж), 624 мг (4 ммоль) N,>1'-диметилбарбитуровой кислоты и 230 мг (4 ммоль) КОН растворили в 50 мл этанола и оставили на 24 часа. После подкисления уксусной кислотой осадок отфильтровали, промыли этанолом и сушили в вакууме.
3-К3-5-(3-гидрокси-5,5-диметил-1-оксоциклогекс-2-енил-2)-4-гидрокси-4,5-ди-гидро-6-фенил-1,2,4-триазины (95а-в,ж) (табл. 5.1). 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а-в,ж) и 560 мг (4 ммоль) димедона растворили в смеси 10 мл хлористого метилена и 0,5 мл трифторуксусной кислоты и оставили на 72 часа. Осадок отфильтровали, промыли эфиром и сушили в вакууме.
3-11 -5-(3-гидрокси-1-оксобевдо[й]циклопентен-2-ил)-4-гидрокси-4,5-дигид-ро-6-фенил-1,2,4-триазины (96а,в^ж) (табл. 5.1). 4 ммоль 1,2,4-триазин-4-оксида (29а,в,ж) и 584 мг (4 ммоль) индандиона растворили в 10 мл хлористого метилена, добавили 0,5 мл трифторуксусной кислоты и оставили на 48 часов. Растворитель упарили остаток перекристаллизовали из этанола и сушили в вакууме.
3-К3-5-(6-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (97а,ж) (табл. 5.1). Аддукт (94а,ж) (3 ммоль) добавили к раствору 330 мг (2,1 ммоль) перманганата калия в 50 мл ацетона. Суспензию перемешивали 2 часа. Оксид марганца отфильтровали, фильтрат упарили и сушили в вакууме и остаток перекристаллизовали из изо-пропанола.
5-(3-гидрокси-1-оксобензо[(!]циклопентен-2-ил)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин-4-оксид (98ж) (табл. 5.1). 1185 мг (3 ммоль) аддукта (96ж) добавили к раствору 330 мг (2,1 ммоль) перманганата калия в 50 мл ацетона. Суспензию перемешивали 2 часа. Оксид марганца отфильтровали, фильтрат подкислили уксусной кислотой и нагрели для удаления остатков оксида марганца. Раствор разбавили водой, осадок отфильтровали и перекристаллизовали из изо-пропанола.
5-(6-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиридил-5)-3,6-дифенил-1,2,4-триазин (99ж) (табл. 5.1). 387 мг (1 ммоль) аддукта ЗОг растворили в 5 мл диоксана и приливают 0,12 мл (1 ммоль) хлористого бензоила. Смесь оставили на 2 часа, отфильтровали и разбавили эфиром. Жёлтый осадок отфильтровали и переосадили эфиром из диоксана.
1-Гидрокси-6-(1,3-диметил-2,4,6(1Н,ЗН,5И)-триоксапиримидилиден-5)-3-фенил-1,4,5-триазагекса-1,3-диен (100) (табл. 5.1). Метод А: 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (692 мг, 4 ммоль) и 624 мг (4 ммоль) 1,3-диметилбарбитуровой кислоты кипятили 0.5 ч. в 30 мл уксусной кислоты. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола.
Метод Б: 5-аддукт (94а) (309мг, 1 ммоль) кипятили в 10 мл уксусной кислоты 1 ч. Выпавший при охлаждении осадок перекристаллизовали из этанола.
7-Х-1-Гидрокси-7-карбэтокси-3-фенил-1,4,5-триазагепта-1,3,5-триены (101, 102) (табл. 5.1). Гидразон изонитрозоацетофенона (815 мг, 5 ммоль) растворили в 10 мл этанола и добавили этоксиметиленнитроуксусный или этоксиметиленмалоновый эфир
Ill
5 ммоль). Оставили на 48 ч. Растворитель упарили, остаток обработали гексаном, осадок перекристаллизовали из этанола.
2-(2-оксимино-1-фенилэтиленгидразинометилен)-бензо[(1]циклопента-1,3-Дион (103) (табл. 5.1). Растворили 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29а) и индандион (584 мг, 4 ммоль) растворили в трифторуксусной кислоте и оставили при комнатной температуре на 14 дней. Раствор разбавили водой и остаток перекристаллизовали из этанола.
