Синтез и строение региоизомерных азолохиназолинов и азолоцикланопиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МАТВЕЕВА АННА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ РЕГИОИЗОМЕРНЫХ АЗОЛОХИНАЗОЛИНОВ И АЗОЛОЦИКЛАНОПИРИМИДИНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

11 МОЯ 2013

Саратов-2013 005539453

005539453

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Древко Борис Иванович ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова» (г. Саратов)

кандидат химических наук Гринёв Вячеслав Сергеевич ФГБУН ИБФРМ РАН, научный сотрудник (г. Саратов)

Ведущая организация-. ФГБОУ ВПО «Самарский государственный

университет» (г. Самара)

Защита состоится 12 декабря 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 по химическим наукам при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, Россия, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корпус 1, Институт химии С ГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке им. В.А. Артисевич Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского»

Автореферат разослан 8 ноября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук, доцент Т^иД. Русанова Т.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Внимание исследователей к химии азолопиримидинов, -хиназолипов обусловлено значимостью фундаментального и прикладного характера. Большинство соединений этого типа принадлежит к лекарственно подобным ("drug like"), природным алкалоидам. В настоящее время интенсивно развивается химия частично гидрированных

три(тетр)азолопиримидинов, -хиназолинов, изучаются теоретические вопросы их химии - протолитические превращения, перегруппировки, стереостроение, избирательная реакционная способность; выделены соединения с заслуживающей внимания фармакологической активностью (анальгетической, антимикробной, антиаллергической, противогрибковой, противотуберкулезной, противовирусной, гипогликемической).

Для частично гидрированных азолоазинов широко используются двухкомпонентные реакции полинуклеофилов аминоазольного типа с а,р-непредельными оксосоединениями вследствие их доступности и высокой реакционной способности, а в последние годы получили развитие одностадийные методы синтеза на основе каскадных, мультикомпонентных реакций (многочисленные публикации, обзоры), потенциал которых еще далеко не исчерпан.

В связи с этим, развитие методологии построения азолоцикланопиримидипов посредством двух-, трехкомпонентной циклоконденсации, изучение направленности, влияния различных факторов на формирование продуктов открывает пути к синтезу ранее неизвестных соединений, в том числе обладающих биоакгивностью, что определяет актуальность исследований в указанных аспектах.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопосгроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Двух- и трехкомпонентный синтез три- и тетразолопиримидинов, аннелированных карбоциклами Св-С8, установление их строения, путей образования, селективности и специфичности реакций.

Научная новизиа. С использованием методологии двухкомпонентной и трехкомпонентной конденсации на основе доступных карбонильных соединений (фурфурол, тиофенкарбальдегид, бензальдегид, циклоалканоны С6-С8) и полидентных реагентов (С-аминотетразол, С-амино-1,2,4-триазол) получены ранее неизвестные гексагидроазолохиназолины и азолоцикланодигидропиримидины. Выявлены закономерности и особенности реакций, их селективность, специфичность в зависимости от строения реагирующих веществ, условий; предложены обоснованные схемы образования продуктов.

При взаимодействии а,р-непредельных кетонов циклогексанового ряда с аминоазолами образуются смеси позиционных изомеров

гексагидроазолохиназолинов линейного и углового строения (для тиенил- и фенилзамещенных субстратов) как результат 1,2- и 1,4-присоединения нуклеофила по сопряженной связи С=С-С=0. Мажорным является региоизомер линейного

строения (соотношение изомеров 5:1; 10:1), а в случае фурилзамешенного субстрата реакция протекает полностью селективно.

Индивидуальные изомеры выделены в чистом виде с использованием

ВЭЖХ и перекристаллизации.

Трехкомпонентная циклоконденсация выгодно отличается от двухкомпонентной направленностью (образование только линейных изомеров) и возможностью построения азолопиримидинов, аннелированных карбоциклами С7, с7(а,Р-непредельные кетоны на основе циклогепта(окта)нонов из-за их низкой метиленовой активности получаются с низкими выходами).

Формирование по этому пути гексагидротетразолохиназолинов протекает через альдиминный интермедиат, образование изомера углового строения и его азидо-тетразольную перегруппировку в термодинамически более стабильную линейную форму, что подтверждено экспериментально (получением интермедиатов, опытами по изомеризации). Циклогексанон в условиях реакции под действием С-аминотетразола преобразуется в стиран (а не в ожидаемый кетимин). Такое направление реакции сохраняется и для циклопентанона и циклогептанона, что привело к ранее неизвестным спироциклопенгган(циклогептан)-тетразолопиримидинам.

Особенностью трехкомпонентной конденсации с участием С-аминотриазола (в отличие от С-аминотетразола) является образование, наряду с триазолоциклало-1,4-дигидропиримидинами (мажорный продукт), изомеров с иным положением двойной связи (С4а-С5).

Строение и структура вновь синтезированных соединений установлены с использованием методик ЯМР 'Н, "С, двумерной (HMQC, COSY, NOE) спектроскопии и ренггеноструктурного анализа.

На защиту выносятся результаты исследований по:

синтезу гексагидротри(тетр)азолохиназолинов на основе а,р-непредельных кегонов и С-аминотри(тетр)азолов, выявлению регионаправленности и селективности реакций в зависимости от строения реагентов и условий; установлению соотношения позиционных изомеров в смесях и выделению их в чистом виде;

трехкомпонентному синтезу тетр(три)азолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами С6-С8 и их особенностям;

• изучению путей образования продуктов реакции;

• установлению строения новых соединений на основе спектральных методов и рентгеноструктурного анализа;

• изучению биологической активности полученных веществ.

