Прямое аминирование и сопутствующие трансформации 1,2,4-триазин-4-оксидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Кожевников, Валерий Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
пгв од
КОЖЕВНИКОВ Валерий Николаевич
Прямое аминирование и сопутствующие трансформации 1,2,4-триазин-4-оксидов
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург 2000
Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: академик РАН
ЧУПАХИН Олег Николаевич,
доктор химических наук РУСИНОВ Владимир Леонидович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор
Литвинов Виктор Петрович,
кандидат химических наук Береснев Дмитрий Геннадьевич
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московский государственный
университет им. М.В. Ломоносова
Защита состоится 22 июня 2000 г. на заседании диссертационного совета в Уральском государственном техническом университете по адресу 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19 (3 учебный корпус) в аудитории Х-242.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета
Автореферат разослан 22 мая 2000 г.
Кокшарова Т.Г. ГОйи 'Х—ПЧЛ (2 Гл
Ученый секретарь
Диссертационного совета, _____
кандидат химических наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Одной из прогрессирующих в последние годы областей органической химии стало изучение и применение реакций иуклеофилыюго ароматического замещения водорода (Бц'"1). Значительный потенциал таких реакций связан, в первую очередь, с возможностью легкой функционализации "-дефицитных аренов и гетаренов путем прямого введения различных заместителей. Применение методологии БмН позволяет отказаться от предварительного введения таких функциональных групп, как галогены, сульфо- и нитрогруппы, а значит отказаться от экологически опасных химических технологий хлорирования, сульфирования, нитрования.
Реакции Бл" представляют собой двустадийный процесс, включающий присоединение нуклеофилов к электрофильным аренам или гетаренам с последующей ароматизацией промежуточных <тм-аддуктов. В связи с этим, химику необходимо решать два основных вопроса: как активировать субстрат к нуклеофильной атаке и как провести ароматизацию <тн-адцуктов. Последнее особенно важно, так как ст"-адцукты не способны в большинстве случаев сами ароматизоваться с отщеплением гидрид-аниона (по аналогии с реакциями ЭеАг) из-за нестабильности последнего. Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование ароматических И-оксидов. При этом N-оксидная группа не только повышает электрофильность субстрата, но и позволяет проводить ароматизацию стн-аддуктов путем отщепления водорода в виде протона вместе с кислородсодержащим фрагментом, который способен образовать устойчивый анион.
7 Ми N Ми N
О он
Одним из наиболее часто используемых методов функционализации гетероциклов является введение в состав молекулы остатков аминов. Методология 5МН в этом случае оформилась в виде классической реакции Чичибабина, а также окислительного аминирования, предполагающего ароматизацию промежуточных стн-аддуктов путем их окисления. Кроме этого взаимодействие азинов с аминами иногда сопровождается раскрытием цикла, что может приводить либо к открыто-цепным продуктам, либо к продуктам их рециклизации. Такие превращения достаточно
хорошо изучены в ряду азииов. В то же время для аминирования 1,2,4-триазин-М-оксидов известен только единичный пример использования методологии при получении 5-амино-б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида.
Выбор 1,2,4-триазин-4-оксидов в качестве объектов исследования обусловлен тем, что в ряду амннопроизводных 1,2,4-триазина имеется ряд лекарственных препаратов и соединений с высокой физиологической активностью (ламотриджин, тирапазамин), кроме того, в последнее время в связи с установлением важной роли окиси азота (П) N0 в биохимических процессах возрос интерес к новым гетероциклическим соединениям, содержащим в своем составе N-0 - связь.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ Применение методологии Бм" для аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов, а также исследование сопутствующих реакций, протекающих через раскрытие триазинового цикла.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. При изучении реакций Бм" 6-арил-1,2,4-триазин-4-оксидов с аминами предложен метод окислительного аминирования, позволяющий напрямую вводить остатки любых алифатических аминов селективно в 5 положение 1,2,4-триазинового цикла.
Впервые обнаружено, что легкое обратимое раскрытие цикла в С3-о-адцуктах с разрывом С3-М4-связи позволяет сохранить продукты присоединения аминов по 3 положению 1,2,4-триазинового цикла в виде кольчато-цепных изомеров для последующей окислительной ароматизации до 3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов, что явилось первым примером селективного аминирования 1,2,4-триазин-К-оксидов по положению 3.
При взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианамидом впервые показано, что цианамид может быть успешно использован в реакциях нуклеофильного замещения водорода с образованием 5-цианимидо-1,2,4-триазинов.
Найдено, что взаимодействие 6-116-3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с аммиаком осуществляется по механизму так называемого "нечетндго!!_й1еле-замещения диалкиламиногруппы с образованием 6-11б-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов. Впервые для таких реакций удалось выделить ключевые интермедиа™, изучение строения которых различными методами, в том числе РСА, позволило доказать механизм реакций нечетного шеле-замещения, который включает [1,5]-сигматропный сдвиг
водорода. Взаимодействие 6-116-3-диметиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с KCN протекает по схожему механизму, однако в результате рециклизации открыто-цепных интермедиатов происходит сужение гетероцикла с образованием 3-амино-5-Кб-4-нитрозопиразолов. Структура полученных соединений, а также предложенный ANRORC механизм трансформации цикла однозначно доказаны с использованием в реакции изотопно меченого K,3C1SN.
Установлено, что присоединение гидроксиламина по 3 положению 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов инициирует амидиновую перегруппировку с образованием 5-гидроксиламино-1,2,4-триазинов. Механизм превращения доказан реакцией изотопно меченого 5-[1 *М]амино-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Предложены методы окислительного аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов, позволяющие использовать в реакции широкий ряд аминов и напрямую получать ранее недоступные 3- и 5-аминопроизводные 1,2,4-триазин-4-оксидов. Некоторые из полученных соединений проявили высокую противосудорожную активность.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены ,ш 16 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Монтана, США, 1997), на 12 Международной конференции по органической химии (Венеция, Италия, 1998 г.), на Международной конференции по органической химии памяти академика ИЛ.Постовского (Екатеринбург, 1998 г.), на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород - 1999) и на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998, 1999, 2000 гг.)
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей и сделано 14 докладов на международных и российских конференциях
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа общим объемом 125 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и экспериментальной части. Библиографический список - 131 работа. Диссертация содержит 31 таблицу и б рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В качестве объектов аминирования в данной работе использовались следующие 1,2,4-триаз ин-4-оксиды:
"Ух "Ух "У^
N И3 N N
I . I - I
О О ¿"
1а-у 2 а-п За-ж, о-р
1 Я3 я6
а Н с6н5
б сн5 с6н5
в с2н5 С6н5
г н 4-Р-С6Н4
д н 4-С1-С6Н4
е н 4-Вг-СбК.
ж н 4-СН3-С6Н4
3 н тиенил-2
и н пиридил-4
к ИЗО-СЗН7 с6н5
1 Я Я6
л С6н5 с6н5
м 4-К02-С6Н4 с6н5
II 4-Вг-С6Н4 с6н5
О 3-Вг-С6Н4 с6н5
п 4-С1-С6Н4 с6н5
р 2-Р-С6Н4 С6н5
с фурил-2 СбН5
т СбН5 4-Р-С6Н4
У СбНз 4-С1-С6Н4
Исследуемые соединения получены как по известным, так и разработанным в рамках данной работы методикам.
1. Прямое региосслсктивное аминирование в 5 положение 1,2,4-триазин-4-оксидов
Реакции низкотемпературного окислительного аминирования являются очень эффективным методом для получения аминопроизводных различных азинов. В большинстве случаев такие реакции проводят при температурах -60 -40°С в среде чистого амина, содержащего в качестве окислителя растворенный перманганат калия. Число используемых в таких превращениях аминов невелико и ограничивается жидким аммиаком и некоторыми первичными аминами.
Нами предложен новый методический подход к проведению таких реакций. Так, при взаимодействии 3-Н3-6-Л6-1,2,4-триазин-4-оксидов 1 с алкиламинами, диалкиламинами и циклоалкилиминами в растворе ацетона, в присутствии перманганата калия и при температуре -60 -40°С образуются 3-К3-6-11б-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды 3. При этом в реакции используют эквимолярные количества
субстрата, амина и окислителя. Это позволяет вводить в 5 положение 1,2,4-триазин-4-оксидов остатки практически любых алифатических аминов. Обсуждаемая реакция протекает по механизму окислительного аминирования, предполагающему образование промежуточных ан-аддуктов 4 и их ароматизацию с участием окислителя.
N
ЦАг
I _
О
1 а, в-д,ж,л,м,о
HNR'R"
R Н
R'R'N
^ N
iAR3
I
ОН
KMnO.
R'
4N
R'R"N N R I . О
3 a-p
N
3 RJ R6 NR'R"
а Н СбН5 nh2
б Н С6Н5 HNCHJ
в Н СбН5 N(CH3)2
г Н CiHs N(C2H5)2
д Н СбН5 пирролидино
е Н с«н5 пиперидино
ж Н С6н5 морфолино
3 С2Н5 С6н5 морфолино
и С6Н5 с6н5 морфолино
к С6н5 СбН5 пиперидино
л 3-Вг-СбН4 СбН; HNCHj
м 4-N02-C6H4 CfiHi N(CH3)3
н 4-N02-C6HU с6н5 HNCH(CH3)2
0 Н 4-F-C6H4 nh2
п Н 4-С1-С6Н4 nh2
р Н 4-СНз-СбН, nh2
При использовании в этой реакции б-К6-1,2,4-триазин-4-оксидов 1 а,г,д,ж, имеющих два центра для нуклеофильной атаки С3 и С5, также были получены только 6-К.6-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды 3 а-ж,о-р. Продукты аминирования по положению 3 в этих условиях не образуются.
Такое направление реакции хорошо согласуется с литературными данными. Действительно, для 1,2,4-триазинов и их N-оксидов показано, что атака различных нуклеофилов более благоприятна по С5-, затем по С6 и менее благоприятна по Сжатому 1,2,4-триазинового цикла.