7-Алкил-1-гидрокси-3-фенил-1,4,5-триазагепта-1,3,5-триены (104, 105) (табл. 5.1). К раствору 692 мг (4 ммоль) 6-фенил-1,2.4-триазин-4-оксида (29а) и 4 ммоль нитроэтана или нитропропана в 3 мл ДМСО добавили 200 мг мелкодисперсного КОН. Оставили на ночь. Раствор разбавили водой, из образовавшейся смолы через 2 ч формируется осадок. Осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. а-Алкил-а-нитрометилен-2,3-дигидро-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиды (106, 107) (табл. 5.1). К суспензии тетраацетата свинца, приготовленного кипячением 690 мг (1 ммоль) РЬз04 в 5 мл уксусной кислоты, добавили 1 ммоль аддукта (104 105). Перемешивали 1 час, раствор разбавили водой , осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 70% этанола.
112
1. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. N.Y., San Diego: Academic Press, 1994. - p. 176 - 200
2. F.Terier. Nucleophilic aromatic displacement: the influence of the nitro group. // in Organic nitro chemistry series / Ed. by H.Feuer. N.Y.:VCH Publishers, Inc., 1991
3. Регистр лекарственных средств Росии 97/98. Изд. пятое. М.: Ремако, 1997. 880 с.
4. M.Walton, P.Workman. Pharmacokinetics and bioreductive metabolism of the novel benzotriazine di-N-oxide hypoxic cell sytotoxin tirapazamine (SR 4233) in mice. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. - Vol. 265. - №2. - P. 938-947
5. Д.Н.Кожевников, В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин. 1,2,4-Триазин-М-оксиды и их аннелированные производные // Успехи химии. 1998. - Т. 67. - № 8. - С. 707-722
6. H.Neunhoeffer, P.F.Wiley. Chemistry of 1,2,3-Triazines, 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines. // The chemistry of heterocyclic compounds. Vol. 33 / Ed. by A.Weissberger and E.C.Taylor New York: J.Wiley, 1978 - p. 189-1072
7. E.Ochiai. Aromatic Amine Oxides. Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1967. c. 138161
8. H.Yamanaka, T.Sakamoto, S.Niitsuma. Pyrimidine N-oxides: synthesis, structure, and chemical properties. // Heterocycles. 1990. - Vol. 31. - №5. - p. 923 - 967
9. H.Yamanaka. Heterocycles. Contributions of professor Masatomo Hamana in heterocyclic chemistry. 1992. - Vol. 33. - №1. - p. 3 -15
10. Y.Kurasawa, A.Takada, Ho Sik Kim. Progress in the chemistry of quinoxaline N-oxides and N,N'-dioxides. // J.Heterocyclic Chem. 1995. - Vol. 32. - p. 1085 - 1114
11. H.Neunhoeffer. 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Ed. by A.R.Katritzky and C.W.Rees. N.Y.: Pergamon Press. -1984.-Vol. 3.-P. 385 -456
12. H.Neunhoeffer, 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II / Ed. by AJ.Boulton N.Y.: Pergamon Press. - 1996. - Vol. 6. - P. 507 - 572
13. V.N.Charushin, S.G.Alekseev, O.N.Chupakhin, H.C. van der Plas. Behavior of monocyclic 1,2,4-triazines in reactions with C-, N-, 0-, and S-nucleophiles. // Advances in Heterocyclic Chemistry, Academic Press. 1989.- Vol. 46. P. 73-142
14. B.JI.Русинов, О.Н.Чупахин. Синтез и свойства нитротриазинов. // Российский Химический Журнал. 1997. - Т. 61. - С. 103-148
15. W.W.Paudler, T.-K.Chen. 1,2,4-triazines. IV. Synthesis and characterisation of 1,2,4-triazine N-oxides. // J. Org. Chem. -1971 vol. 36. - № 6. - p. 787-90
16. W.O.Foye, J.M.Kauffman, Y.H.Kim. Synthesis of 4-alkyl-4H-benzoe.- and 4Y-pyrido[2,3-e]-l,2,4-triazine-3-one 1-oxides for potential anticancer activity. // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - № 3. - p. 497 - 499
17. R.J.Radel, B.T.Keen, C.Wong, W.W.Paudler. Synthesis, carbon-13 and proton nuclear magnetic resonance spectra of some 1,2,4-triazine 1- and 2-oxides. // J. Org. Chem. 1977.-vol. 42.-№3,-p. 546-550
18. M.M.Goodman, W.W.Paudler. 3-Azido-1,2,4-triazine N-oxides. Synthesis and structure elucidation. // J. Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14. - № 7. - p. 1221 - 1223