Практическая значимость заключается в направленном синтезе ранее

неизвестных три(тетр)азолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами С6-С8, содержащих фармакофорные группы. В ряду последних выделены соединения, проявляющие умеренное антимикробное действие. Систематизированный набор спектральных характеристик полученных азолоцикланопиримидинов может быть использован при изучении строения родственно построенных систем.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийских конференциях молодых учёных с международным участием "Современные проблемы теоретической и

экспериментальной химии" (Саратов, 2010, 2011, 2013), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2010, 2012), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), студенческой межрегиональной научно-практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению» (Саратов, 2012), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), VII М1жнароднсн науково-практичшм конференци «АналЬ наукових дослщжень» (Дншропетровськ, 2012), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАкгив» (Саратов, 2012), 5-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013» (Воронеж, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 10 статей в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включая введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводы, список использованных источников из 97 наименований, 17 таблиц, 14 рисунков. Приложение содержит 24 стр.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и строение гсксагидротри(тетр)азолохиназолннов на основе а,(5-непредельных кетонов и С- аминотетразола, С-амиио-1,2,4-триазола

При взаимодействии а,Р-непредельных кетонов циклогексанового ряда 1-3, отличающихся природой заместителей (фурил, тиенил, фенил) с С-аминотетразолом и С-амино-1,2,4-триазолом (сплавление эквимольных количеств реагентов при 130-140'С) получены региоизомерные гексагидротри-(тетр)азолохиназолины 4-9 (выход 73-87%), соотношение которых определяется природой замещающих групп. Так, на основе фенил(тиенил)содержащих кетонов 2,3 получены смеси позиционных изомеров с линейным (5а, 6а, 8а, 9а) и угловым (5Ь, 6Ь, 8Ь, 9Ь) сочленением колец. В случае фурилзамещенного кетона 1 реакция протекает почти полностью селективно с образованием изомеров линейного строения 4а, 7а. Изомер с угловым сочленением колец (4Ь) зафиксирован спектрально в следовых количествах.

> О

м-к 130-14О-С

Н Й Н

4а-9а 4Ь-6Ь,8Ь,9Ь

1-3

К= 2-фурил (1), 2-тиенил (2), РЬ (3); Х= № К=2-фурил (4), 2-тиенил (5), РЬ (6); Х= СН: Я=2-фурил (7), 2-тиенил (8), РЬ (9)

В ЯМР 'Н спектре смеси изомерных азолохиназолинов присутствуют два синглета >Ш протонов (для изомеров «а» 8.73-9.67 м.д. и изомеров «Ь» 9.59-10.50 м.д.), интенсивные синглеты протонов Н9 (6.10, 6.31, 5.96, 5.82, 6.02, 5.68 м.д.) для изомеров 4а-9а и сигналы меньшей интенсивности протонов Н5 (6.20, 6.44, 6.09, 6.08, 5.80 м.д.) для изомеров 4Ь-6Ь, 8Ь, 9Ь

ЯМР иС спектры три(тетр)азолохиназолинов 4-9 соответствуют их строению. Во всех рассмотренных примерах в смеси преобладающими являются линейно построенные системы 4а-9а из-за большей термодинамической устойчивости 1,4-дигидропиримидинового фрагмента по сравнению с 1,2-дигидропиримидиновым.

Вероятную схему образования азолохиназолинов можно представить как атаку МНг -группы азола по двум электрофильным центрам исходного кетона -карбонильному атому углерода с последующей азоциклизацией (региоизомеры а), и как сопряженное 1,4-присоединение по С=С-С=0 связи (региоизомеры б):

региоизомер Ь

Направление нуклеофильной атаки определяется природой заместителя в субстрате. Так, для фурилзамещенного кетона 1, вероятно из-за электроноакцепторного влияния гетерокольца и плоскостного строения фрагмента Не1-С=С-С=0, реакция протекает региоспецифично как 1,2-присоединение с образованием изомера линейного строения «а». В случае близких по ароматичности тиенил- и фенилзамещенных аналогов 2,3 образуются смеси позиционных изомеров с преобладанием линейных форм «а» (табл. 2.1.1., стр. 8).

Из смеси изомеров 9а,Ь выделен в индивидуальном виде линейный изомер 9-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1 -Ь]хиназолин (9а) путем медленной кристаллизации из насыщенного раствора ОМР - 'РгОН (1:1).

Тетразолохиназолины 6а, 6Ь, значительно отличающиеся по времени удерживания, были разделены методом ВЭЖХ.

2. Синтез и пути образования гексагидротри(тетр)азолохиназолинов и три(тетр)цикланодигидропиримидинов трехкомпонентной циклоконденсацией

2.1. Синтез гексагидротетразолохиназолинов

Альтернативным способом получения гексагидротетразолохиназолинов,

минуя стадию образования а, р-непредельных кетонов, является трехкомпонентная циклоконденсация. Реакцию проводили кипячением эквимольных количеств С-

аминотетразола, фурфурола (тиофенового альдегида, бегаальдегида) и циклогексанона в среде ДМФА (который используется при синтезе родственно построенных систем) и без растворителя.

N—N

/ V; -

Н

4Mb

отсутствии растворителя

Я=2-фурил (4а), 2-тяенил (5а), Ph (6а)

Особенностью трехкомпонентного синтеза явилась полная селективность (специфичность) образования тетразолохиназолинов линейного строения 4а-6а. Спектральные характеристики соответствуют их строению. Сигналы угловых региоизомеров 4b-6b в ЯМР 'Н и 13С спектрах не регистрируются.

В масс-спектре соединения 6а присутствуют пик молекулярного иона с m/z: 253 [М]+ и пики фрагментарных ионов с m/z: 176 [М- СбНб]+, 148 [М-С2Н4] , что подтверждает его строение.

Структура 9-(фурил)-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразоло[5,1-Ь]хиназолина (4а), выделенного в виде хорошо образованных кристаллов из раствора ДМФА - 'РЮН, однозначно установлена методом РСА (рис. 2.1.1.).*

Рис. 2.1.1. Общий вид молекулы 9-фурил-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразоло-[5,1-Ь]-хиназолина (4а) в кристалле. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р=50%).

Молекула имеет жесткую трициклическую систему, состоящую из линейно сочлененных тетразольного, дигидропиримидинового и циклогексенового циклов. Между атомами С(2)-С(7) имеется двойная связь длиной 1.339 А(нумерация автономная). Торсионный угол С(2)-М(5)-С(1)-М(1) составляет 6.98(14)*, что свидетельствует о сопряжении тетразольного цикла и N11 группы. Наличие в кристалле атома водорода при азоте N(5) с длиной связи М(5)-Н(5>1) 0.881(17) А и межмолекулярной водородной связи Ы(5)-Н(5>0.. .М(4)(ЫН.. .И 2.064 А) подтверждает енаминную форму гидропиримидинового кольца.

♦Рентгенострукгурный анализ представленных в работе соединений выполнен к.х.н. Бушмариновым И.С. (ИНЭОС РАН, г. Москва).