Результаты квантовохимических расчетов проведенных нами для молекулы 1,2,4-триазин-4-оксида, выполненных методом ab initio в базисе 3-611G, а так же анализ спектров ЯМР 13С (5, м.д. (ДМСО-йб) С3 = 149.9, Cs = 132.0) показывают, что
положительный заряд на атоме С3 значительно больше чем на С5. Однако, расчет низшей свободной молекулярной орбитали (НСМО), которая вносит наибольший вклад при взаимодействии 1,2,4-триазин-4-оксида с нуклеофилом, показывает обратный результат - орбитальная плотность на С5-атоме гораздо больше, чем на С3 (рис. 1). Таким образом сравнение экспериментальных и литературных данных с расчетными характеристиками 1,2,4-триазин-4-оксидов показывают, что распределение электронной плотности в исходных 1,2,4-триазин-4-оксидах 1 не является критерием для объяснения региоселективности аминирования и наиболее вероятно, что эта реакция протекает под орбитальным контролем.
-0.006
0.106
-0.248
/N-
N"0'
.284
■fX 0.310 N -0.139
О
-0.573
б)
Рис. 1. НСМО (а) (размер сфер пропорционален коэффициентам атомных орбиталей) и распределение зарядов (6) в 1,2,4-триазин-4-оксиде. Расчет проведен методом аЪ initio в базисе З-б 11G
З-Амино- 2 или 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды 3 в рассмотренных условиях не шинируются.
2. Прямое введение остатков аминов в 3 положение 1,2,4-триазин-4-оксидов
Полученные к настоящему времени экспериментальные данные показывают, что нуклеофильная атака в 1,2,4-триазинах со стороны как нейтральных, так и анионных нуклеофилов более благоприятна по 5 положению гетероцикла. Однако, нами обнаружено, что при взаимодействии -триазин-4-оксидов 1 с
первичными и вторичными аминами в этаноле при комнатной температуре с высокими выходами были получены 3-К.6-6-алкиламино-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриены 5. Образование соединений 5 происходит за счет разрыва связи С3-Ы4 в промежуточном ст-аддукте 6, который является результатом атаки амина по Сжатому 1,2,4-триазин-4-оксидов 1. Строение соединений 5 подтверждено данными ПМР спектроскопии, масс-спектрометрии, а для 1-гидрокси-6-диметиламино-3-фенил-1,4,5-триазагексатриена и данными РСА (рис.2).
%
N I _ О
НЖИ"
и'
И*
I Ш-И"
он
и
%
* 'к N
I
ОН 5
Я
Промежуточные циклические 6-116-3-амино-3,4-дигидро-4-гидрокси-1,2,4-триазины б спектральными методами зарегистрировны не были, однако, с участием адцукта 6 в реакции и
существовании равновесия
(1)5= (б)
хорошо согласуются
следующие факты:
во-первых, показано, что если в спектрах ПМР 3-11б-6-амиио-1 -гидрокси-1,4,5-триазагексатриенов 5, записанных в ДМСО-(1б при 25°С наблюдаются сигналы только этих соединений, то при нагревании до 100°С, появляются сигналы исходных б-Я6-1,2,4-триазин-4-оксидов 1. Кипячение соединения 56 в толуоле в течение двух часов приводит к его полной конверсии до исходного 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида 1а. Такое превращение является результатом обратной реакции и протекает за счет диссоциации промежуточных он-аддуктов 6;
Рис. 2. Строение 1-гидрокси-6-диметиламино-3-фенил-1,4,5-триазагексатриена 56 (по данным РСА)
во-вторых, ранее при синтезе исходных 3-113-6-К6-1,2,4-триазин-4-оксидов 1к-у обнаружены аналогичные кольчато-цепные превращения З-арил-6-алкил- или 6-арил-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриенов 7А, синтезированных конденсацией гидразонов изонитрозокетонов с альдегидами, и которые можно рассматривать как модельные для триазагексатриенов 5.
у? N11, о
N
I
ОН
он
7А
X
I
он
7Б
РЬ(ОАс).
% Л з
N К
I .
0
1 к-у
В растворе таких соединений наряду с открытоцепной формой 7А фиксируются циклические 4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4-триазины 7Б, причем соотношение изомеров сильно зависит от природы заместителя Я3: алифатические заместители сдвигают равновесие в сторону циклических 3,4-дипщро-1,2,4-триазинов 7Б, ароматические - в сторону раскрытых триазагексатриенов 7А. Способность 4-гидрокси-3,4-дигидро-1,2,4-триазшюв существовать в открыто-цепной форме триазагексатриенов является общим свойством для всех структурных аналогов этой гетероциклической системы, в том числе и для С3-а-аддуктов 6, образованных атакой нуклеофила по 3 положению 1,2,4-триазин-4-оксида.
Вследствие существования равновесия между открыто-цепными продуктами 5 и 3,4-дигидро-1,2,4-триазинами 6, присутствие соединений 6 в реакционной массе даже в малых квазистационарных концентрациях позволяет проводить их окислительную ароматизацию и смещать равновесие в сторону продуктов 8мН типа 2. Так, при обработке соединений 5 перманганатом калия в ацетоне образуются 3-амино-6-Лб-1,2,4-триазин-4-оксиды 2.
к 'к.
N ТЖ'К"
I
ОН 5
N
I ЮТИ' ОН
КМпО,
Та
N N1*41"
I _
О
5 К* ГОШ" 2
а СбН5 ИМСНз
б С6Н5 КССНзЬ а
в С6н5 М(С2Н5)2
г с6н5 пирролидино б
д СбН5 пиперидино
е СбН5 морфолино
ж СбН5 пиперазино
3 СбН5 Кметилпиперазино
и СбН5 ШОН
к 4-Р-С6Н4 « в
л 4-Р-С6Н4 пирролидино г
м 4-Р-СбН4 пиперидино д
II 4-Р-СбН4 морфолино
О 4-Р-СбН4 К-метил пиперазино е
п 4-С1-С6Н4 ЖСН3)2 ж
р 4-С1-СбН4 пирролидино 3
с 4-С1-СбН4 индолино
т 4-Вг-СбН4 пиперидино и
У 4-Вг-С6Н4 М-метилпиперазино
ф тиенил-2 К(СН3)2 л
X пиридил-4 пирролидино
ч пиридил-4 К(СН3)2 м
Следует отметить, что 3-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды 2 не доступны для синтеза другими известными методами. Их образование в результате региоселективного аминирования по положению 3 стато возможным только благодаря обратимому раскрытию цикла промежуточных ан-аддуктов б, что позволяет вывести из реакции продукты присоединения аминов по 3 положению цикла и сохранить их в виде кольчато-цепных изомеров для последующей ароматизации до продуктов Бы" - 3-аминопроизводных 1,2,4-триазин-4-оксидов 2.
При использовании в этой реакции 5-амино-1,2,4-триазнн-4-оксидов 3 также за счет раскрытия цикла С3-а-адцуктов 8 образуются 3-116-2,6-диамино-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриены 9. Однако, в этом случае окислительная ароматизация с
образованием 3,5-диамино-1,2,4-триазин-4-оксидов, не смотря на все попытки, не была реализована.
иЧ Ж-
и А1
V А ^
КК1М N I . О
N ШБЖ"
'г^ГГ^
" . 1\г1}ч>"
Г Ш'Я' он
8
>к
Их. 1
II
^ N т"
I.
о
N
ГГ ^14 №'«" 1 2 1 К он
9
3. Изучение региоселективности аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов
Таким образом нами разработаны методы, позволяющие в зависимости от условий проведения реакции окислительного аминирования избирательно получать как 5-амино- 3, так и 3-амино- 2 производные 1,2,4-триазин-4-оксидов. Такую региоселективность аминирования можно объяснить, рассматривая ключевую стадию реакции присоединения нуклеофила, которая может конкурентно приводить как к С3-6 так и к С5-ст-адцуктам 4. Скорость образования, а так же свойства этих интермедиатов во многом определяют результат реакции.
л —-
¡у-^14 -70°С
Т)
\
-40°С
N N-он /
^ N
к.
X
I
он
'И
он "
4 1а 6 56
с-Аддукты 4 и 6, в обычных условиях неустойчивы, поэтому исследования
проводились при пониженных температурах в ячейке ЯМР-спектрометра. Установлено, что через 18 минут после растворения б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида 1а в 70% растворе диметиламина в ацетоне-ёб при температуре -70°С происходит полная конверсия субстрата в С5-а-аддукт 4. При этом в спектре ПМР присутствует
помимо остальных сигналов, один однопротонный синглет в области 5.31 м.д, соответствующий сигналу протона при Бр3-гибридном атоме углерода. Выдержка реакционной массы при -70°С не приводило ни к каким изменениям даже через 1,5 часа. Однако, при повышении температуры до -40°С наблюдается образование открыто-цетного триазагексатриена 56, что контролируется появлением характеристичных сигналов: 7.2-7.3 м (ЗН, С6Н5), 7.7-7.8 м (2Н, С6Н5), 8.04 с (1Н, Н2), 8.78 с (1Н, Н6). Его концентрация увеличивалась во времени. Период полупревращения С5-а-адцукта 4 в триазагексатриен 56 при - 40°С составил около 45 мин. Дальнейшая выдержка реакционной смеси при более высокой температуре:- 20°С приводит к быстрой конверсии С5-аддукта до триазагексатриена 56.
Таким образом, на основании полученных экспериментальных данных были сделаны следующие выводы: высокая региоселективность аминирования по 5 положению 1,2,4-триазин-4-оксидов 1 при низких температурах и в присутствии окислителя, а также быстрое образование С5-ан-аддуктов 4, зарегистрированное при помощи ЯМР 'н спектроскопии позволяют заключить, что энергия активации присоединения аминов по 5 положению триазиновой системы значительно меньше, чем энергия активации присоединения нуклеофилов по С3-атому. Таким образом С5-ан-аддукты 4 образуются быстрее и если в реакционной массе присутствует окислитель, то основным продуктом реакции оказываются 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды 3.
С другой стороны, при повышении температуры до -40°С образующиеся С3-ст-аддукты 6 способны обратимо раскрываться, что приводит к более стабильным открыто-цепным триазагексатриенам 5. Это сдвигает равновесие полностью в сторону продуктов присоединения по 3 положению. Очевидно, что действие окислителя в этом случае приводит только к 3-амино-1,2,4-триазин-4-оксидам.