19. P.Pazdera, M.Potacek. N-Ethyl substituted 2-nitrophenylguanidines. II. Cyclisation. // Chem. Pap. 1989. - Vol. 43. - № 1. - p. 107-112
20. H.Gnichtel, B.Topper. Die Konfiguration der 1,2-Diketon-hydrazon-oxime. // Liebigs Ann. Chem. 1989. - p. 1071 - 1074
21. Пат. 4368068 США. Benzotriazine derivatives as selective weed control agents. / RW.Luchenbaugh. // Chem. Abstr., 98,126163 (1982)
22. Пат. 2538179 ФРГ. 3-Alkoxybenzo-1,2,4-triazines and their use as fungicides and bactericides. / K. Sasse, P. Frohberger, H.Scheinpflug. // Chem. Abstr., 87,6029 (1977)
23. Пат. 535258 Австралия. Benzotriazines. / A.serban, G.Farquharson, G.Bird, J.Lydiate. // Chem. Abstr., 102,45981 (1984)
24. A.Rykowski, H.C. van der Plas. Liquid ammonia/ potassium permanganate, a usefull reagent in the Chichibabin amibation of 1,2,4-triazines. // Synthesis. 1985. - P. 884 -885
25. A.Rykowski, M.Makosza. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 1,2,4
26. B.T.Keen, RJ.Radel, W.W.Paudler. 1,2,4-Triazine 1- and 2-oxides. Reactivities towards some electrophiles and nucleophiles. // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - № 22. - p. 3498 -3501
27. R.J.Radel, J.L.Atwood, W.W.Paudler. Brominations of some 1,2,4-triazine 2-oxides. // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. № 12. - p. 2514 - 2517
28. H.Neunhoeffer, V.Bohnisch. Zur chemie der 1,2,4-Triazine. VII. Reactionen von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1976. - №1. - s. 153-62
29. Y.A.Azev, H.Neunhoeffer, S.V.Shorshnev. Nucleophilic substitution of hydrogen in 3,6-diphenyl-1,2,4-triazine 4-oxide. // Mendeleev Commun. 1996. - p. 116-118
30. H.Igeta, T.Nakai, T.Tsuchiya. Reaction of 5,6-benzo-1,2,4-triazine 1-oxides with Grignard reagents. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1973. - p. 622 - 623
31. А.В.Гулевская, А.Ф.Пожарский, С.В.Швидчеико. Пурины, пиримидины и конденсированные стистемы, основанные на них. 13. Конверсия фервенулин-1-оксида в 8-(диалкиламино)-теофелины реакцией с диалкиламинами. // ХГС. 1994. - № 9. - с. 1253 - 1257
32. M.Ichiba, S.Nishigaki, K.Senga. Synthesis of fervenulin 4-oxide and its conversion to the antibiotics fervenulin and 2-methylfervenulone. // J. Org. Chem. 1978.- Vol. 43. - №3. - p. 469-472
33. Ю.Ю.Азев, И.И.Мудрецова, Е.Л.Пидемский, А.Ф.Голенева, Г.А.Александрова. Продукты реакций индолов с фервенулином и фервенулин-З-он-4-оксидами. // Хим. -Фармацевт. Журн. 1986. - т. 20. - № 10. - 1228 - 1231
34. Ю.А.Азев, И.И.Мудрецова, А.Ф.Голенева, Г.А.Александрова. Синтез и некоторые свойства гидразинопроизводных 1,3-диметил-5-нитрозоурацила. // Хим. Фармацевт. Журн. - 1987. - т. 21. - №12. - с. 1446 - 1450
35. A.V.Gulevskaya, A.F.Pozharskii, S.V.Shorshnev, V.V.Kuz'menko. Different behavior of fervenulin 4-oxide and 1,3-dimethyllumazine 5-oxide towards nucleophiles. // Mendeleev Commun. 1991. -№ 2. - p. 46 - 47
36. Ю.А.Азев, И.И.Мудрецова. О взаимодействии фервенулин-4-оксида с индолом и 2-метилиндолом. // ХГС. 1985. - с. 998 - 999
37. Ю.А.Азев, И.И.Мудрецова, Л.Н.Курнавская, А.Ф.Голенева, Г.А.Александрова. Реакции фервенулина и его 3-замещенных аналогов с индолами. // Хим. Фармацевт. Журн. - 1988. - т. 22. - № 5. - с. 560 - 564
38. H.Neunhoeffer, F.Weischedel, V.Böhnisch. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. III. Die synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1971. - Bd. 750, p. 12-20
39. V.Böhnisch, G.Burzer, H.Neunhoeffer. Zur synthese von 1,2,4-Triazinen. VIII. Synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1977. - 1713 - 1717
40. R.Lange. Die Alkilirung von 1,2,4-Triazin-N-oxiden. // Diplomarbeit. -1996. -Technische Hochschule, Darmstadt
41. G.B.Bennet, A.D.Kahle, H.Mikor, M.J.Shapiro. Carbon-13 NMR studies on 3-phenyl-as-triazine 4-oxides. //J. Heterocycl. Chem. 1979 - Vol. 16. - p. 1389-1392
42. Schwarz H. Some newer aspects of mass spectrometric ortho effects. // Top. Curr. Chem. 1978. Vol. 73. N2. P. 231-263.