При конденсации в ДМФА сохраняется тенденция к образованию только одного изомера 9-фурил-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразоло[5,1-Ь]хиназолина (4а) и двух изомеров углового и линейного строения в случае тиенил- и фенилзамещенных аналогов 5, 6 в соотношении 5а:5Ь = 3:1 и 6а:бЬ = 5:4 (табл. 2.1.1.).

Таблица 2.1.1.

Соотношение региоизомерных гексагидротри(тетр)азолохиназолинов 4-9, полученных различными способами (по интегральной интенсивности сигналов протонов Н5, Н9 в спектрах ЯМР [Н)

н н

4а-9а 4Ь-9Ь

Путь синтеза № соединения Значение X Значение Я Соотношение изомеров а:Ь

двухкомпонентная конденсация 4 N 2-фурил 1:примесь

5 N 2-тиенил 10:1

6 N РЬ 5:1

7 СН 2-фурил 1:0

8 СН 2-тиенил 10:1

9 СН РЬ 5:1

трехкомпонентная конденсация (без растворителя) 4 N 2-фурил 1:0

5 N 2-тиенил 1:0

6 N РЬ 1:0

трехкомпонентная конденсация (ДМФА) 4 N 2-фурил 1:0

5 N 2-тиенил 3:1

6 N РЬ 5:4

Результаты трехкомпонентной конденсации в различных условиях (в ДМФА и без растворителя) свидетельствуют о различных путях образования тегразолохиназолинов.

2.2. Пути образования гексагидротетразолохиназолинов

Возможные способы формирования гексагидротетразолохиназолинов можно представить через промежуточное образование а,р-непредельного кетона, альдимина или кетимина и последующую трансформацию интермедиагов.

Присоединение нуклеофила к а,р-непредельному кетону может протекать как 1,2- или сопряженное 1,4-присоединение, что приводит соответственно к региоизомерам «а» и «Ь» и подтверждено нами результатами двухкомпонентного синтеза последних (раздел 2.1.).

Для подтверждения пути, включающего первоначальное образование альдимина, нами синтезированы возможные интермедиаты - Ы-фурфурилиден- и К-бензилиден-5-амино-1Н-тетразолы (10, 11), при взаимодействии которых с циклогексаноном были получены 9-фурил- и 9-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразоло[5,1-Ь]хиназолины 4а и 6а.

Взаимодействие альдимина с циклогексаноном, согласно схеме, приводит к системам с угловым сочленением колец. Образование в нашем случае изомеров линейного строения можно объяснить первоначальным возникновением изомеров углового строения «Ь» и их изомеризацией азидо-тетразольного типа в термодинамически более стабильные линейные формы «а»:

При попытке синтеза возможного интермедиата (кетимина) - продукта конденсации С-аминотетразола с циклогексаноном был выделен ранее описанный, но полученный в других условиях, спиран З'.б'^'^'-тетрагидро^'Н-спиро[циклогексан-1,9'-тетразоло[5,1-Ь]хиназолин] (12). Строение последнего установлено нами с помощью ЯМР 'Н, иС спектроскопии и рентгеносгрувпурного анализа (рис.2.2.1.). ЯМР 13С спектр содержит характеристический сигнал спироуглеродного атома (63.7 м.д.).

10,11

Я= 2-фурил (10,4а), РЬ (11,6а)

4а, 6а

120-12УС ^Л^У^4!

По данным рснтгсноструктурного анализа молекула включает линейно связанные тетразольный, дигидропиримидиновый, циклогексеновый циклы и спиросочлененное циклогексановое кольцо. Приконденсированное циклогексеновое кольцо разупорядочено (заселенность разупорядоченной компоненты 10%, обозначена пунктиром), находится в форме искаженного полукресла, фрагмент его «насыщенной» части приближен к конформации циклогексанового кольца (торсионный угол С(3)-С(4)-С(5)-С(6) составляет -61.6(3)°), фрагмент в области двойной связи почти выплощен - торсионный угол С(3)-С(2)-С(7)-С(6) равен -1.2(3)*. Между атомами С(2)-С(7) имеется даойная связь длиною 1.335 А. Наличие атома водорода при атоме азота N(5) с длиной связи К(5)-Н(5Г4) 0.882(17) А подтверждает енаминную форму гидропиримидинового кольца.

Рис. 3. Общий вид молекулы 5',6',7,8'-тетрагидро-4'Н-спиро [циклогексан-1,9'-тетразоло[5,1-Ь]хиназолина] (12) в кристалле. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р=50%).

Ранее не изученные в этой реакции гомологи циклогексанона (циклопентанон и циклогептанон) реагировали аналогично с образованием спиранов 13, 14, содержащих в своей структуре тетразолопиримидиновый фрагмент, конденсированный и спиросочлененный алицикл (С5, С7). ЯМР 'Н и 13С спектры соответствуют строению последних.

Ы-И /—(СН^П 120-125"С

н Д н 40,56 %

п= 1(13), 3(14) 13>14

Различная карбонильная активность циклоалканонов из-за конформационных особенностей отражается в выходах спиросоединений 12-14. Так, с увеличением размера алицикла С5-С7 выходы продуктов заметно растут (от 40 до 56%). Переход от зр2-гибридного состояния к sp3 в реакциях SN циклопентанона затруднен из-за возникновения торсионного напряжения, в то время как такой переход в гомологах С6, выгоден из-за образования скошенных конформаций.

Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что трехкомпонентная циклоконденсация в отсутствии растворителя протекает через альдиминный интермедиат, образование региоизмера «Ь» с его последующей изомеризацией в «а» форму. Присутствие ДМФА вероятно способствует возникновению а, ß-непредельного кетона и дальнейшему формированию региоизомеров «а» и «Ь».

Для подтверждения наших предположений на примере смеси соединений 6а,b проведена изомеризация углового изомера в линейный.

При добавлении в кипящий насыщенный раствор смеси изомеров 6а и 6Ь (соотношение 5:4) в ДМФА : 'РгОН (1:1) кристаллической затравки 4,5,6,7,8,9-гексагидро-9-фенилтетразоло[5,1-Ь]хиназолина (6а) и медленном охлаждении выделены кристаллы соединения 6а. В ЯМР 'Н спектре последних

присутствует синглет протона Н-9 (5.97 м.д.) и исчезает характеристичный для углового изомера сигнал протона Н-5 (6.09 м.д.), что свидетельствует об изомеризации тегразолохиназолина 6Ь в 6а. После выпаривания маточного раствора в остатке изомер 6Ь обнаружен не был.