4. 7е7<?-замешение прп амнннропаннн З-дналкиламнпо-1,2,4-
триазин-4-оксидов
Нагревание 3-диалкиламино-6-116-1,2,4-триазин-4-оксидов 2 с аммиаком в спиртовом растворе приводит к образованию 6-11б-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов 3 с выходом 90%. Очевидно, что происходит реакция нечетного телс-замещения
диалкиламиногруппы (между местом нуклеофильной атаки и атомом, от которого отрывается уходящая группа, лежит нечетное число атомов). В соответствии с постулируемым для нечетного теле-замещения механизмом, после присоединения аммиака по С5-атому 1,2,4-триазинового цикла соединена 2 и образования аддукта 10 происходит гидридный сдвиг, приводящий к 3,4-дигидро-интермедиату 8. Последний ароматизуется с элиминированием молекулы диалкиламина и образованием продукта теле-замещения 3.
А Х-.
N Щ
л -
N N1^ О"
2а,б,в,ж,з,и
II,
ОН
За,о-п
10
ОН 8
Звд,е | ШЖг
I
- ^ I
I 2
он
9а-с
9 З-Я6 2-1411']*" б-Ш1!*2 Метод
а С6н5 ш2 ЖСН3)2 А
б СбН5 ИНСНз К(СН3)2 А
в с6н5 N(0113)2 И(СНз)2 А, Б
г С6н5 пирролидино К(СНз)2 А, Б
д С6Н5 пиперидине К(СНз)2 А, Б
е С6н5 М-мстилпиперазино И(СНз)2 А
ж СбН5 N42 пирролидино А
3 С6н5 ЖСН3)2 пирролидино А, Б
и СбН5 пирролидино пирролидино А
к СбН5 пиперидино пирролидино А
л СбН5 морфолино пирролидино А
м С6н5 М-метилпиперазино пирролидино А
н С6н5 пиперидино мной Б
О 4-С1-СбН4 ШСНз ^СНз)2 А
п 4-С1-С6Й. пиперидино Ы(СН3)2 А
р 4-С1-СбН4 пирролидино А
с 4-Вг-С6Н4 пирролидино пирролидино А
Метод А - реакция 3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с аминами Метод Б - реакция 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов с аминами
Мы нашли первое экспериментальное подтверждение механизма реакции нечетного теле-замещения, так как удалось зафиксировать до сих пор только
постулируемые продукты, образующиеся в результате присоединения нуклеофила и последующего гидридного сдвига.
Так, взаимодействие 1,2,4-триазин-4-оксидов 2 с аммиаком, алкиламинами и диалкиламинами приводит к образованию открыто-цепных 2-амино-, 2-алкиламино или 2-диадкиламино-6-диалкиламино-1 -гидрокси-З-Я6-1,4,5-триазагексатриенов 9. Строение продуктов 9 удовлетворяет данным ЯМР спектроскопии и подтверждено рентгено-структурным анализом для 1-гидрокси-2,6-дипирролидино-3-фенил-1,4,5-триазагексатриена 9и (рис. 3). Очевидно, что соединения 9 образуются в результате характерного для 3,4-дигидросоединений 8 разрыва связи С3-1Ч4. Действительно, как сказано выше, в реакции 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов 3 с аминами за счет аналогичного раскрытия промежуточных С3-а-аддуктов 8 были получены те же самые продукты 9. Образование же соединений 8 в реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов 2 с аминами возможно только за счет [1,5]-сигматропного сдвига водорода в первичнообразующихся С5-а-аддуктах 10.
Нагревание 3-К6-2-амино-1 -гидрокси-6-диалкиламино-1,4,5-триазагексатриенов 9а, ж, р при 78°С приводит к их полной конверсии в 6-11б-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды За,п.
Однако, триазагексатриены 9, имеющие во 2 положении остаток алкиламина или диалкиламина, в этих условиях не приводят к продуктам /лсле-замещения. По всей видимости, невозможность планарного расположения триазагексатриенового фрагмента из-за
триазагексатриена 6 (по данный РСА) стерических затруднений
между объемными остатками амина во втором положении и арильного заместителя Я6 (рис.3) препятствует
_/ I Р' I
Л | | |
Рис. 3. Структура молекулы ^
1-гндроксн-2,6-дипирролидино-3-фенил-1,4,5-
необходимому для образования 3,4-дигидротриазина 8 сближению реакционных цешров Ы1 и С6, что исключает образование циклического 3,4-дигидроинтермедиата 8. Вероятно, в силу этих же причин для этих соединений не осуществляется ароматизация и в условиях окисления.
Подтверждением возможности [1,5]-сигматропного сдвига водорода в аддуктах типа 10 служит и взаимодействие 3-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов 2 с цианистым калием. В результате реакции с выходом 50-60% несколько неожиданно образуются 5-116-3-амино-4-нитрозопиразолы 11. Для выяснения структуры, а также механизма образования соединения 11, в реакцию с -диметиамино-1,2,4-триазин-4-
оксидами 2 был введен КСИ с повышенным содержанием изотопов 13С (60%) и |5Ы (80%). Основываясь на данных ИК-, ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии установлено, что в результате реакции 1,2,4-триазин-4-окидов 2 с К|3С15Ы образовались Я6-3-15Ы-амино-4-нитрозо-5-фенилпиразолы-3-13С 11*, т.е атом углерода цианид-аниона вошел в пиразольный цикл, а атом азота - в состав аминогруппы. Очевидно, что после присоединения нуклеофила по 5 положению 1,2,4-триазина следует перестройка молекулы аддукта 12, что сопровождается [1,5]-сигматропным сдвигом водорода. Дальнейшее раскрытие 3,4-дигидротриазина 13 с типичным дая таких систем разрывом связи С'-К1 и циклизация интермедиата 14 с потерей С3-1Ше2-фрагмента 1,2,4-триазинового цикла приводит к образованию 3-амино-5-арил-4-гидроксилиминопиразолов, существующих в виде нитрозоизомеров 11.
12 13 14
11 5-1*' 3-ГШ2
а с6н5 ИКН2 12с
б 4-С1-С6Н4 14КН2 12с
а* СбН5 15Ш2 13с
5. Реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианамидом
Кроме реакций окислительного аминирования мы обнаружили реакцию, протекающую по пути автоароматизации промежуточных аддуктов. Впервые для реакций в качестве аминирующего агента, был использован цианамид. В отличии от рассмотренных аминов он не реагирует с 1,2,4-триазин-4-оксидами в описанных выше условиях.
к Л
N I I . О
1а,в,д,л,
Н21ЧС;Ч, [В]
НГЧ
|||
N
N I
ОН
16
к
у* рш
1 А„
15а-г
15 К1 я6
а н СбН5
6 с2н5 С6н5
в СбН5 свн5
г к 4-С1-С6Н4
Однако, мы обнаружили, что взаимодействие 3-И3-6-116-1,2,4-триазин-4-оксидов 1 с цианамидом в присутствии основания приводит к 3-К3-6-Г1б-4,5-дигидро-5-цианимино-1,2,4-триазинам 15 с выходом 50-60%.
Реакция протекает с потерей М-оксидной функции. Очевидно, что после присоединения цианамида по С5-атому 1,2,4-триазинового кольца происходит автоароматизация ан-аддуктов 16 с элиминированием молекулы воды.
Цианиминотриазины 15 могут существовать в трех таутомерных формах 15А, 15Б, 15В. Алкилирование 4,5-дигидро-6-фенил-5-цианимино-1,2,4-триазина 15 йодистым этилом показывает, что в этих условиях наиболее реакционноспособным центром является положение М2 гетероцикла (таутомерная форма 15В), а не М4 и не атом азота цианамидного фрагмента. В результате такого взаимодействия получен исключительно 4,5-дигидро-6-фенил-5-цианимидо-2-этил-1,2,4-триазин 17. Кислый
гидролиз соединений 15 и 17 приводит к замещению цианамидного фрагмента на гидроксил с образованием 6-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она 18 и 6-фенил-2-этил-1,2,4-триазин-5(2Н)-она 19 соответственно.
18 19
Сопоставление химических сдвигов углеродных атомов триазинового цикла цианиминотриазина 15 и продукта его алкилирования 17 позволяет заключить, что соединение 15 существует в растворе в таутомерной форме 15В.
6. Взаимодействие с гидроксиламином и его производными
Использование гидроксиламина и его О-алкилированных производных в реакциях нуклеофильного замещения водорода связано прежде всего с реакциями викариозного аминирования. Однако нами обнаружено, что аминирование 6-Яб-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов 3 гидрохлоридом гидроксиламина или О-метилгидроксиламина в ОМ]? не протекает по такому пути, а приводит с выходом 7080% к одному и тому же 5-гидроксиламино-6-фенил-1,2,4-триазииу 20. Такой результат говорит о том, что гидроксиламин оказывает лишь каталитическое действие на изучаемый процесс.
R4.No
Н,1Ч N 2 I .
О
За,р,а*
N
Ш,
2а
N,N-011 Я = Н, СН,
И
И N
Н^ N 1ЧН 2 I I
ОН (Ж
8
22
Я
О
2Г.
N.
'к.
Н^ ^ N11
2 I I
ОН ои
9
R
Д^
HN N
I *
он
20а,б,а*
R
Д-л"
Н^ N I Н ОН
NH
I
OR
21
N11
N *
18*
20 И« М4
а СбНз
а* с6н5
б 4-СН3-С6Н4
Обсуждаемая реакция является примером амидиновой перегруппировки (перегруппировка Димрота), которая инициируется присоединением гидроксиламииа по 3 незамещенному положению 1,2,4-триазинового цикла с образованием промежуточного а-аддукта 8. Последний подвергается раскрытию цикла с обычным для таких систем разрывом С3-М4-связи. Последующая рециклизация открыто-цепного интермедиата 9 и ароматизация циклического интермедиата 21 с высвобождением инициирующей молекулы гидроксиламииа приводят к продукту 20. Спектральные характеристики соединения 20 соответствуют приписываемому строению и совпадают с таковыми для 5-гидроксиламино-6-фенил-1,2,4-триазина, полученного встречным синтезом - реакцией мясо-замещения цианогруппы в 5-циано-6-фенил-1,2,4-триазине 22 на остаток гидроксиламииа.
Для доказательства механизма реакции мы синтезировали взаимодействием 6-фенил-3-диметиламино-1,2,4-триазин-4-оксида 2а с обогащенным [15М]аммиаком меченные 5-[,5М]амино-6-фенил-1,2,4-триазин За*, содержащий 84% избыток изотопа 15К. Его реакция с гидроксиламином приводит к 6-феши-5-гидроксиламино-1,2,4-триазину 20а*, содержащего тот же самый (84%) избыток изотопа Гидролитическое дезаминирование соединения 20а* в концентрированной соляной кислоте дает 6-фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-он 18*, содержащий тоже 84% избыток 15М. Этот результат позволил нам сделать вывод, что атом азота экзоцикпической аминогруппы соединений 3 в результате обсуждаемой реакции становится К4 атомом 1,2,4-триазинового ядра продуктов 20. Это подтверждается и тем, что в спектрах ЯМР 'Н и
С соединения 20а* наблюдается ССВ протона Н 1,2,4-триазинового цикла с атомом в 4 положении.