43. Шурухин Ю.В., Клюев H.A., Грандберг И.И. Аналогии в реациях термолиза и масс-спектрометрической фрагментации тетразолов. // ХГС. 1985. - № 6. - С. 723-741
44. Rädel R.J., Keen В.Т., Paudler W.W. Mass-spectra of some 1,2,4-traizine 1- and 2-oxides. // J. Heterocycl. Chem. -1977. Vol. 14. - № 8. - p. 1389-1392
45. H.Neunhoeffer, V.Böhnisch. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. VI. Die Synthese 6-substituierter 1,2,4-Triazine. // Tetrahedron Lett. 1973. - №16. - P. 1429-1432
46. D.K.Krass, W.W.Paudler. 1,2,4-Triazines. XII. Synthesis of 5-carboxamido 1,2,4-triazines via addition-oxidation reaction. // J. Het. Chem. -1974. Vol. 11. - p. 43 - 44
47. S.Konno, S.Ohba, M.Sagi, H.Yamanaka. Studies on as-triazine derivatives. IX. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazine derivatives through an addition reaction and subsequent oxidation. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. - № 4. - P. 1378 - 1382
48. S.Konno, S.Ohba, M.Agata, V.Aizawa, M.Sagi, H.Yamanaka. Studies on as-triazine derivatives. VIII. Synthesis of 5-substituted 1,2,4-triazines. // Heterocycles. 1987. - Vol. 26. -№ 12.-3259-3264
49. Ж.И.Аксельрод, В.М.Березовский. Электрофильное замещение в ряду шестичленных азотсодержащих гетероароматических соединений и их N-окисей. // Успехи химии. 1970. - Т. 39. - Вып. 8. - С. 1337 - 1368.
50. С.Г.Алексеев, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, А.В.Белик и др. Реакции азиниевых катионов. 8. Электронное строение 3-замещенных 1,2,4-триазинов, протонирование, кватернизация и реакции с нуклеофилами. // ХГС. 1988. - № 4. - с. 525 -533
51. А.Гордон, Р.Форд. Спутник химика. М: Мир, 1976. - 543 с.
52. S.Oae, K.Ogino. Rearrangements of t-amine oxides. // Heterocycles. 1977. - Vol. 6. - № 5. - P. 583 - 675
53. Чупахин O.H., Кожевников B.H., Кожевников Д.Н., Русинов B.JI. Превращения1.2,4-триазинов под действием нуклеофилов. II. Региоспецифичность при аминировании 1,2,4-триазин-4-оксидов. // ЖОрХ. 1998. - Т.34. - Вып. 3. - с. 418-422
54. Валтер Р.Э. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. Рига: Зинатне. 1979. 238 с.
55. Maquestiqu A., Flammang R. Studies of prototropy by mass spectrometric methods. // Mass spectrom. Rev. 1982. - Vol. 1. -№ 3. - P. 237-255.
56. Клюев H.A., Грандберг И.И., Дмитриев Л.Б., Ларшин Ю.А. Масс-спектрометрия симметричных кетазинов жирноароматического ряда. // ЖОрХ. 1979. - Т. 15. - Вып.1..-С. 2267-2273.
57. Вульфсон Н.С., Заикин В.Г., Микаян А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М.: Химия. 1986. - 312 с.
58. Petai S. The Chemistry of the hydrazo, azo and azoxy groups (S.W. Tam) Ch.5. N.Y.: J.Wiley & Sons, Interscience 1975. P.86.
59. Русинов В.Л., Петров А.Ю., Чупахин O.H., Клюев Н.А., Александров Г.Г. Нитроазины. 3. Нитроацетонитрил в синтезе нитроазинов. // ХГС. 1985. - № 5. - С. 682-688
60. И.С.Поддубный. Региоселективность реакций пиридиниевых и хинолиниевых солей с различными нуклеофилами. // ХГС. 1995. - № 6. - С. 774 - 815