Вероятно в условиях реакции кислый ЫН - протон пиримидинового цикла изомера «Ь» мигрирует к эндоциклическому основному атому азота, что способствует гетеролитическому разрыву Ы-Ы связи, образованию цвиттер-иона А, дальнейшей циклизации с образованием изомера «а».

Таким образом, трехкомпонентная циклоконденсация протекает полностью селективно при кипячении реагентов в отсутствии растворителя, что позволяет прогнозировать направленный синтез в этих условиях тетразолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами С7, С8.

2.3. Синтез гексагидротетразолопиримидиков, аннелированных карбоциклами С7-С8

Трехкомпонентная конденсация (кипячение эквимолярных соотношений реагентов) циклоалканонов С7, С8, С-аминотетразола и фурфурола (тиофенового альдегида, бензальдегида). как и предполагалось, привела к образованию замещенных циклогепта- и циклооктатетразолодигидропиримидинов линейного строения 15а-20а.

ы-

// N.

X

+ я. ш2

■(СН2)п

п= 1: К=2-фурил (15а), 2-тиенил (16а), РЬ (17а); п=2: Я= 2-фурил (18а), 2-тиевял (19а), РЬ (20а)

В ЯМР 'Н спектре полученных соединений присутствуют сигналы N11 протонов (с. 8.75-10.07 м.д.), характеристичные синглеты протонов Н10 (с. 6.02-6.31 м.д.) для соединений 15-17, Н (с. 6.08-6.43 м.д.) для соединений 20-22. Спектры ЯМР 13С соответствуют строению полученных веществ.

Сигналы в ЯМР 13С спектре 11-(2-фурил)циклоокта[с1]тетразоло[1,5-а]-4,11-дигидропиримидина (18а) отнесены на основании данных ШС)С спектра (кросс-пики Н5/С? 2.55/29.5 м.д., Н6/С6 1.82/26.3 м.д., Н7"9/С7'9 1.59/27.9, 28.4, 28.8 м.д., Н10/Сш 2.16/25.7 м.д., Ни/Си 6.19/ 55.9 м.д) (рис. 2.З.1.).

1Ю но эоо

Рис. 2.3.1. НВС>С спектр 11-(2-фурил)циклоокта[|3]тетразоло[1,5-а]^,П-Дигидропиримидина(18а).

В присутствии ДМФА эта реакция протекает аналогично с образованием с такими же выходами соединений линейного строения 15а-20а, вероятно через альдиминный интермедиат (стр. 9), что возможно связано с трудностью

образования а,р-непредельного кетоиа из-за пониженной СН-кислотности цикланонов Съ Cg.

Таким образом, осуществлен направленный синтез ранее неизвестных циклогепта(циклоокга)тетразолодигидропиримидинов посредством трех-компонентной циклоконденсации С-аминотетразола, фурфурола (тиофенкарбальдегида, бензальдегида) и циклогепта(окта)нона.

2.4. Синтез триазолодигидропиримидинов, аннелированных карбоцикламн С6- Cg

При взаимодействии С-амино-1,2,4-триазола, бензальдегида (фурфурола) и циклоалканонов С6-С8 (кипячение эквимольных количеств реагентов) сохраняется тенденция к формированию систем с линейным сочленением колец циклогекса(циклогепта, циклоокта)триазолодигидропиримидинов 9а,22,24,27,29. Однако помимо последних спектрально зарегистрировано образование их изомеров 21,23,25,26,28, отличающихся положением двойной связи в алицикле (С4а-С3).

R R

9(10, 11JH.J 9(10,11) НО н8а(9а,10а)

Н I н Н Т

О 9а, 22,24,27,29 21,23,25,26,28 Н 40-70%

n-1: R - Ph (9а, 21), 2-фурил (26); 2: R = Ph (22,23), 2-фурил (27,28); п= 3. R = Ph (24,25), 2-фурю1 (29)

Замена тетразольного цикла на триазольный отражается в спектрах Я MP 'Н соединений 9а,22,24,27,29 в смещении метиновых протонов в более сильное поле и появлении сигнала СН-протона триазольного фрагмента. Изомеры 21,23,25,26,28 идентифицированы в смеси по наличию триплета протона Н5 (6.01-6.65 м.д.) и дублета протона Н9(10'и) (4.13-4.89 м.д.).

Один из представителей этого ряда - 9-фенил-4,6,7,8,8а,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь]хиназолин (21) был выделен из смеси продуктов в индивидуальном виде путем медленной кристаллизации из насыщенного раствора DMF - 'РЮН (1:1). В спектре гегероядерной спиновой корреляции HMQC отмечены кросс-пики, соответствующие корреляции протона Н5 (6.12 м.д.) с sp2 — гибридным атомом углерода С5 (109.0 м.д.), протона Н9 (4.15 м.д.) с зр3-гибридным атомом углерода С9 (62.0 м.д.).

Положение двойной связи в соединении 23 определено с привлечением данных COSY и NOE разностной спектроскопии. В спектре COSY отмечено взаимодействие протона Н10 (4.15 м.д.) с протоном Н9а (2.81 м.д.). В спектре NOE при селективном возбуждении протона Н10 регистрируется увеличение интенсивности сигналов орто-протона бензольного кольца (7.37 м.д.) и алициклических протонов Н9 (1.60 м.д.), что подтверждает С4а-С5 положение двойной связи.

Структура и конформаиионные особенности мажорного изомера 11-(2-фурил)циклоокта[(1][1,2,4]триазоло[1,5-а]4,11-дигидропиримидрша (29) однозначно установлены РСА (рис. 2.4.1.). Молекула содержит линейно сочлененные триазольный, дигидропиримидиновый и циклооктеновое кольца с двойной связью

между атомами С(3)-(СЮ) длиною 1.338 А. Циклооктеновое кольцо разупорядочено (заселённость разупорядоченной компоненты 48.1(5) %, обозначена пунктиром) и находится в конформации искаженного «кресло-ванна».

Рис. 2.4.1. Общий вид молекулы 11-(2-фурил)циклоокга{<1][1,2,4]триазоло-[1,5-Ь]4,11-дигидропиримидина (29) в кристалле. Атомы представлены эллипсоидами тепловых колебаний (р=50%).