Следует отметить, что упомянутая реакция мясо-замещения цианогруппы является отличным препаративным методом синтеза 5-амино-1,2,4-триазинов 23. Так, аммиак, алифатические амины, циклоимины, а также эфиры аминокислот легко замещают нитрильную группу в мягких условиях.
I .
0
1 22 23а-м
23 Л3 к* NR,R"
а Н с6н5 гидроксиламино
б СбН5 с6н5 ш2
в с6н5 СбН5 ^СНзЬ
г С6н5 СбН$ пирролидино
Д СбНз СбН5 пиперидино
е СбН5 СбНз морфолино
ж СбН3 СбН5 пиперазино
3 СбН5 СбН5 И-метилпиперазино
и С6Н5 с4н5 ИЩСН^ОН
к СбН5 СбН5 Т^-метилэтаноламино
л с6н5 СбН5 бензиламино
м с6н5 СбНз ШСН2СООС2Н5
Принимая во внимание то, что ранее нами разработаны удобные методы как для синтеза, так и для прямого цианирования 1,2,4-триазин-4-оксидов,
использование реакции грто-замещения нитрильной группы позволяет легко и в широких пределах функционализировать 1,2,4-триазиновое ядро до 5-аминопроизводных 23
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Проведено фармакологическое изучение 40 соединений. Были использованы методики максимального электрошока (МЭШ) и судорожных припадков, вызванных различными конвульсивными агентами (коразол, ТСК, ХМОЬЛ), являющиеся общепринятыми тестами для выявления противосудорожной активности новых соединений, а также проведено определение острой токсичности веществ. Некоторые соединения проявили высокую активность, что позволяет продолжать поиск потенциальных противосудорожных препаратов на основе 1,2,4-триазинов и их 4-оксидов.
ВЫВОДЫ
1. Разработан новый синтетический подход для окислительного аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов, значительно расширяющий границы применимости данной реакции и позволяющий напрямую вводить остатки различных алифатических аминов селективно в 5 положение 1,2,4-триазинового цикла, что дало возможность синтезировать широкий ряд 5-алкиламимно, 5-диалкиламино и 5-циклоалкилимино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
2. Описан первый случай прямого аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов по 3 положен™ гетероцикла. Показано, что такая необычная для 1,2,4-триазинов региоселективность нуклеофильной атаки обусловлена тем, что легкое обратимое раскрытие цикла в С3-ст-аддуктах с разрывом С3-М4-связи позволяет вывести из реакции продукты присоединения аминов по 3 положению 1,2,4-триазинового цикла и сохранить их в виде кольчато-цепных изомеров для последующей окислительной ароматизации до 3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
3. Впервые обнаружено, что цианамид может быть успешно использован в реакциях нуклеофильного замещения водорода. Так, его взаимодействие с 1,2,4-триазин-4-оксидами протекает по схеме "присоединение-отщепление" с образованием 5-цианимино-1,2,4-триазинов.
4. Найдено, что реакция 6-К.б-3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с аммиаком осуществляется по механизму нечетного теле-замещения диалкиламиногруппы с образованием 6-Я6-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов. Впервые для таких реакций удалось выделить ключевые интермедиаты, изучение строения которых различными спектральными методами, включая РСА, позволило подтвердить постулируемый до сих пор механизм реакций нечетнго /яеле-замещения, который включает [1,5]-сигматропный сдвиг водорода. Использование в реакциии аммиака с 85% избытком изотопа 15Ы позволило получить 5-[15М]амино-1,2,4-триазин-4-оксиды.
5. Обнаружено, что при взаимодействии 6-Яб-3-диметиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с КСИ происходит сужение гетероцикла с образованием 3-амино-нитрозопиразолов. Структура полученных соединений, а также предложенный А>П10КС механизм трансформации цикла однозначно доказаны с использованием в реакции изотопно меченого К,3С15Ы.
6. Показано, что присоединение гидроксиламина по 3 положению 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов инициирует амидиновую перегруппировку с образованием 5-гидроксиламино-1,2,4-триазинов. Механизм превращения подтвержден реакцией изотопно меченного 5-[|5М]амино-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида.
7. Изучено противосудорожное действие некоторых из полученных амино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. D. N. Kozhevnikov, V. N. Kozhevnikov, V. L. Rusinov and О. N. Chupakhin A general method for the synthesis of 1,2,4-triazine 4-oxides // Mendeleev Communications. - 1997. -P. 238-239
2. Кожевников Д.Н., Кожевников B.H., Русинов B.Jl., Чупахин О.Н., Сидоров Е.О., Клюев Н.А. Кольчато-цепные превращения в ряду 3,4-дигидро-1,2,4-триазинов и новый метод синтеза 1,2,4-триазин-4-оксидов // Журнал Органической Химии. -1998. - Т. 34. - Вып. 3 - с. 423 - 428
3. Чупахин О.Н., Кожевников В.Н., Кожевников Д.Н., Русинов В.Л. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. II. Региоспецифичность при аминировании 1,2,4-триазин-4-оксидов // Журнал Органической Химии. - 1998. - Т. 34. - Вып. 3 - с. 41S - 422
4. O.N. Chupakhin, V.N. Kozhevnikov, D.N. Kozhevnikov, V.L. Rusinov. [l,5]Sigmatropic shift of hydrogen in amination of 3-pirrolidino-l,2,4-trizine 4-oxide // Tetrahedron Letters. - 1999. - Vol. 40. - Pp. 6099 - 6100
5. B.H. Кожевников, Д.Н. Кожевников, B.JI. Русинов, O.H. Чупахин. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов 3. ANRORC-сужение цикла в реакции 6-арил-3-диметиламино-1,2,4-триазнн-4-оксидов с KCN // Химия Гетероциклических Соединений. - 1999. - № 4. - с. 532 - 535
6. В.Н. Кожевников, A.M. Прохоров, Д.Н. Кожевников, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин. Нуклеофильное замещение водорода в 1,2,4-триазин-4-оксидах при реакции с цианамидом // Известия академии наук - в печати
7. В.Н. Кожевников, И.С. Ковалев, Д.Н. Кожевников, В.Л. Русинов и О.Н. Чупахин. Превращения 1,2,4-триазинов под действием нуклеофилов. V . Удобный метод синтеза аминопроизводных 1,2,4-триазина // Химия гетероциклических соединений - в печати.
8. V.L.Rusinov, D.N.Kojevnikov, V.N.Kojevnikov, E.O.Sidorov, O.N.Chupakhin. Ring-chain tautomerism in the series of 3,4-dihydro-4-hydroxy-l,2,4-triazines // The Sixteenth International Congress of Heterocyclic Chemistry. - Book of abstracts. - Bozeman, USA. -
1997.-p. 197.
9. O.N.Chupakhin, I.S.Kovalev, V.N.Kozhevnikov, D.N.Kozhevnikov, V.L.Rusinov. Nucleophilic substitution of the cyano group in 1,2,4-triasines // Internatianal Memorial I.Postovsky Conference on Organic Chemistry. - 1998. - p.78
lU.O.N.Chupakhin, V.N.Kozhevnikov, D.N.Kozhevnikov, V.L.Rusinov.cr-Adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with nucleophiles. HI. Visible conversions of invisible amino adducts // Internatianal Memorial I.Postovsky Conference on Organic Chemistry. -
1998. -p.81.
11 .D.N.Kozhevnikov, V.N.Kozhevnikov, V.L.Rusinov, O.N.Chupakhin, E.O.Sidorov, N.A.Klyuev // a-Adducts of 1,2,4-triazine 4-oxides with nucleophiles. IV. A reversible cleavage of the 1,2,4-triazine ring. Internatianal Memorial I.Postovsky Conference on Organic Chemistry. - 1998. - p.82. 12.Chupakhin, V.L. Rusinov, V.N. Kozhevnikov, D.N. Kozhevnikov.A new point of view on amination of 1,2,4-triazine 4-oxides // 12th International Conference on Organic Synthesis. - book of abstracts. - Venezia, Italy. - 1998. - p.420.
Екатеринбург Тираж 100 экз.
Подписано в печать 17.05.2000 г.
Ризография Заказ № 140
Ризография НИЧУГТУ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19
Введение
1. Превращения азинов при взаимодействии с 1^-нуклеофилами (Обзор литературы). 5 Н-Адцукты азинов с ЬГ-нуклеофилами.
1.2. Реакция Чичибабина.
1.3. Окислительное аминирование.
1.3.1. Моноазины.
1.3.2. Диазины.
1.3.3. Триазины.
1.3.4. Тетразины.
1.3.5. И-алкильные азиниевые соли.
1.4. Аминирование, протекающее с сшис-ароматизацией а -аддуктов.
1.5. Трансформации азинов, инициируемые И-нуклеофилами.
1.5.1. Образование стабильных продуктов раскрытия цикла.
1.5.2. Реакции трансформации цикла по ANR.ORG - механизму.
1.5.3. Реакции трансформации цикла связанные с перегруппировкой Димрота.
2. Прямое аминирование и сопутствующие трансформации 1,2,4-триазин-4-оксидов
2.1. Субстраты, использованные в реакциях аминирования.
2.2. Окислительное аминирование 1,2,4-триазин-4-оксидов.
2.2.1. Прямое региоселективное аминирование по 5 положению 1,2,4-триазин-4-оксидов.
2.2.2. Прямое введение остатков аминов в 3 положение 1,2,4-триазин-4-оксидов.
2.2.3. Причины региоселективности реакции окислительного аминирования.
2.3. Теле-замещение при аминировании З-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
2.4. Взаимодействие с гидроксиламином и его производными.
2.5. Реакции 1,2,4-триазин-4-оксидов с цианамидом.
2.6. Аминирование 1,2,4-триазинов в результате гшсо-замещения циано-группы.
3. Биологические испытания.
4. Выводы.
5. Экспериментальная часть.
6. Литература.
Одной из прогрессирующих в последние годы областей органической химии стало изучение и применение реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода (Бы") [1, 2]. Значительный потенциал таких реакций связан, в первую очередь, с возможностью легкой функционализации 7г-дефицитных аренов и гетаренов путем прямого введения различных заместителей. Применение методологии БмН позволяет отказаться от предварительного введения таких функциональных групп, как галогены, сульфо- и нитрогруппы, а значит отказаться от экологически опасных химических технологий хлорирования, сульфирования, нитрования. Реакции 8нН представляют собой двустадийный процесс, включающий присоединение нуклеофилов к электрофильным аренам или гетаренам с последующей ароматизацией промежуточных ан-аддуктов. В связи с этим, химику необходимо решать два основных вопроса: как активировать субстрат к нуклеофильной атаке и как провести ароматизацию ан-адцуктов. Последнее особенно важно, так как стн-аддукты не способны в большинстве случаев сами ароматизоваться с отщеплением гидрид-аниона (по аналогии с реакциями ЭбАг) из-за нестабильности последнего. Одним из нескольких направлений для решения этих задач является использование ароматических Ы-оксидов. При этом И-оксидная группа не только повышает электрофильность субстрата, но и позволяет проводить ароматизацию стн-аддуктов путем отщепления водорода в виде протона вместе с кислородсодержащим фрагментом, который способен образовать устойчивый анион.
Одним из наиболее часто используемых методов функционализации гетероциклов является введение в состав молекулы остатков аминов. Методология Бы'1 в этом случае оформилась в виде классической реакции Чичибабина, а так же окислительного аминирования, предполагающего ароматизацию промежуточных сн-адцуктов путем их окисления. Кроме этого взаимодействие азинов с аминами иногда сопровождается раскрытием цикла, что может приводить либо к открыто-цепным продуктам, либо к продуктам их рециклизации. В результате таких реакций могут быть получены вещества не доступные для синтеза другими методами. 4
В тоже время для прямого аминирования 1,2,4-триазин-М-оксидов известен только один пример прямого аминирования до 5-амино-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида [3].
В связи с этим, целью настоящей диссертационной работы стало применение тт методологии для аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов, а так же исследование сопутствующих реакций, протекающих через раскрытие триазинового цикла.
Выбор этих соединений в качестве объектов исследования обусловлен тем, что в ряду аминопроизводных 1,2,4-триазина имеется ряд лекарственных препаратов и соединений с высокой физиологической активностью (ламотриджин, тирапазамин), кроме того в последнее время в связи с установлением важной роли окиси азота (II) N0 в биохимических процессах возрос интерес к новым гетероциклическим соединениям, содержащим в своем составе N-0 - связь. 5
4. Выводы
1. Разработан новый синтетический подход для окислительного аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов, значительно расширяющий границы применимости данной реакции и позволяющий напрямую вводить остатки различных алифатических аминов селективно в 5 положение 1,2,4-триазинового цикла, что дало возможность синтезировать широкий ряд 5-алкиламимно, 5-диалкиламино и 5-циклоалкилимино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
2. Обнаружен первый случай прямого аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов по 3 положению гетероцикла. Впервые показано, что такая необычная для 1,2,4-триазинов региоселективность нуклеофильной атаки обусловлена тем, что легкое обратимое раскрытие цикла в С3-ст-аддуктах с разрывом С3-1Ч4-связи позволяет вывести из реакции продукты присоединения аминов по 3 положению 1,2,4-триазинового цикла и сохранить их в виде кольчато-цепных изомеров для последующей окислительной ароматизации до 3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
3. Впервые показано, что цианамид может быть успешно использован в реакциях нуклеофильного замещения водорода. Так, его взаимодействие с 1,2,4-триазин-4-оксидами протекает по схеме "присоединеие-отщепление" с образованием 5-цианимино-1,2,4-триазинов.
4. Найдено, что реакция 6-116-3-диалкиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с аммиаком осуществляется по механизму нечетного /яеле-замещения диалкиламиногруппы с образованием 6-116-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов. Впервые для таких реакций удалось выделить ключевые интермедиаты, изучение строения которых различными спектральными методами, включая РСА, позволило доказать постулируемый до сих пор механизм реакции включающий [1,5]-сигматропный
94 сдвиг водорода. Использование в реакциии аммиака с 85% избытком изотопа позволило получить 5-[|51\Г]амино-1,2,4-триазин-4-оксиды.
5. Обнаружено, что при взаимодействии 6-Я6-3-диметиламино-1,2,4-триазин-4-оксидов с КСИ происходит сужение гетероцикла с образованием 3-амино-5-116-4-нитрозопиразолов. Структура полученных соединений, а также предложенный АКЯОКС механизм трансформации цикла однозначно доказаны с использованием в реакции изотопно меченого К13С15Ы.
6. Показано, что присоединение гидроксиламина по 3 положению 5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов инициирует амидиновую перегруппировку с образованием 5-гидроксиламино-1,2,4-триазинов. Механизм превращения подтвержден реакцией изотопно меченного 5-[15Ы]амино-б-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида.
7. Изучено противосудорожное действие некоторых из полученных амино-1,2,4-триазин-4-оксидов.
95
5. Экспериментальная часть
Квантовохимические расчеты проведены методом аЪ initio в базисе 3-611G* с использованием пакета "HyperChem 5.1 Pro".
Спектры ЯМР !Н записаны на спектрометрах Bruker WM-250 (250.1 МГц) Л внутренний стандарт - ТМС. Спектры ЯМР С регистрировались на на спектрометре Bruker DRX-500 (125,8 МГц), внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектры получены на приборе Varían МАТ-311А (ионизация потоком электронов), ускоряющее напряжение ЗкВ, ток эмиссии катода 1А, энергия ионизирующих электронов 70эВ, прямой ввод образцов. Контроль за ходом реакции и чистотой продуктов осуществлялся методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254, элюент - этилацетат, проявление - УФ светом.
Рентгеноструктурный анализ соединения (1056) (рис.2.1.) проведен на автоматическом дифрактометре Syntex-P2i (ХоКа, графитовый монохроматор, 0/20-сканирование, 20тах 64°). Кристаллы моноклинные , а 6.905(2), b 13.540(3), с 13.097(3) А, р 102.82(2)°, V 1194(1)A3, dpeHT 1.214 г*см"3, Z 4, ц 0.082 пространственная группа P2i/c. Структура расшифрована прямым методом и уточнена методом наименьших квадратов по программе SHELXL-93 в анизотропно-изотропном приближении до R 0.065 (wR2 0.139) для 1723 отражений с F >3а, при величине фактора подгонки GOOF 1.057.
Рентгеноструктурный анализ соединения (113и) (рис.2.6) проводили на на автоматическом дифрактометре "Inraf-Nonius, Cad-4" (DMoKD, графитовый монохроматор, omega-сканирование, □□=52° 3400 отражений, из них 1909 с
F2>3DDI)). Кристаллы X триклинные, а=8,317(3), Ь=8,652(4), с=11,873(4) А, а=86,96(3), □□=85,91(3), у=83,54(3)°, Z=2, dBbI4 =1,230 г-см"3, ц=0,452 мм"1, о Ч
V=845,9(6) А, простр. группа Р1. Структура расшифрованы прямым методом и уточнена МНК по программам SHELXS-86 и SHELXL-93 в анизотропном (изотропном для атомов Н) приближении до R=0.060 (wR2=0,171) для 1877 2 отражений с F >30 □!), при величине фактора подгонки GOOF=1,096.
96
Общий метод синтеза -гидрокси-1,4,5-триазагексатриенов (108А) и 3i /
R -6-R -3,4-дигидро-4-гидрокси-1,2,4-триазинов (108Б). (табл.). Растворяли 815 мг (5 ммоль) гидразона изо-нитрозоацетофенона и 5 ммоль соответствующего альдегида или кетона в 10 мл этанола, выдерживали при комнатной температуре в течении 1-24 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали этанолом, сушили на воздухе.
3-R -6-R -1,2,4-триазин-4-оксиды (104 а-и) синтезировались по описанным в литературе методикам [122]
6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксид (104 а)
Раствор 1-гидрокси-6-диметиламино-3-фенил-1,4,5-триазагексатриена (110 б) (1 г, 4.6 ммоль) в толуоле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течении 2 часов. Реакционную массу упаривали. Остаток является чистым 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксидом (104 а).
3-R3-6-R6-l,2,4-TpHa3HH-4-0KCHflbi (104 б, в, к-у) (табл.).
К суспензии или раствору соответствующего 6-113-3-116-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриена (108) (3 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты при перемещивании порциями по 0.5 г в течении 30 мин. добавляли (2.06 г, 3 ммоль) РЬз04 (свинцовый сурик). После полного растворения РЬз04, что контролируется изчезновением оранжевой окраски (окончание реакции) выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом 2 раза по 10 мл, водой 3 раза по 20 мл и перекристаллизовали из уксусной кислоты.
В том случае, если после окончания реакции осадок не выпадал, реакционную массу разбавляли 50 мл воды, выпавший осадок отфильтровали, промывали последовательно водой, этанолом и перекристаллизовали из подходящего растворителя, (этанол, ДМФА, хлороформ)
Общий метод синтеза 3^3-6^6-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксидов (106)
3-R3-6-R6-l ,2,4-триазин-4-оксид (104) (5 ммоль) растворяли при нагревании в 30 мл ацетона и затем резко охлаждали до температуры - 60 °С. При этом выпадают мелкие кристаллы. К полученной таким образом суспензии при - 60 °С добавляли перманганат калия (3.5 ммоль) и соответствующий амин (5 ммоль). Выдерживали при
97 перемешивании и при температуре - 60 °С в течение 2 часов. Затем реакционную массу упаривали при комнатной температуре, остаток экстрагировали хлороформом 35 мл. Отфильтровывали от окиси марганца, фильтрат упаривали и остаток перекристаллизовывали из подходящего растворителя.
6-К6-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиды (106а, 106о-р)
A. Соответствующий 6-116-1,2,4-триазин-4-оксид (10 ммоль) добавляли к раствору аммиака (1.7 г, 0.1 моль) и перманганата калия (1.54 г, 10 ммоль) в 50 мл ацетона и при температуре - 40°С. Реакционную массу выдерживали при перемешивании в течение 3 часов и при температуре - 40°С. Растворитель упаривали, остаток экстрагировали кипящим хлороформом (5 раз по 10 мл). Экстракты объединяли и упаривали, остаток перекристаллизовывали из этанола.