Схема образования триазолоцикланодигидропиримидинов 9а,22,24,27,29 вероятно аналогична описанной выше (стр.9). Изомеры 21,23,25,26,28, отличающиеся положением двойной связи в алицикле являются результатом дегидратации интермедиага А с отрывом протона Н9(1011)(а не только Н ). Нельзя исключить и возможность изомеризации образующихся продукте в_ чему способствует более основный С-аминотриазол по сравнению с С-аминотеггразолом.

Таким образом, трехкомпонентная циклоконденсация С-аминотетразола и С-аминотриазола с выбранными оксосоединениями протекает по общей схеме с образованием тегр(три)азолоцикланодигидропиримидинов линеарного строения. Особенностью реакции с участием С-аминотриазола является сопутствующее образование изомеров с двойной связью C4l-C5 в алицикле.

Антимикробная активность

Известные в литературе сведения по биологической активности азолоазинов и их производных предопределили постановку исследований по изучению биоактивности синтезированных нами соединений, содержащих фармакофорные группы.

Противомикробная активность тетразолоцикланопиримидинов 4а, 6а, 14а, 16а, 17а, 19а в отношении стандартных штаммов грамотрицательных - Escherichia coli АТСС 25922 и Pseudomonas aeruginosa АПСС 27853 и грамположительных -Staphylococcus aureus АТСС 29213 микроорганизмов была изучена на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Саратовского государственного медицинского университета, используя метод двукратных серийных разведений в стандартном мясопепгонном бульоне (рН 7.2-7.4, 35-37 С) с концентрациями веществ 25 - 200 мкг/мл.

Установлено, что исследуемые соединения проявляют умеренное антимикробное действие (МИК 100 мкг/мл).

С помощью предикт - программы PASS прогнозирована с вероятностью 6572% аиальгетическая, противосудорожная, противовоспалительная активность полученных веществ.

Выводы

1. Комплексное экспериментальное сравнительное исследование двух-, трехкомпонентного синтеза три-, тетразолоцикланодигидропиримидинов привело к выявлению направления, закономерностей и особенностей реакций (в зависимости от строения реагентов и условий), их селективности, специфичности, к получению ранее неизвестных азолоазинов, обоснованию их строения и предпочтительного пути синтеза.

2. При взаимодействии а,р-непредельных кетонов циклогексанового ряда с С-аминотетр(три)азолами образуются региоизомерные гексагидроазолохиназолины линейного и углового строения, соотношение которых колеблется от 1:0 до 10:1 и определяется природой заместителя (фурил, тиенил, фенил). Мажорным всегда является изомер с линейным сочленением колец, который в случае фурилзамещенного субстрата становится единственным. Осуществлено разделение смесей позиционных изомеров методом ВЭЖХ.

3. Трехкомпонентная циклоконденсация (С-аминотетразол-альдегид-цикланон) является способом полностью селективного синтеза линейно построенных тетразоло-4,7-дигидропиримидинов, анпелированных карбоциклами С6-С8 и выгодно отличается от двухкомпонентного по общему выходу конечных продуктов и препаративному проведению. В реакциях с С-амииотриазолом, наряду с триазолоцикланодигидрогшримидинами, содержащими 1,4-дигидро-пиримидиновый фрагмент (мажорный продукт), образуются изомерные им системы с двойной связью С4а-С5.

4. При взаимодействии С-аминотетразола с цикланонами получены ранее неизвестные спироциклоалкантетразолопиримидины, содержащие тетразолодигидропиримидиновый фрагмент и приконденсированный и спиросочлененный циклопентановое (циклогептановое) кольца.

5. Предложены обоснованные пути образования гексагидротетразолохиназолинов посредством получения возможных интермедиатов ( альдимины) и изучения изомеризации азидо-тетразольного типа.

6. На основе спектральных данных и РСА установлены структура, конформационные особенности, тип со членения колец, положение двойных связей, енаминная форма вновь синтезированных азагетероциклов.

7. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие умеренной антимикробной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: Статьи в журналах перечня ВАК

1. Трехкомпонептный синтез тетразолопиримидинов, аннелированных карбоциклами С6-С8 / A.A. Матвеева, И.О. Борисова, Н.В. Поплевина, А.П. Кривенько // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - №12. - С. 2000-2002.

2. Реакции диеноновых производных циклогексана с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом / Т.В. Гулай, A.A. Матвеева, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. -2012. - Т.1, вып. 1. - С. 3-5.

3. Матвеева, A.A. Кристаллическая структура 9-(фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро[ 1,2,3,4] тетразоло[1,5Ь]-хиназолина/ A.A. Матвеева, П.В. Решетов, А.П. Кривенько // Журнал структурной химии, - 2013. - № 3. - С. 588-590.

Статьи в сборниках и тезисы докладов

4. Матвеева, A.A. Синтез и строение потенциально биологически активных азолохиназолинов на основе илиденциклогексанонов и аминоазолов / A.A. Матвеева//Изв. вузов. Прикладная химия и биотехнология. - 2011. - №6. - С. 20-24.

5. Синтез замещенных бензимидазохиназолинов / И. Э. Варшаломидзе, A.A. Матвеева, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы междунар. конф. - Кисловодск, - 2009.

- С. 197.

6. Матвеева, A.A. Первый пример взаимодействия дибензилиделциклогексанона с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом / Т. В. Гулай, А. А. Матвеева, А. Г. Голиков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвузовский сб. научн. тр. VII Всерос. конф. - Саратов, - 2010. - С. 70-71.

7. Матвеева, A.A. Конденсация карбонильных соединений с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом в синтезе тетразолохиназолоинов / A.A. Матвеева, A.A. Матикенова, А.П. Кривенько II Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвузовский сб. научн. тр. VIII Всерос. конф. - Саратов, - 2011. - С. 6163.

8. Матвеева, A.A. Синтез и строение гидро-4Н-спиро[1,2,3,4]тепразоло[5,1-Ь]5,6-циклоалкапиримидин-7,1-циклоалканов / A.A. Матикенова, A.A. Матвеева // Спецпроект: «Aнaлiз наукових дослщжень»: материалы VII мжнар. наук.-практ. конф. - Дшпропетровсыс, - 2012. - Т 5. - С. 94-96.

9. Матвеева, A.A. Антимикробная активность замещенных гидро-тетразолоцикланопиримидинов / A.A. Матвеева, С.В. Райкова, Г.Л. Шуб // Химия биологически активных веществ: межвузовский сб. научн. тр. Всерос. школы-конф.

- Саратов, - 2012. - С. 98-99.

10. Матвеева, A.A. Синтез и строение потенциально биологически активных тетразолохиназолинов / A.A. Матикенова, A.A. Матвеева, А.П. Кривенько // Химия биологически активных веществ: межвузовский сб. научн. тр. Всерос. школы-конф.

- Саратов, 2012. С. 100-101.

11. Синтез и пути образования триазолохиназолинов / Н.О. Борисова, A.A. Матвеева, Н.В. Поплевина, А.П. Кривенько // Химия биологически активных веществ: межвузовский сб. научн. тр. Всерос. школы-конф. - Саратов, - 2012. - С. 49-50.

12. Поиск фармакологически активных веществ в ряду три(тетр)-азолоцикланопиримидинов / A.A. Матвеева, A.A. Матикенова, Н.О. Борисова, Г.Л. Бурыгин, А.П. Кривенько // Фармобразование-2013: сб. материалов 5-й Междунар. научн.-методич. конф., - Воронеж, - 2013. - С. 407-410.

13. Матвеева, A.A. Синтез тетразолохиназолинов в условиях микроволновой активации / A.A. Матвеева, М.Ю. Борисова, B.C. Бойко // Современные проблемы

теоретической и экспериментальной химии: межвузовский сб. научн. тр. IX Всерос. конф., - Саратов, - 2013. - С. 52-53.

14. Матвеева, A.A. Синтез и строение азолохиназолинов на основе илиденциклогексанонов и аминоазолов / A.A. Матвеева / Химия в современном мире: тез. докл. V Всерос. конф. - Санкт-Петербург, - 2011. - С. 402-403.

15. Матвеева, A.A. Особенности взаимодействия дибензилиденциклогексанона с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром / Т.В. Гулай, A.A. Матвеева // Ломоносов-2010: материалы междунар. молодежного научн. форума. - Москва, -2010. [Электронный ресурс] Секция «Химия». М.: Макс Пресс. 2010. 1 электрон. Опт. Диск (DVD-ROM).

16. Синтез и строение изомерных (функционально)замешенных азолохиназолинов / А.П. Кривенько, Н.Э. Варшаломидзе, Н.В. Поплевина, Т.В. Гулай, A.A. Матвеева, А.Г. Голиков, В.В. Сорокин //тез. докл. XDC Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. — Волгоград, - 2011. - С. 253.

17. Матвеева, A.A. Изучение антимикробной активности три(тетра)-азолохиназолинов с линейно связанными нитрогетарильными заместителями / О.В. Пакулите, A.A. Матвеева, Г.Л. Бурыгин // Молодые ученые - здравоохранению: 73-я студенческая межрегион, научн.-пракг. конф. - Саратов, - 2012. - С. 336-337.

18. Трехкомпонентная циклоконденсация в синтезе азолоцикланопиримидинов / A.A. Матвеева, H.A. Батова, Н.О. Борисова, А.П. Кривенько // Современные проблемы химической науки и образования: материалы Всерос. конф. - Чебоксары, - 2012.-Т.1.-С. 130-131.

19. Матвеева, A.A. Трехкомпонентный синтез тетразолоцикланопиримидинов / A.A. Матвеева, H.A. Батова // Ломоносов - 2012: материалы Междунар. молодежного научн. форума - Москва, 2012. С. 353. [Электронный ресурс] Секция «Химия». М.: Макс Пресс. 2012. 1 электрон. Опт. Диск (DVD-ROM),

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 6.11.2013. Гарнитура Times. Печать Riso. Усл. печ. л. 1,00. Тираж 100 экз. Заказ 0443_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 Я 27-26-93

ФГБОУ ВПО «САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ Н. Г.ЧЕРНЫШЕВСКОГО»

На правах рукописи

04201452288

МАТВЕЕВА АННА АЛЕКСАНДРОВНА

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ РЕГИОИЗОМЕРНЫХ АЗОЛОХИНАЗОЛИНОВ И АЗОЛОЦИКЛАНОПИРИМИДИНОВ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор КРИВЕНЬКО А.П.

Саратов -2013

Содержание

Введение 5 Глава 1. Синтез и реакции частично гидрированных три(тетра)азоло-пиримидинов (литературный обзор).............................................. 10

1.1 Синтезы на основе а,(3-непредельных кетонов................................. 10

1.1.1 Реакции халконов с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез

триазолопиримидинов.............................................................. 10

1.1.2. Реакции а,|3-непредельных кетонов алициклического ряда с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез триазолоцикланопиримидинов,

- хиназолинов....................................................................................................... 12

1.1.3. Реакции а,(3-непредельных кетонов и гидрохлоридов оснований Манниха с С-аминотетразолом. Синтез тетразолопиримидинов............... 16

1.1.4. Реакции бензилиденмалонового, этоксиметиленмалонового и этоксиметиленцианоуксусного эфиров с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез функционально замещенных триазолопиримидинонов....................... 19

1.1.5. Реакции 2-арил-4-арилметилиден-4Н-оксазол-5-онов с 3-амино-1,2,4-триазолом и С-аминотетразолом. Синтез

три(тетр)азолопиримидинов.......................................................... 22

1.2. Трехкомпонентные конденсации в синтезе три(тетр)азолохиназолинов

и - пиримидинов......................................................................... 23

1.2.1. Конденсация аминоазол (3-амино-1,2,4-триазол, С-аминотетразол) -ароматический альдегид - Р-кетоэфир. Синтез триазолопиридинонов со сложноэфирным заместителем....................................................... 23

1.2.2. Конденсация С-аминотетразол - ароматический альдегид -ацетацетанилид. Синтез тетразолопиримидинов с амидным заместителем.............................................................................. 27

1.2.3. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазол - бензальдегид - циклоалканон (тетралон, инданон). Синтез триазолобензохиназолинов, -индено- 30

триазолопиримидинов................................................................