Б. Соответствующий 6-116-3-амино-1,2,4-триазин-4-оксид (105 а, в, ж, и, н) (5 ммоль) кипятили с обратным холодильником в этанольном растворе аммиака (5% (масс.), 20 мл) в течении 1 часа. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали этанолом.
B. Соответствующий 3-Кб-2,6-диамино-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриен (113 а, ж, р) кипятили с обратным холодильником в этаноле в течении 30 минут. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали этанолом.
Общий метод синтеза 3-Кб-6-амино-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриенов (110)
К суспензии соответствующего 6-116-1,2,4-триазин-4-оксида (104 а, г-и) (10 ммоль) в 5 мл этанола прибавляли соответствующий амин (20 ммоль), кипятили 15 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (10мл) и этанолом (5 мл).
1-гидрокси-6-диметиламино-3-К6-1,4,5-триазагексатриены (110б,к,п,ф,ч)
К 6-R6-l,2,4 -триазин-4-оксиду (10 ммоль) в 5 мл этанола прибавляли 33% водный раствор диметиламина (2.7 мл, 20 ммоль), кипятили с обратным холодильником в течении 20 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (10 мл) и этанолом (5 мл).
98
Общий метод синтеза 3-Амино-6-Ы.6-1,2,4-триазин-4-оксидов (105 а-п)
К раствору соответствующего 3-К6-6-амино-1-гидрокси-1,4,5-триазагексатриена (110) (10 ммоль) в 50 мл ацетона добавляли 1.08 г (7 ммоль) перманганата калия, перемешивали 30 минут. Отделяли от выпавшей окиси марганца либо фильтрованием через шотт с пористостью 16, либо при помощи осадительной центрифуги. Экстрагировали из оксида марганца горячим хлороформом (2 раза по 10 мл). Фильтрат и экстракты объединяли, растворитель упаривали под вакуумом, остаток перекристаллизовывали из этанола или изопропанола.
3 6
Общий метод синтеза 3-R -6-R -5-цианимино-4,5-дигидро-1,2,4-триазинов (125 а-г).
Смесь цианамида (0.42 г, 10 ммоль) и соответствующего 3-R-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (104 а, в, д, л) (5 ммоль) кипятили в течении 30 мин. в растворе метилата натрия (0.23 г (10 ммоль) натрия в 5 мл абсолютного метанола). Затем к реакционной смеси прибавляли уксусную кислоту (1 мл) и разбавляли водой (5 мл). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и этанолом.
6-Фенил-5-цианимино-4,5-дигидро-2-этил-1,2,4-триазин (127).
К смеси 6-фенил-5-цианимидо-4,5-дигидро-1,2,4-триазина (125 а) (1 г, 5 ммоль), ДМФА (3 мл) и триэтиламина (0.83 мл, 6 ммоль) прибавляли йодистый этил (0.48 мл, 6 ммоль) и кипятили 30 мин. После охлаждения реакционную массу разбавляли этанолом (5 мл), выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали этанолом (5 мл).
6-Фенил-1,2,4-триазин-5(2Н)-он (124)
6-фенил-5-цианимидо-1,2,4-триазин(125 а) (0.3 г, 1.5 ммоль) кипятили в концентрированной соляной кислоте (3 мл) в течении 20 мин. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали, промывали водой (5 мл) и этанолом (5 мл).
99
6-Фенил-2-этил-1,2,4-триазин-5(2Н)-он (128)
6-фенил-5-цианимидо-2-эшл-1,2,4-триазин (127) (0.45 г, 2 ммоля) растворяли при нагревании в концентрированной соляной кислоте (3 мл), полученный раствор кипятили 20 мин., затем реакционную массу охлаждали и нейтрализовали водным раствором аммиака (25% (масс.)) до нейтральной реакции. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (10 мл) и этанолом (1 мл).
3-Я6-1-гидрокси-2,6-диамино-1,4,5-триазагексатриены (113б-е,з-п,с) а. К соответствующему 6-116-5-амино-1,2,4-триазин-4-оксиду (106) (1 ммоль) в 3 мл этанола, добавляли соответствующий амин (1.1 ммоль), кипятили 15 минут, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 10 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой, получая аналитически чистые соединения. б. К соответствующему 6-116-3-амино-1,2,4-триазин-4-оксиду (105) (1 ммоль) в 3 мл этанола, добавляли соответствующий амин (1.1 ммоль), кипятили 15 минут, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 10 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой, получая аналитически чистые соединения.
6-диметиламино-2-амино-1-гидрокси-3-фенил-1,4,5-триазагексатриен (113а).
К 3-диметиламино-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиду (700 мг, 3.24 ммоль) приливали 20 мл 1% (масс.) раствора аммиака в этаноле. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании и температуре 30°С до окончания реакции (ТСХ, элюент этилацетат, Rf = 0.15). Полученный раствор упаривали до объема 10 мл, охлаждали до 0 °С и отфильтровывали выпавший осадок.
Аналогично получается и 6-диметиламино-2-амино-1-гидрокси-3-(4-хлорфенил)-1,4,5-триазагексатриен (113р).
6-пирролидино-2-амино-1-гидрокси-3-фенил-1,4,5-триазагексатриен (113ж)
К 3-пирролидино-6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксиду (1056) (200мг, 0.83ммоль) приливают 3 мл насыщенного при 20°С раствора аммиака, помещают в баню с температурой 30°С, выдерживают при перемешивании до растворения исходного и разбавляют 15 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают водой.
100
3-амино-4-нитрозо-5-116-пиразолы (115а,б,а*)
Смесь 1 ммоль 6-116-3-диметиламино-1,2,4-триазин-4-оксида и 75 мг (1,5 ммоль) цианистого калия или цианистого-13С-15К калия в 2 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции добавляли 2 мл воды, а затем 0,2 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовали из этанола.
6-фенил-5-циано-1,2,4-триазин (130а)
Смесь 6-фенил-1,2,4-триазин-4-оксида (104 а) (0.7 г, 4 ммоль), ацетонцианогидрина(0.6 мл, 6.6 ммоль) и триэтиламина (0.6 мл, 4.3 ммоль) кипятили в 10-20 мл хлороформа до окончании реакции. Растворитель упаривали, остаток экстрагировали горячим гексаном 5 раз по 10 мл. После упаривания растворителя получали аналитически чистый продукт
3,6-дифенил-5-циано-1,2,4-триазин (1306)
3,6-Дифенил-1,2,4-триазин-4-оксид (29) (1г, 4 ммоль), ацетонцианогидрин и (0.55 мл, 6 ммоль) и триэтиламин (0.55 мл, 4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 10-20 мл хлороформа в течении 1 часа. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством хлороформа.
6-К6-3-113-5-ам1шо-1,2,4-триазины (129)
5-Циано-1,2,4-триазин (2 ммоль) растворяли при нагревании в 1 мл чистого амина, полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Приливали 10 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из подходящего растворителя.
При использовании в качестве нуклеофила аммиака, диметиламина, гидроксиламина и этилового эфира глицина применялся раствор аминов в ДМФА.
1. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H.C. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. N.Y., San Diego: Academic Press, 1994. - p. 176 - 200
2. O.H. Чупахин и И.Я. Постовский. Нуклеофильное замещение водорода в ароматических системах // Успехи химии. 1976. - Т. 45. - Р. 908 - 937
3. A. Rykowski, H.C. van der Plas. Liquid ammonia/potassium permanganate, a useful reagent in the Chichbabin amination of 1,2,4-triazines // Synthesis. 1985. - P. 884 - 886
4. F. Micheletti Moracci, B. Di Rienzo, S. Tortorella and F. Liberatore. Covalent adducts from 1,3-disubstituted pyridinium salts and piperidine // Tetrahedron. 1985. - Vol. 36. - Pp. 785 -789
5. J.A. Zoltewicz, L.S. Helmick. Anionic a-complexes between amide ions and the diazines in liquid ammonia // J.Am.Chem.Soc. 1972. - Vol. 94. - p. 682 - 683.
6. J.P. Greets, H. C. van der Plas, and A. van Veldhuizen. Ring transformations in reactions of heterocyclic halogeno compounds with nucleophiles (XXXIII) // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - p. 1232 - 1236
7. Gy. Simig, H. C. van der Plas, and C.A. Landheer.On the occurrence of the Sn(ANRORC) mechanism in the amination of substituted 1,3,5-triazines // Reel. Trav. Chim. Pays Pays-Bas. -1976. Vol. 95. Pp. 113-116
8. A. Nagel, H. C. van der Plas, G. Geutsen, and A. van Veldhuizen. Nuclear magnetic resonance data of pyrido2,3-b.pyrazines and their a-adducts with amide ion and water // J. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 16. - P. 301 - 304
9. H.C. van der Plas, M. Wozniak, and H.J.W. van den Haak. Reactivity of naphthyridines towards nitrogen nucleophiles // Adv. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 33. - P. 95 -146
10. J. Breuker and H. C. van der Plas. Chichibabin amination of 4-phenyl- and 4-tret-butylpyrimidine // Reel. Trav. Chum. Pays-Bas. 1983. - Vol. -102. - P. 367 -372
11. E. Buncel, M.R. Crampton, M.J. Strauss, and F. Terrier. Electron deficisnt aromatic and heteroaromatic base interactions, Elsevier, Amsterdam, 1984.