1.2.4. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазол - ароматический альдегид -димедон. Синтез триазолохиназолинонов........................................... 31

1.2.5. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазол - салициловый альдегид - СН-кислоты. Реакции под действием УЗ-

активации................................................................36

1.3 Реакции три(тетр)азолохиназолинов и пиримидинов....................... 39

1.3.1. Окисление......................................................................... 39

1.3.2. Ацилирование, алкилирование............................................... 42

1.3.3. Восстановление.................................................................. 46

1.4. Биологическая активность....................................................... 48

Глава 2. Синтез и строение региоизомерных гексагидроазолохиназолинов и азолоцикланодигидропиримидинов

(обсуждение результатов).......................................................... 52

2.1 . Синтез и строение гексагидротри(тетр)азолохиназолинов на основе а,(3-непредельных кетонов и С- аминотетразола, С-амино-1,2,4-триазола.................................................................................... 52

2.1.1. Синтез и строение гексагидротетразолохиназолинов.................... 53

2.1.2. Синтез и строение гексагидротриазолохиназолинов..................... 56

2.1.3. Соотношение региоизомерных гексагидротри(тетр)-азол охиназолинов....................................................................... 61

2.1.4. Разделение региоизомерных гексагидротри(тетр)-

азол охиназолинов....................................................................... 62

2.2. Синтез и пути образования три(тетр)азолоциклано-

дигидропиримидиновпри трехкомпонентной циклоконденсации............. 68

2.2.1. Синтез и строение гексагидротетразолохиназолинов..................... 68

2.2.1.1. Синтез гексагидротетразолохиназолинов................................. 68

2.2.1.2. Пути образования гексагидротетразолохиназолинов.................. 76

2.2.1.3. Изомеризация гексагидротетразолохиназолинов................................................84

2.2.2. Синтез тетразолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами С7, С8..........................................................................................................................................................................................................87

2.2.3. Синтез и строение триазолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами Св~ С8........................................................................................................................95

3. Биологическая активность..................................................................................................................105

3.1. Антимикробная активность..........................................................................................................105

3.2. Результаты виртуального скрининга биологической активности

полученных веществ....................................................................................................................................................107

Глава 3. Экспериментальная часть..........................................................................................110

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе..............110

3.2 Синтез а,Р-непредельных кетонов..........................................................................................113

3.3. Синтез гексагидротри(тетр)азолохиназолинов................................................................113

3.4. Синтез цикланотри(тетр)азолодигидропиримидинов..............................................118

3.5. Синтез 4Н-спиротетразоло[5,1-Ь]-5,6-циклоалкадигидропиримидин-

7,1-цикл оалканов............................................................................................................................................124

Заключение (выводы)................................................................................................................................126

Список использованных источников......................................................................................128

Приложение

Введение

Актуальность работы. Внимание исследователей к химии азолопиримидинов, -хиназолинов обусловлено значимостью фундаментального и прикладного характера. Большинство соединений этого типа принадлежит к лекарственно подобным ("drug like"), природным алкалоидам III. В настоящее временя интенсивно развивается химия частично гидрированных три(тетр)азолопиримидинов, -хиназолинов, изучаются теоретические вопросы их химии - протолитические превращения, перегруппировки, стереостроение, избирательная реакционная способность; выделены соединения с заслуженной внимания фармакологической активностью (анальгетической /2, 3/, антимикробной 146/, гербицидной /7, 8/, гипогликемической 191, туберкулостатической /10/, противовирусной /11/, противоопухолевой и противовоспалительной /12, 13/).

Для частично гидрированных азолоазинов широко используются двухкомпонентные реакции полинуклеофилов аминоазольного типа с а,(3-непредельными оксосоединениями вследствие их доступности и выгодной реакционной способности, а в последние годы получили развитие одностадийные методы синтеза на основе каскадных, мультикомпонентных реакций (многочисленные публикации, обзоры), потенциал которых еще далеко не исчерпан.

В связи с этим, развитие методологии построения азолоцикланопиримидинов посредством двух-, трехкомпонентной циклоконденсации, изучение их направленности, влияния различных факторов на формирование продуктов, открывает пути к синтезу ранее неизвестных соединений, в том числе обладающих биоактивностью, что определяет актуальность исследований в указанных аспектах.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Синтез ранее неизвестных гексагидро-азолохиназолинов и азолоцикланопиримидинов, установление их строения, путей образования, селективности и специфичности реакций.

Научная новизна. С использованием методологии двухкомпонентной (а,р-непредельный кетон, аминоазол) и трехкомпонентной конденсации (альдегид, цикланон, аминоазол) на основе доступных карбонильных соединений (фурфурол, тиофенкарбальдегид, бензальдегид, циклоалканоны С6-С8) и полидентных реагентов (С-аминотетразол, С-амино-1,2,4-триазол) получены ранее неизвестные гексагидроазолохиназолины и азолоцикланодигидропиримидины. Выявлены закономерности и особенности реакций, их селективность, специфичность в зависимости от строения реагирующих веществ, условий; предложены обоснованные схемы образования продуктов.

При взаимодействии а,р-непредельных кетонов циклогексанового ряда с аминоазолами образуются смеси позиционных изомеров гексагидроазолохиназолинов линейного и углового строения (для тиенил- и фенилзамещенных субстратов) как результат 1,2- и 1,4-присоединения нуклеофила по сопряженной связи С=С-С=0. Мажорным является региоизомер линейного строения (соотношение изомеров 5:1; 10:1), а в случае фурилзамещенного субстрата реакция протекает полностью селективно.

Индивидуальные изомеры выделены чистом в виде с использованием ВЭЖХ и перекристаллизации.

Трехкомпонентная циклоконденсация выгодно отличается от двухкомпонентной направленностью (образование только линейных изомеров) и возможностью построения азолопиримидинов, аннелированных карбоциклами С7, С8 (а,р-непредельные кетоны на основе циклогепта(окта)нонов из-за их низкой метиленовой активности получаются с низкими выходами).

Формирование по этому пути гексагидротетразолохиназолинов протекает через альдиминный интермедиат, образование изомера углового строения и его азидо-тетразольную перегруппировку в термодинамически более стабильную линейную форму, что подтверждено экспериментально (получением интермедиатов, опытами по изомеризации). Циклогексанон в условиях реакции под действием С-аминотетразола преобразуется в спиран (а не в ожидаемый кетимин). Такое направление реакции сохраняется и для циклопентанона и циклогептанона, что привело к синтезу ранее неизвестных спироциклоалкантетразолопиримидинов, содержащих в своей структуре тетразолопиримидиновый фрагмент, конденсированный и спиросочлененный алицикл (С5, С7).