12. Hanna Tondys, H. C. van der Plas Marian Wozniak On the chichibabin amination of quinoline and some nitroquinolines // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - P. 353 - 355
13. H. C. van der Plas. Ring degenerate transformations of azines // Tetrahedron. 1985. -Vol. 41. Pp. 237-281114
14. J.A. Zoltewicz, and L.S. Helmic. Ionization in Liquid ammonia of methyl and amino groups bonded to pyridine and pyrazine. A method of determining their pKa values // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - p. 658 - 662
15. E.A. Oostveen and H.C. van der Plas. Ring transformations in reactions of heterocyclic compounds with nucleophiles IX. Conversion of N-methylpyrimidinium salts into pyridines by carbanions // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1974. - Vol. 93. - P. 233 -237
16. A. Nagel, H. C. van der Plas, and A. van Veldhuizen. NMR studies of a-adducts of its derivatives in liquid ammonia // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1976. - Vol. 94. - P. 45 - 47
17. B.E. Evans. Covalent addition of ammonia to pteridine: the 3,4-monoadduct // J. Chem. Soc. Percin I. 1974. - Pp. 357 - 360
18. S.W.H. Damji, C.A. Fyfe, D. Smith, and F.J. Sharom. Nuclear magnetic resonance investigation of the adducts formed by the attack of carbanions on substituted pyrimidinium ions // J.Org. Chem. 1979. - Vol. 44, No. 11. - P. 1761 - 1765
19. RLevine, W.C. Fernelius. The chemistry of the alkali amides III // Chem. Rev. 1954. -Vol. 54. - p. 449 - 573
20. K. Schofield, "Hetero-aromatic nitrogen Compounds." Plenum, New York, 1967
21. C.-S. Giam, in"Pyridine and Its Derivatives" (R.A. Abramovitch, ed.), Vol. 14(3), p. 41, Wiley, New York, 1974
22. Van der Plas H.C. Ring Transformations of heterocycles. N. Y.: Acad. Press, 1973 . V. 1,2
23. C.K.McGill, A.Rappa. Advances in the Chichibabin reaction // Adv. Heterocyclic Chem. 1988.-Vol. 44.-Pp. 2-79
24. O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, and H. C. van der Plas. Nucleophilic substitution of hydrogen in azines // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - P. 1 - 34115
25. Н. С. van der Plas and M. Wozniak. Potassium permanganate in liquid ammonia. An effective reagent in the Chichibabin animation of azines // Croat. Chem. Acta. 1986. Vol. 59. - P. 33-49
26. X. ван дер Плас. Перманганат калия в жидком аммиаке эффективный реагент для асминирования азинов по Чичибабину // ХГС. - 1987. - №8. - С. 1011-1027
27. Hiroshi Hara and Henk C. Van der Plas. A new synthesis of 4-(alkyl)aminopteridines (1,2) // J. Heterocuclic Chem. 1982. - Vol. 19. - P. 1527 - 1529
28. H. Sladowska, J. W. G. De Meester and H. C. van der Plas. On the amination of pteridines by liquid ammonia-potassium permanganate // J. Heterocyclic Chem. 1986. Vol. 23.-P. 477-480
29. H. Sladowska, A. Van Veldhuizen and H. C. van der Plas. Alkylamination of pteridines by primary alkylamines-potassium permanganate // J. Heterocyclic Chem. 1986. -Vol. 23. -P. 843 - 847
30. A. C. Brouwer and H. C. van der Plas. On the amination of pyrimido5,4-e. 1,2,4-rtiazines in liquid ammonia// J. Heterocyclic Chem. 1987. - Vol. 24. - P. 1657 - 1660.
31. Marian Wozniak, Andrzej Baranski and Barbara Szpakiewicz. Regioselectivity of the amination of some 3-nitropyridines by liquid ammonia-potassium permanganate // Liebigs Ann. Chem. 1991. - P. 875 - 878
32. M. Wozniak, A. Baranski, and B. Szpakiewicz. Amination of 3,5-dinitropyridines with liquid ammonia/potassium permanganate // Leibigs Ann. Chem. 1993. - Pp. 7 - 10
33. Henk C. van der Plas, Valery N. Charushin and Beb van Veldhuizen. o-adducts of 5-nitropyrimidines with liquid ammonia and their oxidation into aminonitropyrimidines // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, №8. - P. 1354 - 1357
34. Marian Wozniak, Andrzej Baranski, Krystyna Nowak, Henk C. van der Plas. Frontier orbital interactions in the regioselectivity of the amination of nitroquinolines by liquid ammonia/potassium permanganate // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, № 26. - P. 5643
35. M. Wozniak, K. Nowak, and H. Poradowska, Proceedings of the X-th symposium on the chemistry of heterocyclic compounds, part II. PO-148; Kosice, Chechoslovakia, August 1317,1990.116
36. M. Wozniak, H. C. van der Plas, and B. van Veldhuizen. On the amination of 3-nitro-l,8-naphthyridines // J. Heterocyclic Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 9 - 11
37. M. Wozniak, H. C. van der Plas, M. Tomula, and A. van Veldhuizen. The amination of 3-nitro-l,5-naphthyridines by liquid ammonia/ potassium permanganate. A new and convenient amination method // Reel. Trav. Chum. Pays-Bas. 1983. - Vol. 102. - P. 511 513
38. M. Wozniak, H.C. van der Plas, M. Tomula and A. van Veldhuizen. Covalent amination of 3,6-dinitro-1,8-naphthyridines // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - P. 761 - 763
39. M. Wozniak and M. Tomula. Amination and synthesis of some nitronaphthyridines // Leibigs Ann. Chem. 1993. - P. 471 - 475
40. J.A. Zoltewicz, J.K. O'Halloran, and L.S. Helmic. Covalent amination of heteroaromatic compounds // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - p. 1949 - 1952
41. H.J.W. van den Haak, H. C. van der Plas, and B. van Veldhuizen. Chichibabin amination of 1 ,X-naphthyridines. Nuclear magnetic resonace studies on the a addacts of heterocyclic systems with nucleophiles // J. Org. Chem. -1981. Vol. 46. - P. 2134 - 2137
42. Marian Wozniak and Maria Tomula. Amination and synthesis of some nitronaphthyridines // Liebigs Ann. Chem. 1993. - P. 471 - 475
43. Wozniak, Marian; Suryio, Piotr; van der Plas, Henk. Methylamino-dehydrogenation of 3-nitro-1,8-naphthyridines // XTC. 1996. - No 11/12. - C. 1652-1653
44. Marian Wozniak, Maria Grzegozek, and Piotr Suryio. Metylamination of some 3-nitro-1,8-naphthyridines with liquid methylamine/potassium permanganate // Liebigs Ann. 1997. P. 2601 - 2605
45. M. Wozniak and H. C. van der Plas. Amination of 3,6-dinitro-l,8-naphthyridines // J. Heterocyclic Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 473 - 475
46. Breuker J. The Chichbabin amination of diazines. Diss. Wageningen, 1982
47. P.J. Lont, H.C. van der Plas, and A. van Veldhuizen. On nucleophilic displacement in halopyrazines with potassium amide // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - p. 708-710117
48. Marian Wozniak, Andrzej Baranski, Krystyna Nowak and Henryka Poradowska. Regioselectivity of the amination of some nitroisoquinolines by liquid ammonia/potassium permanganate // Liebigs Ann. Chem. 1990. - P. 653 - 657
49. J. Breuker, H. C. van der Pias. Occurrence of an Sn(ANRORC) mechanism in the Chichibabin amination of 4-Phenylpyrimidine // J.Org. Chem. 1979. Vol. 44. - P. 4677 -4680
50. Hanna Tondys and Henk. C. van der Pias. Amination of 4-nitropyridazine 1-oxides by liquid ammonia/potassium permanganate // J. Heterocyclic Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 621 -623
51. Marian Wozniak, Andrzej Baranski, Krystyna Nowak and Henryka Poradowska. Regioselectivity of the amination of some nitroquinoxalines by liquid ammonia/potassium permanganate // Liebigs Ann. Chem. 1992. - P. 899 - 902
52. А. В. Гулевская, А. Ф. Пожарский, jl. В. Ломаченкова. Аминирование 1,3-диметиллумазина по Чичибабину // ХГС. 1990. - № 11. - С. 1575 - 1576
53. K.Breuker, H.C. van der Pias and A. van Veldhuizen. The Chichibabin amination of 5-phenylpyrimidine and phenylpyrazine // Israel Journal of Chemistry. 1986. Vol. 27. - Pp. 67-72
54. Antonius T.M. Marcelis, Hanna Tondijs and Henk C. van der Pias. Amination of 4-nitro and 4-cyanopyridazines by liquid ammonia/ potassium permanganate // J. Heterocyclic Chem. 1988. - Vol. 25. - Pp. 831 - 833
55. J. Nasielski and C. Rypens. 6-Nitro-2,3-dipiperidinoquinoxaline: its unexpected formation from 2-chloro-7-nitroquinoxaline // Tetrahedron Letters. -1991. Vol.32, № 10. -Pp.1311 - 1314
56. Rykowski A.,H.C. van der Pias on the amination of 3-substituted derivatives of triazine with potassium amide in liquid ammonia // Heterocycles. 1978.- V. 9. - N. 10. - P. 14901491.118
57. A. Rykowski and H.C. van der Plas. On the amination of 1,2,4-triazines by potassium amide in liquid ammonia by phenyl phosphorodiamidate. A 15N-study // J. Heterocycl. Chem. 1982. Vol. 19. - Pp. 653 - 656
58. Counotte-Potman, A.D., van der Plas H.C. F new synthesis of 6-(alkylamino-3-aryl(alkyl)-l ,2,4,5-tetrazines //J.Heterocycl. Chem. -1981. Vol. 18.- P. 123 - 127
59. H.C. van der Plas, D. Buurman. Imination of pyridinium and quinolinium salts // Tetrah. Lett. 1984. - Vol. 25. - P. 3763 - 3764
60. M.Wozniak, D.J.Buurman and H.C. van der Plas. Imination of N-methylazinium salts by liquid ammonia/potassium permanganate // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - P. 765 -769
61. O.H. Чупахин. Эстафетное нуклеофильное замещение водорода в аренах и гетаренах // Изв. Сибирск. Отделения АН СССР, сер. хим. 1990- Вып. 4. - С. 110 -114.
62. Jinbo Y. // Preparation of 5-amino-2-nitropyridine derivative by amination of 2-nitropyridine derivative and conversion into 2,5-diamino-3-hydroxypyridine derivative. -Пат. JP 07,109,260. Япония. - CA 123 143648
63. Slevensen H., Sletvold I., Bakke J.M. Selective nucleophilic sabstitution on 3-nitropyridines // 17th International Congress of Heterocyclic Chemestry, book of abstracts, august, 1999, PO-241.
64. Seko S., Miyake K. Amination process and catalysts for producing aminonitropyridines from nitropyridines and O-protected hydroxylamines. Пат. ЕР 735,025 .- CA 125 300832
65. A.B. Гулевская, А.Ф. Пожарский, B.B. Кузьменко. Первый случай нуклеофильного замещения водорода в положении 6 лумазиновой системы. Синтез 6-алкиламино-1,3-диметиллумазинов // ХГС. -1991. №6. - С.853 -855.