Особенностью трехкомпонентной конденсации С-аминотриазола (в отличии от С-аминотетразола) с цикланонами С6-С8 является образование, наряду с триазолоциклоалка-1,4-дигидропиримидинами (мажорный продукт), изомеров с иным положением двойной связи (С4а-С5).

Для установления строения и структуры синтезированных соединений использовали методики ЯМР 1Н, 13С, двумерной (HMQC, HSQC, COSY, NOE) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• синтезу гексагидротри(тетр)азолохиназолинов на основе а,(3-непредельных кетонов и С-аминотри(тетр)азолов, выявлению регионаправленности и селективности реакции в зависимости от строения реагентов и условий; установлению соотношения позиционных изомеров в смесях и выделению их в чистом виде;

• трехкомпонентному синтезу тетр(три)азолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами Сб-С8 и их особенностям;

• изучению путей образования продуктов реакции;

• установлению строения новых соединений на основе спектральных методов и рентгеноструктурного анализа;

• изучению биологической активности полученных веществ.

Практическая значимостьзаключается в направленном синтезе

ранее неизвестных три(тетр)азолодигидропиримидинов, аннелированных 6-8 членными карбоциклами, содержащих различные заместители. В рядах тетразолоцикланодигидропиримидинов обнаружены вещества, проявляющие умеренное антимикробное действие. С помощью предикт-программы Pass с высокой вероятностью прогнозирована анальгетическая, противосудорожная, противовоспалительная активность полученных соединений.

Апробация работы.Основные результаты работы представлялись на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийских конференциях молодых учёных с международным участием "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010, 2011, 2013), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2010, 2012), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), Х1ХМенделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), студенческой

межрегиональной научно-практической конференции «Молодые ученые -здравоохранению» (Саратов, 2012), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), VII Международной Научно-практической конференции «Анализ научных достижений» (Украина, 2012), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив» (Саратов, 2012), 5-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013» (Воронеж, 2013).

Публикации.По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 11 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включая введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводы, список использованных источников из 97 наименований, 17 таблиц, 14 рисунков. Приложение содержит 24 стр.

1.1.Синтез и реакции частично гидрированных три(тетра)азолохиназолинов и три(тетра)азолопиримидинов

(литературный обзор) 1.1. Синтезы на основе а,Р-непредельных кетонов

Реакции амииоазолов с а, (3-непре дельными карбонильными соединениями являются распространенным способом получения конденсированных гетероциклических систем, содержащих азольный фрагмент/14-16/. Наиболее изучены реакции аминотри(тетр)азолов с биэлектрофильными субстратами: (3-кетоэфирами, [З-дикетонами, а,(3-непредельными альдегидами и кетонами, приводящие к образованию азолохиназолинов и - пиримидинов/15/.

1.1.1. Реакции халконов с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез триазолопиримидинов

Одним из методов синтеза азолопиримидиновых систем с узловым атомом азота является циклоконденсация аминоазолов с непредельными кетонами. В этом направлении активно и плодотворно работает школа украинских химиков (Десенко С.М., Орлов В.Д.).

При конденсации 3-амино-1,2,4-триазола и 1,3-диарилпроп-1-ен-3-онов (кипячение раствора реагентов в диметилформамиде) получены 5,7-диарил-4,5-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины (1) /17/.

Я]

К=Я,=Н (1а,2а), Я=Ме Я,=Н (1Ь,2Ь), Я=Н Я,=ОМе (1с,2с), Л=Н R!=Me2N (1 <1,2(1), ИН^КЛ (1е,2е), Я=Н Я,=Ы02 (1Щ)

Последние устойчивы при хранении, но легко ароматизируются при обработке Ы-бромсукцинимидом в триазоло[1,5-а,]пиримидины 2.

Спектральные методы не дают полного представления о строении 4,7-дигидротриазолопиримидинов 1 и их изологов 2, так как не удается однозначно установить, по какому атому азота триазольного цикла протекает циклизация. В случае несимметричных халконов (Я^Я)) не установлено положение ароматических ядер в гетероцикле. Согласно спектрам ЯМР 1н, дигидротриазолопиримидины 7 в равной степени удовлетворяют нескольким дигидроформам: 3,5- (А), 3,7- (В), 4,5- (С) и 4,7- (Э).

Рентгеноструктурный анализ показал, что соединение 1Ь (Я=СНз, Я^Н) имеет структуру 5-фенил-7-(4-метилфенил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина Э.

сш)

Рис.1.1.1.1.. Строение молекулы 5-фенил-7-(4-метилфенил)-4!7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 1Ь

Триазольный цикл фактически плоский, конформация дигидропиримидинового цикла представляет собой неравномерно уплощенную ванну, n-метилфенильный заместитель занимает псевдоаксиальное положение, а Н3 - псевдоэкваториальное. Неэквивалентны длины связей C2-N4 (1,335 А") и C2-N3 (1,356 А°), что, вероятно, связано с ослаблением р,л-сопряжения в иминотриазольном фрагменте при его включении в дигидропиримидиновый цикл.

Данные рентгеноструктурного анализа однозначно доказывают существование дигидротриазолопиримидинов в кристалле в 4,7-дигидроформе, которая, вероятно, является наиболее стабильной.

1.1.2. Реакции а,Р-непредельных кетонов алициклического ряда с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез триазолоцикланопиримидинов, -

хиназолинов

В реакциях конденсации моно- и дибензальциклоалканонов ряда циклопентана, циклогексана и циклогептана с 3-амино-1,2,4-триазолом

синтезирована серия дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 3-5, аннелированных карбоциклами С5-С7/18, 19/.

В ИК спектрах соединений 3-5 содержится полоса валентных колебаний связи С = Св области, типичной для 1,4-дигидропиримидинового цикла (1635-1689 см"1). Высокие значения ЫН-протонов (8.65-9.38м.д.) в

Сопоставление выходов продуктов (60-76%) и времени реакций (0,52,0 ч.) указывает на отсутствие заметного снижения реакционной способности циклических моно- и диенонов по сравнению с их ациклическими аналогами, описанными в главе 1.1.1. /19/.

Реакции 3-амино-1,2,4-триазола с циклогексаноном и с 2-циклогексилиденциклогексаноном в одинаковых условиях (кипячение в ДМФА, 1ч) протекают в ином направлении - с образованием спирановых систе