66. А. V. Gulevskaya, A. Ph. Pozharskii, S. V. Shorshnev and V. V. Kuz'menko. Different behaviour of fervenulin 4-oxide and 1,3-dimethyllumazine 5-oxide towards nucleophiles // Mendeleev Commun. -1991. Pp. 46 - 47
67. Ю.В. Курбатов, M.A. Солехова. Химия гетероциклических N-окисей и родственных соединений. 13. Ациламинирование N-окиси пиридина анилином, п-анизидином и их N-п-тозилпроизводными // ХГС. 1986. - №7. - С. 936 - 938119
68. Nabuhiro Sato, Naoko Miwa and Noriko Hirokawa. Studies on Pyrazines. Part 27. A new Deoxidative Nucleophilic Substitution of Pyrazine N-Oxides; Synthesis of Azidopyrazines with Trimethylsilyl Azide // J.Chem. Soc. Perkin trans.I 1994. - P. 885 - 888.
69. R.A. Abramovitch and G.M. Singer. Direct acylamination of pyridine 1-oxides // J. Org. Chem. -1974. Vol. 39. - No. 13. - Pp. 1795 - 1802
70. R.A. Abramovitch and R.B. Rogers. Direct acylamination of 3-substituted pyridine 1-oxides. Directive effect of the substituent // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39. - No. 13. - Pp. 1802- 1807
71. A. N. Kost, S.P. Gromov and R.S. Sagitullin. Pyridine ring nucleophilic recyclizations // Tetrahedron. -1981. Vol. 37. - Pp. 3423 - 3454.
72. J. Becher. Synthesis and reactions of glutaconaldehyde and 5-amino-2,4-pentadienals // Synthesis. 1980. - №8. - P. 589 - 612
73. X. ван дер Плас. Вырожденные превращения кольца солей N-метил и N-аминопиримидиния//ХГС. 1978. - С. 867 - 877.
74. С.К. Робев. Синтезы гетероциклов на основе N-замещенных амидов и илиденмалононитрилов // ХГС,- 1981. №12. - С. 1587 - 1592
75. Р. С. Сагитуллин. О новых перегруппировках азотистых гетероциклических соединений // ХГС. 1984. - №4. - С. 563 - 567
76. J. De. Valk and H.C. van der Plas. On the mechanism oe the amination of 4-bromo-6-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia at 75°C // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. -1971. - Vol. 90. - pp. 1239 - 1245
77. H.C. van der Plas and A. Koudijs. Dehydrohetarens (XX). Reactions of 4-substituted 6-bromopyridines with lithium piperidide at 75°C // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1970. -Vol. 89.-pp. 129-132
78. R. Eisenthal and A.R. Katritzky. The ring opening of N-methoxypyridinium perchlorate by hydroxide ion // Tetrahedron. 1965. - Vol. 21. - pp. 2205 - 2213.
79. R. Eisenthal, A.R. Katritzky and E. Lunt. The reaction of the isoxazolinopyridinium cation with amines // Tetrahedron. 1967. - Vol. 23. - pp. 2775 - 2788.
80. A.R. Katritzky, and E. Lunt. N-oxides and related copounds XXXV. Reactions of N-alkoxy-pyridinium and -quinolinium cations with nucleophiles // Tetrahedron. - 1969. - Vol. 25. - pp. 4291 - 4305.
81. A.K. Шейкман, С.И. Суминов и A.H. Кост. N-Ацильные соли пиридиния и его бензоаналогов // Успехи химии. 1973. - Т. 42. - с. 1415 1450120
82. F.T. Boyle, R. Hull. Reactions of Heterocycles with thiophosgene. Part III. 5-Isothiocyanatopenta-trns-2,cis-4-dienal, a product obtained from pyridine // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1974. - №13. - P. 1541 - 1546.
83. E.N. Marvell and I. Shahidi. The influence of para substituents on the rate of cyclization of 5-anilino-N-phenyl-2,4-pentadienylidenemine // J. Amer. Chem. Soc. 1970. - Vol. 92. -p. 5646-5649.
84. K.K. Redda, H. Melles, and K.N. Rao. (Synthesis of some N-pyridyl(phenyl)carbonylamino.-alkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridines // J. Heterocyclic Chem. -1990.-Vol. 27.-P. 1041 1046
85. K.K. Redda, K.N. Rao, A.S. Heiman, F.Y. Onaemi and J.B. Clark. Synthesis and antiinflammatory activities of some N-pyridyl(phenyl)carbonylamino.-tret-butyl/phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines // Chem. Pharm Bull. 1991. - Vol. 39. - P. 786 - 791.
86. T. Zincke, W. Wurker. Ueber dinitrophenylpyridiniumchlorid und dessen umwandlungsproducte // Justus Liebigs Ann. Chem. 1904. - Vol. 338. - p. 107 - 141
87. K. Hafner, K.D. Asmus, F. Krohnke. Synthesen mit hilfe von pyridiniumsalzen // Angew. Chem. -1963. Vol. 75. - p. 317 - 329
88. J. Kavalek, A. Lycka, V. Machacek, V. Sterba, Kinetics and mechanism of N-(2,4-dinitrophenyl)pyridinium chloride with piperidine. Determination of reaction products and mechanism // Coll. Czech. Chem. Commun. 1974. - Vol. 39. - P. 2056 - 2062
89. J. Kavalek, A. Lycka, V. Machacek, V. Sterba, Spectral study of formation of isomeric meisenheimer complexes from 1-substituted 3,5-dinitrobenzenes and aceton // Coll. Czech. Chem. Commun. 1974. - Vol. 39. - P. 2063 - 2072
90. S.S. Malhotra, M.C. Whiting. Researches on polyenes. Part VII. The preparation and electronic absorbtion spectra of homologous series of simple cuanines, merocyanines, and oxonols // J. Chem. Soc. 1960. - p. 3812 - 3822.
91. I.G. Kobrich, W.E. Breckoff, W. Drishel, Ein neues syntheseprinzip fur Verbindungen der vitamin A reihe // Justus Liebigs Ann. Chem. - 1967. - Vol. 704. - p. 51 - 69
92. K.C. Kennard, C.S. Hamilton. The synthesis of certain organophosphorus compounds containing the trichloromethyl group // J. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - p. 1156 -1163
93. J. Schnekenburger, D. Heber, E. Heber-Brunschweiger. Vinyloge phosphorune aus N-methoxypyridiniumsalzen // Tetrahedron.- 1977. Vol. 33. - P. 457 - 459
94. J. Schnekenburger, D. Heber. Pentadienderivate aus N-alkoxypyridiniumsalzen // Chem. ber. 1974. - Vol. 107. - P. 3408 - 3414121
95. J. Schnekenburger, D. Heber, E. Heber-Brunschweiger. Reaktionen von N-alkoxycyclimoniumsalzen-II. Heterocyclen aus ringoffnungsreaktionen von N-methoxypyridiniumsalzen // Tetrahedron. 1974. - Vol. 30. - P. 4055 - 4057
96. J. Schnekenburger, D. Heber, E. Heber-Brunschweiger. Polyene aus N-methoxypyridiniumsalzen und carbanionen // Justus Liebigs Ann. Chem. 1976. - P. 1799 -1808
97. M. Mehmadoust, C. Marazano, R. Singh, B. Gillet, M. Cesario, J.-L. Fourrey and B.C. Das. Synthesis of chiral isoquinuclidines and determination of their absolute configuration // Tetrahedron Letters. 1988. - Vol. 29. - p. 4423 - 4426
98. J. De Valk and H.C. van der Plas. On the mechanism of the animation of 4-bromo-2,6-diphenyl-pyrimidine with potassium amide in liquid ammonia // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973,-Vol. 92.-p. 145-155
99. A.P. Rroon, H.C. van der Plas. On the occurrence of the SN(ANRORC)-mechanism in the reaction of 2-bromo-4-phenylpyrimidine with potassium amide in liquid ammonia // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1973. - Vol. 92. - pp. 1020 - 1027
100. A. Counotte-Potman and H. C. van der Pias. Hydrazination of pyridazines and phthlazines 1,2. //J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 20. - Pp. 1259-1261
101. A. Rykowski and H.C. van der Pias. Ring opening in the amination of 1,2,4-triazines. A 15N-study // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. - Pp. 433 - 434
102. N. J. Kos and H. C. Van der Pias. Occurrence of the SnANRORC mechanism in the amination of 2-substituted purines with potassium amide in liquid ammonia // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45, No. 15. - Pp. 2942 - 2945
103. Вацуро K.B., Мищенко Г. Л. Именные реакции в органической. М.: Химия, 1976, с. 180
104. Wöhren M. Die Dimroth Umlagerung -platzwechsel zwischen Ring und Seitenkettenatomen von heteroaromaten oder ihren Dihydrostufen unter intermediärer Ringoffnung // Z. Chem. - 1969. - Bd. 9. - №6-7. - S. 241 - 252
105. Siddiqui M., Sharil S., Stevens M. F. G., Triazines and related products. Part XI. Dimroth rearrengements of 3-substituted 3,4-dihydro-4-imino-l,2,3-benzotriazines in acetic acid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1974. - №5. p. 609 - 610
106. Jacquier R., Lopez H., Maury G. Intermédiaires dans le rearrangement de Dimroth d'imidazol,2-a.pyridines // J. Heterocyclic Chem. 1973. - v. 10. - p. 755 - 762123
107. H.Neunhoeffer, F.Weischedel, V.Bohnisch. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen. III. Die synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. // Liebigs Ann. Chem. 1971. - Bd. 750, p. 12-20
108. H.Neunhoeffer, P.F.Wiley. Chemistry of 1,2,3-Triazines, 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines. // The chemistry of heterocyclic compounds. Vol. 33 / Ed. by A.Weissberger and E.C.Taylor New York: J.Wiley, 1978 - p. 189-1072
109. H.Neunhoeffer, 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II / Ed. by A.J.Boulton N.Y.: Pergamon Press. - 1996. - Vol. 6. - P. 507 - 572
110. И.С.Подцубный. Региоселективность реакций пиридиниевых и хинолиниевых солей с различными нуклеофилами. // ХГС. 1995. - № 6. - С. 774 - 815
111. V.Bohnisch, G.Burzer, H.Neunhoeffer. Zur synthese von 1,2,4-Triazinen. VIII. Synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden. //Liebigs Ann. Chem. 1977. - 1713 - 1717
112. H.Neunhoeffer. 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Ed. by A.R.Katritzky and C.W.Rees. N.Y.: Pergamon Press. -1984.-Vol.3.-P. 385 -456124
